ĐÁNH GIÁ NỒNG độ LACTAT TĨNH MẠCH ở BỆNH NHÂN đái THÁO ĐƯỜNG TYP 2 điều TRỊ NHÓM THUỐC BIGUANID tại BỆNH VIỆN hữu NGHỊ

----***----NGUYỄN HỒNG VÂN ĐÁNH GIÁ NỒNG ĐỘ LACTAT TĨNH MẠCH Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 ĐIỀU TRỊ NHÓM THUỐC BIGUANID TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ Ngành đào tạo : Cử nhân Xét nghiệm Y h

*** NGUYỄN HỒNG VÂN

ĐÁNH GIÁ NỒNG ĐỘ LACTAT TĨNH MẠCH Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 ĐIỀU TRỊ NHÓM THUỐC BIGUANID

TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ

Ngành đào tạo : Cử nhân Xét nghiệm Y học

trưởng khoa Hóa sinh bệnh viện Hữu Nghị Việt Xô là người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận này.

Tôi xin cảm ơn cô Lê Hoàng Bích Nga – giảng viên bộ môn Hóa

sinh, khoa Kỹ Thuật Y học, trường Đại học Y Hà Nội, là người cô đã luôn sát sao, động viên và đưa ra những lời khuyên bổ ích trong quá trình tôi làm khóa luận.

Tôi xin cảm ơn Phòng Kế hoạch – Tổng hợp và các anh chị khoa Hóa sinh đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thu thập dữ liệu tại bệnh

viện.Bên cạnh đó, tôi xin gửi lờ cảm ơn đến các anh, chị trong trường và các thầy cô bộ môn Hóa sinh, khoa Kỹ Thuật Y học, đại học Y Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ giúp tôi hoàn thành luận văn này.

Cuối cùng, tôi dành lời cảm ơn đến gia đình và bạn bè tôi, đặc biệt là

bố mẹ và anh trai tôi, đã động viên và giúp đỡ tôi vượt qua những lúc khó khăn và áp lực nhất trong quá trình làm khóa luận.

Hà Nội, ngày 30 tháng 05 năm 2019 Sinh viên

Nguyễn Hồng Vân

1 Đây là nghiên cứu của tôi, thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của TS BS Lê Hồng Công và CN Lê Hoàng Bích Nga.

2 Các số liệu và thông tin trong luận văn đều hoàn toàn trung thực và

khách quan, do tôi thu thập và thực hiện tại bệnh viện Hữu NghịViệt Xô

Kết quả nghiên cứu của luận văn này chưa được đăng tải trên bất kỳmột tạp chí hay một công trình khoa học nào

Tác giả khóa luận

Nguyễn Hồng Vân

1.1 Đái tháo đường và đái tháo đường TYP 2 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ 3

1.1.3 Phân loại 4

1.1.4 Các xét nghiệm chẩn đoán và theo dõi bệnh ĐTĐ 5

1.1.5 Chẩn đoán bệnh ĐTĐ 7

1.2 Nhóm thuốc BIGUANID 10

1.2.1 Metformin 11

1.3 Chuyển hóa LACTAT 13

1.3.1 Giới thiệu về lactat 13

1.3.2 Qúa trình chuyển hóa của lactat 14

1.3.3 Sự khác biệt giữa nồng độ lactat máu động mạch và tĩnh mạch 17

1.3.4 Phân loại tăng lactat: 17

1.3.5 Định lượng nồng độ lactat huyết thanh 18

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.1.1 Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 điều trị bằng nhóm biguanid 19

2.1.2 Nhóm đối chứng 19

2.1.3 Cỡ mẫu 20

2.2 Xử lý số liệu và sơ đồ nghiên cứu 20

2.3 Phương pháp nghiên cứu 22

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.3.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.4 Quy trình xét nghiệm chẩn đoán, theo dõi ĐTĐ 22

2.4.4 Xét nghiệm HbA1C 23

2.4.5 Xét nghiệm insulin 23

2.4.6 Xét nghiệm C-peptid 24

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 24

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 25

3 1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 25

3.2 Kết quả về nồng độ LACTAT tĩnh mạch ở bệnh nhân ĐTĐ TYP 2 có điều trị nhóm thuốc BIGUANID 27

3.2.1 Kết quả chung về nồng độ lactat tĩnh mạch bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có điều trị nhóm thuốc biguanid 27

3.2.2 Kết quả giá trị trung bình và độ lệch chuẩn nồng độ lactat của các nhóm theo thời gian điều trị: 27

3.2.3 Sự khác biệt về nồng độ lactat tĩnh mạch giữa các nhóm nghiên cứu 29

3.3.1 Điểm cắt nồng độ lactat tĩnh mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có điều trị nhóm thuốc biguanid 30

3.3.2.1 Điểm cắt nồng độ lactat tĩnh mạch ở bệnh nhân nam bị ĐTĐ typ 2 có điều trị nhóm thuốc biguanid 32

3.3.2.2 Điểm cắt nồng độ lactat tĩnh mạch ở bệnh nhân nữ bị ĐTĐ typ 2 có điều trị nhóm thuốc biguanid 33

3.3.3.1 Điểm cắt nồng độ lactat tĩnh mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có điều trị nhóm thuốc biguanid bé hơn hoặc bằng 5 năm 35

3.3.3.2 Điểm cắt nồng độ lactat tĩnh mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có điều trị nhóm thuốc biguanid từ 6 đến 10 năm 36

thuốc BIGUANID 434.2.1 Bàn về nồng độ lactat tĩnh mạch 434.2.2 Bàn luận về sự khác biệt giữa lactat tĩnh mạch của các nhóm nghiêncứu 444.2.3 Bàn luận về điểm cắt nồng độ lactat tĩnh mạch 44

KẾT LUẬN 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

OGTT : Nghiệm pháp tăng glucose máu bằng đường uốngĐHLĐ : Đường huyết lúc đói

ĐHBK : Đường huyết bất kỳ

RLĐHLĐ : Rối loạn đường huyết lúc đói

RLDNG : Rối loạn dung nạp glucose

SHĐH : Sulfamid hạ đường huyết

RLCH : Rối loạn chuyển hóa

RLTH : Rối loạn tiêu hóa

TK : Thần kinh

TDKMM : Tác dụng không mong muốn

Bảng 1.2: Liều hàng ngày và thời gian tác dụng của các thuốc thuộc nhóm

Biguanid 10Bảng 3.1: Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 25Bảng 3.2: So sánh giá trị trung bình nồng độ lactat tĩnh mạch 2 nhóm bệnh và

nhóm chứng 29Bảng 3.3: Sự khác biệt nồng độ lactat tĩnh mạch của các nhóm theo thời gian

điều trị biguanid 30Bảng 3.4: Các giá trị cut – off của lactat máu tĩnh mạch với độ nhạy và độ đặc

hiệu tương ứng của bệnh nhân ĐTĐ typ 2 sử dụng biguanid 31Bảng 3.5: Các giá trị cut – off của lactat máu tĩnh mạch với độ nhạy và độ đặc

hiệu tương ứng của nhóm nam nghiên cứu 32Bảng 3.6: Các giá trị cut – off của lactat máu tĩnh mạch với độ nhạy và độ đặc

hiệu tương ứng của nhóm nữ nghiên cứu 34Bảng 3.7: Các giá trị cut – off của lactat máu tĩnh mạch với độ nhạy và độ đặc

hiệu tương ứng của nhóm bệnh nhân điều trị biguanid ≤ 5 năm 35Bảng 3.8: Các giá trị cut – off của lactat máu tĩnh mạch với độ nhạy và độ đặc

hiệu tương ứng của nhóm bệnh nhân điều trị biguanid > 10 năm 38

Biểu đồ 3.2: Biểu đồ biểu diễn giá trị trung bình và độ lệch chuẩn của nồng độ

lactat tĩnh mạch ở các nhóm bệnh nhân theo thời gian điều trị 28Biểu đồ 3.3: Đường cong ROC tìm điểm cut - off lactat tĩnh mạch của bệnh

nhân ĐTĐ typ 2 sử dụng biguanid 31Biểu đồ 3.4: Biểu đồ ROC tìm điểm cut – off lactat tĩnh mạch của nhóm nam

nghiên cứu 32Biểu đồ 3.5: Biểu đồ ROC tìm điểm cut – off lactat tĩnh mạch của nhóm nữ

nghiên cứu 33Biểu đồ 3.6: Biểu đồ ROC tìm điểm cut – off lactat tĩnh mạch của nhóm bệnh

nhân điều trị biguanid ≤ 5 năm 35Biểu đồ 3 7: Biểu đồ ROC tìm điểm cut – off lactat tĩnh mạch của nhóm bệnh

nhân điều trị biguanid từ 6 đến 10 năm 36Biểu đồ 3.8: Biểu đồ ROC tìm điểm cut – off lactat tĩnh mạch của nhóm bệnh

nhân điều trị biguanid > 10 năm 38

Sơ đồ 1.3: Chu trình Cori 16

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 21

chuyển hóa do nhiều nguyên nhân Bệnh đặc trưng bởi tăng glucose máu mạntính, cùng với những rối loạn chuyển hóa carbonhydrate, lipid, và protein dohậu quả của sự suy giảm bài tiết insulin, hoạt động của insulin hoặc kết hợp

cả hai [1] Đái tháo đường (ĐTĐ) typ 2 trước đây được gọi là ĐTĐ khôngphụ thuộc insulin hoặc ĐTĐ xảy ra ở người lớn chiếm 90-95% bệnh ĐTĐ làbệnh mạn tính không lây liên quan đến dinh dưỡng và lối sống, đang gia tăngnhanh chóng và trở thành vấn đề sức khỏe cộng đồng đáng quan tâm, đặc biệtđối với các nước đang phát triển[2]

Theo thông báo mới nhất của Liên đoàn đái tháo đường thế giới (IDF),năm 2017 toàn thế giới có khoảng 245 triệu người bị bệnh đái tháo đường ( ở

độ tuổi 20-79), có nghĩa là cứ 11 người, có 1 người bị bệnh đái tháo đường,tới năm 2045 con số này sẽ là 629 triệu, tăng 48%, như vậy, cứ 10 người cómột người bị bệnh đái tháo đường Bên cạnh đó, cùng với việc tăng sử dụngthực phẩm không thích hợp, ít hoặc không hoạt động thể lực ở trẻ em nhiềuquốc gia, bệnh đái tháo đường type 2 đang có xu hướng tăng ở cả trẻ em, trởthành vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng [3]

Biguanid là nhóm thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 được mô tả lần đầu tiên vàonăm 1922 bởi Emil Werner và James Bell Nhóm biguanid với 3 loại:phenformin, burformin và metformin được giới thiệu vào đầu những năm

1950 Tuy nhiên, phenformin và burformin bị ngừng sử dụng tại Mỹ và nhiềunước trên thế giới vào những năm 1970 do nguy cơ cao gây nhiễm toan acidlactic Duy nhất còn metformin được sử dụng tại Mỹ và đã trở thành thuốcđiều trị ĐTĐ được chỉ định nhiều nhất trên thế giới [4]

Krebs Nhóm thuốc biguanid trong đó có metformin ức chế quá trình tân tạoglucose từ lactat gây rối loạn chuyển hóa mà hậu quả là cơ thể bị nhiễm toan

do acid lactic [4]

Bệnh viện Hữu nghị với đặc điểm vừa là bệnh viện tuyến đầu, vừa làbệnh viện tuyến cuối có nhiệm vụ chẩn đoán, điều trị và quản lý những bệnhnhân bị bệnh ĐTĐ typ 2 trong một thời gian dài có điều trị metformin Nhữngbệnh nhân này cũng có thể tự sử dụng các thuốc đông y hạ đường huyết củanhóm biguanide đã bị cấm lưu hành như phenformin và burformin là nhữngthuốc gây ức chế tân tạo glucose từ lactat mạnh gấp 100 lần so với metformin

Do vậy, yêu cầu thực tiễn đặt ra là cần thiết phải đánh giá chính xácnồng độ lactat ở những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có điều trị nhóm thuốc biguanidnhằm tăng cường hiệu quả công tác điều trị, theo dõi và cảnh báo để phù hợpvới tình hình thực tiễn tại Bệnh viện Hữu Nghị Vì vậy, chúng tôi thực hiện đềtài: “Đánh giá nồng độ lactat tĩnh mạch ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2điều trị nhóm biguanid tại Bệnh viện Hữu Nghị” với các mục tiêu sau:

1 Xác định nồng độ lactat tĩnh mạch ở bệnh nhân đái tháo đường typ

2 có điều trị nhóm biguanid.

2 Xác định điểm cắt, tìm ra giá trị cảnh báo nồng độ lactat tĩnh mạch

ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có điều trị nhóm biguanid.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2.

1.1.1 Định nghĩa

1.1.1.1 Định nghĩa ĐTĐ

Bệnh ĐTĐ là bệnh rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, có đặc điểmtăng glucose huyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin,hoặc cả hai Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạnchuyển hóa carbohydrate, protide, lipide, gây tổn thương ở nhiều cơ quankhác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh [5]

1.1.1.2 Định nghĩa ĐTĐ typ 2

Bệnh ĐTĐ typ 2 (ĐTĐ không phụ thuộc insulin) là tình trạng kháng

insulin kết hợp với giảm khả năng bài tiết insulin [6]

1.1.2 Dịch tễ

Bệnh ĐTĐ đang có xu hướng tăng nhanh trong những năm gần đây.

Trên thế giới, ước tính khoảng 422 triệu người trưởng thành đang sống vớibệnh tiểu đường trong năm 2014, so với 108 triệu người vào năm 1980 Tỷ lệmắc ĐTĐ đã tăng gần gấp đôi kể từ năm 1980, tăng từ 4,7% lên 8,5% ở ngườilớn [1] Tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ bắt đầu giảm ở những nước có thu nhập cao,nhưng gia tăng rõ rệt ở các nước có thu nhập thấp và trung bình Đông Nam Á

và Tây Thái Bình Dương là 2 khu vực có số lượng bệnh nhân cao nhất thếgiới Năm 2017, Trung Quốc có 121 triệu người mắc ĐTĐ, Ấn Độ cũng cóđến 74 triệu người mắc [7] Theo ước tính của IDF chỉ tính riêng các đốitượng rối loạn dung nạp glucose của năm 2013 là 316 triệu người (6,9%), ướctính con số này sẽ tăng lên 471 triệu người (8,0%) vào năm 2035[8]

Việt Nam là một quốc gia có tốc độ phát triển bệnh rất nhanh Tỷ lệ bệnhnhân ĐTĐ tăng nhanh từ 2,7% (2001), 5% (2008) và 6% (2017) ĐTĐ đang là

vấn đề ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng và sự phát triển kinh

tế xã hội của đất nước [9] Theo kết quả điều tra về các yếu tố nguy cơ củabệnh không lây nhiễm do Bộ Y tế thực hiện năm 2015, ở nhóm tuổi từ 18 - 69,cho thấy tỷ lệ ĐTĐ toàn quốc là 4,1 %, tiền ĐTĐ là 3,6% [5] Báo cáo 2016cho biết, dân số mắc bệnh ĐTĐ đang có xu hướng ngày càng trẻ hóa Có đến60% bệnh nhân đến bệnh viện khi đã ở giai đoạn muộn Đáng cảnh báo là cứ 7người lớn thì có 1 người mắc yếu tố ĐTĐ Trong đó dưới 1 trong 10 bệnh nhânmắc ĐTĐ được điều trị đạt mục tiêu [10] ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vongcao thứ ba tại Việt Nam (sau xơ vữa động mạch, ung thư) [11]

Những con số đáng kinh ngạc trên đã cho thấy ĐTĐ đã và đang trởthành một vấn đề lớn của y tế Tất cả quốc gia trong đó có Việt Nam đangphải chịu ảnh hưởng nặng nề mà nó gây ra và đau đầu trong cách giải quyết

và khắc phục bài toán mang tên ĐTĐ

thường nhưng dưới ngưỡng chẩn đoán ĐTĐ Những bệnh nhân này mứcglucose máu có thể trở về bình thường nhưng có nguy cơ cao bị ĐTĐ [13].

1.1.4 Các xét nghiệm chẩn đoán và theo dõi bệnh ĐTĐ

Các xét nghiệm thường dung để chẩn đoán và theo dõi ĐTĐ [13],[14]:

1.1.4.1 Glucose niệu

Trong ĐTĐ glucose xuất hiện trong nước tiểu khi glucose máu vượt

quá ngưỡng tái hấp thu của thận Ở người bình thường glucose niệu khoảng0,5 mmol/24h, xét nghiệm thông thường không phát hiện được Độ nhạy củaxét nghiệm không cao, có thể tăng độ nhạy bằng cách lấy nước tiểu sau ăn.Glucose niệu từ lâu đã được dùng làm xét nghiệm sàng lọc ĐTĐ và hướngdẫn điều trị insulin, nhưng vai trò của xét nghiệm này ngày càng giảm bởi sự

sử dụng ngày càng nhiều xét nghiệm tự đo đường huyết cá nhân

1.1.4.2 Glucose máu ngẫu nhiên

Glucose máu toàn phần tĩnh mạch ≥ 10 mmol/l (180 mg/dl) hoặchuyết tương ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl) là dấu hiệu của ĐTĐ Nếu trị số thấphơn (7,8 mmol/l) thì cần làm thêm nghiệm pháp tăng đường huyết bằngđường uống

1.1.4.3 Glucose máu khi đói

Ở người bình thường, glucose huyết tương khi đói (10 -16 giờ nhịn ăn)

từ 4,4 – 5,0 mmol/l (80 – 90 mg/dl), giá trị tăng theo tuổi Glucose huyếttương khi đói ≥ 7,0 mmol/l ít nhất từ 2 lần trở lên là ĐTĐ Nồng độ glucosemáu tĩnh mạch thấp hơn máu mao mạch, máu toàn phần thấp hơn trong huyếttương khoảng từ 10 – 15% (cùng một mẫu máu)

1.1.4.4 Nghiệm pháp tăng glucose máu bằng đường uống (OGTT)

Nghiệm pháp này được dùng để khẳng định chẩn đoán ĐTĐ ở nhữngngười có glucose huyết tương khi đói cao hơn bình thường nhưng nhỏ hơn 7,0

mmol/l Thử nghiệm bao gồm việc định lượng một loạt các nồng độ glucosehuyết tương ở các thời điểm trước và sau uống glucose.

Bảng 1.1: Các giá trị chẩn đoán của OGTT theo khuyến cáo của WHO

10,0 (180)

< 6,7 (120)7,8 (140) đến11,1 (200)

< 7,8 (140)7,8 (140) đến11,1 (200)

< 7,8 (140)7,8 (140) đến11,1 (200)

1.1.4.5 Định lượng insulin

Ở người bình thường khi đói nồng độ insulin trong khoảng 10 – 20

µU/ml Người béo phì khi đói insulin > 30 µU/ml Bệnh nhân ĐTĐ typ 1insulin thấp hoặc không có, ĐTĐ typ 2 thể béo nồng độ insulin hoặc cao hơnngười béo hoặc bình thường

1.1.4.6 Định lượng peptid C trong máu

Lượng peptid C tương đương với lượng insulin do tụy bài tiết Việc

định lượng peptid C có tác dụng phân biệt ĐTĐ typ 1 và 2 Ở những bệnh

nhân ĐTĐ được điều trị bằng insulin, việc định lượng peptid C cho biết lượnginsulin trong máu có nguồn gốc nội hay ngoại sinh Peptid C có thể địnhlượng khi đói, sau bữa ăn hay sau khi kích thích bằng glucagon; tất cả đều cógiá trị đánh giá chức năng tế bào β đảo tụy.

1.1.4.7 Fructosamin trong huyết tương

Các protein huyết thanh gắn với glucose trong phản ứng glycosyl hóa

tạo fructosamin Vì albumin là protein có nhiều nhất trong huyết thanh nên sự

đo lường fructosamin chủ yếu là đo lượng albumin bị glycosyl hóa Thời gianbán hủy của albumin là 2 – 3 tuần nên fructosamin là xét nghiệm đánh giá sựkiểm soát nồng độ glucose trong khoảng 3 tuần trước đó

1.1.4.8 Định lượng HbA1C

HbA1C được tạo thành do sự glycosyl hóa nhóm amin tự do của valin ở

đầu N tận của chuỗi beta với glucose Đời sống của hồng cầu bình thường là

120 ngày, phản ứng glycosyl hóa xảy ra tỷ lệ thuận với nồng độ glucose trongmáu, vì vậy xét nghiệm tỷ lệ HbA1C là chỉ điểm cho nồng độ glucose máutrung bình trong giai đoạn 2 tháng trước đó Đây là xét nghiệm hữu ích choviệc theo dõi điều trị bệnh nhân ĐTĐ, dự báo nguy cơ biến chứng

1.1.5 Chẩn đoán bệnh ĐTĐ

1.1.5.1 Chẩn đoán xác định ĐTĐ

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ - WHO; IDF - 2012, dựa vào mộttrong các tiêu chí [15]:

- Mức glucose huyết tương lúc đói ≥7,0mmol/l (≥126mg/dl) Hoặc:

- Mức glucose huyết tương ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) ở thời điểm 2 giờsau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống Hoặc:

- HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol theo Liên đoàn Sinh hóa Lâm sàng Quốc

tế - IFCC) Hoặc:

- Có các triệu chứng của ĐTĐ (lâm sàng); mức glucose huyết tương ởthời điểm bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl).

Những điểm cần lưu ý:

- Nếu chẩn đoán dựa vào glucose huyết tương lúc đói và/hoặc nghiệmpháp dung nạp glucose bằng đường uống, thì phải làm hai lần vào hai ngàykhác nhau

- Có những trường hợp được chẩn đoán là ĐTĐ nhưng lại có glucosehuyết tương lúc đói bình thường Trường hợp này phải ghi rõ chẩn đoán bằngphương pháp nào Ví dụ “ĐTĐ typ 2- Phương pháp tăng glucose máu bằngđường uống”

1.1.5.2 Chẩn đoán tiền ĐTĐ (Prediabetes)

- Rối loạn dung nạp glucose (IGT): nếu glucose huyết tương ở thời điểm

- Mức HbA1c từ 5,6% đến 6,4%

1.1.5.3 Các bước tiến hành chẩn đoán bệnh

- Bước 1: Sàng lọc bằng câu hỏi, chọn ra các yếu tố nguy cơ

- Bước 2: Chẩn đoán xác định theo các tiêu chuẩn WHO, IDF-2012.Trình tự tiến hành: WHO-2011 [15]

Sơ đồ 1.1: Trình tự chẩn đoán ĐTĐ theo WHO – 2011 [15].

Ghi chú: XN Xét nghiệm, ĐHLĐ Đường huyết lúc đói, ĐHBK Đường huyết bất kì, ĐH 2giờ - Đường huyết 2 giờ sau uống 75g glucose,NPDNGĐU- Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống, RLĐHLĐ - Rốiloạn đường huyết lúc đói, RLDNG - Rối loạn dung nạp glucose, ĐTĐ - Đáitháo đường

-* Xác định lại chẩn đoán nếu đường máu lúc đói ban đầu 5,6-6,9mmol/l hoặc đường máu bất kỳ 5,6-11,0 mmol/l Theo Hiệp hội ĐTĐ Mỹ, rốiloạn đường huyết lúc đói khi glucose huyết lúc đói từ 5,6-6,9 mmol/L

** Nếu glucose huyết tương lúc đói dưới 7,0 mmol/l thì làm nghiệmpháp dung nạp glucose đường uống Nếu đường huyết ≥ 7,0 mmol/l, chẩnđoán là ĐTĐ

# Người có chẩn đoán ĐTĐ hoặc RLĐHLĐ/ RLDNG mà không được xácđịnh lại sẽ phải xét nghiệm lại sau 1 năm và căn cứ vào kết quả xét nghiệmsau 1 năm để xác định lần xét nghiệm tiếp theo.

1.2. NHÓM THUỐC BIGUANID

Nhóm thuốc Biguanid gồm: Phenformin, Burformin và Metformin là

nhóm thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 được sử dụng theo đường uống Nhóm thuốcbiguanid có tác dụng hạ glucose máu rõ rệt ở những người tăng glucose máu.Tác dụng hạ đường huyết của biguanid không mạnh lắm khi dùng đơn độc;nhưng nếu kết hợp với SHĐH nó tỏ ra có nhiều triển vọng tốt [16]

Bảng 1.2: Liều hàng ngày và thời gian tác dụng của các thuốc thuộc nhóm

1.2.1 Metformin

Metformin là một thuốc điều trị ĐTĐ thuộc nhóm biguanid được phát

minh ra từ năm 1957 và đến nay vẫn còn sử dụng rộng rãi trong điều trị ĐTĐtype 2 [18] Metformin làm hạ nồng độ glucose huyết tương trong khoảng 2 –4mmol/l và giảm HbA1c đến 4% [6]

Tên quốc tế: METFORMIN

Tên khoa học: 1,1 – dimethylbiguanid hydroclorid

Ngoài ra, theo một số tác giả, thuốc ức chế tân tạo glucose và tăng tổnghợp glycogen ở gan do tăng hoạt tính glycogensynthetase và làm tăng tácdụng của insulin ở tế bào ngoại vi, thuốc còn hạn chế hấp thu glucose ở ruột[21] Metformin phần nào còn ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa lipoprotein,thường bị rối loạn ở người bị ĐTĐ ko phụ thuộc insulin [22],[23]

khoảng 50-60% ở các đối tượng khỏe mạnh Sau một liều uống, phần khônghấp thụ được thu hồi trong phân là 20-30% [24].

- Phân phối: Metformin liên kết với prtein huyết tương không đáng kể.

Thể tích phân bố trung bình (Vd) dao động trong khoảng 63-276 l [24]

- Chuyển hóa và thải trừ: Thuốc không bị chuyển hóa ở gan, thời gianbán thải t1/2 là 1,3 – 4,5 giờ [21] Metformin được thải trừ chủ yếu qua thận.Sau khi uống, khoảng 90% lượng thuốc hấp thụ được thải trừ qua thận trongvòng 24h đầu ở dạng không chuyển hóa Độ thanh thải của metformin quathận giảm ở người bệnh suy thận và người cao tuổi [22]

1.2.1.3 Chỉ định và chống chỉ định

Chỉ định:

Metformin được chỉ định điều trị ĐTĐ typ 2: có thể dùng đơn trị liệu

hoặc dùng đồng thời với một sulfonylure khi chế độ ăn và khi dùng đơnmetformin hoặc sulfonylurea không hiệu quả [22]

Do có tác dụng giảm cân nên metformin còn là lựa chọn ưu tiên vớibệnh nhân béo phì , bệnh nhân ĐTĐ typ 2 trưởng thành

Chống chỉ định:

Metformin không nên dùng trong những trường hợp sau [22]:

- Người bệnh có trạng thái dị hóa cấp tính, nhiễm khuẩn, chấn thương

- Giảm chức năng thận

- Quá mẫn với metformin hoặc các thành phần của thuốc

- Nhiễm acid chuyển hóa cấp tính hoặc mạn tính, có hoặc không có hôn

mê (kể cả nhiễm acid – ceton do ĐTĐ)

- Bệnh gan, tim mạch nặng hoặc bệnh hô hấp nặng với giảm oxygenhuyết

- Suy tim sung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính

- Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết

- Người mang thai.

- Hoại thư, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng

1.2.1.4 Tác dụng không mong muốn

 TK: Đau đầu, suy nhược

 Dị ứng: ban, mày đay, cảm thụ với ánh sáng [22]

- Ít gặp ( 1/1000 < TDKMM <1/100 )[23]:

 Loạn sản máu , thiếu máu bất sản, tan huyết [22]

 Nhiễm toan acid lactic: Metformin tác dụng nhờ cơ chế ức chế tân tạoglucose tại gan nên có thể làm tăng lactat gây tình trạng nhiễm toan Nhiễmtoan lactic là biến chứng trao đổi chất rất hiếm, nhưng nghiêm trọng, thườngxảy ra ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận hoặc bệnh tim hoặc nhiễm trùnghuyết Metformin tích tụ xảy ra ở cấp tính xấu đi của chức năng thận và làmtăng nguy cơ nhiễm toan lactic [24] Bệnh nhân có thể có các dấu hiệu độtngột như: đau bụng dữ dội, đau lan tỏa khắp bụng, co rút các chi, buồn nôn.Đối với những bệnh nhân đang dùng metformin, dấu hiệu này rất quan trọng[14]

1.3.1 Giới thiệu về lactat

Acid lactic lần đầu tiên được phát hiện trong sữa chua bởi nhà hóa họcKarl Wilhelm năm 1780 [26] Năm 1858, Carl Folwarczny đã chứng minh sựtồn tại của acid lactic trên cơ thể bệnh nhân còn sống Một năm sau, Araki vàZillessen phát hiện ra rằng acid lactic máu sẽ tăng nếu ngừng cung cấp oxy

cho cơ ở động vật có vú [27],[28] Đến năm 1925, Clausen đã tìm thấy acidlactic trong máu bệnh nhân bị nhiễm toan chuyển hóa [29] Năm 1970, Weil

và Afifi chỉ ra mối liên quan giữa lactat máu với tình trạng thiếu oxy tổ chức

và là yếu tố dự đoán tỷ lệ sống sót ở động vật nói chung và con người [30] Trong điều kiện pH trung tính của cơ thể, acid lactic được ion hóa hoàntoàn thành lactat và H+ [31],[32],[33]

Khi thiếu oxy, sự sản suất lactat sẽ tăng nhanh gây tình trạng nhiễmacid lactic Nhiễm acid lactic là một nhiễm toan chuyển hóa có khoảngtrống anion lớn nguyên nhân do acid lactic được sản sinh quá mức hay đàothải không phù hợp [34] Nồng độ lactat máu có mối tương quan chặt chẽvới sự thiếu hụt oxy tổ chức – nó có giá trị khách quan tốt nhất đánh giátưới máu tổ chức [35]

Để hiểu tầm quan trọng của giá trị lactat máu với tương quan lâm sàng,chúng ta cùng điểm lại quá trình chuyển hóa lactat

1.3.2 Quá trình chuyển hóa của lactat

Ở người bình thường, nồng độ lactat trong huyết thanh < 2 mmol/l, thời

gian bán hủy khoảng 45 – 60 phút [31], [36], [37] Lactat máu tăng khi > 2.5mmol/l [38] Trong tình trạng sốc khi lactat > 8mmol/l thường có tỉ lệ tử vongtrên 90% [35]

Lactat là sản phẩm của sự phân hủy đường Ở cơ trong quá trình hoạtđộng khi nhu cầu ATP cao và oxy do máu cung cấp không đủ, LDH xúc tác sựoxy hóa của NADH bởi pyruvat tạo thành lactat và NAD+ Quá trình đường

H+ +

phân theo con đường yếm khí sinh năng lượng 2 ATP [13] Sự oxy hóa trở lạicủa NADH khi tạo lactat cho phép quá trình đường phân tiếp tục xảy ra khithiếu oxy để tái tạo đủ NAD+ Như vậy, bất kỳ tổ chức nào trong điều kiệnthiếu oxy đều có khuynh hướng sinh lactat Sự chuyển hóa từ pyruvat thànhlactat là một quá trình thuận nghịch:

Pyruvat + NADH + H+ Lactat + NAD+

Lactat hoặc chuyển hóa thành pyruvat, sau đó tham gia vào chu trìnhKreb’s trong ty thể để tạo năng lượng nhiều hơn hoặc được sử dụng trong tântạo glucose

Sơ đồ 1.2: Chuyển hóa pyruvat và lactat

(Theo Đào Kim Chi, 2004) [33].

Yếm khíYếm khí

Tất cả các mô trong cơ thể đều có quá trình phân hủy đường, hay nói

cách khác là tất cả các mô trong cơ thể đều có thể sản xuất lactat nhưng chủyếu ở não, cơ vân và tim ( trừ hồng cầu do không có ty thể) [39] Lactat đượcsản xuất theo máu về gan Ở gan lactat là nguồn nguyên liệu để tổng hợpglucose theo con đường tân tạo glucose.Vòng vận chuyển và biến đổi nàyđược gọi là chu trình Cori [13]

Sơ đồ 1.3: Chu trình Cori [13].

Trong trường hợp bệnh lý, lactat được sản sinh ra vượt quá khả năngchuyển hóa của gan thì nồng độ lactat sẽ tăng cao trong huyết thanh Khi tếbào được cung cấp đầy đủ năng lượng (chuyển hóa hiếu khí năng lượng đượcsinh ra nhiều) quá trình thoái hóa glucose bị ức chế và quá trình tân tạoglucose được khởi động, đây chính là cơ chế loại bỏ lactat

Ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, chức năng thận và chức năng gan thường suygiảm do đó ảnh hưởng nhiều đến nồng độ lactat trong cơ thể, nhất là ở nhữngbệnh nhân có điều trị nhóm thuốc biguanid – nhóm thuốc có tác dụng giảmglucose máu nhờ cơ chế ức chế tân tạo glucose tại gan Vì vậy cần phải theodõi chặt chẽ nồng độ lactat của những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Việc tìm giá trịcut – off xét nghiệm lactat sẽ giúp tìm được chính xác giá trị cảnh báo nồng

độ lactat có trong máu, phối hợp với bác sĩ lâm sàng điều trị bệnh hiệu quảcho bệnh nhân

Gan

Glucose

MáuGlucose

CơGlycogen, glucose

LactatLactat

Lactat

1.3.3 Sự khác biệt giữa nồng độ lactat máu động mạch và tĩnh mạch

Qua nghiên cứu của Weil MH và cộng sự (1987) theo dõi lactat máuđộng mạch, tĩnh mạch, và động mạch phổi ở 35 bệnh nhân thấy sự chệnh lệchgiá trị lactat máu lấy từ 3 vị trí khác nhau trên từ 0,029 – 0,03 mmol/l [30] Theo tác giả Murdoch I.A và cộng sự (1994) nghiên cứu lactat máu lấy

từ động mạch và tĩnh mạch phổi thấy giá trị chệnh lệch nhau không nhiều0,02 mmol/l [36]

Theo tác giả Fauchere J.C (2002), nghiên cứu giá trị lactat huyết thanh ởtrẻ mới sinh: so sánh máu động mạch và máu mao mạch thấy rằng có thể lấymáu mao mạch để định lượng lactat máu mà không phải lấy máu động mạch,kết quả chệnh lệch nhau trung bình – 0,08 mmol/l [40]

Như vậy, xét nghiệm lactat có thể lấy máu từ động mạch, tĩnh mạchhoặc từ tĩnh mạch trung tâm

1.3.4 Phân loại tăng lactat: Có 2 mức độ [34]:

- Tăng lactat máu: được xác định khi nồng độ lactat huyết thanh tăng từ

2 – 5 mmol/l và không có nhiễm toan chuyển hóa

- Nhiễm acid lactic: nồng độ lactat > 5 mmol/l kèm nhiễm toan chuyểnhóa

Năm 1976, Cohen và Wood đã phân loại nhiễm acid lactic căn cứ vàonguyên nhân của tăng lactat máu [41]:

- Typ A: Nhiễm acid lactic do thiếu oxy tổ chức (nhồi máu cơ tim, nhồimáu phổi, sốc, ngừng tuần hoàn, vận động cơ thiếu khí…)

- Typ B: Nhiễm acid lactic mà không có bằng chứng lâm sàng của thiếuoxy tổ chức, thường gặp ở những bệnh nhân suy gan, ngộ độc rượu, rối loạnchuyển hóa carbohydrate, bệnh cảnh phối hợp của bệnh đái tháo đường

Ngoài ra, người ta còn chia làm nhóm I và nhóm II dựa vào mối liênquan giữa tỷ lệ lactat và pyruvat Ở nhóm I, sự tăng lactat và pyruvat tương

xứng với nhau; còn ở nhóm II, sự tăng lactat nhiều hơn pyruvat Mặc dù phânloại theo nhóm A và B còn nhiều thiếu sót nhưng nó vẫn được áp dụng trongthời điểm hiện tại [34],[42],[43].

1.3.5 Định lượng nồng độ lactat huyết thanh

Lactat có thể được định lượng qua huyết tương, huyết thanh, hay máutoàn phần Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng định lượng lactat qua máu toànphần là tốt hơn, nó có ưu điểm là cần lấy ít máu, cho kết quả nhanh và có thểtiến hành cùng xét nghiệm khí máu Tại Việt Nam thường định lượng lactattheo 2 phương pháp[31],[36]:

- Xác định nồng độ lactat qua phân tích khí máu bằng phương pháp điệncực chọn lọc ion (ví dụ máy GEM 3000)

- Xác định nồng độ lactat qua phương pháp so màu: mẫu máu dược lấycùng các xét nghiệm hóa sinh khác (có thể lấy máu tĩnh mạch, huyết thanhhay huyết tương)

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 điều trị bằng nhóm biguanid

Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi gồm 60 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 điều

trị bằng nhóm biguanid tại bệnh viện Hữu Nghị, thời gian từ tháng 2/2018 đếntháng 2/2019

Tất cả các bệnh nhân được thăm khám lâm sàng, làm xét nghiệm cậnlâm sàng để chẩn đoán xác định bệnh theo trình tự thời gian không phân biệttuổi, giới (Bệnh án nghiên cứu có trong phần phụ lục) Việc lựa chọn bệnhnhân theo trình tự giúp phân tích kết quả một cách khách quan và tránh đượctối đa các sai số ngẫu nhiên

TIÊU CHUẨN LỰA CHỌN

- Bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ typ 2 (bao gồm bệnh nhân có tiền sửĐTĐ typ 2 hoặc mới được chẩn đoán lúc vào viện)

- Bệnh nhân được điều trị bằng nhóm thuốc biguanid

- Được làm xét nghiệm lactat máu tĩnh mạch

TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ

- Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 không được điều trị bằng nhóm thuốc biguanid

- Bệnh nhân bị suy thận, suy gan, suy tim, nhồi máu cơ tim, nhồi máuphổi hay các bệnh ác tính

2.1.2 Nhóm đối chứng

Tiêu chuẩn lựa chọn: Gồm 20 người khỏe mạnh, tương ứng về tuổi và

giới với nhóm bệnh từ những người đến kiểm tra sức khỏe định kỳ theochương trình quản lý sức khỏe tại khoa Khám bệnh B Bệnh viện Hữu Nghịtrong thời gian 2/2018 đến 2/2019

20 người nhóm đối chứng không bị suy thận, suy gan, suy tim, nhồimáu cơ tim, nhồi máu phổi hay các bệnh ác tính Được làm xét nghiệm lactat

n: Cỡ mẫu nghiên cứu cần có

Z: Giá trị Z thu được từ bảng Z ứng với giá trị α được chọn s: Độ lệch chuẩn (ước tính từ nghiên cứu trước)

∆: Khoảng sai lệch theo mong muốn với ∆ = 0,1

α: Mức ý nghĩa thống kê với α = 0,05

Dựa vào một nghiên cứu của tác giả Vũ Xuân Quang [44] có s = 0,366chúng tôi tính ra n = 60

2.2 XỬ LÝ SỐ LIỆU VÀ SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Xử lý số liệu theo phần mềm chương trình SPSS 20.0

Sử dụng test t: Để so sánh:

Giá trị trung bình xét nghiệm lactat ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 điều trịnhóm biguanid với nhóm đối chứng

Sử dụng biểu đồ ROC để:

Tìm điểm cắt xét nghiệm lactat

Tìm độ nhạy, độ đặc hiệu xét nghiệm lactat ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2điều trị nhóm biguanid

Nghiên cứu của chúng tôi được thực hiện theo sơ đồ dưới đây

s2

∆2

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu.

Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 tại bệnh viện Hữu Nghị

được làm xét nghiệm lactat tĩnh mạch và các

xét nghiệm khác

Thu thập thông tin trong bệnh án:

- Tuổi, giới, thời gian mắc bệnh, thuốc điều trị…

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mô tả cắt ngang và hồi cứu

2.3.2 Phương pháp nghiên cứu

Thăm khám lâm sàng, các chẩn đoán cận lâm sàng rồi đến chẩn đoánxác định ĐTĐ typ 2

Chọn mẫu thuận tiện, không xác suất Chúng tôi tiến hành thu thậpthông tin trong bệnh án bệnh nhân được làm xét nghiệm lactat tĩnh mạch tạiphòng hồ sơ Bệnh viện Hữu Nghị để tìm bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựachọn và tiêu chuẩn loại trừ

Các kết quả nghiên cứu được sử lý toán thống kê nhằm tìm hiểu sựkhác biệt, cũng như tìm điểm cắt xét nghiệm lactat của nhóm bệnh nhân ĐTĐtyp 2 điều trị nhóm Biguanid so với nhóm đối chứng

2.4 QUY TRÌNH XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN, THEO DÕI ĐTĐ

2.4.1 Xét nghiệm lactat

Bệnh phẩm là máu tĩnh mạch được chống đông bằng heparin Bệnh

nhân được nghỉ ngơi trước khi lấy mẫu Mẫu bệnh phẩm sau khi lấy đưa đếnphòng xét nghiệm sẽ được ly tâm lấy huyết tương và cho vào máy OLymPusAU640 để đo nồng độ lactat Lactat bị oxy hóa bởi lactate oxidase (LOD) tạothành pyruvat và hydrogen peroxid Một sản phẩm màu được tạo từ hydrogenperoxid vừa tạo thành, 4- aminoantipyrine và chất hydrogen donor (TOOS),dưới tác dụng của peroxydase (POD) Sản phẩm màu được đo bằng máy đoquang Đậm độ màu tỉ lệ với nồng độ lactat có trong bệnh phẩm

Giá trị bình thường của nồng độ lactat tĩnh mạch: 0,5 – 2,2 mmol/l

2.4.2 Xét nghiệm glucose

Bệnh phẩm là máu tĩnh mạch chống đông bằng heparin Bệnh nhân cầnnhịn ăn và lấy máu vào buổi sáng Glucose máu được định lượng theo phươngpháp hexokinase bằng máy OLP AU640:

Glucose + ATP G6P + ADP

G6P + NADP+ Gluconate-6-P + NADPH + H+

Đo tốc độ tăng mật độ quang của NADPH tại bước sóng 340nm

Khoảng tham chiếu: 4,1 – 5,9 mmol/l

2.4.3 Xét nghiệm fructosamin

Bệnh phẩm là máu tĩnh mạch chống đông bằng heparin Bệnh nhânđược giải thích về mục đích việc lấy máu xét nghiệm

Fructosamin được định lượng theo phương pháp so màu bằng máy OLP

AU 640 ở bước sóng 546nm Định lượng fructosamin có thể kiểm tra mứcđường huyết trong khoảng 2 – 3 tuần trước đó

Giá trị bình thường của fructosamin: 1,9 – 2,9 mmol/l

2.4.4 Xét nghiệm HbA1C

Bệnh phẩm để định lượng HbA1C là máu toàn phần chống đông bằngEDTA Bệnh nhân được giải thích rõ ràng về mục đích lấy máu xét nghiệm HbA1C được định lượng bằng máy Ultra2 theo phương pháp FIXED ởbước sóng 700 nm Xét nghiệm tỷ lệ HbA1C là chỉ điểm cho nồng độ glucosemáu trung bình trong giai đoạn 2 tháng trước đó

Giá trị bình thường của HbA1C LÀ 4,0 – 6,2%

2.4.5 Xét nghiệm insulin

Bệnh phẩm là máu tĩnh mạch chống đông bằng heparin Bệnh nhân cần

nhịn ăn 10h tính đến thời điểm lấy máu

HK

G6PDH

Định lượng nồng độ insulin dựa trên nguyên lý miễn dịch sandwichđiện hóa phát quang Cường độ ánh sáng tạo ra tỷ lệ thuận với nồng độ insulintrong mẫu Nồng độ insulin trong mẫu được xác định thông qua đường congchuẩn đa điểm lưu giữ trong máy.

Giá trị bình thường của insulin: 1,9 - 23µIU/ml

2.4.6 Xét nghiệm C-peptid

Mẫu bệnh phẩm là máu tĩnh mạch chống đông bằng heparin Ngườibệnh cần nhịn ăn 10h tính đến thời điểm lấy máu và được giải thích mục đíchlấy máu xét nghiệm Định lượng C-peptid dựa trên nguyên lý miễn dịchsandwich, sử dụng phương pháp điện hóa phát quang

C-Peptid là một peptid gồm 31 acid amin, do tế bào beta của đảo tụysản sinh từ proinsulin dưới tác dụng của enzym thủy phân là Protease Việcđịnh lượng C-peptid trong huyết tương có thể giúp đánh giá khả năng hoạtđộng của các tế bào beta của tụy nội tiết

2.5 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

Trước khi tiến hành thu thập thông tin, lấy mẫu bệnh phẩm phải có sựđồng ý của đối tượng nghiên cứu: tự nguyện tham gia vào nghiên cứu

Nghiên cứu đảm bảo tuân thủ các quy định về đạo đức trong nghiêncứu y-sinh học