XÁC ĐỊNH một số VIRUS TRONG BỆNH VIÊM TIỂU PHẾ QUẢN ở TRẺ EM và một số yếu tố LIÊN QUAN tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG UƠNG

Bệnhthường chỉ gặp ở trẻ nhỏ dưới 2 tuổi mà đặc biệt là nhóm trẻ 3- 6 tháng tuổi.Biểu hiện lâm sàng rất thay đổi từ nhẹ đến nặng, thậm chí suy hô hấp nặngcần hô hấp hỗ trợ, nguy cơ đe do

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

***

NGUYỄN THỊ THU THUỲ

XÁC ĐỊNH MỘT SỐ VIRUS TRONG

BỆNH VIÊM TIỂU PHẾ QUẢN Ở TRẺ EM

VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN

TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG UƠNG

CHUYÊN NGÀNH : NHI – HÔ HẤP

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS: NGUYỄN THỊ YẾN

HÀ NỘI – 2020

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện luận văn này, tôi đã

nhận được sự dạy bảo tận tình của các Thầy cô, sự giúp đỡ của các bạn đồng

nghiệp, sự động viên to lớn của gia đình và những người thân.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học,

Bộ môn Nhi – Trường Đại học Y Hà nội, Ban giám đốc, tập thể Khoa Điều trị

tự nguyện B, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Nhi Trung ương đã tạo

điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận

văn này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với PGS.TS Nguyễn Thị Yến

người đã trực tiếp hướng dẫn, dìu dắt tôi từng bước trưởng thành trên con

đường học tập, nghiên cứu khoa học.

Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới các Thầy cô trong

hội đồng đã tận tình chỉ bảo và cho tôi những ý kiến quý báu để hoàn thành

luận văn này.

Chúng tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các bệnh nhi và gia đình các

em đã hợp tác tác, tạo điều kiện cho tôi được phép thăm khám và thu thập và

những thông tin cần thiết để hoàn thành nghiên cứu.

Cuối cùng, tôi xin dành tất cả tình yêu thương và lòng biết ơn sâu nặng

nhất tới những người thân trong gia đình – những người luôn ở bên tôi, luôn

hết lòng vì tôi

Hà nội, ngày 30 tháng 6 năm 2020

Nguyễn Thị Thu Thuỳ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Thị Thu Thuỳ, học viên chuyên khoa II khoá XXXII TrườngĐại học Y Hà Nội, chuyên nghành Nhi khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Nguyễn Thị Yến

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiêncứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những lời cam kết này

Hà nội, ngày 30 tháng 6 năm 2020

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Thu Thuỳ

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AAP : American Academy of Pediatrics (Viện hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ)ABSS: Acute Bronchiolitis Severity Scale (Thang điểm mức độ nặng VTPQ)ADN : Acid Deoxyribo Nucleic

ARN : Acid Ribonucleic

ARDS: Acute Respiratory Distress Syndrome (hội chứng suy hô hấp cấp)CRP : C Reactive Protein (Protien C phản ứng)

HRV : Human Rhinovirus (Rhinovirus ở người)

ICAM-1: Intercellular Adhesion Molecule (Phân tử kết dính gian bào 1)LDLR: Low-density Lipoprotein Receptor (Thụ thể lipoprotein mật độ thấp)PCR : Polymerase Chain Reaction

(Phản ứng chuỗi polymerase hay phản ứng khuếch đại gen)

PIBO : Post Infectious Bronchiolitis Obliterans

(Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn sau nhiễm trùng)

RACS: Respiratory Assessment Change Score (Thay đổi điểm hô hấp)

RDAI : Respiratory Distress Assessment Instrument

(Công cụ đánh giá suy hô hấp)

RLLN: Rút lõm lồng ngực

RSV : Respiratory Syncytial Virus (Virus hợp bào hô hấp)

SIGN : Scottish Intercollegiate Guidelines Network

(Mạng lưới hướng dẫn liên trường đại học Scotland)

SpO2 : Saturation of pulse oxygen (Độ bão hoà oxy mao mạch ngoại vi)VTPQ: Viêm tiểu phế quản

WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 4

CHƯƠNG 1 6

TỔNG QUAN 6

1.1 Định nghĩa và phân loại VTPQ 6

1.1.1 Định nghĩa 6

1.1.2 Phân loại độ nặng 7

1.2 Dịch tễ học 10

1.3 Nguyên nhân 10

1.3.1 Căn nguyên virus 10

1.3.2 Vi khuẩn không điển hình 20

1.4 Sinh lý bệnh 20

1.5 Lâm sàng và cận lâm sàng 21

1.5.1 Lâm sàng 21

1.5.2 Cận lâm sàng 22

1.6 Các yếu tố nguy cơ 23

1.6.1 Tuổi của trẻ 23

1.6.2 Giới tính 23

1.6.3 Tiền sử đẻ non và cân nặng lúc sinh thấp 23

1.6.4 Thiếu sữa mẹ 24

1.6.5 Hút thuốc lá thụ động 24

1.6.6 Suy dinh dưỡng 24

1.6.7 Bệnh lý kèm theo 25

1.6.8 Căn nguyên và sự hiện diện của tình trạng đồng nhiễm virus 25

1.6.9 Di truyền 25

1.6.10 Một số yếu tố nguy cơ khác 26

1.7 Biến chứng 26

1.8 Một số nghiên cứu về căn nguyên VTPQ và yếu tố liên quan 28

1.8.1 Một số nghiên cứu về căn nguyên VTPQ 28

1.8.2 Một số nghiên cứu về yếu tố liên quan đến mức độ nặng VTPQ .29 CHƯƠNG 2 30

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu: 30

2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán: 30

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 32

2.2 Phương pháp nghiên cứu 32

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 32

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: 32

2.2.3 Sơ đồ nghiên cứu: 32

2.2.4 Biến số và chỉ số nghiên cứu 33

2.3 Xử lý số liệu 35

2.4 Sai số và khống chế sai số 35

2.5 Đạo đức nghiên cứu 35

CHƯƠNG 3 36

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 36

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 36

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 37

3.1.3 Triệu chứng lâm sàng lúc vào viện của nhóm nghiên cứu 37

3.1.4 Thông tin về tiền sử bệnh nhóm nghiên cứu 38

3.1.5 Phân bố mức độ nặng của nhóm nghiên cứu 39

3.2 Kết quả nghiên cứu một số căn nguyên virus trong bệnh VTPQ 39

3.2.1 Tỷ lệ xét nghiệm virus dương tính ở bệnh nhân VTPQ 39

3.2.2 Tỷ lệ các loại virus ở bệnh nhân VTPQ 40

3.2.3 Phân bố tình hình nhiễm virus theo tháng trong năm 40

3.2.4 Phân bố nhiễm virus trong VTPQ theo nhóm tuổi 43

3.2.5 Đặc điểm lâm sàng VTPQ có RSV (+) và RSV (-) 45

3.2.6 Đặc điểm lâm sàng VTPQ có Rhinovirus (+) và Rhinovirus (-) 46

3.3 Nhận xét một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng của bệnh 47

3.3.1 Mối liên quan giữa tuổi, giới với mức độ nặng 47

3.3.2 Mối liên quan giữa một số đặc điểm tiền sử với mức độ nặng 48

3.3.3 Mối liên quan giữa một số yếu tố lâm sàng với mức độ nặng 50

3.3.4 Mối liên quan giữa nhiễm virus với mức độ nặng 50

3.3.5 Phân tích hồi quy đa biến yếu tố liên quan đến mức độ nặng VTPQ .52

CHƯƠNG 4 53

BÀN LUẬN 53

4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 53

4.1.1 Tuổi 53

4.1.2 Giới 53

4.1.3 Đặc điểm lâm sàng lúc vào viện của nhóm nghiên cứu 54

4.1.4 Đặc điểm về tiền sử bệnh nhóm nghiên cứu 55

4.1.5 Phân bố mức độ nặng nhóm nghiên cứu 56

4.2 Một số căn nguyên virus trong bệnh VTPQ 56

4.2.1 Một số căn nguyên virus trong bệnh VTPQ 56

4.2.2 Phân bố tình hình nhiễm virus theo tháng trong năm 57

4.2.3 Phân bố nhiễm virus theo nhóm tuổi 59

4.2.4 Đặc điểm nhóm VTPQ xét nghiệm RSV (+) và RSV (-) 59

4.2.5 Đặc điểm nhóm VTPQ xét nghiệm Rhinovirus (+) và Rhinovirus (-) 61

4.3 Một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng của bệnh VTPQ 61

4.3.1 Mối liên quan giữa tuổi, giới với mức độ nặng 614.3.2 Mối liên quan giữa một số đặc điểm tiền sử với mức độ nặng 634.3.3 Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với mức độ nặng 654.3.4 Mối liên quan giữa tình trạng nhiễm virus và mức độ nặng 664.3.5 Phân tích hồi quy đa biến yếu tố liên quan đến mức độ nặng VTPQ 69KẾT LUẬN 71

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Phân loại virus hợp bào hô hấp 11

Hình 1.2: Cấu tạo virus hợp bào hô hấp 11

Hình 1.3: Tổ chức bộ gen của Rhinovirus ở người 13

Hình 1.4: Cấu tạo của Adenovirus 16

Hình 1.5: Cấu tạo virus cúm 18

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3 1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 36

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới 37

Biểu đồ 3.3: Mức độ nặng của VTPQ 39

Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ xét nghiệm virus dương tính 39

Biểu đồ 3 5: Tỷ lệ các loại virut ở bệnh nhân VTPQ 40

Biểu đồ 3 6: Phân bố RSV theo tháng trong năm 40

Biểu đồ 3 7: Phân bố Rhinovirus theo tháng trong năm 41

Biểu đồ 3 8: Phân bố Adenovirus trong VTPQ theo tháng trong năm 42

Biểu đồ 3 9: Phân bố cúm A trong VTPQ theo tháng trong năm 42

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3 1: Triệu chứng lâm sàng lúc vào viện của nhóm nghiên cứu 34

Bảng 3 2: Thông tin về tiền sử bệnh nhóm nghiên cứu 35

Bảng 3 3: Phân bố nhiễm RSV theo nhóm tuổi 40

Bảng 3 4: Phân bố nhiễm Rhinovirus trong VTPQ theo nhóm tuổi 40

Bảng 3 5: Phân bố nhiễm Adenovirus trong VTPQ theo nhóm tuổi 41

Bảng 3 6: Phân bố nhiễm cúm A trong VTPQ theo nhóm tuổi 41

Bảng 3 7: Đặc điểm lâm sàng VTPQ có RSV (+) và RSV (-) 42

Bảng 3 8: Đặc điểm lâm sàng VTPQ có Rhinovirus (+) và Rhinovirus (-) 43

Bảng 3 9: Mối liên quan giữa tuổi với mức độ nặng của bệnh 44

Bảng 3 10: Mối liên quan giữa giới tính với mức độ nặng 44

Bảng 3 11: Mối liên quan giữa tiền sử đẻ non với mức độ nặng 45

Bảng 3 12: Mối liên quan giữa cân nặng lúc sinh với mức độ nặng 45

Bảng 3 13: Mối liên quan giữa thiếu sữa mẹ với mức độ nặng 46

Bảng 3 14: Mối liên quan giữa phơi nhiễm khói thuốc với mức độ nặng 46

Bảng 3 15: Mối liên quan một số yếu tố lâm sàng với mức độ nặng 47

Bảng 3 16: Mối liên quan giữa nhiễm RSV với mức độ nặng 47

Bảng 3 17: Mối liên quan giữa nhiễm Rhinovirus với mức độ nặng 48

Bảng 3 18: Mối liên quan giữa nhiễm Adenovirus với mức độ nặng 48

Bảng 3 19: Mối liên quan giữa đồng nhiễm virus với mức độ nặng 49 Bảng 3 20: Phân tích hồi quy đa biến yếu tố liên quan mức độ nặng VTPQ.49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm tiểu phế quản (VTPQ) là bệnh viêm nhiễm cấp tính đường hô hấpdưới ở các đường dẫn khí có đường kính nhỏ hơn 2mm hay còn gọi là các tiểuphế quản Các tiểu phế quản này có đường kính vừa nhỏ, vừa mềm (do không

có sụn nâng đỡ) nên dễ bị xẹp lại khi bị viêm nhiễm, dễ bị chít hẹp làm đườngthở bị tắc nghẽn, đặc trưng trên lâm sàng bằng triệu chứng khò khè Bệnhthường chỉ gặp ở trẻ nhỏ dưới 2 tuổi mà đặc biệt là nhóm trẻ 3- 6 tháng tuổi.Biểu hiện lâm sàng rất thay đổi từ nhẹ đến nặng, thậm chí suy hô hấp nặngcần hô hấp hỗ trợ, nguy cơ đe doạ tính mạng.1, 2

Nguyên nhân thường gặp gây VTPQ là virus hợp bào hô hấp (RSV),chiếm khoảng trên 50% trường hợp; ngoài ra một số nguyên nhân khác cũnghay gặp là virus cúm, á cúm, adenovirus, rhinovirus và vi khuẩn không điểnhình là Mycoplasma pneumoniae và Chlammydia pneumoniae.1, 3

Ở các nước Âu – Mỹ, VTPQ đặc biệt được quan tâm vì bệnh rất phổbiến Thật vậy, người ta ghi nhận rằng mỗi đứa trẻ đều từng bị VTPQ ít nhấtmột lần trong thời kỳ còn nhỏ Đây cũng là nguyên nhân hàng đầu các trườnghợp nhiễm trùng hô hấp nặng ở trẻ nhỏ Mặt khác bệnh còn có khả năng lâylan thành dịch vào cuối mùa thu – đầu mùa đông Chẳng hạn tại Hoa kỳ,người ta ước tính có khoảng 120.000 trẻ nhập viện hàng năm vì VTPQ.1

Ở Việt Nam, hiện nay VTPQ đã được quan tâm nhiều hơn và thật sự làbệnh phổ biến ở trẻ dưới 2 tuổi Tỉ lệ trẻ bị VTPQ phải nhập viện tăng nhanhtrong thời gian gần đây, đặc biệt vào mùa đông xuân từ tháng 1 đến tháng 3hàng năm Trong số trẻ mắc bệnh có khoảng 2-3% cần phải nhập viện vàkhoảng 5% trong số này cần điều trị tại đơn vị chăm sóc đặc biệt do suy hôhấp Tỷ lệ tử vong chung là 1-7%, và có thể lên đến 30 - 40% ở nhóm trẻ cónguy cơ cao như: tuổi mắc nhỏ, tiền sử sinh non, cân nặng khi sinh thấp, bệnh

lý kèm theo (loạn sản phế quản phổi, tim bẩm sinh), thiếu kiến thức nuôi conbằng sữa mẹ, tiếp xúc khói thuốc lá và tiếp cận dịch vụ y tế kém Do đó việcnhận biết các yếu tố nguy cơ liên quan đến mức độ nặng của VTPQ là rất cầnthiết trong chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh.2, 4, 5, 6

Đã có nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước đề cập đến vấn đề này:năm 2003, tác giả Holman RC và cộng sự đã công bố nghiên cứu về các yếu

tố nguy cơ của trẻ nhũ nhi tử vong liên quan đến VTPQ trên Tạp chí các bệnhnhiễm trùng nhi khoa.7 Năm 2009, tác giả Hilary E Stempel và cộng sự đãtiến hành nghiên cứu các nguyên nhân virus ở trẻ em VTPQ tại bệnh viện NhiSeattle Mỹ.3 Năm 2004, Phạm Thị Minh Hồng đã nghiên cứu các yếu tố tiênlượng bệnh VTPQ trẻ em.8 Năm 2011, Lê Thị Thu Trang và cộng sự đãnghiên cứu vai trò của virus trong VTPQ nặng ở trẻ em tại khoa Hô hấp bệnhviện Nhi Trung ương.9 Cùng năm 2011, tác giả Đào Minh Tuấn nghiên cứumột số yếu tố tiên lượng nặng trong VTPQ cấp trẻ em.10

Tuy nhiên, trong những năm trở lại đây sự thay đổi khí hậu đang ảnhhưởng không nhỏ tới mô hình bệnh tật ở trẻ em nói chung và VTPQ nói riêng

mà đặc biệt là sự thay đổi tỉ lệ mắc các loại virus là nguyên nhân gây VTPQ.Vậy những virus nào có thể là căn nguyên gây VTPQ và những yếu tố liênquan đến mức độ nặng của bệnh là gì? Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi thực

hiện đề tài “Xác định một số virus trong bệnh viêm tiểu phế quản trẻ em và

một số yếu tố liên quan tại Bệnh viện Nhi Trung ương” với 2 mục tiêu sau:

1 Xác định một số virus trong bệnh VTPQ ở trẻ em tại khoa Điều trị tự nguyện B bệnh viện Nhi Trung ương.

2 Mô tả một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng của VTPQ.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN1.1 Định nghĩa và phân loại VTPQ

1.1.1 Định nghĩa

Viêm tiểu phế quản cấp tính là một bệnh nặng thường gặp ở trẻ nhỏdưới 2 tuổi, đặc biệt là trẻ nhỏ dưới 1 tuổi Tổn thương cơ bản của VTPQ cấptính là hiện tượng viêm xuất tiết, phù nề niêm mạc tiểu phế quản lan rộng vàhậu quả là tắc hẹp đường thở làm trẻ khó thở, tím tái, nếu không phát hiện kịpthời, điều trị tích cực trẻ có thể tử vong vì ngạt thở.Cho đến nay vẫn chưa cómột tiêu chuẩn chung nào trên thế giới cho VTPQ.1

Hội thảo về VTPQ tại Pháp năm 2000 mô tả đặc điểm VTPQ như sau:

- Bệnh xảy ra lần đầu trong mùa dịch virus, đặc biệt là virus hợp bào hô hấp

- Thường gặp ở trẻ nhỏ trên 1 tháng và dưới 2 tuổi

- Diễn biến 48 – 72 giờ sau khi có viêm long đường hô hấp trên, có sốt hoặckhông sốt

- Sau đó xuất hiện các triệu chứng: ho, khó thở kiểu tắc nghẽn kèm theo thởnhanh, co kéo, lồng ngực căng phồng (lâm sàng hoặc Xquang), khò khèvà/hoặc ran rít và/hoặc ran ẩm chủ yếu ở thì thở ra Trường hợp nặng có thểkhông nghe được rì rào phế nang.1

Theo quan điểm viện Nhi hoàng gia Melbourne, chẩn đoán VTPQ chủyếu dựa trên bệnh sử và khám lâm sàng:11

- Trẻ dưới 2 tuổi

- Khởi phát với triệu chứng viêm long đường hô hấp trên cấp tính

- Sau đó có thể tiến triển đến suy hô hấp và sốt kèm theo một trong các triệuchứng: ho, khó thở, rút lõm lồng ngực, phổi có ral rít

1.1.2 Phân loại độ nặng

VTPQ là bệnh có diễn biến lâm sàng thay đổi liên tục, việc đánh giámức độ nặng của bệnh theo diễn biến quyết định thái độ điều trị ở từng thờiđiểm Tuy nhiên, hiện nay chưa có một thang điểm thống nhất chung để đánhgiá mức độ nặng của bệnh VTPQ Trên thế giới, các hướng dẫn điều trị đềukhuyến cáo đánh giá mức độ nặng của VTPQ dựa trên bệnh sử và thăm khámlâm sàng, trong đó việc đánh giá tình trạng suy hô hấp là điểm quan trọng

Công cụ đánh giá mức độ suy hô hấp (RDAI: Respiratory DistressAssessment Instrument) và sự thay đổi điểm hô hấp (RACS: RespiratoryAssessment Change Score) lần đầu tiên được mô tả bởi Lowel năm 1987 saunày đã được một số tác giả sử dụng để đánh giá mức độ nặng cũng như đánhgiá mức độ đáp ứng với điều trị của VTPQ RDAI được đánh giá dựa trên 3dấu hiệu là khò khè, co kéo cơ hô hấp và tần số thở:

Cuối thìMột phầnKhu trú  2/4trường phổi

½ thìToàn bộToàn bộ  2/4 trường phổi

¾ thì Toàn

bộ

422

- Tần số thở: tăng 10% : + 1 điểm; giảm 10%: - 1 điểm

RACS được xác định dựa vào thay đổi tổng điểm trước và sau can thiệp: nếuRACS  4 được coi là suy hô hấp có cải thiện, RACS  4 được xác định là

không cải thiện RDAI và RACS thường được sử dụng trong các nghiên cứuthử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả điều trị.12

Theo “Hướng dẫn quản lý một số bệnh phổ biến của Who năm 2013”,trẻ được chẩn đoán VTPQ nặng khi có một trong số các dấu hiệu của viêmphổi nặng như sau: Độ bão hoà oxy trong máu SpO2 < 90% hoặc có tím trungtâm; có cơn ngừng thở hoặc tiền sử có cơn ngừng thở; không bú được, khônguống được hoặc nôn tất cả mọi thứ; kích thích, li bì hoặc hôn mê; khở rên(đặc biệt ở trẻ nhỏ) Theo hướng dẫn này, các dấu hiệu nguy hiểm có thể rất

dễ dàng được nhận biết Hơn nữa, việc đánh giá cũng được tiến hành mộtcách nhanh chóng mà không phụ thuộc vào bất kỳ máy móc hay thiết bị nào.13

Thang điểm đánh giá mức độ nặng ABSS được Ramos Fernández(2018) thiết kế là một trong những thang điểm đánh giá mức độ nặng VTPQ:Điểm 0 điểm 1 điểm 2 điểm 3 điểm 4 điểmThở rít Không Khò khè cuốithì thở ra Khò khè suốtthì thở ra hít vào và thở raKhò khè cả thì PhổicâmRan ẩm Không trường phổiRan ẩm 1 trường phổiRan ẩm 2 trường phổiRan ẩm 3

Ran ẩm

4 trườngphổi

+ co kéo hõm

ức hoặc phậpphồng cánhmũi

+ phập phồng cánh mũi và co kéo cơ hõm ứcI/E Bìnhthường Bằng nhau Đảo ngược

Nhịp thở (lần/ph) 0 điểm 1 điểm 2 điểmTuổi

7 ngày - 2 tháng 125–152 153–180 >180

2 - 12 tháng 120–140 140–160 >160

Đánh giá mức độ: Nhẹ: 0 – 4 điểm; Vừa: 5 – 9 điểm; Nặng: 10 – 13 điểmThang điểm này tuy đánh giá chi tiết các triệu chứng lâm sàng nhưng lại đòihỏi sự thăm khám một cách tỉ mỉ của nhân viên y tế có trình độ chuyên môn

do vậy mất nhiều thời gian.14

Theo viện Nhi Hoàng Gia Melbourne (2017), đánh giá mức độ nặngcủa VTPQ lại bao gồm cả đánh giá các triệu chứng toàn thân và triệu chứng

hô hấp Trẻ càng có nhiều triệu chứng trong cột phân loại nặng thì càng cókhả năng mắc bệnh nặng11:

Tinh thần Bình thường

Kích thích không thường xuyên

Kích thích thường xuyên và/hoặc li

bì, mệt mỏiNhịp thở Bình thường Thở nhanh Thở rất nhanh hoặc thở chậm

RLLN nặngRút lõm hõm ức nặng

Phập phồng cánh mũi nặng

Độ bão hoà

oxy/nhu cầu oxy

Độ bão hoà oxy

> 92% (khí trời)

Độ bão hoà oxy

90 – 92% (khí trời)

Độ bão hoà oxy < 90% (khí trời)Tím hoặc không đáp ứng với oxyCơn ngừng thở Không Có thể có cơn ngừng thở ngắn

Tăng tần số cơn ngừng thở ngắn hoặc ngừng thở kéo dài

Ăn/bú Bình thường Khó ăn/bú hoặc bú giảm Bỏ bú/không thể búThang điểm này có ưu điểm là dễ sử dụng, đánh giá nhanh và không bỏ sótcác dấu hiệu nặng

1.2 Dịch tễ học

Viêm tiểu phế quản là một trong những bệnh cấp tính phổ biến nhất ởtrẻ nhỏ dưới 2 tuổi và là nguyên nhân hàng đầu nhập viện ở lứa tuổi này.Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), hàng năm có khoảng 150triệu ca mới mắc, trong đó có khoảng 11 – 20 triệu (7 – 13%) ca nặng cầnnhập viện Trên toàn thế giới, 95% các trường hợp xảy ra ở các nước đangphát triển.15

Tại Mỹ, theo số liệu từ bệnh viện quốc gia Hoa Kỳ từ năm 1980 đến

1996 có khoảng 1,65 triệu ca nhập viện vì VTPQ dưới 5 tuổi Trong đó, trẻnhỏ dưới 1 tuổi và dưới 6 tháng chiếm 81% và 57% số ca nhập viện Tỉ lệnhập viện đã tăng gấp 2 trong giai đoạn nghiên cứu, từ 13 lên đến 31 trong số

1000 trẻ em dưới 1 tuổi, từ 1,3 lên 2,3 trong số 1000 trẻ em từ 1 – 4 tuổi.16

Ở Việt Nam, tại bệnh viện Nhi đồng 1 hàng năm có khoảng 5000

-6000 trường hợp đến khám tại phòng khám hô hấp vì VTPQ VTPQ cũng lànguyên nhân nhập viện hàng đầu tại khoa hô hấp (chiếm 40-50% các trườnghợp nhập viện hàng năm).17 Tại bệnh viện Nhi Trung ương, theo nghiên cứu.của tác giả Trần Thanh Tú trong vòng 1 năm từ 1/7/2012 đến 30/6/2013, tỷ lệtrẻ từ 2 tháng đến 2 tuổi nhập viện vì VTPQ chiếm đến 47,6% trong tổng sốcác trường hợp nhiễm khuẩn cấp tính đường hô hấp dưới.18

1.3 Nguyên nhân

1.3.1 Căn nguyên virus

1.3.1.1 Virut hợp bào hô hấp (RSV)

Được phân lập lần đầu tiên trên thế giới vào năm 1956, RSV là nguyênnhân phổ biến nhất và thường được phát hiện như là tác nhân gây bệnh đơnđộc (chiếm tới 50 – 90% trường hợp VTPQ) Chanock và cộng sự đã xác địnhrằng trong các loại virus gây VTPQ thì đứng hàng đầu là virus hợp bào hô

hấp.19 Chính vì hậu quả gây nhiễm tế bào đặc biệt, tạo thành hợp bào, nênvirus được gọi tên là virus hợp bào đường hô hấp.20

RSV là một loại virus RNA thuộc họ Paramyxoviridae trong chiPneumovirus

Hình 1.1: Phân loại virus hợp bào hô hấp21

Hình 1.2: Cấu tạo virus hợp bào hô hấp22

RSV là virus có vỏ, hình cầu, đường kính 150-300 nm, có RNA sợi đơnchứa 10 protein đặc hiệu nằm trong 1 nucleocapsid xoắn ốc được bao bọc bởi

vỏ lipid có chứa 2 glycoprotein là protein G tạo điều kiện cho virus gắn vào tếbào và protein F giúp cho virus xâm nhập vào trong tế bào Vỏ bọc của viruskhá mỏng manh làm chúng không ổn định trong những điều kiện bảo quản và

có khuynh hướng biến dạng trên hình ảnh vi thể điện tử Trên bao ngoài củaRSV có các gai glycoprotein (chiều dài 11-12nm, cách nhau 6-10nm) thựchiện chức năng bám của virus trên các thụ thể của các tế bào cảm thụ và thựchiện quá trình nẩy chồi để giải phóng virus ra khỏi tế bào sau quá trình virusnhân lên trong tế bào cảm thụ Trong thành phần cấu trúc glycoprotein trênbao ngoài của RSV, có khoảng 60% trọng lượng phân tử là thành phầnđường, đó là cấu trúc O-glycoside Cấu trúc di truyền của virus là một sợiRNA dài, kích thước 16-20kb không chia thùy nên không có cơ hội để tái sắpxếp cấu trúc thường xuyên RSV có hai dưới nhóm là A và B, đã được xácđịnh trên cơ sở các biến thể cấu trúc của protein G RSV type A thường gâybệnh nặng hơn, mỗi loại chiếm ưu thế tuỳ từng năm, do vậy bệnh gây ra doRSV có diễn biến nặng nhẹ tuỳ theo năm

RSV phổ biến khắp nơi trên thế giới và gây ra những vụ dịch theo mùa

Ở khí hậu ôn đới, dịch RSV xảy ra mỗi mùa đông và kéo dài 4 – 5 tháng,thường từ tháng 11 đến tháng 4 Trong những tháng còn lại, nhiễm trùng lẻ tẻ

và không thường gặp Ở bắc bán cầu, đỉnh dịch vào tháng 1, 2, 3 nhưng có thểsớm hơn vào tháng 12 hoặc muộn hơn vào tháng 5 Vào những thời điểm này,

tỉ lệ trẻ dưới 1 tuổi nhập viện vì VTPQ tăng cao Ở vùng nhiệt đới và bánnhiệt đới, các vụ dịch thường gắn liền với mùa mưa VTPQ điển hình gặp ởtrẻ nhỏ dưới 2 tuổi, chủ yếu vào mùa đông

RSV được lây truyền theo 3 con đường: đường không khí, giọt bắnhoặc qua tiếp xúc trực tiếp với dịch mũi, nước bọt có chứa virus hoặc từ taymang virus thông qua đường mắt hoặc mũi Virus ít lây truyền qua đườngkhông khí RSV sống 30 phút trên da và 6 – 7 giờ trên đồ vật hoặc quần áo,vài ngày trong giọt chất tiết lớn, chúng có thể tồn tại ở đường hô hấp của cảngười bệnh lẫn người lành trong vòng 2 tuần và có thể lên đến 6 tuần ở người

suy giảm miễn dịch Rửa tay trước và sau chăm sóc trẻ là biện pháp quantrọng nhất để giảm lây nhiễm trong bệnh viện, sau đó là đội mũ và đi găng.

Trước năm 1980, phát hiện RSV dựa vào cấy virus, huyết thanh chẩnđoán Gần đây, trong chẩn đoán người ta sử dụng các xét nghiệm nhạy cảmhơn như miễn dịch huỳnh quang, ELISA và đặc biệt là PCR Hai phươngpháp được sử dụng chủ yếu hiện nay để phát hiện RSV là phương pháp thửnghiệm miễn dịch sắc ký phát hiện định tính kháng nguyên virus hợp bào hôhấp (hay xét nghiệm RSV test nhanh) và phương pháp PCR phát hiện chínhxác sự có mặt DNA đặc trưng của RSV Hai phương pháp trên đều sử dụngmẫu bệnh phẩm là dịch dịch tỵ hầu Hiện nay trên thực tế lâm sàng, test nhanhRSV với ưu điểm có độ nhạy, độ đặc hiệu cao, thời gian làm xét nghiệmnhanh và giá thành rẻ hiện đang được ưu tiên sử dụng rộng rãi.22

1.3.1.2 Human Rhinovirus (HRV)

Rhinovirus ở người thuộc họ Picornaviridae và chi Enterovirus đượcphát hiện lần đầu tiên vào những năm 1950

Hình 1.3: Tổ chức bộ gen của Rhinovirus ở người23

Rhinovirus là những virus RNA sợi đơn (ssRNA) có kích thước xấp xỉ7,2 kb Bộ gen của virus bao gồm một gen duy nhất mà protein đã dịch mãđược phân cắt bởi các protease được mã hóa do virus để tạo ra 11 protein

Bốn protein VP1, VP2, VP3 và VP4 tạo nên capsid của virus bao bọc bộ genRNA, trong khi các protein không cấu trúc còn lại tham gia vào quá trình saochép và lắp ráp bộ gen virus Các protein VP1, VP2 và VP3 tạo nên sự đadạng kháng nguyên của virus, trong khi VP4 gắn lõi RNA vào capsid Có 60bản sao mỗi loại trong số bốn protein capsid, tạo cho virion cấu trúc hình tứdiện, với một hẻm núi ở VP1 đóng vai trò là vị trí gắn vào các thụ thể bề mặt

tế bào Hơn 90% các kiểu huyết thanh HRV đã biết, “nhóm chính”, sử dụngphân tử kết dính gian bào 1 (ICAM-1) của thụ thể bề mặt tế bào, trong khi

“nhóm phụ” gắn vào và đi vào tế bào thông qua thụ thể lipoprotein mật độthấp (LDLR) Một số HRV thuộc nhóm chính cũng sử dụng heparan sulfatnhư một thụ thể bổ sung Ba loài HRV hiện được biết đến là HRV-A, HRV-B

và HRV-C Các phương pháp giải trình tự và huyết thanh học đã xác địnhđược khoảng 83 loại HRV-A, 32 loại HRV-B và 55 loại HRV-C với khả nănglên tới 150 đến 170 loại HRV khác biệt về huyết thanh đang lưu hành.24

HRV gây bệnh đường hô hấp trên khắp thế giới và quanh năm Tất cảcác loài HRV đã được xác định trong tất cả các tháng, ở các vùng ôn đới,nhiệt đới, cận nhiệt đới và bán nhiệt đới HRV-C dường như thể hiện tínhtheo mùa, với tần suất cao nhất vào mùa thu hoặc mùa đông ở hầu hết cácnước ôn đới hoặc cận nhiệt đới nhưng tỷ lệ cao nhất có thể xảy ra vào mùamưa ở vùng nhiệt đới HRV-A và HRV-B có thể thể hiện tính thời vụ tương

tự Nói chung, HRV là nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh do virus đường

hô hấp trong các tháng mùa xuân, mùa hè và mùa thu, trong khi virus cúm vàRSV chiếm ưu thế vào mùa đông.24

Tương tự RSV, HRV lây truyền qua giọt bắn hoặc tiếp xúc trực tiếpdịch tiết có chứa virus hoặc từ tay mang virus thông qua đường mắt, mũi.Trong điều kiện thử nghiệm, HRV tồn tại trong môi trường trong nhà hànggiờ đến hàng ngày ở nhiệt độ phòng và trên da người khoảng 2 giờ

Trước đây, HRV được cho là nguyên nhân gây các nhiễm trùng đường

hô hấp trên như bệnh cảm lạnh thông thường, viêm tai giữa, viêm xoang.Chẩn đoán nhiễm HRV trước đây còn gặp nhiều khó khăn do nuôi cấy viruscòn hạn chế Tuy nhiên, sự phát triển của kỹ thuật sinh học phân tử (PCR) đãchứng minh Rhinovirus có thể là tác nhân gây bệnh đường hô hấp dưới nhưviêm tiểu phế quản, hen phế quản, viêm phế quản phổi đặc biệt trên trẻ sinhnon, người già hoặc cơ địa suy giảm miễn dịch VTPQ là biểu hiện lâm sàngphổ biến nhất ở trẻ nhiễm HRV nhập viện và khoảng 14% trường hợp nhiễmtrùng đường hô hấp dưới liên quan đến HRV phải điều trị tại ICU.25 Sau RSV,HRV là căn nguyên phổ biến thứ hai gây VTPQ theo chứng minh của mộtnghiên cứu đa trung tâm tại Mỹ năm 2012: HRV được phát hiện là cănnguyên đơn độc, kết hợp với RSV và kết hợp với mầm bệnh khác không phảiRSV lần lượt là 9%, 15% và 6% trường hợp VTPQ ở trẻ dưới 2 tuổi Bệnh doHRV thường có xu hướng xảy ra mùa xuân và mùa thu VTPQ do HRVthường có thời gian nằm viện ngắn hơn so với do RSV.26

1.3.1.3 Adenovirus

Năm 1953, Adenovirus lần đầu tiên được Rowe và các đồng nghiệpphân lập trong khi nghiên cứu về sự phát triển của virus bại liệt trong mô hạchhạnh nhân Adenovirus thuộc họ Adenoviridae chia ra làm hai nhóm chính lànhóm gây bệnh ở chim là Aviadenovirus và nhóm gây bệnh ở động vật có vú

là Mastadenovirus Virus gây bệnh ở người chủ yếu thuộc nhómMastadenovirus Người ta đã phân lập được 47 type Adenovirus ở người vàmột số loài động vật khác Adenovirus gây bệnh cho người được chia làm 7loài ký hiệu A- G dựa vào đặc điểm sinh lý, sinh hoá và sinh học phân tử

Hình 1.4: Cấu tạo của Adenovirus27

Adenovirus là các virus có lõi là ADN, đường kính 80 -100 mm vỏcapsid có 252 capxome Virus có cấu trúc hình khối đa diện với các mặt làhình tam giác đều, không có bao ngoài Virus có chứa 13% là ADN và 87% làprotein Vỏ capcid có các thành phần được gọi là hexon, penton và fiber.Hexon là capsome nằm ở mặt bên, các penton nằm ở đỉnh (virus có 12 đỉnh),fiber là các sợi nhỏ nhỏ gắn vào các đỉnh và là một phần của penton ADNcủa virus là một sợi thẳng có chứa nhiều gen quy định type huyết thanh, bộgen của virus có chứa 35.000 - 36.000 cặp base 28

Bệnh do Adenovirus lưu hành rộng rãi trên toàn thế giới Ở vùng ônđới, bệnh xảy ra trong suốt năm, nhưng tần số mắc cao hơn vào mùa xuân ỞViệt Nam, bệnh do Adenovirus lưu hành rộng rãi ở nhiều nơi trong cả nước.Bệnh thường xảy ra tản phát trong suốt năm, có năm xảy ra dịch và tần sốmắc bệnh thường tập trung vào những tháng xuân - hè nên rất dễ nhầm lẫnvới bệnh viêm đường hô hấp cấp do vi rút khác vào mùa xuân hoặc với bệnhsốt dengue vào đầu mùa hè khi bệnh không có thể viêm kết mạc cấp (đau mắtđỏ) nổi trội

Bệnh lây truyền do tiếp xúc trực tiếp giữa người với người qua đường

hô hấp; có thể lây qua niêm mạc do bơi lội hoặc nguồn nước rửa bị ô nhiễm

dịch tiết từ mắt, mũi hang, phân của bệnh nhân hoặc tiếp xúc gián tiếp qua đồdùng của bệnh nhân bị nhiễm adenoviruses Sự lây truyền của bệnh thườngxảy ra ở phòng khám bệnh, đặc biệt là ở phòng khám mắt Các nhân viên y tế

dễ bị lây bệnh và từ đó có thể là nguồn lây truyền sang những thành viên kháctrong gia đình và những người xung quanh Bệnh cũng có thể lây truyền quagiọt nước bọt như giọt bắn bằng đường hô hấp hoặc lây truyền qua bể bơi bịnhiễm Adenoviruse

Tuỳ từng kiểu huyết thanh khác nhau mà Adenovirus có thể gây ra cácbệnh cảnh lâm sàng khác nhau ở đường hô hấp như nhiễm khuẩn hô hấp trên,viêm phổi, viêm tiểu phế quản, ARDS hoặc ngoài đường hô hấp như viêmkết mạc, viêm dạ dày ruột, viêm bàng quang xuất huyết, viêm màng não,viêm cơ tim 29 Trong VTPQ, Adenovirus được xem là căn nguyên ít phổbiến với tỷ lệ gặp trên dưới 10% các trường hợp.30, 31, 32

Chẩn đoán nhiễm Adenovirus có thể từ mẫu bệnh phẩm dịch mũi họng,đờm, chất nạo kết mạc, phân, nước tiểu, máu Phương pháp xét nghiệm gồmphân lập virus trên nuôi cấy tế bào; phát hiện kháng nguyên Adenovirus bằng

kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang trực tiếp, kỹ thuật kính hiển vi điện tử miễndịch và ELISA; xét nghiệm huyết thanh bằng phản ứng kết hợp bổ thể, phảnứng trung hoà, phản ứng ức chế ngưng kết hồng cầu Hiện nay, phương phápsinh học phân tử PCR xác định ADN virus có độ nhạy và độ đặc hiệu caotrong chẩn đoán nhiễm Adenovirus

Hình 1.5: Cấu tạo virus cúm33

Virus cúm hình cầu, đường kính 80 -120 nm Virus cúm hoàn chỉnh cócấu trúc phức tạp và được phân biệt thành 3 type A, B, C Cả 3 type có cấutrúc chung gồm 3 phần: phần lõi của virus là RNA một sợi đơn, phần vỏcapsid gồm các capsome sắp xếp theo kiểu đối xứng xoắn Vỏ ngoài cùng làmột lớp lipid có nguồn gốc từ tế bào chủ Có hai loại glycoprotein xuyên quamàng tạo thành các gai nhú xếp xen kẽ nhau trên bề mặt virus Hai cấu trúcnày là hai kháng nguyên đặc trưng quan trọng của virus cúm, kháng nguyênhemagglutinin (H) và neuraminidase (N)

Virus cúm lây lan qua đường hô hấp, qua không khí bằng các giọt nhỏ

từ nước bọt hay dịch tiết mũi họng của bệnh nhân có chứa virus cúm qua ho,hắt hơi Virus vào cơ thể qua đường mũi họng Tỷ lệ lây lan càng mạnh khitiếp xúc trực tiếp và mật thiết, đặc biệt ở nơi tập trung đông người như trườnghọc, nhà trẻ Trong điều kiện thời tiết lạnh và ẩm thấp, tế bào đường hô hấpcủa người dễ bị tổn thương, làm tăng tính cảm nhiễm với bệnh

Các xét nghiệm chẩn đoán cúm bao gồm nuôi cấy virus, chẩn đoánhuyết thanh học (phản ứng kết hợp bổ thể và ức chế ngưng kết hồng cầu) tìmđộng lực kháng thể giữa hai thời kỳ khởi phát và lui bệnh, xét nghiệm nhanhphát hiện kháng nguyên, phản ứng chuỗi men RT-PCR và miễn dịch huỳnh

quang Bệnh phẩm là dịch ngoáy họng, mũi họng, dịch tiết hay rửa mũi họng.Hiện nay xét nghiệm test nhanh phát hiện kháng nguyên với độ nhạy và độđặc hiệu cao trên 90% đang được sử dụng một cách rộng rãi trên lâm sàng 34

Một số nghiên cứu về căn nguyên virus trong VTPQ cho thấy tỷ lệ virus cúmgặp vào khoảng dưới 10%.30, 32

Virus á cúm ở người thuộc họ Paramyxoviridae, lần đầu tiên được pháthiện vào cuối những năm 1950 Virus á cúm bao gồm 4 type là á cúm type 1,

2, 3, 4; trong đó á cúm type 1 còn có tên là virus cúm D hay cúm Sendai Ácúm type 1 và 2 có xu hướng gây ra các đợt bùng phát dịch bệnh vào mùathu, với mỗi type huyết thanh xảy ra cách một năm một lần Bệnh của type 3thành dịch và lây nhiễm cho hầu hết trẻ em < 1 tuổi; tỷ lệ mắc tăng vào mùaxuân Virus á cúm là nguyên nhân của khoảng 10 - 30% các trường hợp viêmtiểu phế quản, virus á cúm type 3 thường gây VTPQ hơn type 1, 2 hoặc 4.35

1.3.1.5 Human Metapneumovirus (hMPV)

Paramyxovirus gây bệnh ở người (hMPV) lần đầu tiên được xác định ở

Hà Lan năm 2001 và ngày càng được coi là một trong những căn nguyên gâyVTPQ Trong một nghiên cứu hồi cứu về việc xác định nguyên nhân virustrong dịch rửa mũi được thực hiện khoảng giữa năm 1979 và từ năm 2001 đến

2009 trên trẻ nhiễm khuẩn đường hô hấp đã thấy có khoảng 248 loại virusđược xác định Trong số đó 20% là hMPV, chiếm khoảng 12% căn nguyênvirus gây bệnh đường hô hấp ở trẻ dưới 2 tuổi Tuổi trung bình trong nhómhMPV là 11,6 tháng, với tỷ lệ nam / nữ là 1,8: 1 Bệnh thường xảy ra từ tháng

12 đến tháng 4 và 2% phải nhập viện Virus hMPV có liên quan đến VTPQ ở59% bệnh nhân.36 Một số nghiên cứu cho thấy nhiễm trùng đồng nhiễmhMPV- RSV có liên quan chặt chẽ với VTPQ nặng, với sự gia tăng gấp 10 lầnkhi nhập viện tại khoa chăm sóc đặc biệt cho trẻ em (PICU).37, 38

1.3.2 Vi khuẩn không điển hình

Ngoài căn nguyên virus, vi khuẩn không điển hình Mycoplasmapneumoniae và Chlamydia Trachomatis đôi khi cũng có thể là nguyên nhângây VTPQ và tình trạng khò khè ở trẻ nhỏ.2, 15

1.4 Sinh lý bệnh

VTPQ được đặc trưng bởi tình trạng viêm và phù nề trên diện rộng củađường thở, tăng tiết chất nhầy và hoại tử các tế bào biểu mô đường thở Saukhi nhiễm RSV, virus thường nhân lên tại biểu mô đường hô hấp và lan rộngtrong 1-2 ngày trước khi có triệu chứng lâm sàng và tồn tại từ 1 – 2 tuần RSV

có thể phá hủy số lượng lớn các tế bào biểu mô Sự phá hủy tế bào gây raphản ứng viêm với sự gia tăng của các tế bào bạch cầu đa nhân và tế bàolympho Lớp dưới niêm mạc và các mô sau niêm mạc trở nên nhờn với sựtăng tiết chất nhầy Các nút bao gồm các mảnh vụn tế bào và chất nhầy hìnhthành trong lòng tiểu phế quản dẫn đến tắc nghẽn tiểu phế quản, ứ khí và gâyxẹp phân thuỳ hoặc thuỳ phổi ở các mức độ khác nhau Do tắc hẹp các phếquản nhỏ nên khi trẻ gắng sức khi thở vào, không khí vẫn có thể vào được cácphế nang, nhưng ở thì thở ra là động tác thở thụ động, do đường thở bị hẹp,thở yếu, không khí bị ứ đọng trong phế nang gây hiện tượng khí phế thũng.39

Phản ứng miễn dịch cũng đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinhVTPQ cũng như trong mức độ nặng trên lâm sàng Sự nhân lên của virustrong các tế bào biểu mô kích hoạt các con đường truyền tín hiệu nội bào, gây

ra sự bài tiết nhiều cytokine, chemokine và các phân tử kết dính Đây là khuvực mà tình trạng viêm do virus và chất gây dị ứng chồng chéo lên nhau Cáccytokine và chemokine, ví dụ như interleukin IL-8 được điều chỉnh khi kíchhoạt, tế bào T được hoạt hoá và tiết ra các cytokine tiền viêm (RANTES) gâytăng tiết dịch đường thở trong quá trình nhiễm virus, đồng thời hoá ứng động

và kích hoạt các tế bào viêm như bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và tế

bào T hoạt hóa – liên quan đến sinh bệnh học hen Trong dịch tiết mũi trẻVTPQ do RSV người ta thấy tập trung nồng độ cao bạch cầu ái toan vàcysteinyl leukotrienes có thể giải thích một phần cho tình trạng thở khò khèquan sát thấy trong VTPQ.40

1.5 Lâm sàng và cận lâm sàng

1.5.1 Lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng thay đổi tuỳ theo mức độ nặng nhẹ Thể nặng vàngừng thở hay gặp trên trẻ có tiền sử đẻ non, tim bẩm sinh hoặc suy giảmmiễn dịch Hầu hết các trẻ đều có tiếp xúc với trẻ lớn hoặc người lớn bị viêm

hô hấp nhẹ trong vòng 1 tuần trước khi bắt đầu bị bệnh Ở giai đoạn khởiphát, trẻ biểu hiện các triệu chứng của viêm long đường hô hấp trên như chảymũi và ho Thể điển hình, những ngày đầu trẻ xuất hiện chảy nước mũi trong

và nghẹt mũi, sốt thường nhẹ, đôi khi có sốt cao 400C hoặc có thể không sốt,

ho lúc đầu nhẹ sau tăng dần Giai đoạn toàn phát trẻ có thể biểu hiện các triệuchứng thay đổi tinh thần như ngủ không ngon giấc hoặc kích thích, khò khèlan toả, tắc nghẹt mũi, phập phồng cánh mũi, không bú được hoặc bú kém,nôn sau ho Khám lâm sàng giai đoạn này thấy lồng ngực trẻ giãn rộng, thởnhanh nông, khó thở, phổi gõ vang, thì thở ra kéo dài nhưng không thườngxuyên, nghe phổi thấy ran rít, ran ngáy khắp hai trường phổi Nếu phổi tắcnghẽn nặng có thể có giảm thông khí, thậm chí mất thông khí phổi

Trẻ có thể biểu hiện suy hô hấp với các dấu hiệu: da tái, nhịp thở nhanh > 50lần/phút, rút lõm lồng ngực, co kéo cơ hô hấp phụ, tím quanh môi và đầu chi,ngừng thở có thể gặp ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ đẻ non ở 3 ngày đầu tiên của bệnh,nhịp tim nhanh, dấu hiệu mất nước do sốt cao, thở nhanh, bú kém, nôn, ỉalỏng Biểu hiện nặng kéo dài từ 2-3 ngày, bệnh hồi phục sau 3 ngày, khỏihoàn toàn trong 2 tuần với chức năng phổi trở về hoàn toàn bình thường Khòkhè có thể kéo dài vài tuần đến vài tháng.1, 6, 11

1.5.2 Cận lâm sàng

Các xét nghiệm cận lâm sàng được chỉ định khi đánh giá bệnh nhânVTPQ có biểu hiện lâm sàng bất thường hoặc nặng

Xét nghiệm tìm virus: test nhanh tìm kháng nguyên trong dịch tỵ hầu

và PCR Tỉ lệ dương tính tuỳ thuộc từng kỹ thuật xét nghiệm và chất lượngbệnh phẩm, nguyên nhân chủ yếu được tìm thấy là RSV, sau đó làRhinovirrus, cúm, Adenovirus…

Đo SpO2 có giá trị tiên lượng mức độ nặng của bệnh

Khí máu khi có suy hô hấp Giai đoạn đầu có thể nhiễm toan hô hấp do

ứ khí gây tăng CO2 máu, giai đoạn sau nếu không được xử trí đúng mức cóthể có hiện tượng toan chuyển hoá mất bù

XQ tim phổi: rất thay đổi và không đặc hiệu Trường hợp viêm tiểu phếquản thể nhẹ chụp Xquang phổi ít thấy tổn thương rõ, thường chỉ thấy phổisáng hơn bình thường Trường hợp nặng có thể thấy hình ảnh ứ khí, xẹpnhánh hoặc phân thuỳ phổi, hình ảnh dày các phế quản ngoại biên và thâmnhiễm khoảng kẽ lan toả

Theo dõi bằng Xquang định kỳ là không cần thiết đối với trẻ không suy

hô hấp hoặc không thiếu oxy nặng

Công thức máu: không đặc hiệu, đa số bình thường Bạch cầu khôngtăng, có thể bình thường hay giảm Số lượng bạch cầu đa nhân trung tínhkhông tăng Trường hợp bạch cầu tăng có thể gợi ý khả năng đồng nhiễmhoặc bội nhiễm vi khuẩn

Xét nghiệm sinh hoá: CRP bình thường, điện giải đồ có thể biến đổi khitrẻ có tình trạng mất nước và bú kém.1, 41

1.6 Các yếu tố nguy cơ

1.6.1 Tuổi của trẻ

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng trẻ càng nhỏ càng có nguy cơ mắcVTPQ nặng Bệnh nhân dưới 2 tháng tuổi có thời gian nằm viện dài hơn (6ngày so với 5 ngày) và tăng nguy cơ phải điều trị tại ICU42, tuổi tỷ lệ nghịchvới thời gian nằm ICU và thời gian hỗ trợ thở máy43 và tuổi là yếu tố chínhliên quan đến mức độ nghiêm trọng của các biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhânVTPQ.44 Nhóm hay mắc bệnh ở mức độ nặng với nguy cơ tử vong cao chủyếu là nhóm trẻ có tuổi dưới 3 tháng.41 Theo Bradley trẻ bị VTPQ do RSVnhập viện thì tuổi càng nhỏ mức bão hoà oxy trong máu càng thấp, độ bãohoà oxy giảm mỗi 0,41% ở mỗi tháng trẻ nhỏ hơn.45

1.6.2 Giới tính

Trẻ nam bị VTPQ có nguy cơ phải hỗ trợ thở oxy và thở máy cao hơn

so với trẻ nữ.46 Nghiên cứu của tác giả Koehoorn trên trẻ VTPQ cũng chứngminh nguy cơ phải nhập viện cao hơn ở trẻ nam.47 Nguyên nhân vì sao trẻnam có nguy cơ dễ bị VTPQ nặng hơn trẻ nữ cho đến nay chưa được biết rõ

1.6.3 Tiền sử đẻ non và cân nặng lúc sinh thấp

Tuổi thai liên quan trực tiếp tới sự hình thành và phát triển hệ thống hôhấp và miễn dịch Do vậy ở trẻ đẻ non, hệ thống hô hấp và miễn dịch chưahoàn thiện làm cho nguy cơ mắc VTPQ tăng lên và khi mắc bệnh cũng cónguy cơ diễn biến bệnh nặng hơn các trẻ sinh đủ tháng.48 Trẻ sinh non khôngkèm theo chứng loạn sản phế quản phổi có nguy cơ mắc VTPQ do RSV hơngấp 7 lần so với trẻ đủ tháng.49 Ở trẻ bị VTPQ do RSV, sinh non là yếu tố làmtăng nguy cơ thiếu oxy máu và suy hô hấp phải thở máy.50

Cân nặng khi sinh thấp làm tăng nguy cơ tử vong do VTPQ Trong nghiêncứu của Holman RC và cộng sự (2003), tỷ lệ tử vong cao nhất ở nhóm trẻ em

có cân nặng khi sinh nhỏ hơn 1500 gram khi so với nhóm trẻ có cân nặng khisinh trong khoảng 1500 - 2499 gram và từ 2500 gram trở lên.7

1.6.4 Thiếu sữa mẹ

Sữa mẹ là nguồn cung cấp kháng thể quý giá duy nhất cho trẻ dưới 6tháng tuổi Không được bú mẹ đầy đủ có thể là yếu tố nguy cơ làm trẻ dễ mắcVTPQ và mắc VTPQ nặng hơn do sự thiếu hụt kháng thể thụ động từ mẹsang Một nghiên cứu ở Brazil vào năm 2007 chứng minh rằng thời gian chocon bú hoàn toàn bằng sữa mẹ có mối liên quan nghịch với thời gian thở oxy

và nằm viện, cứ mỗi tháng cho con bú hoàn toàn có thể giảm 11 giờ sử dụngoxy hỗ trợ hô hấp.51 Cho con bú dưới 4 tháng tuổi là yếu tố nguy cơ mắcVTPQ nặng và nằm viện dài hơn.52

1.6.6 Suy dinh dưỡng

Tình trạng suy dinh dưỡng và nhiễm trùng những liên quan rõ ràng với

tỉ lệ tử vong và di chứng lâu dài Suy dinh dưỡng gây suy giảm miễn dịch,làm tăng khả năng mắc các bệnh nhiễm trùng, đặc biệt là nhiễm trùng hô hấpdưới và làm tăng mức độ nặng của bệnh.51, 54

1.6.7 Bệnh lý kèm theo

Các bệnh lý kèm theo trên trẻ mắc VTPQ làm hạn chế chức năng hôhấp như tim bẩm sinh, loạn sản phế quản phổi, teo thực quản, trào ngược dạdày thực quản, mềm sụn thanh quản… Những trẻ mắc bệnh này cũng cónguy cơ mắc VTPQ nặng hơn do các bệnh lý kèm theo làm giảm khả năngđáp ứng và điều tiết của cơ thể khi mắc VTPQ dẫn đến làm trầm trọng thêmtình trạng thiếu oxy tổ chức.11, 55

1.6.8 Căn nguyên và sự hiện diện của tình trạng đồng nhiễm virus

Đa số các nghiên cứu đều cho rằng, nhiễm RSV là một yếu tố nguy cơlàm tăng mức độ nặng của VTPQ khi so sánh với các virut khác.44, 56, 57 Theotác giả Hervás, VTPQ nhiễm RSV có thời gian nằm viện dài hơn, tăng nguy

cơ phải điều trị tại ICU và tăng nhu cầu phải sử dụng oxy liệu pháp42 Liênquan đến sự hiện diện của tình trạng đồng nhiễm virut, một nghiên cứu chứngminh đồng nhiễm virus là nguyên nhân làm tăng mức độ nặng của VTPQ58.Các nghiên cứu khác lại cho thấy đồng nhiễm virus không làm tăng mức độnghiêm trọng của VTPQ.59, 60, 30

1.6.9 Di truyền

Gần đây việc nghiên cứu về mối liên quan giữa kiểu gen đến mức độnặng của VTPQ đang được nhiều tác giả quan tâm để giải thích về các trườnghợp VTPQ nặng không có những yếu tố nguy cơ về dịch tễ học, tiền sử đãđược biết đến Trong VTPQ do RSV, RSV được các tế bào biểu mô đườngthở nhận ra thông qua các thụ thể chuyên nhận biết các mẫu phân tử liên quanđến mầm bệnh gọi là thụ thể nhận dạng mẫu PRRs (pattern recognitionreceptors) dưới dạng các phân tử xuyên màng gọi là TLRs (toll – likereceptors) nằm trên các tế bào đại thực bào và tế bào đuôi gai, sự hoạt hoá các

tế bào này dẫn đến sản xuất các cytokines tiền viêm (Interleukin 6, 8, 10, 13,TNF, RANTES, CX3CK1) TLR chính chịu trách nhiệm nhận diện RSV là

TLR4 Một số nghiên cứu cho rằng đa hình gen TLR4 gồm Asp299Gly vàThr399ILe có liên quan đến mức độ nặng của VTPQ do RSV.61, 62 Ngoài ratính đa hình trong gen RANTES, tính đa hình trong thụ thể CX3CR1 của bạchcầu, tính đa hình của Thr1Meth trong thụ thể vitamin D cũng được cho rằng

có mối liên quan với mức độ nghiêm trọng của VTPQ.63, 64, 65 Sự kết hợp giữacác đa hình khác nhau và các kiểu gen đơn bội của gen sản xuất protein hoạtđộng bề mặt, IL-4, IL-8, IL-10, IL-13 và IL-18 cũng làm tăng mức độ nặngkhi nhiễm RSV, tuy nhiên vấn đề này hiện nay còn chưa được thống nhất

1.6.10 Một số yếu tố nguy cơ khác

Một số yếu tố nguy cơ khác như: mẹ hút thuốc lá trong thời kỳ mangthai, mẹ bị dị ứng, hen phế quản, trẻ có tiền sử thở máy trong thời kỳ sơ sinh,viêm da dị ứng, mắc hội chứng Down, tình trạng kinh tế xã hội thấp, ô nhiễmmôi trường cũng là yếu tố làm tăng nguy cơ mắc VTPQ nặng

1.7 Biến chứng

Ở những trẻ có những yếu tố nguy cơ cao làm bệnh nặng lên đột ngột

và có thể gây ra một số biến chứng sau:

- Hội chứng nguy ngập hô hấp cấp ARDS

Ngoài biến chứng suy hô hấp thông thường, VTPQ có thể gặp biến chứngnặng khác là ARDS ARDS là tình trạng phù phổi không do tim có cơ chế do

sự thay đổi chất tạo sức căng bề mặt là surfactan dẫn đến tình trạng xẹp phếnang ở thì thở ra Bản chất surfactant là Dipalmitoyl-Phosphatidylcholin

(Leucithin) Phospholipase A2 là một enzyme có vai trò thuỷ phân

phospholipid bề mặt dẫn đến giảm surfactant RSV đã được chứng minh làmtăng sản xuất Phospholipase A2 – chất có vai trò chính trong sinh bệnh họccủa ARDS.66

- Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn sau nhiễm trùng (PIBO)

Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn là hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi tắc nghẽnmãn tính không hồi phục các đường thở nhỏ có đường kính dưới 2mm.Nguyên nhân PIBO thường gặp sau nhiễm Adenovirrus type 3,7,11,21 (60-70%), RSV (30%), cúm, á cúm, sởi; vi khuẩn: S.Aureus, S.Pneumoniae,Mycoplasma…Tỷ lệ tiến triển PIBO sau VTPQ khoảng 1% Nguyên nhânPIBO sau VTPQ được cho là có thể liên quan đến tải lượng virus, đáp ứngmiễn dịch (IgE) và các yếu tố di truyền và môi trường và tuổi mắc bệnh.67

- Rối loạn hệ tim mạch

VTPQ nặng do RSV có thể gặp triệu chứng rối loạn nhịp tim (block xoangnhĩ) Một số bệnh nhân VTPQ nặng do RSV còn có thể gặp tràn dịch màngngoài tim Với việc tìm thấy RSV trong mô cơ tim ở bệnh nhân VTPQ nặngngười ta cho rằng RSV có thể trực tiếp gây tổn thương cơ tim, 1 số ít trườnghợp gây viêm cơ tim cấp Ngoài ra biến chứng PIBO sau VTPQ còn có thểgây tăng áp phổi dẫn đến tăng gánh thất phải.68

- Nhiễm trùng thứ phát sau nhiễm virus

Có đến 40% trẻ em bị viêm tiểu phế quản RSV nặng cần nhập viện PICU bịnhiễm vi khuẩn ở đường hô hấp dưới và có nguy cơ viêm phổi do vi khuẩn

Tỷ lệ nhiễm trùng đồng nhiễm vi khuẩn ở trẻ em bị nhiễm RSV nặng thay đổi

từ 17,5% đến 44% Do vậy cần cân nhắc dùng kháng sinh sớm ở bệnh nhânVTPQ nặng.69

- Tăng mẫn cảm đường thở kéo dài sau VTPQ

VTPQ do RSV và Rhinovirus có mối liên quan với tình trạng khò khè kéo dài

và sự xuất hiện hen phế quản ở tuổi đi học Nguyên nhân là do RSV kích

thích tăng sản xuất IgE làm tăng mẫn cảm đường thở Do vậy sử dụngcorticoid trong điều trị VTPQ hoặc phòng ngừa khò khè tái phát thường đượccân nhắc trên nhóm cá thể có tình trạng tăng đáp ứng sản xuất IgE sau nhiễmRSV mà không có tiền sử khò khè trước đó.70, 71

1.8 Một số nghiên cứu về căn nguyên VTPQ và yếu tố liên quan

1.8.1 Một số nghiên cứu về căn nguyên VTPQ

VTPQ là bệnh rất thường gặp ở trẻ em, do vậy có nhiều tác giả trên thếgiới và Việt Nam đã nghiên cứu về bệnh này

Năm 2005, Phạm Thị Minh Hồng nghiên cứu về tình hình nhiễm virushợp bào hô hấp tại bệnh viện Nhi đồng 2 năm 2001 – 2002 thấy rằng RSV lànguyên nhân thường gặp nhất gây VTPQ 44,7%.4

Năm 2011, Lê Thị Thu Trang và cộng sự đã nghiên cứu vai trò củavirus trong VTPQ nặng ở trẻ em tại khoa Hô hấp bệnh viện Nhi Trung ương.Kết quả VTPQ nặng do Rhinovirus chiếm tỷ lệ cao nhất 60%, RSV chỉ chiếm

tỷ lệ 26,7% 9

Năm 2010, Miron Dan nghiên cứu về vai trò các mầm bệnh khác ngoàivirus hợp bào hô hấp trên 490 trẻ VTPQ dưới 2 tuổi từ 1/12/2005 đến31/3/2006 thu được kết quả: RSV là căn nguyên phổ biến nhất ở 76% trườnghợp và là sinh vật duy nhất ở 49%, Rhinovirus, hMPV, cúm A, Bocavirus, vikhuẩn ho gà và Adenovirus được phát hiện là sinh vật duy nhất lần lượt là7%, 2,1%, 1%, 0,6%, 0,6% và 0,2% trẻ em.55

Năm 2017, Sule Gokce tiến hành nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 316trẻ dưới 2 tuổi nhập viện vì VTPQ do virus Bằng việc xác định tác nhân gâybệnh bởi kỹ thuật PCR tác giả nhận thấy RSV là virus phổ biến nhất 40,1%,đứng sau là Rhinovirus 24,6% Virus cúm A, B, hMPV, Adenovirus,Bocavirus ở người, virus á cúm và corona virus ở người được xác định với tỷ

lệ thấp hơn Đồng nhiễm 2 loại virus, 3 loại virus và 4 loại virus lần lượt là21,2%, 4,1%, 0,3% trẻ.32

Năm 2018, tác giả Myreya khi nghiên cứu hồi cứu trên 134 trẻ bịVTPQ từ tháng 9/2012 – 1/2015 đã xác định được tổng cộng 153 virus, trong

đó RSV được phát hiện thường xuyên nhất chiếm 41,2%, tiếp đến là

Rhinovirus 16,3%, đồng nhiễm 2 loại virus được tìm thấy trong 14,2% trườnghợp, phổ biến nhất là đồng nhiễm RSV với á cúm hoặc Rhinovirus.72

1.8.2 Một số nghiên cứu về yếu tố liên quan đến mức độ nặng VTPQ

VTPQ là bệnh có đặc điểm lâm sàng thay đổi từ nhẹ đến nặng, việc xácđịnh yếu tố liên quan đến mức độ nặng nhẹ của bệnh có vai trò quan trọngtrong điều trị và tiên lượng bệnh

Năm 2004, theo tác giả Phạm Thị Minh Hồng các yếu tố tiên lượngbệnh VTPQ bao gồm tuổi dưới 3 tháng, sinh non dưới 34 tuần, tim bẩm sinh,nhiễm HIV/AIDS, mạch > 140 lần/phút, thở nhanh, co lõm ngực, phập phồngcánh mũi, lồng ngực căng phồng, rối loạn tri giác, tím tái, suy hô hấp độ 3,viêm phổi thuỳ, xẹp phổi và bội nhiễm phổi trên xquang.8

Năm 2011, tác giả Đào Minh Tuấn nghiên cứu một số yếu tố tiên lượngnặng trong VTPQ cấp trẻ em 6 yếu tố tiên lượng nặng là hạ nhiệt độ, bỏ bú,kích thích vật vã, rút lõm lồng ngực, cơn ngừng thở và suy dinh dưỡng kèmtheo.10

Năm 2016, tác giả Nguyễn Tiến Dũng qua phân tích 60 bệnh nhânVTPQ từ tháng 2 đến tháng 12 năm 2014 thấy nguy cơ mắc VTPQ nặng ởnhóm bệnh nhân nhiễm RSV cao hơn 7,95 lần nguy cơ mắc VTPQ nặng ởnhóm không nhiễm RSV.73

Nhiễm RSV có liên quan với mức độ nặng của bệnh VTPQ cũng là kếtluận qua nghiên cứu của các tác giả García (2010), Bamberger E (2012) vàAleksandra S (2019) 56, 74, 57

Năm 2012, qua đánh giá trẻ dưới 2 tuổi được chẩn đoán VTPQ vào cáctháng mùa đông từ năm 2006 đến 2009 tác giả Brand H.K kết luận mức độnghiêm trọng của bệnh VTPQ ở trẻ em không liên quan đến tình trạng đồngnhiễm nhiều loại virus.59

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu:

Gồm tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán VTPQ cấp tuổi từ 1 thángđến 2 tuổi vào khoa Điều trị tự nguyện B, Bệnh viện Nhi Trung ương từ1/5/2019 đến 30/4/2020

2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán:

2.1.2.1 Chẩn đoán VTPQ:

Theo hướng dẫn của Viện Nhi hoàng gia Melbourne 201711

Chẩn đoán chủ yếu dựa trên bệnh sử và khám lâm sàng:

- Trẻ dưới 2 tuổi

- Khởi phát với triệu chứng viêm long đường hô hấp trên cấp tính

- Sau đó có thể tiến triển đến suy hô hấp và sốt kèm theo một trong cáctriệu chứng: ho, khó thở, rút lõm lồng ngực, phổi có ral rít

2.1.2.2 Chẩn đoán mức độ nặng:

Theo tiêu chuẩn Viện Nhi hoàng gia Melbourne 201711:

VTPQ được phân loại theo mức độ nặng như sau: trẻ càng có nhiềutriệu chứng trong cột phân loại nặng hơn càng có có khả năng mắc VTPQnặng

Nhẹ Trung bình NặngTình thần Bình thường Kích thích không

thường xuyên

Kích thích thường xuyên và/hoặc li

bì, mệt mỏiNhịp thở Bình thường Thở nhanh Thở rất nhanh

hoặc thở chậm

Sử dụng cơ hô

hấp phụ

Không hoặc rút lõm lồng ngực nhẹ

Rút lõm lồng ngực trung bìnhRút lõm hõm ứcPhập phồng cánh mũi

Rút lõm lồng ngựcnặng

Rút lõm hõm ức nặng

Phập phồng cánh mũi nặng

Độ bão hoà oxy/

nhu cầu oxy

Độ bão hoà oxy >

92% (khí trời)

Độ bão hoà oxy

90 – 92% (khí trời)

Độ bão hoà oxy < 90% (khí trời)Tím hoặc không đáp ứng với oxyCơn ngừng thở Không Có thể có cơn

ngừng thở ngắn

Tăng tần số cơn ngừng thở ngắn hoặc ngừng thở kéo dài

Ăn/bú Bình thường Khó ăn/bú hoặc

bú giảm

Bỏ bú/không thể bú

2.1.2.3 Chẩn đoán mức độ suy hô hấp

- Suy hô hấp độ 1: Khó thở và tím khi gắng sức

- Suy hô hấp độ 2: Khó thở thường xuyên kèm tím môi và đầu chi

- Suy hô hấp độ 3: Khó thở và tím thường xuyên kèm rối loạn nhịp thở