BỘC lộ dấu ấn p16 và đối CHIẾU với đặc điểm GIẢI PHẪU BỆNH TRONG UNG THƯ BIỂU mô vú xâm NHẬP

p16 đã được ứng dụng trong chẩn đoán và tiênlượng nhiều loại ung thư: phân biệt các tổn thương loạn sản và dịsản ở cổ tử cung, phân biệt ung thư biểu mô thanh dịch độ cao haythấp của buồ

NGUYỄN ĐÌNH THẠCH

BỘC LỘ DẤU ẤN P16 VÀ ĐỐI CHIẾU VỚI ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ VÚ XÂM NHẬP

Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

PGS.TS BÙI THỊ MỸ HẠNH

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp tôi học tập và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Chủ nhiệm cùng các thầy cô, các cán bộ của Bộ môn Giải phẫu bệnh đã dạy dỗ, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn các bác sĩ, kĩ thuật viên của Trung tâm Giải phẫu bệnh - Sinh học phân tử và các cán bộ, nhân viên của phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện K3 đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình hoàn thành luận văn này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Bùi Thị Mỹ Hạnh, người đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng thông qua đề cương, đã đóng góp những ý kiến quí báu và hữu ích cho bản luận văn này Tôi xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Công Trung, thầy Trần Ngọc Minh, anh Nguyễn Cảnh Hiệp, chị Nguyễn Thị Duyên, anh Lương Viết Hưng cho tôi cho những gợi ý, lời khuyên quí báu để tôi hoàn thiện luận văn.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tập thể Bác sĩ nội trú Giải phẫu bệnh khóa

41, cũng như các anh chị và các em nội trú, cao học và chuyên khoa định hướng đã luôn bên tôi trong quá trình hoàn thành luận văn này.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến bố mẹ và vợ tôi, những người luôn thầm lặng và ủng hộ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập.

Hà Nội, ngày 06 tháng 09 năm 2018

Tác giả Luận văn

Tôi là Nguyễn Đình Thạch, học viên Bác sĩ nội trú khóa 41, chuyênngành Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn của PGS.TS Bùi Thị Mỹ Hạnh

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sởnơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 06 tháng 09 năm 2018

Người viết cam đoan

Nguyễn Đình Thạch

AJCC American Joint Committee on

Cancer(Ủy ban Liên kết chống Ung thưcủa Mỹ)

cs Cộng sự

ĐMH Độ mô học

EGFR Epidermal growth factor receptor

(Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì)

ER Estrogen receptor

(Thụ thể Estrogen)FISH Fluorescence in situ hybridization

(Lai tại chỗ gắn huỳnh quang)

HE Hematoxylin and eosin

HMMD Hóa mô miễn dịch

NPI Nottingham prognostic index

(Chỉ số tiên lượng Nottingham)NST No special type

(Thể không đặc biệt)

PR Progesterone receptor

(Thụ thể Progesterone)UTV Ung thư vú

UTVBMVXN Ung thư biểu mô tuyến vú xâm

nhậpWHO World Health Organization

(Tổ chức Y tế Thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC 3

1.1.1 Giải phẫu tuyến vú 3

1.1.2 Mô học tuyến vú 3

1.2 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM UTV 4

1.2.1 Dịch tễ UTV 4

1.2.2 Tuổi bệnh nhân 6

1.2.3 Vị trí khối u 6

1.2.4 Phân loại mô học 7

1.2.5 Giai đoạn của UTV 8

1.2.6 Hạch vùng 8

1.2.7 Độ mô học 10

1.2.8 Chỉ số tiên lượng Nottinghan .11

1.2.9 Xâm nhập mạch máu và bạch huyết 12

1.2.10 Hoại tử u 12

1.3.VAI TRÒ CỦA CÁC DẤU ẤN HMMD TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG UTBMVXN 13

1.3.1 Vai trò của HMMD và phân loại phân tử UTV 13

1.3.2 p16 và vai trò trong ung thư 15

1.3.3 p16 và ung thư vú 21

1.3.4 Thụ thể estrogen và progesteron 24

1.3.5 HER-2 26

1.3.6 Ki-67 26

1.3.7 EGFR 27

1.3.8 CK 5/6 28

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 29

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 29

2.2.2 Cỡ mẫu 29

2.2.3 Chỉ số, biến số nghiên cứu và cách đánh giá 29

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 32

2.2.5 Địa điểm nghiên cứu 34

2.2.6 Xử lý số liệu 34

2.2.7 Hạn chế sai số 35

2.3 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 35

2.4 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 36

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG 37

3.2 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH 39

3.3 ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ P16 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN .44

3.3.1 Đặc điểm bộc lộ p16 44

3.3.2 Đặc điểm bộc lộ p16 và một số yếu tố liên quan 45

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 54

4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG 54

4.2 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH 56

4.3 SỰ BỘC LỘ P16 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN 66

4.3.1 Đặc điểm bộc lộ p16 trong UTBMVXM 66

4.3.2 Sự bộc lộ p16 và một số yếu tố liên quan 68

KẾT LUẬN 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 2.1 Hãng sản xuất, tỷ lệ pha loãng, clone của các dấu ấn HMMD 23

Bảng 3.1 Vị trí u 38

Bảng 3.2 Kích thước u 38

Bảng 3.3 Tỷ lệ típ mô bệnh học 39

Bảng 3.4 Phân độ mô học 39

Bảng 3.5 Tình trạng di căn hạch nách 41

Bảng 3.6 Chỉ số tiên lượng Nottinghan 41

Bảng 3.7 Hoại tử u 42

Bảng 3.8 Giai đoạn bệnh 42

Bảng 3.9 Tình trạng bộc lộ ER, PR và HER-2 43

Bảng 3.10 Tỷ lệ típ phân tử 43

Bảng 3.11 Sự bộc lộ p16 44

Bảng 3.12 Sự bộc lộ p16 theo típ mô bệnh học 45

Bảng 3.13 Sự bộc lộ p16 theo nhóm tuổi 46

Bảng 3.14 Sự bộc lộ p16 theo vị trí u 46

Bảng 3.15 Sự bộc lộ p16 theo kích thước u 47

Bảng 3.16 Sự bộc lộ p16 theo ĐMH 47

Bảng 3.17 Sự bộc lộ p16 theo tình trạng di căn hạch nách 48

Bảng 3.18 Sự bộc lộ p16 theo NPI 48

Bảng 3.19 Sự bộc lộ p16 theo hoại tử u 49

Bảng 3.20 Sự bộc lộ p16 theo giai đoạn u 49

Bảng 3.21 Sự bộc lộ p16 theo tình trạng bộc lộ HER-2 51

Bảng 3.22 Sự bộc lộ p16 theo tỷ lệ bộc lộ với Ki-67 51

Bảng 3.23 Sự bộc lộ p16 theo típ phân tử 52

Bảng 4.1 So sánh kích thước u với các tác giả khác 55

Bảng 4.2 So sánh với phân loại mô học với các tác giả khác 57

Bảng 4.3 So sánh tỷ lệ di căn hạch của UTBMVXN 59

Bảng 4.4 So sánh giai đoạn UTBMVXN với một số tác giả khác 61

Bảng 4.5 Đặc điểm típ lòng ống B theo một số tác giả khác nhau 64

Bảng 4.6 So sánh tỷ lệ các típ phân tử theo một số tác giả 65

Bảng 4.7 So sánh tỷ lệ p16 dương tính mạnh theo típ phân tử với các tác giả khác 77

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi 37

Biểu đồ 3.2 Sự bộc lộ p16 theo tình trạng bộc lộ ER 50

Biểu đồ 3.3 Sự bộc lộ p16 theo tình trạng bộc lộ PR 50

Biểu đồ 4.1 So sánh ĐMH với các tác giả khác 58

Hình 1.1 Mô học tuyến vú 4Hình 1.2 Vai trò điều chỉnh quá trình chuyển từ pha G1/S trong quá trình

phân bào của p16 16Hình 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu hiện của ER và PR 33

Ảnh 1.1 p16 bộc bộ mạnh trong típ UTBMVXN bộ ba âm tính và không

bộc lộ trong típ lòng ống A

Ảnh 1.2 p16 bộc lộ mức độ mạnh UTBMVXN (A) và tại chỗ (B) và

âm tính trong UTBMVXN (C) và tại chỗ (D)

Ảnh 3.1 Một số hình ảnh HE của UTBMVXN

Ảnh 3.2 Sự bộc lộ p16 trong UTBMVXN

Ảnh 3.3 p16 dương tính mạnh trong UTBMVXN típ bộ ba âm tính

Ảnh 3.4 p16 âm tính trong UTBMVXN có ER (+)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp nhất

và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở

nữ giới ở Việt Nam cũng như trên toàn thế giới Năm

2012, theo GLOBOCAN trên toàn thế giới có khoảng1.677.000 trường hợp UTV mới mắc và 522.000trường hợp tử vong do UTV [1] Năm 2017, ở Mỹ theoước tính khoảng 252.710 trường hợp được chẩn đoán

là ung thư biểu mô vú xâm nhập (UTBMVXN) cùng với63.410 trường hợp UTV tại chỗ [2] Dù là một quốc giarất phát triển nhưng ở Mỹ tỷ lệ mắc UTV rất cao đặc

biệt là các UTBMVXN Tại Việt Nam UTV là bệnh có tỷ

lệ mắc cao nhất trong các loại ung thư ở nữ giới, và tỷ

lệ mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính là28,1/100.000 phụ nữ [3] Từ những con số thống kêtrên có thể thấy gánh nặng to lớn của UTV với toàn xãhội

Gần đây, vấn đề tiên lượng các bệnh nhân UTVngày càng được quan tâm và nghiên cứu nhiều hơnnhằm giúp các nhà lâm sàng và giải phẫu bệnh cónhiều phương tiện để có thể tiên lượng chính xác hơncác bệnh nhân UTV Các yếu tố như kích thước u, độ

mô học (ĐMH), tình trạng di căn hạch là những yếu tốkinh điển để tiên lượng UTV Nhờ sự phát triển củanhiều kỹ thuật mới đặc biệt là hóa mô miễn dịch(HMMD) được áp dụng rộng rãi, các dấu ấn HMMD như

ER, PR, HER-2, Ki-67 và ứng dụng trong việc phân loại

và điều trị UTV hiệu quả hơn Bên cạnh đó, một sốdấu ấn miễn dịch mới đang được nghiên cứu nhằmphát hiện bản chất của các khối u, ứng dụng trongđiều trị và tiên lượng UTV Có thể kể tới một số dấu ấnmới như: protein sốc nhiệt, gen TP53, BRCA và đặcbiệt các protein ức chế u như p53, p16 ngày càngđược nghiên cứu nhiều hơn [4],[5],[6] Nghiên cứu vềp16 là một trong những hướng đi mới được nhiều nhàkhoa học lựa chọn p16 là một trong các protein ức chế u đượctìm hiểu nhiều nhất trong 10 năm gần đây Vai trò của p16 trong quátrình tiến triển thành ung thư được thể hiện qua nhiều cơ chế, nhưngquan trọng nhất là điều chỉnh chu kỳ tế bào, sự chết theo chươngtrình, sự di chuyển của tế bào và quá trình tạo mạch Mất kiểm soáttrong chu kỳ tế bào có thể do chức năng p16 bị rối loạn và có thểdẫn tới ung thư [7] p16 đã được ứng dụng trong chẩn đoán và tiênlượng nhiều loại ung thư: phân biệt các tổn thương loạn sản và dịsản ở cổ tử cung, phân biệt ung thư biểu mô thanh dịch độ cao haythấp của buồng trứng, là yếu tố tiên lượng xấu trong u mô đệm dạdày ruột, ung thư biểu mô vảy [8],[9],[10] Một số nghiên cứu đãcho thấy sự bộc lộ p16 tiên lượng khả năng tiến triển ác tính củamột số tổn thương ở vú, tỷ lệ bộc lộ thường mạnh ở những nhómUTV có tiên lượng xấu hơn như: nhóm dạng đáy, nhóm ER âm tính,nhóm có di căn hạch hoặc di căn xa [11] Tuy nhiên, vai trò của p16trong UTV còn nhiều vấn đề chưa rõ ràng Chính vì vậy cần cóthêm những nghiên cứu nhằm tìm hiểu vai trò của dấu ấn này vàviệc ứng dụng của nó trong thực hành giải phẫu bệnh và lâm sàng

Tuy nhiên, các nghiên cứu về p16 trên UTV trên thếgiới là chưa nhiều, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào

về vấn đề này Vì vậy tôi thực hiện đề tài “Bộc lộ dấu

ấn p16 và đối chiếu với đặc điểm giải phẫu bệnh trong ung thư biểu mô vú xâm nhập” với hai mục

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN1.1 GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC

1.1.1 Giải phẫu tuyến vú

Tuyến vú là một tuyến tiết sữa nằm ở ngực, đi từ xươngsườn III tới xương sườn VI, có hình dạng kích thước rất khácnhau

Cấu tạo mỗi vú gồm khoảng 20 thùy, mỗi thùy domột số tiểu thùy tạo lên Sữa tiết ra ở các tiểu thùyđược dẫn qua các ống dẫn sữa chạy song song và đổ

 Bạch huyết: 1/4 trên trong vú đổ về nhóm hạch trênđòn, 1/4 dưới trong vú đổ về nhóm hạch cạnh ức, trung tâm

vị tiểu thùy ống tận gồm nhiều tiểu thùy và một ốngtận, đây là phần tiết sữa của tuyến vú Nó được liên tụcvới ống trong tiểu thùy, sau đó là ống gian tiểu thùy vàcuối cùng chuyển vào ống góp có lỗ đổ ra núm vú Cómột vùng giãn rộng nằm dưới núm vú, giữa ống góp vàống gian tiểu thùy gọi là xoang sữa.

1.2 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM UTV

1.2.1 Dịch tễ UTV

UTV là loại ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ ở cả các nướcphát triển và đang phát triển UTV chiếm khoảng 23% ung thư

ở phụ nữ trên toàn thế giới và 27% ung thư ở phụ nữ trongcác nước phát triển Năm 2013, theo ước tính trên toàn thếgiới, có 1,8 triệu trường hợp mắc UTV cùng với đó 464.000trường hợp tử vong, trong đó: 63% xảy ra ở các nước đangphát triển và 37% ở các nước phát triển [13] Tỷ lệ mắc có sựthay đổi rất lớn theo sự phân bố địa lý: ở Đông Phi là19,3/100.000 phụ nữ, trong khi đó ở Tây Âu tỷ lệ này là89,7/100.000 phụ nữ Hầu hết các khu vực đang phát triển có

tỷ lệ mắc thấp hơn 40/100.000 phụ nữ Tỷ lệ mắc thấp nhất ởcác nước kém phát triển ở Châu Phi, nhưng tỷ lệ tử vong doUTV ở các nước này lại ở mức cao [14] Tỷ lệ sống thêm 5năm do UTV cũng có sự thay đổi lớn giữa các nước trên thếgiới, tại các nước phát triển như Bắc Mỹ, Thụy Điển và NhậtBản là trên 80%, ở các quốc gia có thu nhập trung bình làkhoảng 60%, trong khi đó ở các nước thu nhập thấp là dưới40% [15] Tỷ lệ sống thêm ở các nước kém phát triển cònthấp do nguyên nhân chính là thiếu các chương trình sàng lọcung thư, dẫn đến tăng tỷ lệ bệnh nhân phát hiện ở giai đoạnmuộn, đồng thời do điều kiện chăm sóc và điều trị còn chưaphát triển Chính vì vậy thời gian sống thêm của các bệnhnhân UTV ở các nước này ngắn hơn so với các nước phát triển.Năm 2012, ở Mỹ có 232.714 phụ nữ mới phát hiện UTV và43.909 phụ nữ tử vong vì UTV, như vậy cứ mỗi 5 - 6 phụ nữđược chẩn đoán là UTV thì có một người tử vong [2] Năm

2017, theo ước tính có khoảng 252.710 trường hợp sẽ đượcchẩn đoán là UTBMVXM cùng với khoảng 63.410 các trườnghợp UTV tại chỗ [3] Nhìn chung, dù đã có những tiến bộ trong

chẩn đoán, nhưng ở Mỹ tỷ lệ chẩn đoán UTBMVXM vẫn còn rấtcao so với các UTV tại chỗ.

Ở Việt Nam, UTV chiếm 20,3% các loại ung thư ở nữ giới,

tỷ lệ tử vong do UTV là 13% trong các ung thư ở nữ giới [1].Theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 1988 - 2007, tỉ lệmắc UTV chuẩn theo tuổi là 26,5/100.000 dân, đứng đầutrong các loại ung thư ở nữ Tại thành phố Hồ Chí Minh, thống

kê cuối những năm 1990 tỉ lệ này là 17,1/100.000 dân đứnghàng thứ hai sau ung thư cổ tử cung Năm 2000, tỷ lệ mắcung thư nói chung ở nữ giới ở Việt Nam là 101,6/100.000 dân,

tỷ lệ UTV là 17,4/100.000 dân Năm 2010, tỷ lệ mắc ung thưnói chung là 134,9/100.000 dân, tỷ lệ UTV là 29,9/100.000dân, tỷ lệ ung thư ở nữ nói chung cũng như tỷ lệ UTV tăng hơn

so với năm 2000 [16] So với các nước phương Tây, tuổi mắcUTV trung bình ở phụ nữ Việt Nam trẻ hơn, tập trung chính ở

độ tuổi từ 41 - 50 chiếm 42,4%, hiếm gặp hơn trước tuổi 30 và

sau 60 tuổi

1.2.2 Tuổi bệnh nhân

Tuổi bệnh nhân UTV là một yếu tố rất quan trọng liên quantới quyết định phương pháp điều trị và tiên lượng Một số nghiêncứu cho thấy các bệnh nhân nhỏ hơn 40 tuổi hoặc trên 80 tuổithường có tiên lượng xấu hơn so với bệnh nhân từ 40 đến 80 tuổi.Năm 2015, Jasmine Brandt và cs đã công bố một nghiên cứu trên4.453 bệnh nhân UTV, các bệnh nhân này được theo dõi trong 10năm, kết quả cho thấy phụ nữ < 40 tuổi và > 80 tuổi có tỷ lệ sốngthêm sau 10 năm thấp hơn so với nhóm còn lại [17] Kết quả này

có thể do UTV trên bệnh nhân trẻ có sự khác biệt vềmặt sinh học so với bệnh nhân tuổi cao Ở những

bệnh nhân cao tuổi, nồng độ estrogen trong máu thấpnhưng lại tập trung trong khối u và như vậy sẽ đápứng tốt với điều trị nội tiết, những tác dụng phụ củahoá chất cũng ít hơn so với ở người trẻ Tuy nhiên ởbệnh nhân quá lớn tuổi, do thể trạng không tốt nênviệc đáp ứng với các biện pháp điều trị kém hơn Bêncạnh đó, những trường hợp UTV ở nữ giới trẻ tuổithường liên quan tới sự đột biến gen BRCA1 vàBRCA2 Những bệnh nhân có đột biến này thườngphát sinh ung thư cả hai bên vú và liên quan đến típdạng đáy [18] Các trường hợp UTV có đột biến cácgen này thường có độ mô học cao, tiên lượng xấu hơn

và có thể di truyền

1.2.3 Vị trí khối u

Vị trí u được chia làm năm phần: trung tâm vú và 4 gócphần 1/4 trên trong, 1/4 trên ngoài, 1/4 dưới trong, 1/4 dướingoài Các trường hợp UTV ở 1/4 trên ngoài chiếm tỷ lệ caonhất, khoảng 39%, do vị trí này có mật độ tuyến vú cao Một

số nghiên cứu ở Việt Nam cũng cho kết quả tương tự, theonghiên cứu của Tạ Văn Tờ và Phùng Thị Huyền vị trí 1/4 trênngoài đều chiếm tỷ lệ cao nhất [19],[20] Theo Tạ Văn Tờ vị trí

u ở 1/4 dưới trong là có tiên lượng sống tốt nhất với 71,4% saunăm 5 năm, vùng trung tâm có tiên lượng tồi nhất với 58,3%sống sau 5 năm Tuy nhiên, theo một số nghiên cứu gần đây vịtrí UTV không ảnh hưởng tới thời gian sống thêm của bệnhnhân

1.2.4 Phân loại mô học

Trong rất nhiều năm qua, đã có nhiều tác giả nghiên cứuphân loại mô học UTBMTV với mục đích có một chẩn đoánchính xác về hình thái học và bản chất của khối u Điều nàycung cấp những thông tin phục vụ điều trị và tiên lượng Để

có được một hệ thống phân loại mô học và độ mô học hoànchỉnh, dễ áp dụng, các chuyên gia đã có nhiều thay đổi đểđưa ra được bảng phân loại tốt nhất Từ khi phân loại mô họccủa WHO được đề xuất năm 1968 đến nay, hệ thống phân loạicủa UTV luôn được sửa đổi và bổ sung Điều đó nói lên tínhchất phức tạp cả về hình thái và diễn biến lâm sàng của UTV

Hệ thống phân loại được sử dụng phổ biến và được ứng dụngnhiều ở nước ta là phân loại mới nhất của WHO năm 2012[14]

Phân loại UTBMVXM theo WHO 2012:

 Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt (NST)

Ung thư biểu mô đa hình Ung thư biểu mô với tế bào mô đệm khổng lồ dạng huỷcốt bào

Ung thư biểu mô với hình ảnh ung thư biểu mômàng đệm

Ung thư biểu mô với đặc điểm melanin

 Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập

Ung thư biểu mô tiểu thùy đặc

Ung thư biểu mô tiểu thùy nangUng thư biểu mô tiểu thùy đa hìnhUng thư biểu mô ống - tiểu thùyUng thư biểu mô tiểu thùy hỗn hợp

 Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

 Ung thư biểu mô thể mắt sàng

 Ung thư biểu mô nhầy

 Ung thư biểu mô với các đặc điểm tuỷ

Ung thư biểu mô thể tủy

Ung thư biểu mô thể tủy không điển hìnhUng thư biểu mô loại không đặc biệt với các đặcđiểm tủy

 Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tiết rụng đầu

 Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tế bào nhẫn

 Ung thư biểu mô vi nhú xâm nhập

 Ung thư biểu mô dị sản loại không đặc biệt

Ung thư biểu mô tuyến vảy độ thấpUng thư biểu mô dị sản dạng u xơ Ung thư biểu mô tế bào vảy

Ung thư biểu mô tế bào hình thoiUng thư biểu mô dị sản với sự biệt hóa trung môBiệt hóa dạng sụn

Biệt hóa dạng xươngCác loại biệt hóa trung mô khácUng thư biểu mô dị sản hỗn hợp Ung thư biểu mô cơ biểu mô

1.2.5 Giai đoạn của UTV

UTV được phân làm 4 giai đoạn theo AJCC 2010 (Phụ lục1)

1.2.6 Hạch vùng

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hạch nách là mộttrong những yếu tố tiên lượng quan trọng nhất [21].Những bệnh nhân có di căn hạch nách, tiên lượng xấuhơn so với chưa di căn, số lượng hạch nách di căn càngnhiều thì tiên lượng bệnh càng xấu Dựa vào tình trạnghạch nách có thể đánh giá được giai đoạn lâm sàng, lập

kế hoạch điều trị và dự đoán khả năng tái phát Cácnhóm hạch vùng gồm: hạch nách, hạch vú trong, hạchcửa và hạch thượng đòn

Hạch nách: Hạch nách được chia làm 3 tầng dựa

vào vị trí cơ ngực bé Tầng I gồm các hạch nằm bêncạnh bó bên cơ ngực bé Tầng II gồm các hạch nằmtrên bó giữa và bó bên của cơ ngực bé và hạch trong

cơ ngực (hạch Rotters) Tầng III là tầng đỉnh nách gồmcác hạch nằm trên bó trên cơ ngực bé, bao gồm cảhạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách

Hạch vú trong: Hạch vú trong gồm 6 - 8 hạch

nhỏ nằm dọc theo động mạch vú trong, tương ứng vớicác khoang liên sườn một và hai Nhóm hạch nàynhận bạch huyết từ nửa trong và một phần quầng vú.Các UTV ở vị trí ở trung tâm và 1/4 trong thường dicăn hạch vú trong hơn các vị trí khác Hạch vú trong ítđược đánh giá, nhưng di căn vào hạch này chỉ đứngthứ hai sau di căn hạch nách và có ý nghĩa tiên lượngcủa nó cũng giống như hạch nách Hầu hết bệnh nhân

có di căn hạch vú trong cũng di căn hạch nách

Hạch cửa: Hạch “cửa” là chặng hạch đầu tiên

nhận bạch huyết từ tuyến vú trước khi đổ vào cácchặng hạch tiếp theo của vùng hạch nách Để giảmnhững biến chứng liên quan đến nạo vét hạch nách,ngày nay người ta quan tâm nhiều hơn đến việc xácđịnh và lấy hạch cửa Hạch cửa có thể xác định trongkhi mổ bằng việc bơm một loại chất màu xanh vàođường bạch huyết Nghiên cứu của Albertini và cs(1996) cho thấy 92% các trường hợp có thể xác địnhđược hạch này và chỉ có từ 1 đến 4 hạch [22] Sinhthiết hạch cửa vẫn là tiêu chuẩn quan trọng trongphẫu thuật UTV, nếu sinh thiết hạch cửa âm tính sẽkhông cần thiết nạo vét hạch nách và xạ trị vùnghạch sau phẫu thuật [23] Điều này sẽ giúp bệnhnhân tránh được rất nhiều nguy cơ và biến chứng sauphẫu thuật, mang lại cho họ chất lượng cuộc sống tốthơn

Hạch thượng đòn: Là hạch vùng trong UTV

nhưng có tiên lượng xấu hơn so với các nhóm hạchvùng khác

Như vậy, việc đánh giá hạch di căn hạch và xácđịnh đủ số hạch di căn là cực kỳ quan trọng trên giảiphẫu bệnh cũng như lâm sàng Điều này không nhữnggóp phần đánh giá đúng giai đoạn của bệnh mà còngiúp điều trị và tiên lượng của các bệnh nhân mộtcách chính xác

1.2.7 Độ mô học

Phân độ mô bệnh học của Peter & Scarff và Bloom

& Richardson [14], được sửa đổi bởi Elston và Ellis, ápdụng cho UTBMVXN dựa vào 3 đặc điểm: tỷ lệ cấu trúcống/tuyến, đặc điểm nhân và mật độ nhân chia, mỗiyếu tố được cho điểm từ 1 đến 3 như sau:

Cấu trúc ống/ tuyến

Phần lớn u (> 75%) 1Mức độ trung bình (10-75%) 2Mức độ ít (< 10%) 3

(*): mật độ nhân chia được đếm trên 10 vi trường ở vật kính 40 (tương ứng với đường kính của vi trường là 0,55 mm).

ĐMH được là tổng điểm của 3 yếu tố trên, đượcchia làm 3 mức: độ I: 3 - 5 điểm, độ II: 6 - 7 điểm, độIII: 8 - 9 điểm

Cách tính ĐMH theo WHO 2012: Ba đặc điểm

của khối u được đánh giá là: sự biệt hóa dạng ốngcũng như dạng tuyến, đặc điểm hình thái của nhân vàmật độ nhân chia Cấu trúc tuyến được đánh giá trêntoàn bộ khối u và sử dụng vật kính có độ phóng đạithấp Đặc điểm nhân được đánh giá ở những vùng cóđặc điểm nhân thay đổi nhiều nhất Nhân chia được

đánh giá những vùng mật độ cao nhất Khi đánh giácấu trúc ống và tuyến, chỉ những ống có biểu hiện rõcấu trúc ống và được bao quanh bởi các tế bào còncực tính mới được tính

Các đặc điểm đa hình của nhân được đánh giákhi so sánh với nhân của các tế bào mô vú bìnhthường: 1 điểm khi kích thước nhân rất đồng đều vớinhững tế bào này và thường không quá 1,5 lần so vớinhân bình thường (điều này thể hiện sự thay đổi tốithiểu về nhân, thậm chí các đặc điểm của chấtnhiễm sắc và hạt nhân là không rõ); 2 điểm khi kíchthước nhân to (1,5 - 2 lần) với mức độ thay đổi chấtnhiễm sắc còn ít và hạt nhân chưa rõ ràng; 3 điểmkhi kích thước nhân gấp 3 lần, và có thay đổi đáng kể

về hình thái, kích thước, hạt nhân nổi rõ

Khi đánh giá nhân chia cần rất chú ý, nhân chiacần phân biệt với các tế bào có nhân tăng sắc vànhân đông Đồng thời việc đánh giá nhân chia ảnhhưởng bởi việc cố định bệnh phẩm và chuẩn bị tiêubản Đếm nhân chia được thực hiện trên 10 vi trườngvật kính 40, tùy theo diện tích xem được ở vật kínhnày mà có những điểm mốc khác nhau Trong nghiêncứu này, việc đếm nhân chia được thực trên trên kínhhiển vi hãng Nikon ở vật kính 40 tương ứng với đườngkính của vi trường là 0,55 mm

1.2.8 Chỉ số tiên lượng Nottinghan (NPI)

NPI là một chỉ số tiên lượng trong UTV rất đơngiản, cần ít thông tin do đó dễ sử dụng và được ápdụng rộng rãi Thang điểm NPI ban đầu được xâydựng ở Galea năm 1982 chỉ gồm 3 mức độ, sau đóthang điểm này được sửa đổi thành bốn mức độ và ápdụng trên nhiều trung tâm điều trị ung thư trên thếgiới NPI được tính dựa vào kích thước u, tình trạnghạch và ĐMH theo nghiên cứu Amro Masarwah và csnăm 2016 [25]:

NPI= 0,2 x Kích thước u (cm) + Tình trạng hạch di căn (1, 2, 3)

+ Độ mô học: độ I, II và III

Cách đánh giá chỉ số NPI: NPI < 2,4: tiên lượng rấttốt; NPI 2,4 - 3,4: tiên lượng tốt; NPI 3,4 - 5,4: tiênlượng trung bình; NPI > 5,4: tiên lượng xấu

1.2.9 Xâm nhập mạch máu và bạch huyết

Xâm nhập mạch máu và bạch mạch là một tiêuchuẩn quan trọng để đánh giá tái phát sớm và di căn

xa trong các loại ung thư nói chung và UTV nói riêng

Tuy nhiên, việc xác định sự có mặt của tế bào xâmnhập vào mạch máu đôi khi rất khó khăn trên tiêubản nhuộm HE, chính vì vậy việc nhuộm sợi chunhoặc nhuộm HMMD với yếu tố VIII, CD31, D2 – 40hoặc CD34 để xác định được đúng lòng mạch máuhoặc bạch mạch, tránh trường hợp xác định nhầm.Xâm nhập mạch máu và bạch huyết là một chỉ số có ýnghĩa trong tiên lượng bệnh nhân Tuy nhiên để đánhgiá chính xác và khách quan xâm nhập mạch cần có

sự hỗ trợ của HMMD, đặc biệt trong các trường hợpchưa rõ ràng

1.2.10 Hoại tử u

Hoại tử u được xác định là sự có mặt hoại tử ở vùngxâm lấn của khối u nguyên phát có thể quan sát được ởvật kính 4 [26] Hoại tử u thường gặp ở những khối ukích thước lớn và độ mô học cao Hoại tử u được coi làmột yếu tố tiên lượng độc lập thời gian sống thêm vàkhả năng tái phát ở các bệnh nhân UTV có di cănhạch [26]

1.3 VAI TRÒ CỦA CÁC DẤU ẤN HMMD TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG UTBMVXN

1.3.1 Vai trò của HMMD và phân loại phân tử UTV

Bên cạnh bảng phân loại mô bệnh học WHO năm

2012, việc phân loại UTV còn dựa vào đặc điểm bộc lộcác dấu ấn HMMD hay phân loại theo các típ phân tử

nhằm phục vụ cho chẩn đoán, điều trị và tiên lượng.

Có nhiều dấu ấn HMMD đã được sử dụng để thực hiệnphân loại này, các dấu ấn kinh điển là ER, PR, HER-2,CK5/6 hay EGFR Dựa vào các dấu ấn HMMD này UTV

có thể được chia làm các nhóm sau: lòng ống A, lòngống B, HER-2 (+), bộ ba âm tính Dựa vào tình trạngbộc lộ CK 5/6 và EGFR có thể chia nhóm bộ ba âm tínhlàm hai nhóm: dạng đáy và không dạng đáy Nhóm cácUTV dạng đáy được gọi như vậy vì chúng bộc lộ cácgen của tế bào đáy (những tế bào cơ biểu mô) của vú

Vì vậy các u dạng đáy được đặc trưng bởi sự bộc lộ cácgen keratin KRT5 và KRT17 Nhóm UTV dạng đáy đượcchứng minh là có tiên lượng xấu hơn, các UTV nhómlòng ống A có tiên lượng tốt nhất và các u nhóm lòngống B có tiên lượng trung bình [27],[28]

Năm 2004, Nielsen và cs [29] đưa ra bảng phân loạiphân tử UTV gồm 3 nhóm phân tử, dựa vào sự biểu hiệncủa 4 dấu ấn hóa mô miễn dịch là thụ thể nội tiết, HER-

2, CK5/6 và EGFR, tác giả này không sử dụng PR và

Ki-67 vào phân loại, tiêu chuẩn để chẩn đoán cho từng loạinhư sau:

ER dương tính và liên quan tới sự đáp ứng điều trịnội tiết Thứ hai, tác giả chia lại nhóm HER-2 (+)thành 2 nhóm dựa vào tình trạng bộc lộ ER của khối

u thành nhóm HER-2 (+)/ER (-) và nhóm HER-2(+)/ER (+) Bằng cách này, tác giả đã phân loại cácnhóm UTV theo HMMD trong 5 nhóm phân tử dựatrên sự bộc lộ của các dấu HMMD kể trên Bảngphân loại của Carey và cs (2006):

CK5/6 hoặc EGFR

Không xếp loại - - -

-Năm 2010, Hsiao Chou và cs [31] nghiên cứu dựatrên các kiểu hình miễn dịch với các dấu ấn ER, PR,HER-2, EGFR và CK5/6 cũng đưa ra một bảng phânloại phân tử UTV gồm 5 nhóm:

Lòng ống A ER(+) và/hoặc PR(+); HER-2(-)

Lòng ống B ER(+) và/hoặc PR(+); HER-2(+)

HER-2(+) HER-2(+), ER(-), PR(-)

Dạng đáy ER(-),PR (-),HER-2 (-), CK5/6 (+) và/hoặc

EGFR(+)Không dạng đáy ER(-), PR(-), HER-2(-), EGFR(-) và CK5/6(-)Trong cả 2 phân loại của Tang (2009) và Hsiao Chou(2010) đều không sử dụng Ki-67 vào để phân loại các típ phân

tử Tuy nhiên, các nghiên cứu sau này chỉ ra Ki-67 để phânbiệt một số trường hợp lòng ống B có HER-2 (-) và lòng ống A

là cần thiết Có nhiều điểm cắt của tỷ lệ Ki-67 đã được sửdụng Một nghiên cứu của Goldhirsch và cs cho thấy điểm cut-off của Ki-67

là 14% [33], con số này cũng được đồng thuận trong hội nghị St Gallen năm

2011 Tuy nhiên, năm 2013, cũng tại hội nghị này lần kế tiếp, các chuyên gia

từ 94 quốc gia thống nhất lấy off của Ki-67 là 20% Tuy nhiên, điểm off Ki-67 vẫn còn đang tiếp tục được nghiên cứu Trong nghiên cứu củachúng tôi lấy điểm cut-off của Ki-67 là 15% để phân loại nhóm lòng ống B cóHER-2 (-)

cut-1.3.2 p16 và vai trò trong ung thư

p16 là một trong các protein ức chế u được tìmhiểu nhiều nhất trong 10 năm gần đây bởi vai tròquan trọng trong việc ngăn cản sự hình thành và pháttriển của các tế bào ung thư p16 là một protein gồm

4 akyrin lặp lại và được biết biết tới là một protein ứcchế u Trong các ung thư ở người rất hay gặp sự bấthoạt của gen p16 này, sự bất hoạt gen p16 có thểphát hiện bằng nhuộm HMMD hoặc lai tại chỗ

Vai trò của p16 trong quá trình tiến triển ung thưđược thể hiện qua nhiều cơ chế, nhưng cơ chế đượcnhắc tới nhiều nhất là chức năng điều chỉnh chu kỳ tếbào Khi chức năng này rối loạn có thể làm các tế bàophát triển quá mức Tại pha chuyển từ G1 sang S, p16

ức chế đặc hiệu kinase phụ thuộc cyclin 4 và 6 Do

đó, quá trình phosphoryl hóa của protein Rb sẽ bịgiảm, đây là một sản phẩm chung trong con đườngp16 tác động tới chu kỳ phân bào Khi CDK4 và CDK6không hoạt động sẽ ức chế quá trình chuyển Rb-E2F(không có chức năng kích hoạt phân bào) thành pRb

và E2F (đây là tín hiệu kích thích phân bào) Giảm tạothành E2F, hay nói cách khác làm mất tín hiệu kíchthích phân bào, dẫn tới ức chế chu trình tế bào giaiđoạn chuyển từ pha G1 sang pha S (hình 1.3) Bêncạnh đó, các bằng chứng cũng chỉ ra sự tăng bộc lộp16 có thể tạo ra các gen ung thư có thể ảnh hưởngtới quá trình chết tự nhiên của tế bào [34],[35] Mức

độ bộc lộ quá mức của p16 có thể do đột biến làmmất chức năng của p16 Nguyên nhân bất hoạt genp16 có thể do mất đoạn, methyl hóa và đột biếnđiểm Do vậy, mặc dù tạo ra nhiều protein p16 “mấtchức năng” nhưng nó cũng không thực hiện được vai

trò ức chế phân bào Cùng với đó, các nghiên cứucũng chỉ ra vai trò p16 ở cả mức độ gen (mARN) vàprotein của p16 đều có vai trò điều chỉnh hoạt độngphân bào Đột biến gen này được thấy ở nhiều loạiung thư ở người Khi p16 bị mất chức năng ở mộttrong hai mức độ gen hay protein có thể dẫn tới mất

sự kiểm soát quá trình phân bào, đây là một trong cácbước đầu tiên có thể làm phát sinh ung thư Chính vìvậy, sự bộc lộ p16 thể hiện một bất thường trong hoạtđộng của gen ức chế u này thường liên quan tới tiênlượng xấu của nhiều loại ung thư như ung thư biểu môvảy cổ tử cung, biểu mô thanh dịch buồng trứng,tuyến tiền liệt tuyến, UTV [37]

Hình 1.2 Vai trò điều chỉnh quá trình chuyển từ pha G1/S trong quá trình phân bào của p16 [36]

Bên cạnh vai trò điều chỉnh hoạt động của sựphân bào, p16 cũng tác động lên một số quá trình

khác như: quá trình tự chết của tế bào, quá trình di

chuyển của tế bào và quá trình tân tạo mạch Chu

trình tự chết của mỗi tế bào trong cơ thể rất quantrọng, điều này đảm bảo cho sự phát triển cân bằng,những tế bào già yếu hoặc có đột biến sẽ bị loại bỏ bùđắp lại nhờ các tế bào mới Khi cơ chế này hoạt độngkhông tốt sẽ làm tăng nguy cơ các tế bào có đột biếnkhông bị loại bỏ và có nguy cơ tiến triển thành ungthư Cùng với đó, p16 còn kiểm soát quá trình dichuyển của các tế bào Các đặc tính xâm lấn của các

tế bào ung thư được hỗ trợ nhờ loại bỏ cơ chế kiểmsoát sự di chuyển của các tế bào và ổn định vị trí củachúng trong mô Bên cạnh đó, tăng tạo mạch mangtới nguồn máu giàu oxy cho các tế bào ung thư có thểphát triển nhanh chóng Những quá trình này khi bịrối loạn có thể hình thành ung thư Mối quan hệ củap16 tới quá trình di căn ung thư còn được thể hiện:p16 giảm quá trình di chuyển tế bào nhờ tác động tớicác protein của tế bào như chuỗi γ2 của laminin 5 andβ-catenin [38] Khi chức năng p16 bị rối loạn, sự liênkết giữa các tế bào sẽ bị ảnh hưởng, các tế bào trởnên bất ổn định Đây là một yếu tố thuận lợi giúp các

tế bào u di chuyển vào máu hoặc bạch huyết tới cơquan khác Một nghiên cứu thực hiện ngoài cơ thểngười cũng cho thấy vai trò của p16 với sự di chuyểncủa tế bào [39] Cuối cùng, quá trình tân tạo mạch và

tự chết của tế bào cũng chịu ảnh hưởng của p16 Ở mô

bình thường, p16 làm giảm quá trình tân tạo mạchthông qua giảm hoạt động của yếu tố phát triển nộimạch [40] Khi p16 không còn duy trì được chức năng

sẽ tạo điều kiện cho các khối u có thể tăng sinh nhờphát triển mạng lưới mạch máu dồi dào Như vậy, cóthể thấy được vai trò của p16 trong việc ngăn chặn ungthư nói chung đó là giảm sự phát triển bất thường của

tế bào Vai trò này được thực hiện thông qua sự kiểmsoát, điều chỉnh chu kỳ phân bào, sự ổn định của tế bào

và tăng sinh mạch

 Tình hình nghiên cứu p16

Các nghiên cứu trong và ngoài nước đã chỉ ra cóthể ứng dụng p16 như một dấu ấn để tiên lượng, chẩnđoán trong rất nhiều loại ung thư khác nhau có thể kểtới trong các nghiên cứu sau

Trong ung thư biểu mô vảy ở cổ tử cung p16 đóngvai trò sinh bệnh học quan trọng trong các trường hợpnhiễm HPV Nghiên cứu liên quan sự bộc lộ p16 vớicác tổn thương cổ tử cung cho thấy: sự bộc lộ dấu ấnnày liên quan đến nhiễm các loại HPV nguy cơ cao vàdấu ấn này chỉ bộc lộ ở biểu mô tổn thương và ungthư cổ tử cung, không bộc lộ trong biểu mô cổ tử cungbình thường Chính vì lý do này, dấu ấn p16 được đềxuất như một biện pháp sàng lọc bước đầu cùng vớixét nghiệm tế bào học, xét nghiệm HPV Các nghiên

cứu chỉ ra việc sử dụng p16 với các phương pháp trênlàm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu trong việc phát hiện

tổn thương tiền ung thư [41] p16 dương tính khi dương tính

mạnh và lan tỏa, dương tính cả nhân và bào tương, liên tục từ tế bàođáy và cận đáy, ít nhất l/3 chiều dày biểu mô Dương tính ổ hoặc rảirác là không đặc hiệu, có thể gặp trong tế bào dị sản, phản ứng cũngnhư loạn sản độ thấp, tất cả các trường hợp nhuộm dương tính rải rác,yếu, nhuộm tế bào đơn lẻ thì được coi như âm tính [42],[43]

Sự bộc lộ p16 có vai trò tiên lượng ở các bệnhnhân u mô đệm dạ dày ruột Năm 2011, Sung HeeJung và cs nghiên cứu 81 trường hợp u mô đệm dạdày ruột các bệnh nhân được nhuộm p16 và số lượngcác tế bào u bộc lộ trên 50% được lấy là điểm cut-off,kết quả thấy bệnh nhân u mô đệm dạ dày ruột có bộc

lộ p16 liên quan tới GIST độ cao, đồng thời tỷ lệ bệnhnhân tái phát cũng cao hơn Một nghiên cứu khác củaSchmieder và cs thực hiện trên 101 bệnh nhân u môđệm dạ dày ruột đã đưa ra kết luận sự bộc lộ p16 làdấu hiện của các trường hợp u mô đệm dạ dày ruột

độ cao và nguy cơ cao [11] Năm 2017, Nu Ri Jang và

cs nghiên cứu 246 bệnh nhân thấy 42,4% dương tínhvới p16, thường có các đặc điểm như hoại tử, kíchthước u lớn, mật độ nhân chia cao [45] Như vậy, Sựbộc lộ p16 thể hiện khả năng tái phát cao và có tiênlượng xấu ở các bệnh nhân này

Bên cạnh vai trò bệnh sinh trong ung thư biểu

mô vảy ở cổ tử cung, p16 còn được nghiên cứu ở cácung thư biểu mô vảy ở nơi khác như ung thư biểu môvảy vùng đầu mặt cổ, thanh quản, phổi Năm 2016,Georgia Karpathiou và cs công bố một nghiên cứu vềtình trạng bộc lộ p16 và p53 trên các 120 trường hợpung thư biểu mô vảy vùng đầu mặt cổ Đồng thời, sựđồng bộc lộ p16 và p53 có liên quan tới các thứ típ có

độ ác tính cao và tiên lượng xấu của các bệnh nhân[46] Một nghiên cứu của Wang và cs trên 33 bệnhnhân ung thư biểu mô vảy nguyên phát tại phổi, 48bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ và 17bệnh nhân di căn ung thư biểu mô vảy, tác giả thấycác bệnh nhân di căn phổi có sự bộc lộ p16 với tỷ lệcao và có thể sử dụng để phân biệt với ung thư biểu

mô vảy tại phổi [47] Như vậy, ngoài việc ứng dụngtrong ung thư biểu mô vảy ở cổ tử cùng, sự bộc lộ p16

có thể ứng dụng xác định nguyên phát và tiên lượngcho các bệnh nhân ung thư biểu mô vảy ở đầu mặt cổ

và phổi

Một vai trò khác của p16 được thấy trong một sốung thư buồng trứng, đặc biệt là típ thanh dịch Mộtnghiên cứu của Marinaş MC và cs trên 24 bệnh nhân ubuồng trứng thanh dịch giáp biên và ác tính Kết quảthấy các trường hợp ung thư thanh dịch độ cao có tỷ lệbộc lộ p16 cao và lan tỏa lên tới 90%, trong khi đó cáctrường hợp ung thư thanh dịch độ thấp chỉ bộc lộ 25%

và thường ở mức độ yếu, đồng thời với các trường hợp

u thanh dịch độ cao chỉ có 15% bộc lộ p16 ở mức độyếu [48] Một nghiên cứu của Sallum và cs (2018) vềứng dụng 3 dấu ấn WT1, p53 và p16 để phân biệt ungthư thanh dịch độ cao và độ thấp Trong ung thư biểu

mô thanh dịch độ cao p16 thường bộc lộ ở mức độmạnh so với típ thanh dịch độ thấp Tác giả đưa ra kếtluận việc sử dụng p53 và p16 có thể phân biệt ung thưthanh dịch độ cao và độ thấp, đồng thời sự bộc lộ nàyliên quan tới tiên lượng xấu hơn [49] Từ các nghiêncứu trên có thể thấy được vai trò của p16 trong phânbiệt độ thấp và độ cao

Bên cạnh nghiên cứu ứng dụng p16 vào chẩnđoán một số loại ung thư thì một số nghiên cứu mớiđây còn chỉ ra p16 có vai trò dự đoán tiến triển thànhung thư của một số tổn thương tiền ung thư ở cổ tửcung Das và cs (2018) nghiên cứu trên 545 bệnhnhân có tổn thương LSIL và ASCUS, kết quả thấynhóm bệnh nhân bộc lộ với p16 có nguy cơ tiến triểnthành HSIL cao hơn [50] Tác giả cũng đưa ra kết luận

có thể sử dụng thêm p16 vào việc phân loại nguy cơcủa các tổn thương tiền ung thư Tuy nhiên, việc làmnày chi phí còn cao và khó áp dụng rộng rãi chính vìvậy cần có thêm nhiều nghiên cứu và có nhiều bằngchứng khoa học hơn nữa Nghiên cứu được thực hiệnbởi Bodner-Adler và cs trên các bệnh nhân u cơ trơn

tử cung không điển hình và sarcom cơ trơn, tác giảthấy p16 đóng vai trò quan trọng trong quá trình tiếntriển thành sarcoma cơ trơn, đồng thời các trường hợpsarcom cũng có tỷ lệ bộc lộ p16 cao hơn so với u cơtrơn không điển hình [51] Năm 2015, Feng và cs thựchiện nghiên cứu nhằm tìm liên quan tổn thương tuyếntiền liệt với bộc lộ p16, kết quả cho thấy những tổnthương có bộc lộ p16 cao có tiềm năng tiến triểnthành ung thư biểu mô tuyến tiền liệt với tỷ lệ caohơn so với nhóm bộc lộ thấp [52].

Năm 2013, một nghiên cứu của Chen và cs cho thấy cácbệnh nhân u hắc tố bộc lộ p16 liên quan tiên lượng xấu hơn,thời gian sống thêm của nhóm p16 dương tính mạnh ngắn hơn

so với nhóm không bộc lộ với p16 [53]

Như vậy, vai trò của p16 trong việc ứng dụng chẩn đoán

và tiên lượng trong nhiều loại ung thư là không thể phủ nhận.Tuy nhiên, cần thêm nhiều nghiên cứu để làm sáng tỏ hơn vaitrò của p16 trong thực hành giải phầu bệnh và lâm sàng

kỳ tế bào là thông qua 2 protein ức chế u p53 và p16[54] Trong UTV, sự đột biến gen p53 thường kết hợpvới tiên lượng xấu Phần lớn UTV có đột biến p53thuộc nhóm dạng đáy, một nghiên cứu gần đây đã chỉ

ra đột biến p53 kết hợp với tiên lượng xấu và sự độtbiến p53 có vai trò tiên lượng, đặc biệt ở các bệnhnhân có ER dương tính Tương tự như vậy, trong UTV

sự bộc lộ p16 cũng là dấu hiệu của một tiên lượngxấu Trên thế giới, có nhiều nghiên cứu về vai trò củap16 trong các tổn thương ở vú, có thể kể tới sau đây.Năm 2000, Rina Hui và cs thực hiện nghiên cứuđánh giá bộc lộ protein p16 bằng phương pháp laiNorthern blot trên 314 bệnh nhân UTV nguyên phát.Kết quả cho thấy p16 dương tính mạnh hơn ở nhómUTV có ER âm tính so với nhóm có ER dương tính[56] Đồng thời, họ tiến hành theo dõi 217 bệnhnhân này, kết quả thấy được mức độ bộc lộ p16càng mạnh thì tiên lượng bệnh nhân càng xấu Đặcbiệt, bộc lộ p16 mạnh còn hay gặp ở các nhómbệnh nhân có di căn xa, di căn nhiều hơn 4 hạch vàkhối u có độ mô học cao [56] Năm 2004, YongpingG.Crawford và cs nghiên cứu sự bộc lộ dấu ấn p16

và COX-2 ở những biểu mô tuyến mô vú bìnhthường cả ở trên cơ thể người và trong ống nghiệm,kết quả cho thấy sự bộc lộ đồng thời 2 dấu ấn này

là một dấu hiệu cho thấy tiềm năng phát triển ungthư [57]

Ảnh 1.1 p16 bộc bộ mạnh trong típ UTBMVXN bộ ba

âm tính và không bộc lộ trong típ lòng ống A [54].

X100 X100

Ảnh 1.2 p16 bộc lộ mức độ mạnh UTBMVXN (A) và tại

chỗ (B)

và âm tính trong UTBMVXN (C) và tại chỗ (D) [60]

Các nghiên cứu trước đây thấy rằng sự bộc lộ p16mức độ mạnh có liên quan tới tiên lượng xấu củabệnh nhân UTV Năm 2011, Radisky và cs ở MayoClinnic, đã tìm mối liên quan giữa nguy cơ phát triểnthành UTV sự bộc lộ của p16 trên các bệnh nhân đượcchẩn đoán là quá sản không điển hình Việc đánh giáp16 được thực hiện riêng lẻ và phối hợp cùng một sốdấu ấn khác như Ki-67, COX-2; nghiên cứu này khôngthấy sự liên quan giữa sự bộc lộ p16 và nguy cơ pháttriển thành UTV của các tổn thương quá sản khôngđiển hình [59] Năm 2013, Ming Shan và cs thực hiệnnghiên cứu đánh giá vai trò của p16 và p53 trong việcphân loại các dưới nhóm của UTV [54] Nghiên cứu đãchỉ ra sự bộc lộ p16 mức độ mạnh hay gặp nhất ở

X400 X400