MÔ tả một số CHỈ số xét NGHIỆM ĐÔNG máu ở BỆNH NHÂN THALASSEMIA có QUÁ tải sắt tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI GIAI đoạn 2017 2018

Đông cầm máu là quá trình thay đổi lý hóa của máu nhằm mục đích cuốicùng là tạo cục máu đông, bít chỗ tổn thương của mạch máu, làm ngừng chảy máu.Quá trình này là sự tác động lẫn nhau gi

*** PHẠM THỊ CHÂU

MÔ TẢ MỘT SỐ CHỈ SỐ XÉT NGHIỆM ĐÔNG MÁU

Ở BỆNH NHÂN THALASSEMIA CÓ QUÁ TẢI SẮT TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI GIAI ĐOẠN 2017 - 2018

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA

KHÓA 2015 - 2019

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

*** PHẠM THỊ CHÂU

MÔ TẢ MỘT SỐ CHỈ SỐ XÉT NGHIỆM ĐÔNG MÁU

Ở BỆNH NHÂN THALASSEMIA CÓ QUÁ TẢI SẮT TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI GIAI ĐOẠN 2017 - 2018

Ngành đào tạo : Xét nghiệm Y học

Mã ngành : D720332

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA

KHÓA 2015 - 2019

Người hướng dẫn khoa học:

ThS Bs HOÀNG THỊ THU THỦY

LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:

Ban giám hiệu, phòng Đào tạo đại học Trường Đại học Y Hà Nội cùngtoàn thể các thầy cô Bộ môn Xét Nghiệm Huyết Học – khoa xét nghiệm Y học

đã tận tình truyền thụ kiến thức cho tôi trong suốt quá trình tôi học tập để hoànthành khóa luận

Các cán bộ, nhân viên trung tâm Huyết Học – Truyền máu, phòng kế hoạchtổng hợp bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện cho tôi học tập và thu thập sốliệu để tôi hoàn thành khóa luận

Ths.Bs Hoàng Thị Thu Thủy, giảng viên bộ môn Xét nghiệm Huyết Học –

khoa xét nghiệm y học, trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã tận tình dìu dắtgiúp đỡ và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thànhkhoá luận

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới tất cả cácthầy cô trong Hội đồng khoa học đã thông qua đề cương, đóng góp nhiều ý kiến quýbáu cho tôi trong quá trình viết và hoàn chỉnh khóa luận tốt nghiệp

Một phần không nhỏ cho sự hoàn thành của khóa luận này là sự động viên,giúp đỡ, quan tâm sâu sắc của gia đình, bạn bè và những người thân của tôi

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2019

Sinh viên

Phạm Thị Châu

1 Đây là khóa luận do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của

Ths.Bs Hoàng Thị Thu Thủy

2 Nghiên cứu này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đượccông bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2019

Sinh viên Phạm Thị Châu

AST Aspartate transaminase

APTT Activated Partial Thromboplastin Time

BilTP Bilirubil toàn

vWF Yếu tố Von Willebrand

MCV Mean corpuscular volume (Thể tích trung bình hồng cầu)

MCH Mean corpuscular hemoglobin (Huyết sắc tố trung bình hồng cầu)

MCHC Mean corpuscular hemoglobin concentration (Nồng độ huyết sắc

tố trung bình hồng cầu)

SLTC Số lượng tiểu cầu

SLHC Số lượng hồng cầu

PT Prothrombin Time

RBC Red blood cell (Số lượng hồng cầu)

PLT Số lượng tiểu cầu

RDW Red distribution width

XN Xét nghiệm

WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

MRI Magnetic Reonance (hình ảnh cộng hưởng từ)

NST Nhiễm sắc thể

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1.Sơ lược về bệnh thalassemia 3

1.1.1.Giới thiệu về cấu tạo các phân tử huyết sắc tố bình thường 3

1.1.2.Định nghĩa 3

1.1.3.Lịch sử và dịch tễ học 3

1.2.Biến chứng ứ sắt trong bệnh thalassemia 7

1.2.1.Nguyên nhân ứ sắt và tiêu chuẩn chẩn đoán trong bệnh thalassemia 7

1.2.2.Biểu hiện và biến chứng ứ sắt trong bệnh Thalassemia 8

1.3.Sinh lý quá trình đông cầm máu bình thường 10

1.3.1.Giai đoạn cầm máu ban đầu 10

1.3.2.Giai đoạn đông máu huyết tương 13

1.3.3.Giai đoạn tiêu sợi huyết 18

1.4.Đông cầm máu ở bệnh nhân thalassemia có quá tải sắt…… 19

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 22

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 22

2.1.2 Thời gian nghiên cứu 22

2.2 Đối tượng nghiên cứu 22

2.3 Phương pháp nghiên cứu 22

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.3.2 Nội dung nghiên cứu 22

2.3.4 Phương pháp thu thập số liệu 24

2.3.5 Quy trình nghiên cứu 24

2.3.6 Phân tích và xử lý số liệu 25

3.1 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 26

3.1.1 Phân bố theo tuổi 26

3.1.2 Đặc điểm về giới 26

3.1.3 Đặc điểm phân bố bệnh 27

3.1.4 Phân bố theo tỉnh thành 28

3.1.5 Phân bố theo thể bệnh 29

3.2 Sự thay đổi các chỉ số xét nghiệm đông máu của nhóm bệnh nhân 29

3.2.1 Sự thay đổi chỉ số PT ( PT phần trăm) 29

3.2.2 Sự thay đổi chỉ số APTT (rAPTT) 31

3.2.3 Sự thay đổi chỉ số PT (PT%) kết hợp với chỉ số APTT (rAPTT) 32

3.2.4 Sự thay đổi nồng độ Fibrinogen 33

3.3 ĐẶc điểm của một số xét nghiệm tế bào 34

3.3.1 Đặc điểm của xét nghiệm Tiểu cầu (PLT) 34

3.3.2 Đặc điểm xét nghiệm chỉ số Hemoglobin (HGB) và các chỉ số hồng cầu 35

3.4 Sự thay đổi các chỉ số xét nghiệm sinh hóa 38

3.4.1 Đặc điểm các chỉ số sắt của đối tượng nghiên cứu 38

3.4.2 Đặc điểm của xét nghiệm Bilirubil 39

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 40

4.1 Bàn luận về đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 40

4.1.1 Đặc điểm về tuổi 40

4.1.2 Đặc điểm về giới 40

4.1.3 Đặc điểm về khu vực 41

4.1.4 Đặc điểm về dân tộc 41

4.1.5 Đặc điểm về thể bệnh 42

4.2 Bàn luận về đặc điểm một số xét nghiệm đông máu 43

4.2.1 PT…… 43

4.2.2 APTT 43

4.2.1 Tiểu cầu 44

4.2.2 Các chỉ số hồng cầu 45

4.2.3 Đặc điểm về xét nghiệm HGB 46

4.3 Bàn luận về đặc điểm một số xét nghiệm hóa sinh 47

4.3.1 Các xét nghiệm đánh giá ứ sắt 47

4.3.2 Sự thay đổi chỉ số PT% và APTT theo mức độ ứ sắt 49

4.3.3 Đặc điểm của xét nghiệm Bilirubil 50

KẾT LUẬN 52

KIẾN NGHỊ 53

Bảng 1.1 Các yếu tố đông máu 15

Bảng 3.1: Độ tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 26

Bảng 3.2 Đặc điểm phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo tỉnh thành 28

Bảng 3.3 Kết quả PT% 29

Bảng 3.4 Kết quả chỉ số rAPTT 31

Bảng 3.5 Đặc điểm thay đổi chỉ số PT (%) kết hợp với chỉ số rAPTT 32

Bảng 3.6 Kết quả nồng độ Fibrinogen 33

Bảng 3.7 Kết quả xét nghiệm số lượng tiểu cầu (PLT) 34

Bảng3.8 Kết quả xét nghiệm HGB 35

Bảng 3.9 Kết quả xét nghiệm các chỉ số HC theo từng thể bệnh 37

Bảng 3.10 Kết quả các chỉ số sắt của đối tượng nghiên cứu 38

Bảng 3.11 Đặc điểm thay đổi PT% và rAPTT theo mức độ ứ sắt 38

Bảng 3.12 Kết quả nồng độ Bilirubil 39

Sơ đồ 1.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu 13

Sơ đồ 1.2 : Giai đoạn đông máu huyết tương 17

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về giới tính 26

Biểu đồ 3.2: Đặc điểm tỷ lệ dân tộc của bệnh nhân được nghiên cứu 27

Biểu đồ 3.3 Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo thể bệnh 29

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm thay đổi chỉ số PT% theo thể bệnh 30

Biểu đồ 3.5 Đặc điểm thay đổi chỉ số rAPTT theo thể bệnh 31

Biểu đồ 3.6 đặc điểm thay đổi nồng độ Fibrinogen theo từng thể bệnh 33

Biểu đồ 3.7 Đặc điểm thay đổi số lượng tiểu cầu (PLT) theo từng thể bệnh 35

Biểu đồ 3.8 Đặc điểm thay đổi chỉ số HGB theo từng thể bệnh 36

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thalassemia là một nhóm bệnh thiếu máu di truyền phổ biến nhất trên thế giới,hay gặp nhất là dạng α – Thalassemia và β – Thalassemia Bệnh xảy ra khắp nơi trênthế giới, liên quan chặt chẽ với nguồn gốc dân tộc Khoảng 5% dân số trên thế giớimang gen α – thal, 1,5% mang gen β – thal và 1% các cặp vợ chồng có nguy cơ sinhcon bị bệnh hoặc mang gen bệnh [1] Tại Việt Nam, con số thống kê mới nhất đượccông bố trong Hội nghị Khoa học về Thalassemia toàn quốc lần thứ III từ ngày 22 –25/4/2019 diễn ra mới đây, tính tới năm 2017, có khoảng trên 12 triệu người manggen bệnh Thalassemia Người bị bệnh và mang gen bệnh có ở tất cả các tỉnh/ thànhphố, ở tất cả các dân tộc trên toàn quốc Hiện nay có trên 20000 người bị Thalassemiacần phải điều trị cả đời và mỗi năm có thêm 8000 đứa trẻ sinh ra bị bệnh này, trong

đó có khoảng 2000 đứa trẻ mắc tan máu bẩm sinh nặng và và khoảng 800 trẻ khôngthể ra đời do phù thai Tỷ lệ người mang gen bệnh khác nhau theo từng địa phương,từng nhóm dân tộc và đặc biệt cao ở nhóm dân tộc ít người: Mường (25%); Thái(16,6%); Nùng, Sán Dìu (14,3%); Pako (8,33%) [2], [3] Đây là một nguồn tiếp tụctạo nên những bệnh nhân Thalassemia mới nếu không được phát hiện sớm và tư vấnđầy đủ trước khi kết hôn Bệnh gây ra những ảnh hưởng vô cùng to lớn tới sự tăngtrưởng, phát triển cả về thể chất và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, đồng thờicũng tạo ra những gánh nặng về kinh tế và y tế cho gia đình bệnh nhân, cộng đồng

Đây là một căn bệnh có đặc điểm bắt buộc bệnh nhân phải truyền máu định

kỳ và thải sắt suốt đời tùy từng thể bệnh Chính vì thế nó đã dẫn đến hậu quả là gây

ra tình trạng quá tải sắt ở những bệnh nhân này Điều này ảnh hưởng trực tiếp tớimọi cơ quan, tổ chức trong cơ thể như tim, gan và các phản ứng chuyển hóa trong

cơ thể Đặc biệt là cơ chế đông cầm máu, kết quả làm thay đổi các chỉ số xétnghiệm dẫn đến giảm chất lượng cuộc sống của người bệnh Vì vậy chúng tôi tiến

hành nghiên cứu đề tài: “Mô tả đặc điểm một số chỉ số xét nghiệm đông máu ở

bệnh nhân Thalassemia có quá tải sắt tại bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2017 – 2018” với mục tiêu nghiên cứu:

1 Mô tả đặc điểm một số chỉ số xét nghiệm đông máu ở bệnh nhân

Thalassemia có quá tải sắt tại bệnh viện Bạch mai giai đoạn 2017 – 2018.

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa thay đổi xét nghiệm đông máu với một số đặc điểm xét nghiệm tế bào, sinh hóa.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 SƠ LƯỢC VỀ BỆNH THALASSEMIA

1.1.1 Giới thiệu về cấu tạo các phân tử huyết sắc tố bình thường[4]

Phân tử huyết sắc tố gồm hai chuỗi globin thuộc họ alpha kết hợp hai chuỗi

thuộc họ không α Do có nhiều loại chuỗi khác nhau vì vậy có thể có các huyết sắc

tố khác nhau Các huyết sắc tố này có mặt ở nguời bình thường tùy theo từng giaiđoạn trong quá trình phát triển của cơ thể:

Huyết sắc tố phôi thai chỉ có ba loại: Hb Gower I (ξ2ε2); Hb Gower II (α2ε2)

và Hb Portland (ξ2γ2)

Huyết sắc tố thai nhi chủ yếu là HbF (α2γ2), chỉ còn rất ít ở người lớn

Huyết sắc tố HbA1 gồm hai chuỗi α và hai chuỗi β (α2β2), chủ yếu củangười trưởng thành, chiếm đến 97,5%

Huyết sắc tố HbA2 (α2δ2), chiếm khoảng 2% ở những người trưởng thành

1.1.2 Định nghĩa

Thalassemia (thiếu máu tan máu) là một trong những bệnh di truyền Bệnhgây ra do những bất thường di truyền về sự tổng hợp huyết sắc tố

Bình thường các chuỗi α hay β được tổng hợp với số lượng tương đương nhau

để tạo nên huyết sắc tố A (α2β2) [5]

Tùy theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi α, β hay cả chuỗi γ và β mà có tên là thalassemia, β- thalassemia và δβ- thalassemia [6], [7]

α-1.1.3 Lịch sử và dịch tễ học

1.1.3.1 Lịch sử bệnh

Năm 1952 Thomas B Cooley, một bác sĩ nhi khoa người Mỹ lần đầu tiên đã

mô tả đặc điểm của những bệnh nhân nhi người gốc Ý bị thiếu máu nặng, lách to và

có bất thường về xương Từ đó ông đã nhận thức được những rối loạn này có bản

chất di truyền Vì vậy bệnh này còn có tên gọi khác là “bệnh thiếu máu Cooley” [8],[9], [10].

Năm 1932, George H Whipple và William L Bradforf xuất bản một cuốnsách mô tả toàn bộ bệnh này Theo tiếng Hy Lạp, từ thalassemia có nghĩa là “bệnhthiếu máu vùng biển”, do bệnh được phát hiện đầu tiên và phổ biến ở vùng ĐịaTrung Hải

1.1.3.2 Dịch tễ học

Thalassemia là bệnh thiếu máu phổ biến nhất trên thế giới, trong đó ĐôngNam Á là một trong những vùng có tỷ lệ cao Bệnh phát hiện ra ở nhiều nước trênthế giới, chủ yếu là vùng Địa Trung Hải, Trung Đông, Cận Đông, Viễn Đông, BắcPhi, Đông Nam Á [11] Theo tổ chức Y tế Thế giới WHO năm 1998, ước tính cókhoảng 4,83% dân số - 269 triệu người mang gen bệnh, trong đó 1,67% dân số Thếgiới là bệnh nhân α – Thal và β – Thal [12] Đến năm 2009, TIF thống kê có khoảng7% dân số thế giới mang gen bệnh [13] Hằng năm, có khoảng 300.000 – 400.000trẻ thalassemia thể nặng được sinh ra [14], và khoảng 50.000 – 100.000 trẻ mắcbệnh tử vong [15] Mặc dù được phát hiện khắp nơi trên thế giới nhưng bệnh mangtính chất dân tộc và địa dư một cách rõ rệt [16], [17]

Việt Nam và các nước Đông Nam Á khác là “một vùng dịch tễ” thalassemia(thal) với 4 thể phổ biến là α-thalassemia, β-Thalassemia, HbE và hemoglobinConstant Spring (HbCs) Theo một số nghiên cứu, tỷ lệ mang gen α-thalassemia trongkhu vực thay đổi từ 4,5% - 40%; β-thalassemia từ 1 – 9%; HbCs từ 1 – 8% BệnhHbE có thể được xem là nét đặc trưng của vùng Đông Nam Á, là hemoglobin biếnthể phổ biến nhất trong số những người nói tiếng Môn-Khmer, Lào, Ấn Độ,Bangladesh, Sri Lanka…với tỷ lệ mang gen ở một số vùng có thể lên đến 50 – 60%[18] Tại Việt Nam, tỷ lệ người mang gen bệnh khá cao, một số nơi tỷ lệ mang gen β– Thal gần 25% và α – Thal gần 9% [19],[20] Tỷ lệ mang gen β – Thal rất cao ở dântộc ít người và theo mức giảm dần từ Bắc – Trung – Nam, α – Thal có tỷ lệ cao theothứ tự Trung – Nam – Bắc [21] Theo nghiên cứu của Lê Thị Hương tại trung tâmhuyết học bệnh viện Bạch Mai - 2016, tỷ lệ mắc bệnh β – thal cùng β – thal/HbE

chiếm chủ yếu 67%, α – thal chiếm 33% [22] Có thể nói kiểu gen β – thal/HbE là rốiloạn Hb phổ biến nhất tại nước ta [7], [23], [24]

1.1.4 Phân loại và biểu hiện lâm sàng thể bệnh

thalassemia [25], [26], [23], [5], [7].

Do sự thay đổi về số lượng của các chuỗi globin, thiếu hụt một loại globin nào

đó trong hai loại α và β Nếu thiếu hụt ở chuỗi α thì được gọi là α-thalassemia Nếu

sự thiếu hụt ở chuỗi β thì được gọi là β- thalassemia Cả hai chuỗi α và β bị thiếuhụt hơn bình thường được gọi là α//β-thalassemia [27]

1.1.4.1 Bệnh α-thalassemia: Bệnh do thiếu hụt hoặc mất hoàn toàn sự tổng hợpthalassemia: Bệnh do thiếu hụt hoặc mất hoàn toàn sự tổng hợp

chuỗi α của hemoglobin.

Ở người bình thường có 4 gen cấu trúc α nằm trên cánh ngắn 2 NST số 16điều hòa tổng hợp chuỗi α Khi gen này bị tổn thương khuyết đoạn hay không hoạtđộng được sẽ làm giảm hoặc mất sự tổng hợp chuỗi globin α, gây lên bệnh α-thalassemia Nếu tổn thương làm giảm sự tổng hợp chuỗi α thì gọi là α+, nếu khôngtổng hợp được chuỗ α gọi là α°

Tùy theo mức độ mất một hay cả bốn gen α mà bệnh α-Thal có các kiểu gen

Cận lâm sàng: Xét nghiệm huyết học: Hb giảm (80-90 g/L), MCV thấp 70fL), RDW tăng (20-30%), HCL tăng, có thể có thể vùi; Điện di Hb có HbH (1-20%), HbCS, HbA1 giảm nhẹ, khi mới sinh có Hb Barts.

+ Thể α-Thal-1 (thể nhẹ): mất hai trong bốn gen

Gây thiếu máu nhẹ hoặc không thiếu máu, có biến đổi hồng cầu

Cận lâm sàng: Xét nghiệm huyết học: Hb giảm, MCV thấp, RDW tăng nhẹ;Điện di Hb: Hb Barts 5-10% lúc sinh, có thể 1-2% HbCS, còn lại là HbA1

+ Thể α-Thal-2 (thể ẩn): mất một trong bốn gen α

Thường không có biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm

1.1.4.2 Thể β-thalassemia: Bệnh do thiếu hụt hoặc mất hoàn toàn sự tổng hợpThalassemia: Bệnh do thiếu hụt hoặc mất hoàn toàn sự tổng hợp

chuỗi β của Hemoglobin

Gen β nằm trên cánh ngắn của NST số 11 cùng các gen γ (gamma), δ (delta),

ε (epslon) Nếu NST tổn thương mất hoàn toàn khả năng chỉ đạo tổng hợp chuỗi βgọi là β° Nếu gen β tổn thương làm giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gọi là β+ Cơ chếphân tử của β-Thal rất đa dạng, có tới hơn 200 đột biến khác nhau liên quan tới kiểuhình β-Thal Các đột biến được chia làm hai nhóm: Nhóm đột biến mất đoạn củagen β-globin và nhóm đột biến không gây mất đoạn, làm ảnh hưởng tới quá trìnhphiên mã hoặc dịch mã của gen β-globin

+ Các đột biến ở vùng khởi động làm giảm tốc độ sao chép gây β+

+ Các đột biến ở một số bộ ba mã hóa làm thành mã chấm hết không tạomARN đầy đủ gây β°

+ Đột biến ở vùng intron làm chậm quá trình chín của mARN gây β+, chuỗi βgiảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng hợp chuỗi khác để bù:

Có ba mức độ: nặng, trung bình và nhẹ

(1) Mức độ nặng: Các kiểu gen: β°/β° hoặc β+/β° hoặc β+/β+

Bệnh biểu hiện sớm, thiếu máu, vàng da, lách to, gan to, biến dạng xương, ứsắt và chậm phát triển

Cận lâm sàng: HGB giảm nặng, MCV thấp, RDW tăng cao, HCL tăng; Điện

di Hb: HbA1 giảm hoặc không có, HbA2 tăng (8-9%), HbF tăng cao (20-99%)

(2) Mức độ trung bình: Các kiểu gen β°/β; β+/β+; β+/β; β+ với α°

thalassemia; β+ với α+ thalassemia; HbE/β+; β/(δβ)°; β/(δβ)+

Lâm sàng rất đa dạng, thiếu máu vừa và nhẹ (nồng độ huyết sắc tố từ 60g/lđến 100g/l) Tuy nhiên nếu không điều trị tốt người bệnh cũng sẽ bị các biến chứngnhư gan to, lách to, sỏi mật, xạm da, đái tháo đường do ứ sắt tại tụy nội tiết, suy timnhưng thường xuất hiện muộn (ở độ tuổi 40) Nếu người bệnh được truyền máu vàthải sắt đầy đủ thì có thể phát triển bình thường và không bị các biến chứng

Cận lâm sàng: SLHC và HGB giảm vừa, MCV thấp, RDW tăng, HCL tăng,biến đổi hình thái HC; Điện di Hb: HbA1 giảm, HbA2 tăng có thể đến 10%; HbFtăng có thể đến 90-99%

(3) Mức độ nhẹ: Kiểu gen β°/β; β+/β+; β+/β

Lâm sàng chỉ có thiếu máu nhẹ

Cận lâm sàng: HGB giảm nhẹ hoặc bình thường, MCV thấp, RDW tăng;Điện di Hb: HbA2 tăng trên 4%-7%, HbA1 giảm nhẹ, HbF bình hường hoặc tăngnhẹ từ 1 -10%

(4) Thể β – thal/ HbE

Thời gian khởi phát và mức độ nặng của thiếu máu tiến triển dần theo thờigian Bệnh thường biểu hiện khi trẻ khoảng 5 tuổi Thể nặng có lách to, chậm pháttriển Biểu hiện ứ sắt như xạm da, gan to

Cận lâm sàng: HGB giảm vừa đến nặng, MCV thấp, RDW tăng, HCL tăng,

HC biến đổi hình thái.Điện di Hb: HbA1 giảm nặng, HbF tăng, có nhiều HbE

1.2 BIẾN CHỨNG Ứ SẮT TRONG BỆNH THALASSEMIA

1.2.1 Nguyên nhân ứ sắt và tiêu chuẩn chẩn đoán trong bệnh

thalassemia

Ứ sắt xảy ra khi lượng sắt cung cấp tăng trong một thời gian dài dotruyền máu kèm với đặc điểm vỡ hồng cầu trong bệnh hoặc tăng hấp thu sắt quađường tiêu hóa Hai yếu tố này đều xảy ra ở bệnh thalassemia Trong đó truyềnmáu là nguyên nhân chính gây ứ sắt ở bệnh nhân Thalassemia thể nặng, tăng

hấp thu sắt qua đường tiêu hóa là nguyên nhân quan trọng ở thalassemia thểtrung gian [28], [29].

Quá tải sắt trong bệnh Thalassemia do ba nguyên nhân chính:

+ Do truyền máu nhiều lần

+ Do cơ chế tăng hấp thu sắt bởi hepcidine bị ức chế

+ Tan máu mạn tính làm giải phóng sắt

Ứ sắt được biểu hiện ở rất nhiều triệu chứng lâm sàng cũng như cận lâm sàng.Tuy nhiên để chẩn đoán ứ sắt cũng như đánh giá mức độ ứ sắt chủ yếu dựa trên cácxét nghiệm sau:

+ Ferritin huyết thanh: Xét nghiệm dễ đánh giá, không tốn kém, đo lại đượcnhiều lần nên thuận tiện trong việc theo dõi điều trị, tương quan với bệnh tật và tửvong Tuy nhiên chỉ đo lường gián tiếp, không phản ánh đầy đủ tình trạng ứ sắt của

cơ thể, có thể thay đổi trong phản ứng viêm, bất thường chức năng gan, khiếmkhuyết chuyển hóa và cần đo nhiều lần [30], [31], [32]

+ Định lượng nồng độ sắt trong gan (LIC): gồm có sinh thiết gan, SQUID,MRI Hiện nay tại Việt Nam sử dụng rộng rãi xét nghiệm MRI do không xử dụngthủ thuật xâm lấn, an toàn, chính xác dựa trên phương pháp chính là so sánh mức độgiảm tỷ trọng của gan so với cơ (bình thường tỷ trọng gan lớn hơn tỷ trọng cơ) [33],[34], [35]

1.2.2 Biểu hiện và biến chứng ứ sắt trong bệnh Thalassemia

Ở cơ thể bình thường, sắt được giữ an toàn bằng cách kết hợp với các phân

tử như Transferin Khi dư thừa sắt như trong bệnh thalassemia, làm quá tải khả năngkết hợp sắt trong tế bào và trong huyết tương, sắt tự do sẽ gây tổn thương nhiều môtrong cơ thể Do đó ứ sắt càng nhiều, tổn thương càng nặng nề [36], [37], [38]

Hậu quả là gây tổn thương trên tim mạch, gan, phổi và nhiều cơ quan tuyếnnội tiết trong cơ thể Đặc biệt là sự tổn thương lên gan, một cơ quan có liên quan mậtthiết đến các xét nghiệm đông cầm máu trên bệnh nhân thalassemia có quá tải sắt

Hiện nay, biện pháp điều trị chủ yếu cho người bệnh thalassemia vẫn làtruyền máu và thải sắt Truyền máu nhằm bù lại lượng huyết sắc tố thiếu hụt nhưng

lại gây ứ sắt và đồng thời cũng mang theo nguy cơ lây nhiễm HBV, HCV gây tổnthương gan Khi sắt dư thừa nhiều sẽ tạo ra các gốc tự do, các gốc tự do này gâynhiễm độc tế bào, làm chết và xơ hóa tế bào Trong cơ thể, gan là cơ quan quantrọng nhất trong sự hằng định nội môi sắt và là nơi đầu tiên bắt giữ các tế bào sắt dưthừa Chính vì vậy, khi cơ thể dư thừa sắt gan sẽ là nơi đầu tiên bị tổn thương KhiHeme giáng hóa, sắt sẽ được giải phóng ra và phóng thích vào bào tương, sau đóđược lưu trữ trong đại thực bào lưới nội mô, trong gan hoặc trong huyết tương dướidạng liên kết với transferrin [39] Bình thường khoảng 1/3 sắt dự trữ (ferritin vàhemosiderin) trong cơ thể được tìm thấy ở gan, trong đó 98% sắt trong gan đượctìm thấy ở tế bào gan, 2% còn lại ở các tế bào liên võng nội mô, tế bào nội mô, tếbào ống dẫn mật và nguyên bào sợi Sắt vào tế bào quá mức cần thiết sẽ được tíchlũy thành những dạng dự trữ chính gồm ferritin và hemosiderin Tích lũy sắt dự trữtăng dần có liên quan đến nhiễm độc tế bào dù cơ chế sinh lý bệnh đặc hiệu cho tổnthương tế bào gan và xơ gan chưa được hiểu trọn vẹn Những cơ chế này bao gồmcác quá trình peroxidase hóa chất lipid tại màng bào quan, làm cho các ty thể trởnên không bền vững và giảm quá trình oxy hóa tại các ty thể Sắt cũng tác động trựctiếp đến sự tổng hợp và thoái hóa collagen cùng với sự biến đổi các men trong ty thể[39], [40] Một chỉ số De Ritis [41] được tính dựa trên tỉ số của các chỉ số men ganAST/ALT dùng để đánh giá mức độ tổn thương gan Chỉ số <1 hướng tới nghi ngờtổn thương cấp như viêm gan virus, >1 hướng tới viêm gan mạn hoặc xơ gan và >4hướng tới một viêm gan cấp bùng phát Theo Lê Thị Hương, giá trị tỉ số AST/ALTcủa 99 bệnh nhân được nghiên cứu tại trung tâm huyết học bệnh viện Bạch Mai >1

và <4 hướng tới đa số bệnh nhân thalassemia có quá tải sắt đều bị viêm gan mạnhoặc xơ gan [22]

Khi sắt dư thừa, ban đầu sắt được bắt giữ ở tế bào Kuffer, sau đó nhanhchóng tràn vào các tế bào nhu mô gan, gây tổn thương tế bào gan và cuối cùng dẫnđến viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan và ung thư gan [42] Nhiều nghiên cứu ghinhận mối liên quan giữa nồng độ sắt trong gan với quá trình nhiễm độc tế bào gan[43] Một nghiên cứu khác cho thấy khi nồng độ sắt trong gan >7mg/g trọng lượng

gan khô sẽ làm tăng nguy cơ xơ gan lên gấp nhiều lần Theo Lê Thị Hương, tìnhtrạng ứ sắt nặng nề tại gan qua MRI gan: 80% bệnh nhân ứ sắt tại gan mức độ nặng,4% bệnh nhân không bị ứ sắt tại gan được nghiên cứu tại trung tâm huyết học bệnhviện Bạch Mai [22].

Ngoài ra, tỷ lệ nhiễm virus HBV trên thế giới khác nhau giữa các khu vực,dao động từ dưới 0,1% đến trên 20% [44] Bệnh nhân nhận máu càng nhiều lầncàng có nguy cơ cao bị nhiễm HBV Tại Việt Nam, theo một số tác giả thì tỷ lệ này

là 10,8% [45] Bệnh nhân bị nhiễm HBV sẽ trải qua các giai đoạn: viêm gan cấp,viêm gan mạn, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan Tại Việt Nam tỉ lệ bệnh nhânnhóm Thalassemia truyền máu nhiều lần khoảng 10,8% [45] Ngoài ra những bệnhnhân thalassemia bị nhiễm virus viêm gan C thường nặng vì có sự ứ sắt kèm theo,còn có thể nhiễm các virus khác (HBV, HIV) và nhiễm phối hợp nhiều kiểu viêmgan C khác nhau Sắt và HCV đã được xem là các yếu tố độc lập trong quá trình gây

xơ hóa gan [46], [47] Tuy nhiên khi cùng nhiễm trên một bệnh nhân, chúng sẽtương tác lẫn nhau làm tăng nhanh quá trình xơ hóa tế bào gan và xơ gan [43], [48].1.3 SINH LÝ QUÁ TRÌNH ĐÔNG CẦM MÁU BÌNH THƯỜNG.

Đông cầm máu là quá trình thay đổi lý hóa của máu nhằm mục đích cuốicùng là tạo cục máu đông, bít chỗ tổn thương của mạch máu, làm ngừng chảy máu.Quá trình này là sự tác động lẫn nhau giữa ba thành phần cơ bản: thành mạch máu,

tế bào máu và các protein huyết tương [49], [50]

Quá trình đông cầm máu bao gồm ba giai đoạn chính:

+ Giai đoạn cầm máu ban đầu

+ Giai đoạn đông máu huyết tương

+ Giai đoạn tiêu sợi huyết [50], [51]

1.3.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu

 Các yếu tố tham gia:

- Mạch máu được tạo thành bởi ba lớp vỏ đồng tâm: nội mạch máu, lớp dướinội mạc và lớp ngoại mạc

- Tiểu cầu: Vùng ngoại vi gồm: màng bào tương, hệ thống ống dẫn bề mặt và

hệ thống ống dẫn đậm đặc

+ Vùng bào tương: Tiểu cầu có chứa protein giúp tiểu cầu thay đổi hìnhdạng, mọc giả túc, di động và tiết các hạt Hai protein chính của hệ thống co rút làactin và myosin

+ Các hạt nội tiểu cầu:

Hạt đậm đặc: Các hạt đậm đặc thường ít, chúng có chứa canxi, cũng nhưserotonin và các hạt nucleotide Các hạt α: các hạt α chứa nhiều protein, các proteinhuyết tương được chứa nhiều trong hạt α là protein dính (fibrinogen, yếu tố VonWillebrand, Fibronectin, Thrombospondin), các protein đông máu (fibrinogen, yếu

tố V) và các protein tiêu fibrin (ức chế hoạt hóa plasminogen, PAIIII – 1)

+ Các yếu tố TC 1: có tác dụng làm tăng tốc độ hình thành thrombin

Các yếu tố TC 2: Có tác dụng làm tăng tốc độ hình thành fibrin

Các yếu tố TC 3: Tham gia quá trình hình thành Thromboplastin

Các yếu tố TC 4: Kháng Heparin

Các yếu tố TC 5: Có tác dụng làm ngưng kết tiểu cầu

Các yếu tố TC 6: Hay serotonin: làm co mạch máu

Các yếu tố TC 7: Có tác dụng kháng fibrinolyzin

Các yếu tố TC 8: Hay Tetractozym: làm co cục máu

Các yếu tố TC 9: Còn gọi là S- protein, làm giảm khả năng thẩm thấu củamao mạch

Những yếu tố 1, 5, 7 thực chất là các yếu tố của huyết tương bám trên tiểucầu, những yếu tố còn lại là có trong tiểu cầu

- Các protein bám dính:

+ Yếu tố Von Willebrand (vWF) là glycoprotein trọng lượng phân tử cao, yếu

tố này được sinh ra ở tế bào nội mạc chiếm tỷ lệ 70% và mẫu tiểu cầu chiếm tỷ lệ30%, nó được tích trữ trong các tế bào nội mạc và trong các hạt α của tiểu cầu vWFtuần hoàn trong huyết tương liên kết với yếu tố VIII, vWF đảm bảo cho tiểu cầudính vào tổ chức nội mạc

+ Fibrin là chất trung gian chính trong sự ngưng tập tiểu cầu Fibrinogen tạocầu nối giữa hai tiểu cầu bằng cách gắn lần lượt trên các glycoprotein thông quareceptor IIb/IIIa [49], [50], [51].

 Cơ chế cầm máu ban đầu:

Xảy ra ngay khi thành mạch bị tổn thương, lớp dưới nội mạc bị bộc lộ, tiểucầu dính vào lớp dưới nội mạc với sự có mặt của vWF và receptor GPIb trên bề mặttiểu cầu

Tiểu cầu dính vào tổ chức dưới nội mạc, chúng giải phóng ra các sản phẩmADP, serotonin, epinephirine và các dẫn suất của prostaglandin, đặc biệt làthromboxane A2 Một số các sản phẩm này thúc đẩy quá trình ngưng tập tiểu cầu Các tiểu cầu dính vào nhau, kết quả là hình thành nút tiểu cầu mà bắt đầu là

sự kết dính tiểu cầu vào lớp dưới nội mạc Nút tiểu cầu nhanh chóng lớn lên về mặtthể tích và sau một vài phút hình thành nút tiểu cầu bít chỗ mạch máu bị tổn thương Đây là quá trình phức tạp với phản ứng co mạch, kết dính tiểu cầu, phản ứnggiải phóng, ngưng tập tiểu cầu và làm hoạt hóa quá trình đông máu

Tóm lại, cầm máu kỳ đầu gồm các hiện tượng sau:

+ Hiện tượng co mạch

+ Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc

+ Hoạt hóa quá trình đông máu

Ngay khi thành mạch bị tổn thương, quá trình đông máu lập tức khởi độngtheo hai con đường: nội sinh và ngoại sinh [49], [50]

Sơ đồ 1.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu 1.3.2 Giai đoạn đông máu huyết tương

Alexander Schmidt đã mô tả cơ chế đông máu lần đầu tiên vào năm 1886, đếnnăm 1905 Moramtz đã đưa ra sơ đồ đông máu gồm ba giai đoạn chính:

+ Giai đoạn 1: Hình thành Thromboplastin hoạt hóa bằng hai con đường nộisinh và ngoại sinh

+ Giai đoạn 2: Hình thành Thrombin

+ Giai đoạn 3: Hình thành sợi Fibrin

Năm 1964, một số tác giả đã hình dung con đường đông máu như một dòngthác phản ứng enzyme “cascade” (Mac Farlane) và “waterfall” (Davie và Ratmoff)[52], [53]

 Các yếu tố đông máu:

Hầu hết các yếu tố sinh hóa của quá trình đông máu được phát hiện trong thế

kỷ 20 với mốc đầu tiên là sự phát hiện ra proaccelerin do Paul Owren công bố vàonăm 1947

Theo đề nghị của Coller, năm 1959, ủy ban danh pháp Quốc tế đã dùng các số

la mã để đặt tên cho các yếu tố đông máu thay vì tên người tìm ra hay tên hệ thống,

ký hiệu từ I đến XIII Việc đánh số đã chấm dứt vào năm 1963 sau khi đặt tên yếu

tố XIII [49], [50], [51], [52]

Các yếu tố Fletcher và Eitzgerald được đặt tên cho các protein liên quan đếnđông máu được phát hiện sau này, chính là Prekallikrein và Kininogen trọng lượngphân tử cao

Có thể chia các yếu tố đông máu thành các nhóm:

+ Nhóm Fibrin: Gồm các yếu tố I, V, VIII, XIII, có đặc điểm chung là: chịutác động của thrombin Chúng bị tiêu thụ trong quá trình đông máu (không có mặttrong huyết thanh) Yếu tố V, VIII bị mất hoạt tính trong huyết tương lưu trữ [49],[50], [51], [54]

+ Nhóm prothrombin: Gồm các yếu tố: II, VII, IX, X Các yếu tố này phụthuộc vào vitamin K khi tổng hợp, cần canxi trong quá trình hoạt hóa, không bị tiêuthụ trong quá trình đông máu (trừ yếu tố II) và ổn định trong huyết tương lưu trữ.Nhóm này còn được gọi là nhóm các yếu tố đông máu phụ thuộc vào vitamn K [49],[50], [51], [54]

+ Nhóm các yếu tố tiếp xúc: Gồm các yếu tố: XI, XII, prekallikrein vàKininogen trọng lượng cao phân tử cao Các yếu tố này không phụ thuộc vàovitamin K khi tổng hợp, không phụ thuộc vào canxi trong quá trình hoạt hóa Lànhững yếu tố bền vững và ổn định trong huyết tương lưu trữ [49], [50], [51], [54] + Nhóm tổ chức: Sự tiếp xúc của máu với tổ chức dập nát sẽ phát động quátrình đông máu, chất có vai trò là một lipoprotein gọi là TF (Tissue factor) hay

Thromboplastin ngoại sinh TF không có hoạt tính enzyme nhưng có tác động nhưmột đồng yếu tố trong hoạt hóa yếu tố VII và yếu tố X [49], [50], [51], [54].

+ Ion canxi: Ion canxi tạo thuận lợi cho các protein phụ thuộc vitamin K kếthợp với phospholipid [49], [50], [51], [54]

Bảng 1.1 Các yếu tố đông máu

xuất

PhụthuộcvitaminK

Conđường

Thời gianbán hủy

Yếu tố I

(Fibrinogen)

Cơ chất đông máu

Prekallikrein

(Fletcher factor)

Kininogen trọng lượng cao

phân tử (HMWK)

(Fitzgerald factor)

Đồng yếu tố

PTA (plasma – thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastinhuyết tương

HMWK (high molecular weigh kininogen) Kininogen trọng lượng phân

tử cao

C: Con đường chung; E: Con đường ngoại sinh; I: Con đường nội sinh

 Cơ chế đông máu:

+ Hình thành thromboplastin hoạt hóa:

Theo con đường nội sinh: (Intrisicpathway) khi thành mạch bị tổn thương,máu tiếp xúc với tổ chức dưới nội mô sẽ hoạt hóa yếu tố XII thành XIIa XIIa saukhi tạo thành sẽ hoạt hóa Prekallikrein thành kallikrein Kallikrein chuyển yếu tố XIthành XIa XIa hoạt hóa IX thành IXa Sự hoạt hóa yếu tố X hay chính là sự hìnhthành thromboplastin hoạt hóa (phức hợp prothrombinse) được thực hiện với sựtham gia của một phức hợp bao gồm enzyme (yếu tố IXa) một đồng yếu tố VIII:C,ion canxi và phospholipid tiểu cầu [49], [50], [51]

Yếu tố VIII trong quá trình đông máu nội sinh có vai trò như một receptor,yếu tố VIII được gia hạn như một đồng yếu tố trong dòng thác đông máu Sự hoạthóa yếu tố VIII thành VIIIa xảy ra khi có một lượng nhỏ thrombin Nếu đậm độthrombin tăng lên thì yếu tố VIII sẽ bị phân hủy bởi thrombin và bị bất hoạt Nhờ cótác động kép này của thrombin mà yếu tố VIII sẽ hạn chế sự lan tỏa của phức hợptenase và kiểm soát được dòng thác đông máu

Theo con đường ngoại sinh: (Extrinsic pathway) TF (các lipoprotein từ tổchức bị tổn thương) hoạt hóa yếu tố VII thành VIIa cùng với Ca² có tác dụngchuyển yếu tố X thành Xa và còn có tác dụng hoạt hóa yếu tố IX thành IXa, tạo cầunối quan trọng giữa con đường đông máu ngoại sinh và nội sinh Xa cùng Ca2+ và

Va hình thành phức hệ Prothrombinase [49], [50], [51]

+ Hình thành thrombin: Thromboplastin hoạt hóa được tạo thành bằng conđường nội sinh và ngoại sinh đều có tác dụng chuyển prothrombin (II) thànhthrombin (IIa) với sự tham gia của ion Ca² Tác động enzyme thrombin ảnh hưởngđến nhiều cơ chất, là chìa khóa của sự hình thành fibrin [49]

Chuyển fibrinogen thành fibrin.

Hoạt hóa yếu tố XIII ổn định sợi huyết

Hoạt hóa yếu tố VIII: C và yếu tố VIII gia tốc sự hình thành Xa

Hoạt hóa yếu tố V, hoạt hóa tiểu cầu

+ Hình thành fibrin: Dưới tác dụng của Thrombin, fibrinogen trải qua một quátrình cắt có chọn lọc, các fibrinpeptid A và B từ các chuỗi A – α và B – β tươngứng Các fibrinmonomer sẽ trùng hợp thành fibrinpolymer Lúc đầu các sợi fibrinliên kết với nhau bằng các cầu nối hydro lỏng lẻo Dưới tác dụng của yếu tố XIIIa,các cầu nối hydro sẽ được thay thế bằng các cầu nối đồng hóa trị, tạo nên fibrin bềnvững [49], [50]

Sơ đồ 1.2 : Giai đoạn đông máu huyết tương

1.3.3 Giai đoạn tiêu sợi huyết

Mục đích cơ bản là làm tan fibrin (cục đông) trả lại sự lưu thông bình thườngcho mạch máu sau khi hoàn thành chức năng cầm máu

 Hoạt hóa plasminogen thành plasmin

Khi fibrin của cục đông xuất hiện, lập tức xảy ra hiện tượng kích hoạtplasminogen

Plasminogen là một β globulin ở dạng tiền enzyme trong máu và dịch tổchức được chuyển thành một enzyme tiêu protein là plasmin Các chất hoạt hóaplasminogen gồm t-PA, urokinase, yếu tố XIIa và streptokinase thực hiện hoạt hóa

là theo cơ chế cắt cấu trúc phân tử của plasminogen qua mối liên kết với aginin vàvalin, hình thành hai chuỗi A và B Hai chuỗi này được nối với nhau bằng cầu nốidisulfua [49], [50]

 Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin:

Plasmin khi được hình thành có khả năng phân hủy fibrinogen, fibrin, yếu tố

V, VIII và nhiều protein khác

Plasmin phân hủy dần fibrinogen, fibrin để lần lượt tạo nên những sản phẩmthoái giáng thành những mảnh X, Y, D, E và D

Quá trình tiêu fibrin xảy ra ngay khi hình thành nút cầm máu Ở giai đoạnnày, plasminogen (dạng không hoạt động) được hoạt hóa để trở thành dạng hoạtđộng (plasmin), nó được phóng thích từ thành mạch (hoạt hóa nội sinh) hoặc tổchức (hoạt hóa ngoại sinh) Có ba chất hoạt hóa plasminogen chính của hệ thốngtiêu sợi huyết đó là:

- tPA (chất hoạt hóa plasminogen tổ chức)

- Urokinase

- XIIAa

Plasmin hình thành có khả năng phân hủy fibrinogen, fibrin và một số yếu tốđông máu khác như: V, VIII, XIIIa, v-WF Phản ứng tiêu sợi huyết sinh lý được khutrú tại nơi có nút cầm máu và hệ quả là nút cầm máu tạo nên bởi mạng fibrin của

quá trình đông máu huyết tương được tiêu hủy để trả lại sự lưu thông của mạch máutại vị trí mạch máu bị tổn thương

Sự tương tác của tiểu cầu và các yếu tố đông máu nhằm mục đích cầm máu ởnhững vết thương thành mạch nhưng có thể gây ra tắc mạch Sự đông máu khôngcần thiết trong tuần hoàn được ngăn chặn bằng một hệ thống tự vệ: một mặt nếu cácyếu tố đông máu được hoạt hóa tại chỗ sẽ bị pha loãng và bị gan đào thải Mặt khác

có những chất ức chế huyết tương sẽ cản trở đông máu bằng cách bất hoạt các yếu

tố đã được hoạt hóa hoặc làm thoái hóa các đồng yếu tố của phản ứng enzyme Vaitrò của gan trong việc chống tắc mạch chưa được rõ ràng nhưng tầm quan trọng củamột số chất ức chế sinh lý trong vấn đề này không thể phủ nhận Nếu thiếu hụt mộttrong những chất đó có thể gây ra tăng đông và dẫn đến tắc mạch

1.4 ĐÔNG CẦM MÁU Ở BỆNH NHÂN THALASSEMIA CÓ QUÁ TẢI SẮT

 Số lượng tiểu cầu

Gan là nơi sản xuất chính của Thrombopoetin, một glycoprotein có tác dụngkích thích tế bào tiền thân định hướng sinh tiểu cầu Tế bào gan bị tổn thương có thể

sẽ làm mất khả năng tổng hợp lên yếu tố này Người ta không tìm thấythrombopoietin trong huyết tương ở những bệnh nhân xơ gan có giảm tiểu cầu Tìnhtrạng tổn thương tế bào gan do ứ sắt có thể làm mất khả năng tổng hợp các yếu tốkích thích tạo tiểu cầu (thrombopoietin – TPO) cần thiết cho quá trình trưởng thành

và giải phóng tiểu cầu vào máu ngoại vi, đồng thời đời sống tiểu cầu giảm đi ở bệnhnhân bị xơ gan cũng được nhìn thấy ở một số công trình nghiên cứu [55], [56], [57]

Ngoài ra biến chứng của tủy xương đặc trưng trong bệnh này là sự biến dạngcũng làm giảm sinh tiểu cầu

 Tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vào vitamin K

Kết quả của một số nghiên cứu đã chỉ ra bệnh nhân thalassemia có quá tải sắtdẫn tới xơ hóa gan Những nghiên cứu từ năm 1954 – 1961 của Ellis và Witzlebentrên giải phẫu tử thi bệnh nhân thalassemia thấy có 50% bệnh nhân có biểu hiện xơgan [58] Các yếu tố đông máu gồm: II, VII, IX, X và hai chất ức chế đông máu làprotein C và protein S thuộc nhóm các protein phụ thuộc vitamin K khi tổng hợp

Chúng được tổng hợp ở gan dưới dạng tiền chất và khi nào có mặt vitamin K thì sựtổng hợp ra chúng mới thực sự chọn vẹn.Vitamin K hấp thụ tại màng ruột non khiđược hòa tan trong chất béo dưới tác dụng của muối mật Vitamin K hoạt hóa một

hệ thống enzyme trong hệ thống lưới nội mô của gan Hệ thống này xúc tác γcarboxyl hóa các gốc glutamin lựa chọn nhất định trong tiền tố đông máu Sự γcarboxyl hóa ảnh hưởng đến Ca++ và khả năng gắn phospholipid của Prothrombin

và cho phép chúng chuyển đổi thành thrombin khi có mặt các yếu tố V và X Dochế độ dinh dưỡng kém ở bệnh nhân xơ gan cùng với sự giảm hấp thu mỡ liên quanđến vấn đề giảm nồng độ muối mật ở ruột non làm giảm hấp thu vitamin K Về lâudài dẫn đến tình trạng thiếu vitamin K, gan sẽ tạo ra các protein chưa hoàn chỉnh, sẽkhông có hoạt tính đông máu vì chưa bám được vào phospholipid Qua đó có thểlàm tăng tình trạng giảm thrombin trong máu

 Giảm yếu tố đông máu không phụ thuộc vitamin K

Gan tổng hợp một số yếu tố đông máu như: I, V cũng giảm rõ rệt nhưngkhông thường xuyên trừ khi có đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC)

 Rối loạn quá trình tiêu fibrinogen :

Việc tăng hoạt tính TPA đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh củatăng tiêu fibrin Hậu quả xơ gan làm giảm thải TPA và kéo dài đời sống của cácchất hoạt hóa plasminogen Mặt khác thiếu hụt và giảm hoạt tính của PAI – 1 cũng

sẽ làm giảm khả năng ức chế của TPA

Các chất ức chế tiêu fibrin khác như α – antiplasmin, các glycoprotein giàuhistadin,… cũng bị giảm, góp phần làm tăng hoạt tính của plasmin

 Hội chứng đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC):

Là hội chứng lâm sàng được đặc trưng bởi việc tăng quá mức sự hoạt hóacác proteace dẫn đến tạo ra các fibrin hòa tan, làm xuất hiện các cục huyết khối nhỏrải rác trong lòng mạch, đồng thời cũng hoạt hóa một quá trình tiêu fibrin gia tốc.Quá trình này dẫn đến tiêu thụ quá nhiều các yếu tố đông máu Hậu quả chủ yếu làxảy ra xuất huyết và thiếu máu tổ chức ở các mức độ khác nhau DIC điển hìnhchuyển biến qua 3 giai đoạn: tăng đông, giảm đông và tiêu fibrin thứ phát Hậu quả

của việc tế bào gan bị hủy hoại gây rối loạn các yếu tố đông máu và tiểu cầu làmquá trình tạo thrombin và fibrin không còn khư trú mà trở thành lan tỏa Bên cạnh

đó khả năng đào thải các yếu tố đông máu đã hoạt hóa của gan bị giảm đáng kểkhiến các yếu tố này bị tích tụ lại trong hệ tĩnh mạch cửa Nồng độ AT – III cũnggiảm do giảm tổng hợp ở gan, làm giảm khả năng trung hòa thrombin và làm tăngquá trình tiêu fibrin Một yếu tố khác điều hòa quá trình đông máu là protein C vàđồng yếu tố protein S cũng giảm trầm trọng

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại trung tâm Huyết Học – Truyền máu bệnh việnBạch Mai

2.1.2 Thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 1 năm 2017 đến tháng 12 năm 2018

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

103 bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh Thalassemia nhập viện để điều trịtại trung tâm Huyết Học – Truyền máu bệnh viện Bạch Mai, có nồng độ ferritin ≥

800ng/mL

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu, mô tả cắt ngang

2.3.2 Nội dung nghiên cứu

2.3.2.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

+ Đặc điểm về tuổi

+ Đặc điểm về giới

+ Đặc điểm về phân bố thể bệnh

+ Đặc điểm về phân bố địa danh

+ Đặc điểm về phân bố dân tộc

2.3.2.2 Phân tích đặc điểm thay đổi của các xét nghiệm:

 Xét nghiệm đông máu: PT, APTT, Fibrinogen

 Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi: các thông số HC: Hemoglobin (HGB), Sốlượng TC

 Xét nghiệm sinh hóa máu: Sắt, Ferritin, BilTP, BilGT

2.3.3 Các chỉ số nghiên cứu và cách đánh giá

2.3.3.1 Xét nghiệm đông máu:

 Thời gian Prothrombin (PT: prothrombin time)

Kết quả: PT có thể biểu thị bằng thời gian (giây) hoặc bằng phần trăm (%),

chỉ số INR (International Normalized Ratio) Bình thường PT trong khoảng từ 11s– 13s, PT%: 70 – 140%

PT% giảm khi dưới 70%, giảm nặng khi dưới 40%; gặp trong các trường hợpsuy giảm đường đông máu ngoại sinh: suy giảm chức năng gan, thiếu vitamin K,điều trị thuốc kháng vitamin K [33]

 APTT: (Activated Partial Thromboplastin Time – Thời gian Thromboplastintường phần hoạt hóa)

Kết quả: Trị số bình thường của chỉ số bệnh/chứng (rAPTT) từ 0.85 – 1.25 APTT

kéo dài khi rAPTT>1.25; Thường gặp trong giảm đông đường đông máu nội sinh dothiếu hụt yếu tố đông máu (Hemophilia) hoặc do chất kháng đông lưu hành [33]

 Định lượng Fibrinogen

Kết quả: Bình thường từ 2 – 4 (g/L) Khi < 2g/l: giảm nhẹ; < 1g/l: giảm

nặng, gặp trong tình trạng bệnh lý như DIC, suy giảm chức năng gan nặng… Fibtăng khi >4g/l gặp trong các tình trạng viêm nhiễm, thai nghén…[33]

2.3.3.2 Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi

+ %HCL: Bình thường: 0 – 1%

 Số lượng Tiểu cầu: Bình thường: 150 – 450 (G/L)

2.3.3.3 Xét nghiệm sinh hóa:

+ Định lượng Fe huyết thanh: Bình thường: Nam: 7,2 – 27,7 µmol/L

Nữ: 4,1 – 29,5 µmol/L

+ Định lượng Ferritin: Bình thường: Nam: 30 – 300 ng/mL

Nữ: 15 – 200 ng/mL

+ BilTP: Bình thường: 3 – 17 µmol/L

+ BilGT: Bình thường: 3 – 14 µmol/L

2.3.4 Phương pháp thu thập số liệu

Số liệu được thu thập từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân Thalassemia nhập viện

và điều trị tại trung tâm Huyết Học – Truyền máu bệnh viện Bạch Mai

2.3.5 Quy trình nghiên cứu

Phù hợp với tiêu chuẩn lựa

2.3.6 Phân tích và xử lý số liệu

Kết quả nghiên cứu được xử lý và phân tích bằng phần mềm Microsoft officeWord Excel 2010 và phần mềm thống kê IBM SPSS statistics 20

Giá trị p < 0,05 được xác định là mức khác biệt có ý nghĩa thống kê

Sử dụng các test thống kê Indepentdent – Sample T Test, One – WayANOVA, thống kê mô tả

2.3.7 Đạo đức trong nghiên cứu

Đề tài này chỉ nhằm mục đích nghiên cứu các đặc điểm xét nghiệm đông máutrên bệnh nhân Thalassemia có quá tải sắt, để từ đó có một cái nhìn khách quan hơnnhằm đưa ra những giải pháp tốt nhất có thể giảm thiểu được những hậu quả dobệnh gây nên Để từ đó người bệnh có một cuộc sống chất lượng và lành mạnh hơn Không gây ảnh hưởng có hại tới bệnh nhân

Thông tin bệnh nhân được bảo mật

Xử lý số liệu và báo cáo

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

3.1.1 Phân bố theo tuổi

Bảng 3.1: Độ tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm

về giới

3.9

6.8

Dân Tộc

55.3 44.7

Giới Tính

nam nữ

Biểu đồ 3.2: Đặc điểm tỷ lệ dân tộc của bệnh nhân được nghiên cứu

Nhận xét:

Trong tổng số bệnh nhân nghiên cứu, số bệnh nhân là người dân tộc Kinhchiếm tỷ lệ cao nhất: 76,7%; số bệnh nhân là người dân tộc Mường chiếm: 8,7%; sốbệnh nhân là người dân tộc Thái chiếm 6,8% Số bệnh nhân là người dân tộc Bố Ychiếm tỷ lệ thấp nhất là 1%

Nhận xét:

Trong tổng số bệnh nhân nghiên cứu, số bệnh nhân sống tại Hà Nội chiếm

tỷ cao nhất: 25,24% Tiếp sau đó là Nam Định chiếm 12,62% Số bệnh nhânsống tại một số tỉnh có tỷ lệ thấp nhất như: Thái Nguyên, Hà Giang, Lâm Đồng,