Kỹ thuật vật liệu polyme tính năng cao (Quyển 2): Phần 2

Phần 2 cuốn sách Vật liệu polyme (Quyển 2 - Vật liệu polyme tính năng cao) cung cấp cho người học các kiến thức: Polyme phân hủy sinh học và polyme sinh học, polyme dẫn điện và polyme tinh thể lỏng, polyme thông minh và polyme hydrogel thông minh, các biện pháp nâng cao khả năng bền chống cháy cho vật liệu polyme.

Theo quan niệm chung, polyme có khá năng tự phân hủy bao hàm tất

cả các loại vật liệupolyme do những tác động của các yếu tố như nhiệt độ,

ánh sáng hay vi khuẩn trong môi trường sau một thời gian nhất định bị phá vỡ cấu trúc đại phân tử thành các họp chất cỏ khối lượng phân tử

thấp hơn và cuối cùng thành khí carbonic và nước Quá trình phân hủy có

thể xảy ra cả trong môi trường tự nhiên và cả trong môi trường cơ thể

sống của con người Đe có thể ứng dụng được trong thực tế, các loại

polyme có khả năng tự phân hủy phải thỏa mãn những yêu cầu nhất định

Theo Chielini E [1] polyme được gọi là polyme tự phân huỷ có thể sử

dụng được khi chúng thỏa mân các yêu cầu sau đây:

- Giữ nguyên được câu trúc và tính chât giông như các polyme

thông thường trong thời gian sử dụng

- Sau khi đã qua sử dụng, polyme bị phân hủy thành các chất có

khối lượng phân từ (KLPT) thấp dưới tác động của các tác nhân sinh, lý,

hóa tồn tại trong tự nhiên

- Sản phẩm cuối cùng có thể chuyển sang dạng CƠ2 và H2O,

Mức độ phân huỷ của vật liệu này tuỳ theo điều kiện nhiệt độ, độ ẩm,

ánh sáng, mà mức độ phân huỷ có thể đạt từ 70-90% trong khoảng 3-4

thárìg hoặc có thể lâu hơn

Như vậy, vật liệu polyme có khả năng tự phân hủy trong môi trường

bao hàm rộng rãi gồm cả các vật liệu tự phân hủy do tác động của các

yếu tố hóa học hoặc vật lý như nhiệt, bức xạ, nước và các yếu tố sinh học

đơn thuần hoặc phối hợp của tất cả các yếu tố trên Còn polyme có khả

năng phân hủy sinh học có nhiều quan niệm khác nhau, theo ASTM D

6400-99 định nghĩa “Polyme có khả phân hủy sinh học các loại

polyme có khả năng bị phân hủy trong tự nhiên do các tác động của các

loại vi sinh vật như các vi khuẩn, nấm mốc, xạ khuẩn và các enzym ”

Ngoài ra, cũng theo tiêu chuẩn này còn có định nghĩa về các loại polyme

có khả năng phân hủy sinh học trong điều kiện ủ: “Polyme có khả năng

phân hủy sinh học do ủ là các loại poỉyme có khả năng bị phân hủy do

quá trình sinh học khi ủ tạo thành CO 2 , nước, các chất vô cơ và sinh khối tùy thuộc loại vật liệu và mức độ có thể không thấy dược, thấy được hoặc

có thể để lại cặn b ã ”.

Thuật ngữ vật liệu sinh học (biomaterial) chỉ những vật dùng

trong y-sinh học và có khả năng tương thích sinh học với vật chủ.

Một nhóm vật liệu polyme phân hủy sinh học đặc biệt quan trọng là

vật liệu sinh học, được ứng dụng đặc biệt trong lĩnh vực y-sinh học Một

vật liệu sinh học còn có thể được định nghĩa như là vật có xu hướng

tiếp giáp với các hệ sinh học để loại trừ, xử lý, làm tăng thêm hoặc thay

thế các mô, bộ phận hoặc các chức năng của cơ thể [2], Điều kiện đặc

biệt tiên quyết đến chất lượng của vật liệu sinh học đó là khả năng tưomg

hợp sinh học và khả năng của vật liệu thể hiện đủ nhiều cho một ứng

dụng cụ thể Tín hiệu tương hợp của mô đối với mô ghép phụ thuộc vào

vô số các nhân tố, từ các tính chất hoá học, vật lý học và sinh học của vật

liệu cho đến hình dạng và cấu trúc của mô ghép Trong trường hợp của

vật liệu có khả năng phân huỷ sinh học, khả năng hoạt động tương hợp

phải được chứng minh qua thời gian Các tính chất hóa học, vật lý, cơ

học và sinh học của vật liệu có khả năng phân huỷ sinh học sẽ thay đổi

theo thời gian và các sản phẩm của sự phân hủy có thể được tạo ra với

các mức độ tương hợp với mô khác nhau so với vật liệu ban đầu

Một số tính chất quan trọng của vật liệu có khả năng phân huỷ sinh

học dùng làm vật liệu y-sinh có thể được tóm tắt như sau [3, 4]:

• Vật liệu không được gây viêm nhiễm hoặc gây độc đến các mô

ghép trong cơ thể;

• Vật liệu phải có thời gian sử dụng chấp nhận được;

• Thời gian phân huỷ của vật liệu phải phù hợp với quá trình hàn

gắn hoặc quá trình tái sinh (như chỉ khâu tự tiêu);

• Vật liệu phải có đủ các tính chất cơ học để ứng dụng và có sự

thay đôi tính chât cơ học với sự phân huỷ phù hợp với quá trình hàn găn

và quá trình tái sinh;

• Các sản phẩm phân huỷ không được độc hại, có khả năng chuyển

hoá và được loại bỏ khỏi cơ thể;

112

• Vật liệu phải có khả năng dễ gia công đối với ứng dụng định hướng.

Một vài tính chất vốn có của vật liệu polyme sinh học có thể ảnh hường đến khả năng tương hợp của chúng, bao gồm: tính chất hoá học của vật liệu, khối lượng phân tử, khả năng hoà tan, hình dạng và cấu trúc của mô ghép, tính ưa nước (hoặc kỵ nước), năng lượng bề mặt, khả năng hấp thụ nước, cơ chế phân huỷ

Những yêu cầu và phạm vi ứng dụng đa dạng của vật liệu polyme sinh học như vậy chỉ có thể có được ở vật liệu sinh học lý tưởng Điều này nhấn mạnh đến sự cần thiết lựa chọn trong một phạm vi rộng các vật liệu có khả năng phân huỷ sinh học sẵn có cho việc chế tạo mô ghép, bộ phận hay dụng cụ phù hợp với các yêu cầu cụ thể và độc đáo của mỗi ứng dụng y học riêng biệt Các nỗ lực hiện tại trong việc tổng hợp polyme có khả năng phân huỷ sinh học đã được tập trung theo từng ứng dụng cụ thể bởi như vậy nó sẽ đơn giản hơn rất nhiều so với chế tạo vật liệu đa năng Mặt khác, người ta còn sử dụng vật liệu tổ hợp (polyme blend) để kết hợp các tính năng của các vật liệu thành phần, qua đó làm tăng nhanh số lượng các vật liệu polyme sinh học mới [5]

3.1.2 Những yếu tố quyết định tới sự phân hủy sinh học polyme

Như phần trên đã trình bày, vật liệu polyme có thể bị phân hủy do nhiều nhân tố tác động khác nhau như: các yếu tố sinh học, các yếu tố hóa học và các yếu tố vật lý Trong phần này chỉ đề cập tới những yếu tố ảnh hưởng tới quá trình phân hủy sinh học của polyme Theo Giáo sư Andreas Lendlein [6] những yếu tố quyết định khả năng phân hủy sinh học đối với vật liệu polyme làm vật liệu y-sinh bao gồm:

a) về mặt hóa học:

- Thành phần hóa học của vật liệu;

- Cấu trúc nối tiếp trong những copolyme;

- Sự có mặt của các nhóm chứa ion;

- Những khuyết tật trên mạch polyme;

- Khối lượng phân tử và sự phân bố khối lượng phân tử;

- Những hợp phần có khối lượng phân từ thấp;

- Điều kiện gia công;

- Cách thức cấy ghép;

- Chất kết dính hoặc hợp chất kết dính;

- Sự trao đổi ion, độ mạnh của ion, giá trị pH;

- Sự biến đổi hệ số khuếch tán;

- Cơ chế thủy phân (H2O, enzym);

- ứ ng suất cơ học;

- Các vết nứt tạo thành do thủy phân hoặc ứng suất cơ học

3.1.3 Cơ chế phân hủy sinh học của vật polyme sinh học

Theo Giáo sư A Lendlein [6], quá trình phân hủy sinh học của polyme làm vật liệu y-sinh theo 3 cơ chế chính (hình 3.1)

Nhận thấy rằng, do tác động của các yếu tố sinh học, polymẹ không tan trong nước có thể bị cắt cầu nối không gian để tạo thành mạch phân

từ tan trong nước, hoặc biến đổi nhóm chức để chuyển mạch đại phân tử

từ dạng không tan trong nước sang dạng hòa tan trong nước và cắt mạch đại phân tử polyme thành các monome, Như vậy, tất cả các cơ chế này đều tạo ra chất tan trong nước Tùy theo đặc điểm riêng của vật liệu và điều kiện môi trường mà chúng có thể bị phân hủy tiếp tục thành CƠ2, H20 ,

3.1.4 ửng dụng poỉyme phân hủy sinh học

Polyme phân hủy sinh học được ứng dụng chủ yếu trong 3 lĩnh vực: y-sinh học, nông nghiệp và bao bì, nhiều loại đã trở thành sản phẩm thương mại Do có tính chuyên dụng và giá thành cao nên polyme phân hủy sinh học được ứng dụng ừong y-sinh học phát triển mạnh hơn ừong các lĩnh vực khác

- ứng dụng trong nông nghiệp, lâm nghiệp

Màng mỏng từ polyme đã được ứng dụng ữong nông nghiệp từ những năm 30, 40 của thế kỷ trước để làm màng che, phủ, hom ươm cây, Màng polỵme có tác dụng giữ hơi ẩm cho đất, nạăn cỏ dại phát ưiển, có tác dụng ổn định nhiệt của đất, vì vậy làm tăng tổc độ phát ưiển của cây trồng Các polyme làm màng phủ thông dụng là: polyetỹlen tỷ trọng thấp (LDPE), polyvinylcloride (PVC), polybutylen (PB) và copolyme cùa etylen với vinylaxetat, Tuy nhiên, sau khi hết thời gian sử dụng các polyme này hầu như không bị phân hủy hoàn toàn trong đất gây ra nhiều khó khăn cho môi trường và cho bản thân người trồng trọt

1 1 4

Dạng không tan trong nước

t Sựchuyến đổi hoặc đút các nhóm gắn

vào nĩạch (X) dan tới hình thành các cục hoặc các nhóm (Y)

Dạng tan trong nước

poỉyme

Dạng tan trong nước

Hình 3 :Cơ chế phần hủy của vật liệu polyme sinh học

Trong những năm gần đây, polyme phân hủy sinh học được định

hướng sừ dụng để làm màng che phủ trong nông nghiệp nhờ có khả năng

tự phân hủy sau một thời gian nhất định dưới tác động của nhiệt độ, độ

ẩm, ánh sáng và các vi sinh vật trong đất Màng phân hủy giúp cho thu

hoạch thuận lợi, giảm giá thành sản xuất và không gây trở ngại cho vụ

mùạ sau Các màng mỏng polyme có thể bị phân hủy quang và phân hủy

sinh học Để vật liệu có khả năng phân hủy quang, người ta thường đưa

vào polyme một số chất phụ gia quang hóa và oxy hóa Tỷ lệ phối trộn

được điều chỉnh sao cho khi cây phát triển thì polyme bắt đầu phân hủy

Màng mỏng phân hủy sinh học trên cơ sở tinh bột với

polyvinylancol, poly(etylen-co-acrylic axit), polyvinylcloride đã được

ứng dụng ở Mỹ Màng mỏng poly(e-caprolacton) và polyvinylancol bị phân

hủy hoàn toàn bởi các vi sinh vật trong đất Poly(e-caprolacton) đã được

ứng dụng làm bầu ươm cây giống Trong môi trường đất, poly(e-

caprolacton) bị phân hủy sinh học, sau 6 tháng tổn hao 48% và sau 1 năm

tổn hao tới 95% trọng lượng [7],

Polyme phân hủy sinh học được ứng dụng chủ yếu làm bao bì cho

ngành công nghiệp thực phẩm Yêu cầu của bao bì làm từ tổ hợp polyme

phân huỷ sinh học là phải đạt được các tính chất gần như của polyme

tổng hợp Polyme thiên nhiên phân hủy sinh học dùng để sản xuất bao bì

phổ biến là polysaccarid, bao gồm tinh bột, xenlulô và chitosan [8]

Mức độ phân hủy của màng mỏng phụ thuộc vào tỷ lệ phối trộn giữa

polyme tổng họp và polyme thiên nhiên (ví dụ như tinh bột, xenluló ) và

bản chất hóa học của từng cấu tử Tổ họp LDPE với 10% tinh bột ngũ

cốc được dùng để sản xuất các túi đựng rác và thực phẩm bằng các công

nghệ thông thường Pullulan là polyme được tổng họp từ các loại nấm, có

cấu tạo từ các vòng maltotrise nối với nhau bởi liên kết a-1,6 Đây là

polyme tan trong nước, ứng dụng để sản xuất màng bao gói hàr.g hóa

mỏng và trong suốt, có thể ăn được và có độ thấm khí thấp

Poly(L-lactic axit) (LPLA) được tổng họp từ phản ứng ngưng tụ

Lactic axit, có độ bền kéo đứt 45-Ỉ-70 MPa, độ dãn dài khi đứt 85+105%

Phòng thí nghiệm Argonne National đã tìm ra phương pháp sản xuất

glucoza từ tinh bột khoai tây và sau đó lên men glucoza thành Lactic axit

với giá thành khá thấp để có thể sản xuất LPLA và sản xuất bao bì phân

hủy sinh học với giá cả thích hợp Bao bì từ LPLA được dùng làm túi

đựng rác và tạp phẩm, khăn vệ sinh, bao gói và hộp đựng thức ăn nhanh

Tuy nhiên do giá thành cao nên ít được phổ biến trong thực tế

- ửng dụng trong y - sinh học

Như các phần trên đã nói, do những ưu thế nổi trội về tính níng cơ

lý và đặc biệt là khả năng tương họp về mặt sinh học với cơ thể, do vậy

polyme phân hủy sinh học được ứng dụng ngày càng nhiều trong lĩnh

vực y-sinh Năm 2003, việc bán các vật liệu polyme sinh học làm vật liệu

y-sinh đã vượt quá 7 tỉ USD, chiếm khoảng gần 88% tổng số vật liéu sinh

học trên thị trường trong năm đó [9], Năm 2008, thị trường các vật liệu

116

polyme sinh học đạt mức 11,9 tỉ USD tạo tiền đề cho một thị trường vật

liệu polyme sinh học lớn trong những thập kỷ sắp tới

Polyme phân hủy sinh học đã được thử nghiệm làm mô cấy phẫu

thuật trong phẫu thuật mạch máu và chỉnh hình, làm vật liệu nền để giải

phóng thuốc lâu dài (có thể điều khiển dược) bên trong cơ thể và được

xếp vào nhóm vật liệu sinh học Thuật ngữ vật liệu sinh học chỉ những

vật liệu dùng trong y-sinh học và có khả năng tương thích sinh học

với vật chủ Vật liệu sinh học nói chung được sử dụng cho các mục

+ Thay thế toàn bộ hoặc một phần chức năng của cơ quan chỉnh;

Ngày nay đã có nhiều loại polyme phân hủy sinh học dùng trong y-

sinh đã được thương mại hóa và sẵn có trên thị trường như Bondek ™ từ

polyglycolid do Hãng Deknatel sản xuất, Maxon™ từ poly(glycolid-co-

trimetylen carbonat) do Hãng Davis and Geck sản xuất hay PDS™ từ

polydioxanon do Hãng Ethicon sản xuất, [6, 9],

3.2 Tình hình nghiên cứu, chế tạo và ứng dụng vật liệu polyme phân

hủy sinh học trên thế giói và ở Việt Nam

3.2.1 Tinh hình nghiên cứu, chế tạo và ứng dụng vật polynte phân

hủy sinh học trên thế giới

Do nhu cầu phát triển của kinh tế, xã hội và đặc biệt là vấn đề chăm

sóc sức khỏe và bảo vệ môi trường, từ những năm 60 đầu những năm 70

của thế kỷ trước, các nhà khoa học trên thế giới đã bắt đầu tiến hành

nghiên cứu chế tạo và ứng dụng vật liệu polyme phân hủy sinh học nhằm

mục đích sản xuất các vật liệu cấy ghép, thay thế các bộ phận trong cơ

thể người, các tác nhân mang thuốc, cho đến các vật dụng thay thế các

vật liệu polyme thông dụng trong cuộc sống hàng ngày (như bao bì, túi

đựng, màng mỏng che phủ đất, vật dụng khuôn đúc, bầu ươm cây

giống, ) nhằm ngăn ngừa ô nhiễm môi trường sống Các công trình

nghiên cứu về polyme phân hủy sinh học được công bố đặc biệt nhiều từ

những năm 90 của thế kỷ XX trở lại đây Vào khoảng những năm 80,

trung bình mỗi năm chỉ có từ 20 đến 30 bài báo và từ 7-10 patent, thì từ

những năm 90 số bài báo đã tăng lên từ 50 bài (năm 1990) đến 1500 bài (năm 2000) và số patent tăng đến 600 Đến năm 2003 đã có trên 4000 bài báo và hom 2500 patent được công bố [1] Các công trình nghiên cứu và patent đều xuất phát từ những quốc gia phát triển như Mỹ, Đức, Pháp, Ý, Nhật Bản và một số nước mới phát triển như Hàn Quốc, Trung Quốc, Mặt khác, nhu cầu tiêu thụ vật liệu phân huỷ sinh học của thế giới ngày càng tăng, ở Mỹ năm 1992 đã tiêu thụ 547.000 tấn polyme tự huỷ, năm 1997 là 1.193.000 tấn và năm 2005 là trên 3,5 triệu tấn Tốc độ phát triển lượng polyme tự hủy của châu Âu tăng ở mức khoảng 9%/năm Năm 2000, tổng sản lượng nhựa có khả năng tự phân hủy ở chầu Âu đạt mức 10 triệu tấn và tăng lên khoảng 15 triệu tấn vào năm 2005 Ở Nhật Bản mức tiêu thụ sản phẩm polyme phân hủy sinh học chiếm khoảng 11% tổng toàn bộ polyme sử dụng Ở Trung Quốc, năm 2000 người ta sử dụng khoảng 2 triệu tấn, ước tính tăng lên 3,5 triệu tấn vào năm 2008

Đặc biệt từ hai thập kỉ cuối của thế kỉ 20 chứng kiến sự biến đổi mô hình từ các vật liệu ổn định sinh học sang các vật liệu sinh học có khả năng phân huỷ sinh học (phân huỷ nhờ thuỷ phân và do enzym) đối với ứng dụng y học và các ứng dụng liên quan khác Xu hướng hiện tại dự đoán trong một vài năm tới, rất nhiều các thiết bị, bộ phận lắp giả để thay thế (trong cơ thể người) sẽ được thay bởi các bộ phận, dụng cụ có khả năng phân huỷ sinh học, nhờ vậy có thể giúp cơ thể sửa chữa và tái tạo lại các mô đã bị phá huỷ Có một vài lý do giải thích tại sao vật liệu có khả năng phân hủy sinh học lại được quan tâm, ưa thích hơn so với vật liệu ổn định sinh học cho các ứng dụng y-sinh học Động lực chính nằm

ở khả năng tương hợp lâu dài với các mô ghép tồn tại lâu dài và do vậy không phải mổ đi mổ lại nhiều lần

Mặc dù rất nhiều các ứng dụng y-sinh học của các polyme tự nhiên

có khả năng phân huỷ dưới tác dụng enzym như Collagen đã có từ hàng nghìn năm trước, ứng dụng của các polyme tổng hợp có khả năng phân huỷ sinh học chỉ bắt đầu từ nửa cuối của những năm 1960 Tuy nhiên, những thập kỷ qua đã chứng kiến sự phát triển của polyme tổng hợp mới,

có khả năng phân huỷ sinh học và các polyme tự nhiên tương tự đã được phát triển một cách cụ thể đối với các ứng dụng y-sinh học Một phần động lực của sự phát triển này là do sự nổi lên của các công nghệ y-sinh học mới, bao gồm: kỹ thuật mô, thuốc có khả năng tái sinh, liệu pháp

118

gen, sự vận chuyển thuốc có kiểm soát và công nghệ sinh học nano, tất cả đều đòi hỏi vật liệu nền có khả năng phân huỷ sinh học để tạo ra chúng.

Sự tiến triển chậm của vật liệu có khả năng phân huỷ sinh học có thể được quy do một vài khó khăn riêng trong việc nâng cao lợi nhuận từ các vật liệu này khó hơn so với các polyme thương mại khác

Các vật liệu polyme có khả năng phân huỷ sinh học đang được nghiên cứu để phát triển chế tạo các dụng cụ, thiết bị giả để thay thế các

bộ phận, cấu trúc xốp 3 chiều làm những giá đỡ cho mô và tác nhân vận chuyển thuốc có khả năng kiểm soát được Một vài ứng dụng y-sinh học hiện tại của các vật liệu polyme có khả năng phân huỷ sinh học bao gồm: các mô lớn như các vít xương, ; các mô ghép nhỏ như ghim, chỉ khâu;

tá dược lỏng có khả năng vận chuyển thuốc có kích cỡ nano hoặc micro, màng trơn để tái sinh mô và mạng lưới đa sợi hay cấu trúc xốp cho kỹ thuật mô [10] Các phương thức kỹ thuật mô sử dụng kết cấu có khả năng phân huỷ sinh học để lắp ráp các tế bào, phát triển các mô chức năng Vật liệu polyme với một phạm vi rộng các tính chất cơ học và khả năng phân huỷ là cần thiết để có thể bắt chước các tính chất của các mô khác nhau Trong sự vận chuyển thuốc có kiểm soát, các tác nhân độc hại sinh học được giữ trong nền polyme có khả năng phân huỷ sinh học mà ở đó sự

ăn mòn, phân tán hoặc kết hợp cả hai là có thể kiểm soát được Sự giải phóng các đặc tính của các tác nhân gây độc có thể được điều chỉnh một cách hiệu quả bàng cách điều chỉnh hợp lý các thông số nền

Do tính đa năng và ưu việt của các vật liệu polyme nói chung và polyme sinh học nói riêng, nên chúng nhanh chóng thay thế các loại vật liệu khác như kim loại, hợp kim, gốm sứ trong việc sử dụng trong y-sinh học Năm 2003, việc bán các vật liệu polyme sinh học đã vượt quá 7 tỉ USD, chiếm khoảng gần 88% tổng số vật liệu sinh học trên thị trường trong năm đó [11] Vào năm 2008, thị trường các vật liệu polyme sinh học đạt mức 11,9 tỉ USD tạo một thị trường vật liệu polyme sinh học lớn cho những thập kỷ tới

Trong những năm qua, ngoài việc tiếp tục nghiên cứu các polyme tự nhiên phân hủy sinh học, trên thế giới tập trung nghiên cứu, ứng dụng vào các loại polyme tổng hợp có khả năng phân hủy sinh học theo các hướng sau [12]:

- Polyme phân huy'sinh học trên cơ sờ các poly(a-esters) như PLA, PGA, PLGA, ;

- Các Polyalkylen este;

Những nghiên cứu để phát triển, ứng dụng polyme tổng hợp phân hủy sinh học ngày nay không chi tập trung tổng họp các polyme, copolyme mới có khả năng phân hủy sinh học mà trong những năm gân đây người ta còn tập trung vào chế tạo những vật liệu polyme blend, polyme nanocompozit có khả năng phân tủy sinh học trên cơ sở các vật liệu polyme phân hủy sinh học truyền thống như PGA, PLA, PLGA, [5], do vậy đã mờ ra những khả năng ứng dụng rộng rãi trong y-sinh- dược học của vật liệu này.

Để nghiên cứu chế tạo và ứng dụng polyme phân hủy sinh học, người ta đã sử dụng nhiều phương pháp hóa học và vật lý khác nhau đặc biệt là các phương pháp sắc ký thấm qua gel, phương pháp phổ hông ngoại biến đổi Fourier, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 'H-NMR và 13C-

120

NMR, phương pháp phân tích nhiệt vi sai (DTA), phương pháp nhiễu xạ

tia X, hiển vi điện tử quét, hiển vi điện tử truyền qua,

Hiện nay, đã có rất nhiều sản phẩm thương mại của PLA, PGA và

PLGA cũng như các polyme tổng họp phân hủy sinh học khác đã được

thương mại hóa như: Nature networkR, VicrylR, DexonR, MaxonR,

BondekR, BiofixR, ZoladexR, Eco-plaR, LaceaR, Song những nghiên cứu

trong lĩnh vực này vẫn đang tiếp tục được phát triển mạnh mẽ

sinh học ở Việt Nam

Như phần trên đã trình bày, hướng nghiên cứu phát triển vật liệu

polyme phân hủy sinh học (so với các vật liệu khác) là hướng nghiên cứu

còn khá mới mẻ trên thế giới Song trong những năm qua ở nước ta đã có

một số cơ sở như Trung tâm Nghiên cứu vật liệu Polyme (Trường Đại

học Bách khoa Hà Nội), Viện Hoá học Công nghiệp Việt Nam, Viện Hoá

học (Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam) và mới gần đây

nhất là Trung tâm Nghiên cứu Môi trường và Phát triển bền vững -

Trường Đại học KHTN - Đại học Quốc gia Hà Nội, đã tiến hành

nghiên cứu về “polyme phân huỷ sinh học”

Những nghiên cứu đầu tiên theo hướng này đã được thực hiện trước

hết tập trung vào vật liệu biến tính polyetylen bàng tinh bột với các phụ

gia tương họp chủ yếu từ polyetylen maleic hóa và các phụ gia khác của

các nhóm tác giả Phạm Ngọc Lân, Đỗ Trường Thiện, đã được công bố

Những kết quả trên bước đầu được triển khai ứng dụng vào thực tế là sản

xuất các loại màng phủ, bầu ươm cây phục vụ cho lĩnh vực nông, lâm

nghiệp đã mang lại kết quả khả quan Đáng chú ý trong hướng nghiên

cứu này là nhóm nghiên cứu do PGS TS Phạm Thế Trinh (Viện Hóa

học Công nghiệp Việt Nam) chủ trì, đã bắt đầu nghiên cứu vật liệu tự hủy

từ khoảng trước những năm 2000 Giai đoạn 2001-2003, nhóm tác giả

nàỵ đã thực hiện thành công đề tài cấp Nhà nước (mã số KC.02.09), đã

chê tạo màng mỏng tự hủy trên cơ sở LDPE với tinh bột sắn, có sự tham

gia của các chất trợ phân tán, trợ tương họp, các loại phụ gia quang hóa,

oxy hóa, phụ gia phân hủy, Những kết quả nghiên cứu không chỉ đăng

tải trong một số công trình trên các tạp chí và trong các hội nghị khoa

học chuyên ngành mà còn chế tạo ra các loại màng tự phân hủy và triển

khai ứng dụng thử để trồng Lạc, trồng ngô tại Nông trường Thanh Hà và

trồng bông tại một số địa phương ở Ninh Thuận bước đầu cho kết quả

tốt Hiện tại công nghệ đang được chào bán rộng rãi

Từ khoảng năm 2005 trở lại đây, bên cạnh việc tiếp tục hoàn thiện, triển khai ứng dụng các kết quả nghiên cứu về vật liệu phân hủy sinh học trên cơ sở blend tinh bột với PE, một số tác giả đã tập trung nghiên cứu chế tạo các loại polyme phân hủy sinh học trên cơ sở lactic (từ các sản phẩm nông nghiệp Việt Nam) để tạo ra polylactic Trong số đó cỏ nhóm tác giả Tran Đình Mần, Phạm Hữu Ly (Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam) đã hoàn thành đề tài “Nghiên cứu sản xuất bao bì dễ phân hủy sinh học từ polylactic trên cơ sở nguồn Lactic axit tạo ra bằng phương pháp lên men vi sinh vật” Kết quả đề tài, các tác giả đã chọn ra được 2 chủng

vi khuẩn Lactococcus lactis subsp lactis HN11 Lactobacillus delbrueckii

subsp delburueckii HN34 có khả năng sinh trưởng trong môi trường nước rau cải, bắp cải, nước giá, nước cà chua Các loại khuẩn này sử dụng tổng hợp lactic axit bằng lên men trong môi trường gồm glucoza, cao thịt và cao nấm men đạt hiệu suất chuyển hóa gần 85% Trên cơ sở Lactic axit tổng họp được, các tác giả đã tổng họp ra polylactic (PLA) theo quy trình 2 bước là tạo oligome (O-PLA) không dùng xúc tác Tiếp

đó dùng xúc tác SnCỈ2 và SnO để chuyển O-PLA thành L-Lactide rồi dùng xúc tác SnO để chuyển L-Lactide thành PLA có khối lượng phân tử trung bình từ 40.000-70.000 Từ PLA thu được, các tác giả đã tạo blend PLA/chitosan với tỷ lệ khác nhau và tạo ra màng vật liệu này có khả năng phân hủy tới 60% sau khi chôn lấp 3 tháng [13] Những kết quả nghiên cửu được các tác giả công bố trong một số công trình trên tạp chí

và trong các hội nghị khoa học chuyên ngành trong nước và quốc tế

Cũng theo hướng nghiên cứu về polyme phân hủy sinh học trên cơ

sở polylactic, tác giả Phạm Ngọc Lân và các cộng sự đã nghiên cứu chế tạo tính chất của blend trên cơ sở polylactic với tinh bột và thấy rằng: ở

tỷ lệ 80/20 vật liệu có tính chất tốt nhất, có khả năng phân hủy nhanh trong môi trường đất trồng trọt, song tính năng cơ lý còn thấp Bên cạnh

đó, theo thông tin chúng tôi được biết thì hiện tại nhóm nghiên cứu do

TS Lê Văn Chiêu (Trung tâm Nghiên cứu Môi trường và Phát triển bền vững - Trường ĐHKHTN, ĐHQGHN) chủ trì nghiên cứu chế tạo polyme

có khả năng phân hủy sinh học trên cơ sở axit L-lactic hoặc nhóm nghiên cứu của PGS TS Hồ Sơn Lâm (Phân Viện khoa học Vật liệu tại Thành phố Hồ Chí Minh - thuộc Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam) cũng đang

có những nghiên cứu theo hướng này Gần đây nhất, nhóm nghiên cứu của PGS TS Phạm Thế Trinh, PGS TS Đỗ Quang Kháng, TS Phùng

Hà đã nghiên cứu ra quy trình công nghệ chế tạo polyme phân hủy sinh học trên cơ sở polylactic axit (PLA), polyglycolic axit (PGA) và các sản phẩm đồng trùng họp của chủng Vật liệu này bước đầu đáp ứng yêu câu

122

chế tạo ra các loại chỉ tự tiêu cho y học [5].

Như vậy có thể thấy, những kết quả nghiên cứu trong nước mới chỉ

tập trung vào hai loại vật liệu là polyme phân hủy sinh học trên cơ sở tinh

bột với nhựa nhiệt dẻo (đã có những kết quả ứng dụng bước đầu) còn các

nghiên cứu khác mới chỉ là sơ khai và tập trung vào một đối tượng là chế

tạo PLA từ nguồn Lactic axit thu được bàng lên men vi sinh vật PGA và

copolyme của lactic và glycolic axit (PLGA) Song ở vật liệu này cũng

chưa có những nghiên cứu sâu về cơ chế phân hủy cũng như khả năng

ứng dụng đa dạng của nó Những nghiên cứu với các vật liệu có khả năng

phân hủy sinh học khác chưa thấy được đề cập tới

Từ các nội dung trên cho thấy rằng, lĩnh vực nghiên cứu, ứng dụng

vật liệu polyme phân hủy sinh học và polyme sinh học vô cùng lý thú, có

ý nghĩa khoa học, hiệu quả kinh tế, xã hội và nhân văn cao Nó không chỉ

có ý nghĩa về bảo vệ môi trường mà còn đóng vai trò quan trọng để chăm

sóc, bảo vệ sức khỏe, kéo dài tuổi thọ cho con người, v ề lĩnh vực này,

mặc dù mới chỉ phát triển từ khoảng trên ba chục năm trở lại đây song đã

thu được nhiều thành tựu rực rỡ, đặc biệt những ứng dụng trong y - sinh -

dược học Trong khi đó ở nước ta tất cả mới chỉ là bước đầu, mặc dù đội

ngũ nghiên cứu của chúng ta trong lĩnh vực này cũng khá mạnh Bên

cạnh đó, các phương pháp nghiên cứu, kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu

phát triển và ứng dụng polyme phân hủy sinh học (mà thế giới sử dụng)

hiện tại đã được trang bị tại nhiều cơ quan nghiên cứu và giảng dạy ở

Việt Nam Đây là cơ sở để chúng ta có thể tiếp tục phát triển hướng

nghiên cứu còn rất rộng mở này

Như phần trên đã nêu, hiện nay các polyme có khả năng phân huỷ

sinh học được ứng dụng trong y-sinh học rất đa dạng, bao gồm các mô

ghép (rong suốt, chất vận chuyển thuốc và các giá đỡ mô Đe làm rõ quá

trình ịihân hủy sinh học của chúng, người ta đã phân loại một cách phô

biến thành các polyme có khả năng phân huỷ do thủy phân và do enzym

hoá, nhấn mạnh đến dạng phân hủy tương ứng của polyme

3.3 Polyme sinh học có khả năng phân hủy thủy phân

axit và a- hydroxy axit khác "bị cẩm" phát triển bởi vì các vật liệu này

quá không ổn định theo thời gian, do vậy không thích hợp với các ứng dụng công nghiệp Tuy nhiên, tính rất không ổn định do khả năng có thể phân hủy sinh học lại là tính chất vô cùng quan trọng cho những ứng dụng y-sinh học đã được chứng minh trong 3 thập kỳ qua Polyme được điều chế từ glycolic axit và lactic axit có rất nhiều ứng dụng trong công nghiệp mà đặc biệt là trong y dược, bắt đầu với các chỉ khâu có khả năng

tự tiêu được chấp nhận lần đầu vào những năm 1960 Kể từ đó, có rất nhiều các ứng dụng trong y học dựa trên lactic và glycolic axit cũng như các vật liệu khác, bao gồm poly (dioxanon), poly (trimetylen carbonat) copolyme và poly (e-caprolacton) homopolyme và copolyme đã được chấp nhận để làm các bộ phận, dụng cụ thay thế trong cơ thể người cũng như tác nhân mang thuốc

Polyglycolide có thể được xem như là một ưong số những polyme tổng hợp có khả năng phân huỷ sinh học được nghiên cứu cho các ứng dụng y- sinh học đầu tiên Polyglycolide là polyme có độ tinh thể cao (45-55 % tinh thể) và do đó có modul đàn hồi cao với khả năng tan trong dung môi

hữu cơ rất thấp Nhiệt độ thuỷ tinh hoá của polyme từ 35°c đến 40°c và nhiệt độ nóng chảy lớn hơn 200°c Do có khả năng tạo sợi rất tốt, polyglycolide lần đầu được nghiên cứu để tạo các chỉ khâu có khả năng tự tiêu dùng trong y học với sản phẩm thương mại là DEXON được chấp nhận bởi Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào năm

1969 Tiếp theo người ta sản xuất vải không dệt làm giá đỡ nền cho tái sinh mô, thay thế da cũng như các bộ phận cấy ghép trong cơ thể người khác Ngày nay, mặc dù đã có nhiều sản phẩm dùng cho y-sinh và dược trên cơ sở PGA đã được thương mại hóa, song việc nghiên cứu, ứng dụng vật liệu này vẫn đang tiếp tục’ triển khai mạnh mẽ trên thế giới

Ngay sau khi những nghiên cứu về PGA được chấp nhận ứng dụng, người ta tiếp tục triển khai nghiên cứu ứng dụng PGA và vì vậy năm

1971 chỉ khâu tự tiêu tính năng cao từ vật liệu này được chấp nhận đưa vào ứng dụng Song do có sự khác biệt với glycolide, lactide là một phân

tử tồn tại trong 2 dạng hoạt động quang học; L-lactide và D-lactide Sự trùng hợp của các monome này dẫn đến sự hình thành của polyme bán tinh thể Tuy nhiên, sự trùng hợp của racemic (triệt quang) (D,L)-lactide

và mesolactide dẫn đến sự hình thành các polyme vô định hình Trong số các monome này, L-lactide là isome tự nhiên Tương tự với polyglycolide, poly L-lactide (PLLA) cũng là một polyme tinh thể (-37%

124

tinh thể) và mức độ kết tinh phụ thuộc vào khối lượng phân tử và các thông số gia công polyme Vật liệu này có nhiệt độ thuỷ tinh hoá khoảng

60-65°C và có nhiệt độ chảy xấp xỉ 175°c Poly(L-lactide) là polyme phân huỷ chậm so với polyglycolide, có độ bền kéo đứt tốt, độ kéo giãn thấp và modul đàn hồi cao (xấp xỉ 4,8 GPa) và do vậy, được coi như là vật liệu sinh học lý tưởng cho các ứng dụng như làm các bộ phận, dụng

cụ cấy ghép cố định trong phẫu thuật chỉnh hình

Đe hạn chế những nhược điểm và phát huy ưu điểm của PLA và PGA cũng như điều chỉnh các tính năng cơ, lý và phân hủy phù hợp cho những ứng dụng cụ thể khác nhau, người ta đã nghiên cứu chế tạo copolyme trên cơ sở glycolic axit và lactic axit Trong số các copolyeste đã được phát hiện, poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) được nghiên cứu phát triển

và ứng dụng nhiều nhất Cả L- và D,L-lactide đã được sử dụng trong đồng trùng hợp Kết quả nghiên cứu cho thấy, trong khoảng thành phần

từ 25-75%, poly(L-lactide-co-glycolide) hình thành các polyme vô định hình Miller và các cộng sự đã cho thấy PLGA với tỷ lệ 50/50 rất không

ổn định thuỷ phân và sự kháng lại phân huỷ thuỷ phân được thấy rất rõ ràng ờ giải thành phần cuối cùng của copolyme Các copolyme trung gian không ổn định bằng các homopolyme Do đó, PLGA (50/50) phân huỷ trong vòng 1-2 tháng, PLGA (75/25) phân hủy trong 4-5 tháng và PLGA (85/15) phân hủy trong vòng 5-6 tháng Chính vì vậy nó là lợi thế

để nghiên cứu, phát triển trên một phạm vi rộng cho các ứng dụng y-sinh học của vật liệu này

Ngày nay mặc dù đã có nhiều sản phẩm trên cơ sở PLA, PGA và PLGA ứng dụng trong nhiều lĩnh vực mà đặc biệt là trong y-sinh học, song các nhà khoa học trên thế giới vẫn tiếp tục nghiên cứu, hoàn thiện

và nâng cao hiệu quả ứng dụng của các vật liệu trên cơ sờ lactic và glycolic axit

3.3 1 Phương pháp chung tổng hợp các polyme phân hủy sinh học trên

cơ sở các a-este

Poly a-este nói chung có thể được tổng hợp bằng cách trùng ngưng các monpme đa chức như sự tự trùng ngưng của các hydroxy axit, diaxit với các diol, diaxit cloride với diol hoặc với phản ứng trao đổi este của dieste và diol Tuy nhiên, bằng cách này rất khó đạt được polyme khối

lượng phân tử cao, do vậy người ta ít dùng cách này để tổng hợp chúng cho mục đích làm vật liệu sinh học.

Đe tổng họp các polyme có khối lượng phân tử cao của nhóm vật liệu này, người ta thường dùng phương pháp trùng hợp mở vòng (ROP) của lacton vòng Vói phương pháp này có thể tổng hợp các loại homo- và co- poly este khối lượng phân tử cao Ưu điểm của phương pháp ROP là: điều kiện phản ứng ôn hoà, thời gian phản ứng ngắn, không có sản phẩm phụ và

có thể sử dụng 6 hoặc 7 lacton thành phần Trong suốt quá trình ROP, thông qua việc quan sát sự biến đổi các phân tử khởi đầu cụ thể là nhóm hydroxyl nằm trong các phân tử, có thể kiểm soát khối lượng phân tử của polyme Tốc độ trùng hợp có thể kiểm soát bởi sự ứng dụng hệ các chất xúc tác tương hợp sinh học như: octoat thiếc và 2-etylhexanoic axit Để cải thiện hơn khả năng tương hợp, một vài cách trùng hợp ít dung môi hơn đã được phát triển Các monome được nghiên cứu rộng rãi nhất để tổng họp polyeste béo đối với các ứng dụng trong y-sinh học là lactide, glycolide và caprolacton Ngoài các lacton vòng, các anhydrid vòng cũng có thể thông qua ROP để tạo ra các polyeste Sự trùng hợp để tạo polyeste cũng có thể thực hiện dưới tác động của enzym hoặc của các vi khuẩn, ban đầu chưa hẳn là phương pháp tốt để phát triển các polyeste Dưới đây là một số biện pháp trùng hợp mở vòng lacton

Để sản xuất các polylacton và polylactide đồng nhất có khối lượng phân tử cao, con đường tốt nhất là polyme hóa mở vòng của các este vòng tương ứng Một polyeste được hình thành khi các este vòng phản ứng với một chất xúc tác hoặc một chất khơi mào Hình 3.2 giới thiệu nguyên lý polyme hóa mở vòng của các este vòng

rrmome châí khti rnồo/xúc tác poỉyrre

Hình 3.2:Phản ứng polyme hóa mở vòng của các este vòng

(R là (CH2) o-3 hoặc CHR")

126

Mỗi một phân từ hình thành khi kết thúc phản ứng nhìn chung có chứa một mắt xích cuối mạnh với một nhóm chức của chất khơi mào Bởi sự biến đổi của chất xúc tác hoặc chất khơi, mào sau khi kết thúc phản ứng, các nhóm này có thể biến đổi đa dạng, phù hợp với sự ứng dụng của polyme Các loại chất khơi mào và nhóm chức cuối mạch đóng một vai trò quan trọng cả về tính ổn định nhiệt và khả năng thủy phân của polyme hình thành Sử dụng các nhóm chức qua phản ứng polyme hóa cũng là cách thức thay đổi cấu trúc của polyme.

Phản ứng mở vòng có thể thực hiện theo nhiều cách khác nhau như: polyme hóa trong khối, trong dung dịch, nhũ tương hay huyền phù Một chất xúc tác hay chất khơi mào là cần thiết để phản ứng polyme hóa xảy

ra Dưới các điều kiện nhất định polyeste no khối lượng phân tử lớn và

độ phân tán nhỏ có thể được điều chế trong khoảng thời gian ngắn Các vấn đề nảy sinh trong quá trình trùng ngưng hoặc polyme hóa như sự cần thiết chính xác về lượng chất phản ứng, nhiệt độ phản ứng, việc loại bỏ các sản phẩm phụ (ví dụ nước) làm cản trở phản ứng polyme hóa mờ vòng cần được chú ý

Phụ thuộc vào chất khơi mào, quá trình polyme hóa sẽ tiến triển theo một trong ba loại cơ chế phản ứng chính là csitionic, anionic, liên kết tạo phức Ngoài ra gốc tự do, ion lưỡng tính hay hydro hoạt động cũng có thể được sử dụng làm chất khơi mào nhưng công nghệ này không được sử dụng rộng rãi

- Polyme hóa mở vòng cationic

Các este vòng 4,6 và 7 hình thành nên polyeste khi phản ứng với các chất xúc tác cationic Phản ứng polyme hòa mở vòng bao gồm sự hình thành nên một dạng điện tích rõ ràng rồi 'sau đó tấn công vào monome (xem hình 3.3) Sự tấn công của điện tích dẫn tới quá trình mở vòng thông qua cơ chế Sn2.

Hình 3.3:Cơ chế phản ứng polyme hóa mở vòng của cationic

Phản ứng polyme hóa cationic rấÍL khó điều khiển và thường thì chỉ có các polyme phân từ khối thấp được hình thành Khi tiến hành nghiên cứu polyme hóa trong khối và trong dung dịch của l,5-dioxepan-2-one

(DXO) với chất khơi mào cationic thu được polyme có khối lượng phân

tử cao nhất cỡ khoảng 10.000 g/mol

- Polyme hóa mở vòng anionic

Polyme hóa mở vòng anionic của các monome este vòng được thực

hiện bởi một điện tích âm khơi mào tấn công vào vị trí carbon của nhóm

carbonyl hay vào vị trí của nguyên tử carbon bên cạnh nhóm axyl-oxi

qua cơ chế nucleophin và hình thành nên các polyeste mạch thẳng (xem

hình 3.4) Dạng sản phẩm trung gian mang một điện tích âm và đối lập

cân bằng với một điện tích ion Phụ thuộc vào bản chất tự nhiên của

chuỗi sản phẩm ionic trung gian cuối mạch và dung môi, hỗn hợp phản

ứng biến đổi hoàn toàn từ ionic tới hầu hết hóa trị

Đây là phương pháp tốt nhất để có thể tổng hợp polyme khối lượng

phân tử cao, phản ứng polyme hóa được thực hiện trong một dung môi

phân cực Jedlinski và cộng sự đã phát triển anionic sống cho phương pháp

polyme hóa mở vòng của các lacton vòng 4 và 5 và thu được các polyme

và copolyme khối lượng phân tử cao như mong muon Anionic mở vòng

lacton 4 bàng cách phân tách liên kết alkyl-oxi hoặc liên kết axyl-oxi để

hình thành nên carboxylat hay alkoxide Các lacton vòng lớn hơn, như £-

caprolacton hay lactide phản ứng duy nhất bởi sự tấn công của anionic vào

nguyên tử carbon của nhóm carbonyl với sự phân tách liên kết axyl- oxi và

hình thành nên một alkoxide để phát triển mạch Một vấn đề kết hợp với

phản ứng polyme hóa mở anionic là sự mở rộng phản ứng depolyme hóa

và ừong một số trường hợp duy nhất ta chỉ thu được polyeste có khối

lượng phân tử thấp

o

Hình 3.4: Cơ chế phản ứng polyme hóa mở vòng với chất khơi mào anionic

(1 sự phân tách ở liên kết axyl-oxi, 2 sự phân tách ở liên kết alkyl-oxi)

Polyme hóa mở vòng theo kiểu liên kết tạo phức không giống như

polyme hóa mở vòng anionic, bởi vì sản phẩm trung gian của phản ứng là

128

sự xâm nhập của monome vào trung tâm hoạt động rồi sau đó mono me

được chèn thêm vào liên kết giữa kim loại -oxi thông qua sự sắp xếp lại

của các electron Hình 3.5 mô tà cơ chế của sự tạo phức Sự phát triển

mạch chính là sự tấn công của ion kim loại thông qua liên kết alkoxide để

hình thành nên sản phẩm trung gian trong suốt quá trình phát triển Phản

ứng được kết thúc bởi sự hình thành nên một nhóm hydroxyl cuối mạch

Với chức năng của chất khơi mào alkoxy thay thế, các phân tử với nhóm

chức hoạt động cuối mạch sau đó qua các phản ứng polyme hóa mở vòng

để hình thành sản phẩm

Phản ứng polyme hóa mờ vòng theo kiểu liên kết tạo phức đã được

tiến hành nghiên cứu kỹ lưỡng từ khi người ta tiến hành nghiên cứu tổng

hợp polyeste với hiệu suất cao và đã được hoàn toàn xác định Khi hai

monome với khả năng phản ứng tương tự được sử dụng thì copolyme

khối được hình thành bằng cách liên tục cộng hợp vào mạch hệ thống

> - < * ♦ -' - M O - I - * /M -C ^ K -N -O R

Hình 3 :Cơ chế phản ứng polyme hóa mở vòng theo kiểu liên kết tạo phức

3.3 1 Phương pháp tổng hợp polylactic axil

Đe tổhg hợp polylactic axit (polylactide - PLA) có 5 phương pháp

khác nhau là: trùng ngưng trực tiếp lactic axit trong dung dịch, polyme

hóa mờ vòng (Ring opening polymerization, ROP), trùng ngưng ở trạng

thái rắn, trùng ngưng lactic axit thành polyme khối lượng phân tử thấp sau

đó sử dụng các tác nhân kéo dài mạch thông qua phản ứng đa tụ để thu được

polyme khối lượng phân tử cao và trùng ngưng đẳng phí

- Tổng hợp poly la cticaxit theo phương pháp trùng ngưng trực tiếp

từ lactic axit trong dung dịch

Nghiên cứu tổng họp polylactic axit trực tiếp trong dung dịch đã

được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu, đặc biệt là các nhà khoa

học Nhật Bản và được biết đến từ năm 1994 Sự tồn tại cả hai nhóm chức

hydroxyl và carboxylic trong phân tử lactic axit cho phép chuyển trực

tiếp thành polyeste thông qua phản ứng đa tụ Tuy nhiên quá trình ngưng

tụ thông thường để polyme hóa lactic axit không làm tăng phân từ lượng một cách đủ lớn trừ khi ta dùng một dung môi hữu cơ để tạo hỗn hợp đẳng phí với nước ngưng tụ và thời gian tiến hành phản ứng polyme hóa rất dài Sản phẩm phản ứng đa tụ của lactic axit là polyme khối lượng phân từ thấp ở dạng thủy tinh, giòn và khả năng ứng dụng rất hạn chế Theo phương pháp này, lactic axit được tiến hành ngưng tụ trực tiếp trong dung dịch, sử dụng các chất xúc tác este hóa như các axit Lewis, các họp chất của thiếc, của kẽm, Trong quá trình phản ứng các sản phẩm phụ cần phải được tách loại ra liên tục để phản ứng xúc tiến nhanh

và sớm đạt đến trạng thái cân bằng Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình ngưng tụ bao gồm dung môi, nhiệt độ, thời gian phản ứng, nồng độ xúc tác và các cấu từ tham gia phản ứng

Để tổng họp polylactic có khối lượng phân từ cao, sau khi tạo ra sản phẩm khối lượng phân tử thấp người ta tiếp tục dùng tác nhân kết hợp mạch (kéo dài mạch) hoặc trùng hợp tiếp ở trạng thái rắn (sẽ giới thiệu ở các mục sau)

- Tổng hợp polylactic axit theo phương pháp poỉyme hóa mở vòng lactide

Tổng hợp PLA bàng phương pháp mở vòng lactide được Carother đặt nền móng từ 1932 phải đi qua hợp chất trung gian là lactide Do đặc điểm cấu trúc LA, phản ứng điều chế lactide xảy ra rất dễ dàng Trong quá trình trùng ngưng các Lactic axit được polyme hoá tạo PLA dạng oligome (thấp phân từ) Từ oligome PLA tiếp theo cần xúc tác phá huỷ cấu trúc polyme (phản ứng back-bitting) tạo lactide Trong giai đoạn hai sử dụng xúc tác mở vòng lactide rồi polyme hoá nên gọi là polyme hoá mở vòng Phản ứng ROP

có thể được thực hiện trong dung dịch, nóng chảy, hoặc huyền phù Tùy vào thệ xúc tác, khơi mào, đồng khơi mào mà phản ứng polyme hoá mờ vòng

có thể theo cơ chế: kết hợp, ghép, tạo phức, anion, cation, ion lưỡng tính hoặc cơ chế gốc tự do

Polyme hóa mở vòng là phương pháp phổ biến nhất hiện nay và công nghệ này hiện tại đang được hãng CagillDow (Mỹ) áp dụng Chất lượng sản phẩm phụ thuộc vào nguyên liệu lactide ban đầu là L-lactide, D- lactide hay D,L-lactide, từ đó ta có thể có các sản phẩm từ dạng vô định hình tới (một phần) tinh thể rồi tinh thể (gần) toàn phần, điều này sẽ quyết định các tính chất của sản phẩm PLA tạo thành cũng như khả năng ứng dụng của chúng Các loại xúc tác như thiếc octoat, kẽm lactat, nhôm tri-isopropoxide, Lanthanide alkoxides, đã được sử dụng cho quá trình

1 3 0

polyme hoá Ngoài các hệ xúc tác ROP, chất khơi mào và dung môi cũng đóng vai trò rất quan trọng ảnh hưởng tới quá trình tổng họp.

Bằng phương pháp trùng họp mờ vòng lactide (3,6-dimetyl-l,4- dioxan-2,5-dion), hay tên gọi khác: dilacton cùa Lactic axit Độ trùng hợp (P) đạt đến 700-15.000 Cơ chế phản ứng qua 2 giai đoạn được mô tả trên hình 3.6

o

Hình 3.6: Cơ chế phản ứng trùng họp mở vòng lactide [11]

Nếu trong hệ phản ứng có hỗn hợp các este mạch vòng (glycolide, lactide, dioxianon, trimetylencarbonat, ) sẽ thu được các sản phẩm đồng trùng họp (copolyme) của các monome này.

- Tổng hợp theo phương pháp sử dụng các tác nhân kéo dài mạch

Phương pháp tổng họp này trải qua hai bước: thứ nhất lactic axit được ngưng tụ để tạo thành oligome Sau đó các oligome được tiến hành phản ứng

đa tụ với các hợp chất đa chức khác để hình thành nên các họp chất polyme

có khối lượng phân tử cao

Trước những năm 1990, phương pháp này ít được quan tâm nghiên cứu Tuy nhiên sự có mặt đồng thời của các nhóm chức -OH và -COOH cuối mạch của các oligome lactic axit cho phép chúng ta sử dụng sản phẩm này như một sản phẩm trung gian để thực hiện phản ứng đa tụ với các monome khác ở bước thứ hai để tổng hợp nhiều loại copolyme mong muốn Đây là nguyên lý polyme hóa hai bước được các nhà khoa học Phần Lan đề xuất từ cuối những năm 1990 Trong nhiều trường họp phản ứng

đa tụ có thể được thực hiện ngay trong quá trình trộn trên máy ép đùn

Tác nhân kéo dài mạch thường là các hợp chất thấp phân từ hai chức thích họp, điều đó cho phép chúng phản ứng nhanh với oligome lactic axit để phát triển mạch Yêu cầu đối với các chất kéo dài mạch không được tạo sản phẩm phụ có hại, nhiều khi chúng có thể được đưa ngay vào trong qua trình trộn trên máy ép đùn, điều này giảm nhiều chi phí và tăng hiệu quả của quá trình Ngoài ra các chất kéo dài mạch cần phản ứng nhanh với nhóm carboxyl hoặc hydroxyl của oligome

Trong các loại chất kéo dài mạch thì các chất phản ứng với nhóm -COOH có lợi hơn vì nó làm giảm chi số axit, tăng độ ổn định nhiệt của sản phẩm Tuy nhiên, đối với các chất phản ứng với -OH lại có ưu thế và hiệu quả hơn trong việc làm tăng khối lượng phân từ của polyme

Các chất kéo dài mạch thích họp cho polyeste là bis(2-oxazolin), diisocyanat, bisepoxides, bis(ketene axetal), dianhydride, bis[5(4H)- oxazolone], và bis(5,6-dihydro-4H-l,3-oxazin) [14] Phương pháp polyme hóa hai bước để thu được polyeste-uretan nhiệt dẻo có khối lượng phân từ lượng cao được nghiên cứu mở rộng tại Trường Tổng hợp

kỹ thuật Helsinki Sepala và cộng sự đã đề xuất một phương pháp tổng họp polyeste-uretan bàng cách trùng ngưng LA tạo thành tiền polyme thấp phân tử có chứa nhóm -OH cuối mạch Sau đó thực hiện phản ứng phát triển mạch với 1,6-hexametylen diisocyanat hoặc isóphoron diisocyanat

Tiềm năng cùa phương pháp này là nó cho phép chúng ta tổng họp polyme trên cơ sở LA có cấu trúc và tính chất định hướng trước Sự linh

132

động của phương pháp này còn ở chỗ các monome có thể được đưa vào cả

ở bước thứ nhất tạo copolyme với LA và vào bước thứ hai, bước phát triển mạch (kéo dài mạch) Ví dụ, Kylma và Sepplala [15] đồng trùng ngưng

LA với e-caprolacton rồi kéo dài mạch thu được poly(este-uretan) nhiệt dẻo có tính đàn hồi Độ bền nhiệt của sản phẩm cũng được tăng cường nếu

ta đồng trùng ngưng với D,L-mandelic axit Hiltunen và cộng sự đã trùng ngưng các dạng khác nhau các tiền polyme lactic axit, có sử dụng các loại xúc tác, các loại diol, thay đổi điều kiện polyme hoá và tổng hợp chúng Các phương pháp biến tính này cho phép sản xuất các sản phẩm trên cơ sở PLA khác nhau ở cả quy mô lớn cũng như quy mô nhỏ tạo ra sản phẩm ứng dụng trong y tế

- Tổng hợp theo phương pháp ngưng ở trạng thái ran

Nguyên liệu đầu để tổng hợp PLA khối lượng phân từ cao theo phương pháp này là các oligome PLA có thể ở dạng mảnh, bột, hạt, được nâng nhiệt đến khoảng dưới nhiệt độ nóng chảy của vật liệu trong điều kiện áp suất thấp Để hạn chế quá trình oxy hóa và loại bỏ các sản phẩm phụ, người ta cho thổi một dòng khí trơ (nitơ) qua Phản ứng xảy ra

ở vùng vô định hình của vật liệu vì tại đây tập trung nhiều nhóm cuối mạch Do đặc điểm trên, nhiệt độ của phản ứng phải cao hơn nhiệt độ hóa thủy tinh Theo kết quả nghiên cứu thấy rằng, nhiệt độ phù họp nhất

là trong khoảng thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của vật liệu từ 5-15°c

Trong điều kiện này, thời gian phản ứng để đạt khối lượng phân từ đủ lớn thường kéo dài hơn các phương pháp khác

Những ưu thế của phương pháp này là nhiệt độ phản ứng thấp do vậy hạn chế được các phản ứng phụ như phân hủy nhiệt, thủy phân, quá trình oxy hóa, và do vậy tạo sản phẩm tinh khiết hơn các phương pháp khác Mặt khác, phương pháp này không cần sử dụng dung môi do vậy không gây ô nhiễm môi trường

Xúc tác sử dụng trong phương pháp này thường là các bột kim loại, các axit Lewis, các bazơ Lewis, các họp chất hữu cơ kim loại, Tuy nhiên, các chất có hiệu quả cao để tổng hợp PLA khối lượng phân tử cao

là các hợp chất hữu cơ kim loại như alkyl kim loại và các halogenua kim loại, oxide, các hợp chất carboxylat và alcoxide, các chất này đóng vai trò xúc tác như một axit Lewis

- Tổng hợp theo phương pháp trùng ngưng trong dung dịch đăng phỉ

Phương pháp này chính là trùng họp lactic trong dung dịch với mộtchất xúc tác có hoạt tính cao và dung môi có nhiệt độ sôi phù họp để tổng họp PLA khối lượng phân tử cao bàng một giai đoạn Trong quá trình trùng ngưng, nước tạo ra được loại ra bằng chưng cất đẳng phí cùng với

dung môi Sau đó, dung môi được làm khô và cho quay lại phản ứng tiếp Vấn đề cơ bản của phương pháp này là lựa chọn dung môi phù hợp để quá trình phản ứng tiến hành ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của vật liệu để nhờ đó hạn chế quá trình khử trùng hợp, quá trình racemic hóa.

Bằng phương pháp này người ta tổng hợp được PLA có độ tinh khiết cao và khối lượng phân tử đến 300.000

3.3 1 Phương pháp tổng hợp polyglycolic axit

- Giới thiệu về glycolic axit

Glycolic axit (hay axit hidroxy axetic) là a-hidroxy axit nhỏ nhất (AHA) Là dạng tinh thể rắn không màu, không mùi và hút ẩm có khả năng hòa tan tốt trong nước Trong tự nhiên, glycolic axit được tìm thấy trong nhiều loại cây trồng lấy đường

+ Điều chế gỉycoỉic axit

Glycolic axit được điều chế bằng phản ứng của axit cloroaxetic với NaOH trong môi trường axit Phản ứng điều chế như sau:

ClCH2COOH +NaOH -> HOCH2COOH + NaClTheo phương pháp này, hàng triệu kilôgam axit đã được sản xuất mỗi năm Những phương pháp khác ít được sừ dụng như: hydro hóa axit oxalic và thủy phân cyanohydrin thu được từ íòrmaldehyd Glycolic axit

có thể được tách từ các nguồn có sẵn trong thiên nhiên, như mía, củ cải đường, dứa và nho xanh

Glycolic axit cũng có thể được điều chế bằng cách dùng một quá trình hóa sinh sử dụng men Phương pháp này tạo ra ít tạp chất hơn Nếu

so sánh với các phương pháp tổng họp hóa học truyền thống thì phương pháp này vừa tốn ít năng lượng và tạo ra ít sản phẩm phụ, do vậy nó đã được ứng dụng để sản xuất tại Công ty Hóa chất Cross Chem

+ ứng dụng cùa glycolic axit

Do khả năng thấm qua da, glycolic axit được ứng dụng trong các sản phẩm chăm sóc da, để cải thiện trạng thái và bề mặt da Nó có thể giảm các nếp nhăn, mụn, các sắc tố da và cải thiện nhiều yếu tố khác của da Một trong những ứng dụng khác là tác động của glycolic axit với những lóp trên biểu bì, chống già hóa của lớp da này

Glycolic axit cũng được ứng dụng trong tổng họp hữu cơ, theo dãy các phản ứng bao gồm phản ứng oxy hóa-khử, phản ứng este hóa, phản ứng trùng ngưng tạo polyme Nó được dùng như một monome trong quá trình trùng ngưng glycolic axit hoặc đa ngưng với các monome khác tạo

134

ra vật liệu có khả năng tương họp sinh học như PLGA, để ứng dụng

trong y-sinh

Các ứng dụng khác cùa họp chất này được thực hiện trong công

nghiệp giầy, da và dệt may như dùng trong thuộc da và nhuộm, dùng làm

chất tạo hương vị, chất bảo quản trong bảo quản thực phẩm Glycolic axit

còn được sử dụng phối họp với các polyme dạng nhũ tương, dung môi và

chất bám dính cho mực và sơn để cải thiện các tính chất và độ bóng của

vật liệu này

Tuy nhiên, glycolic axit là một chất kích thích (có hoạt tính) mạnh

giống như etylen glicol nó chuyển hóa thành axit oxalic gây nguy hiểm

khi ăn phải

- Phương pháp tổng họp polyglycolic axit

Polyglycolic axit (Polyglycolide - PLGA) có thể thu được thông qua

nhiều phương pháp tổng hợp khác nhau tùy theo nguyên liệu đầu như:

Trùng ngưng trực tiếp axit glycolic, trùng họp mở vòng glycolide, trùng

ngưng ở trạng thái rắn của halogenaxetat và dùng phản ứng giữa carbon

monooxide và formaldehyd với xúc tác là axit

+ Trùng ngưng glycolic axit:là quá trình điều chế PGA đơn giản

nhât, song phương pháp này không phải là phương pháp hiệu quả nhất vì

nó tạo ra sản phẩm có khối lượng phân tử thấp Tóm lại phương pháp này

có thể khái quát như sau: Glycolic axit được đun nóng trong điều kiện áp

suất khí quyển và nhiệt độ khoảng 175-185°c Điều kiện này được duy

trì cho đến khi nước bay hơi hết Sau đó áp suất được điều chỉnh giảm

xuống 150 mmHg, nhiệt độ được giữ không đổi trong khoảng 2 giờ và

Polyglycolide khối lượng phân từ thấp được tách ra

+ Trùng họp mở vòng glycolide: Cũng giống như PLA, phương pháp

tổng họp phổ biến dùng để sản xuất ra dạng polyme có khối lượng phân

từ cao là sản phẩm của quá trình trùng hợp mờ vòng glycolide (dieste

vòng của glycolic axit) Glycolide có thể được điều chế bằng cách đun

nóng dưới áp suất thấp PGA có khối lượng phân tử thấp Trong điều kiện

này sẽ thu được dieste của glycolic (glycolide) Sau đó glycolide được

tách ra bằng phương pháp chưng cất Quá trình trùng họp mở vòng

glycolide có thể được thực hiện nhanh bằng cách sử dụng nhiều Loại xúc

tác khác nhau bao gồm các họp chất antimon (Sb) như antimon trioxide,

các họp chất của kẽm (kẽm lactat) và các họp chất của thiếc như thiếc

octoat (thiếc(II) 2-etylhexanoat) hoặc thiếc ankoxide Thiếc octoat được

dùng phổ biến làm chất khơi mào từ khi nó được FDA công nhận là chất

ổn định được dùng cho thực phẩm

glycolide polyglycolide

Hĩnh 3 1:Sơ đồ phản ứng trùng hợp mờ vòng glycolide

Ngoài ra, người ta còn sử dụng nhiều chất xúc tác khác cho quá trình

này Một trong số đó là các muối vô cơ nhôm, canxi axetyllaxetonat và

vài lanthanlit alkoxide Phương pháp tổng hợp theo cơ chế trùng hợp mở

vòng được khái quát như sau: Một lượng chất khơi mào, xúc tác được

thêm vào để xúc tiến cho quá trình trong khoảng 2 giờ, tiếp đó tăng nhiệt

độ lên 230°c trong 30 phút Quá trình polyme hóa mở vòng của glycolide

cho vật liệu có khối lượng phân tử cao, sau phản ứng lượng monome còn

lại khoảng 1-3% PGA có độ kết tinh cao (45-55%) với nhiệt độ nóng

chảy cao (220-225°C) và nhiệt độ thủy tinh hóa 35-40°C Bằng cách này

người ta đã tổng hợp được polyglycolide khối lượng phân tử cao

+ Trừng ngưng ở trạng thải rắ :quá trình này được tiến hành do tác

dụng của nhiệt, các halogenaxetat với công thức chung X -CH 2COO‘M+

(trong đó M là kim loại hóa trị một như kali và X là một halogen như

clor) kết quả của quá trình là polyglycolide và những tinh thể nhỏ của

một muối được tạo ra Quá trình trùng ngưng được thực hiện bằng cách

đun nóng một halogenaxetat, như natri cloraxetat ở nhiệt độ khoảng 160-

180°c, trong quá trình phản ứng, dòng nitơ liên tục được thổi qua bình

phản ứng Trong suốt phản ứng, polyglycolide được hình thành cùng với

natri cloride kết tủa nhưng không bị lẫn vào polyme, muối có thể được

tách ra dễ dàng bằng cách rửa sản phẩm của phản ứng bằng nước

- Tổng hợp PGA thông qua phản ứng giữa carbon monooxide và

formaldehyd với xúc tác là a xit:PGA cũng có thê được điêu chê băng

phản ứng của carbon monooxide, íbrmaldehyd hoặc một trong những

hợp chất có liên quan đến nó như paraíbrmaldehyd hoặc trioxan với sự

có mặt của xúc tác axit Để tiến hành tổng hợp, carbon monooxide được

cho vào nồi phản ứng (trong điều kiện áp suất khí quyển) đã có xúc tác

(axit clorsuníònic), diclormetan và trioxan Tiếp đó, tiếp tục nạp carbon

monooxide cho đến áp suất phù hợp Hỗn hợp phản ứng được khuấy đêu

và nâng nhiệt độ lên khoảng 80°c, duy trì phản ứng trong khoảng 2 giờ

136

Kết thúc, xả khí carbon monooxide còn dư ra ta thu được hỗn hợp của

polyglycolide có khối lượng phân tử khác nhau (cả thấp và cao)

Như vậy có thể thấy rằng, cũng giống như PLA, PGA là những

polyme mạch thẳng được tổng họp chủ yếu bằng trùng họp nóng chảy

mở vòng của glycolide ở nhiệt độ 140-180°c trong khoảng 2-10 giờ có

sử dụng chất xúc tác Khi nhiệt độ trùng hợp thấp hon nhiệt độ nóng chảy

cùa polyme (khoảng 210°C) thì xảy ra quá trình kết tinh của polyme tổng

họp được và dẫn đến quá trình trùng họp ở trạng thái rắn Trùng hợp ở

trạng thái rắn được cho là rất hữu ích cho tổng họp polyme có khối lượng

phân tử rất cao (khoảng trăm ngàn) Phản ứng trùng hợp đã được nghiên

cứu và có một số cơ chế được đưa ra như trùng hợp cation, anion và phối

trí lồng ghép Chất xúc tác thông thường cho quá trình trùng hợp là các

dẫn xuất của chì như thiếc octoat hay thiếc hexanoat

3.3.1.5 Polyme phân hủy sinh học trên cơ sở copoỉyme của glycolic axit

và lactic axit

Trong số các copolyeste đã được phát hiện, copolyeste của Lactic axit

và glycolic axit (PLGA) được nghiên cứu, ứng dụng đầy đủ nhất Cả

L- và DL-lactic đã được sử dụng trong đồng trùng họp với glycolic

Cũng giống như tổng họp PLA và PGA, PLGA có thể được tổng họp

bằng các phương pháp khác nhau Tùy điều kiện phản ứng, đặc biệt là

xúc tác sử dụng người ta có thể thu được copolyme có cấu tạo khác nhau

Song phương pháp thường được sử dụng nhiều nhất là đồng trùng họp

mở vòng của lactide và glycolide

- Tổng hợp bằng phương pháp đồng trùng hợp mở vòng

PLGA thường được tổng họp bàng phương pháp qua hai bước, trùng họp

mở vòng 3-metylglycolide và đồng trùng hợp mở vòng lactide và

glycolide Những lacton trung gian thường được điều chế từ Lactic axit,

glycolic axit hoặc những dẫn xuất của LA và GA vì vậy nó có thể làm

toàn bộ quá trình tổng hợp PLGA bị kéo dài, khó xảy ra và làm cho hiệu

suất tổng hợp bị giảm Đồng thời để tổng hợp PLGA khối lượng phân tử

cao thì những chất trung gian này phải được kết tinh lại vài lần (để làm

sạch) trước khi chúng được sừ dụng Những quá trình này xảy ra rất khó

khăn và tiêu tốn nhiều dung môi hữu cơ

Sơ đồ chung của phản ứng tổng hợp PLGA theo phương pháp này

được trình bày trên hình 3.8

- Tổng hợp bằng phương pháp đồng trùng ngưng trực tiếp LA và GA

trong dung dịch đẳng phí: Do những hạn chế của phương pháp hai bước

ở trên, những phương pháp mới để tổng hợp PLGA đang được nghiên cứu rộng rãi Ajioka và các cộng sự đã tìm ra một phương pháp tổng hợp chỉ có một bước, đa ngưng dung dịch trực tiếp từ LA và GA Quá trinh này đơn giản hơn phương pháp trùng hợp mở vòng nhưng nó lại phát sinh một câu hỏi khác bởi vì trùng hợp dung dịch trực tiếp phải được thực hiện trong dung môi đẳng phí diphenyl ete, dung môi này có nhiệt

độ sôi cao và không dễ dàng tách ra để làm sạch sản phẩm

u u li

H in

Hình 3.8: Sơ đồ phản ứng đồng trùng hợp mở vòng lactide và glycolide

- Tổng hợp bằng phương pháp đồng trùng ngưng trực tiếp LA và GA

ở trạng thái nóng chảy: Hiện nay, người ta nghiên cứu tập họp các

phương pháp (đã trình bày ở trên) lại thành một phương pháp khác chỉ có một bước đó là đa ngưng nóng chảy trực tiếp từ LA và GA mà không cần dung môi đẳng phí Vào năm 1997 Wang và các cộng sự đã tổng hợp trực tiếp PLGA với độ trùng hợp từ 900 đến 1400 Gao và cộng sự đã công bố các phương pháp tổng hợp, cấu trúc và các tính chất nhiệt của một loạt L-PLGA với các tỉ lệ cấu tử L-Lactic/glycolic là 100/0, 90/10 và 70/30 Để cải thiện khối lượng phần tử của PLGA 90/10 (các tỉ lệ khác tương tự) thì quá trình đa ngưng ở trạng thái rán tiếp đó đa ngưng nóng chảy trực tiếp đã được khảo sát ờ Nhật Bản

Zhou và các cộng sự đã công bố các phương pháp tổng hợp trực tiếp D,L-PLGA với tỉ lệ cấu tử axit D,L-Lactic và glycolic axit là 100/0, 85/15, 75/25, 65/35, 50/50 cùng với các ứng dụng của nó trong hệ thống dẫn protein Tuy nhiên quá trình đa ngưng của chúng đòi hỏi phải diễn ra trong môi trường khí nitơ, giống như Fukuzaki và các cộng sự đã mô tả trước Phương pháp tổng hợp một bước này diễn ra trong điều kiện sục khí nitơ cũng xảy ra rất khó khăn và khối lượng phân tử của PLGA cũng chưa được cao

138

Bên cạnh đó, mặc dù những phương pháp một bước này đã được xây dựng, điều kiện tổng hợp PLGA tối ưu đặc biệt là PLGA 50/50 (thường được ứng dụng làm chất mang thuốc) còn để tổng hợp các vật liệu cho cấu trúc mô hiếm khi được đề cập đến trong các tài liệu về phương pháp đồng đa ngưng nóng chày trực tiếp từ LA và GA Hơn nữa toàn bộ các nghiên cứu một cách hệ thống trên PLGA về quá trình tổng hợp trực tiếp thông qua đồng đa ngưng nóng chảy bao gồm ảnh hưởng của các tỷ lệ khác nhau (từ 100/0 tới 0/100) và các cấu trúc lập thể khác nhau của LA đến các tính chất cùa PLGA vẫn chưa thấy tác giả nào công bố.

Phương pháp tổng họp PLGA bằng phương pháp trùng ngưng trực tiếp ở trạng thái nóng chảy hiện nay được nhắc đến nhiều Ngay từ năm

1974 Wasserman và các cộng sự đã công bố patent với nội dung tổng hợp PLGA từ L(-) lactic axit với glycolic axit với 1/5.000 (mol/mol monome) xúc tác octoat thiếc (hòa tan trong toluen) Phản ứng tiến hành

ở 200°c Đặc biệt, Zhao-Yang Wang và các cộng sự đã tìm ra điều kiện tối ưu để tổng họp PLGA trực tiếp ở trạng thái nóng chảy Với những điều kiện phản ứng ở nhiệt độ 165°c, áp suất 70 Pa và xúc tác là SnCỈ2 với hàm lượng là 0,5% khối lượng, trong thời gian phản ứng 10 giờ Trong những điều kiện tổng hợp như vậy với vật liệu khởi đầu là L-LA

và D,L-LA PLGA với tỉ lệ cấu tử khác nhau là 100/0, 90/10, 70/30, 50/50, 30/70, 10/90 và 0/100 được tổng hợp thông qua phương pháp đồng trùng hợp nóng chảy trực tiếp Ket quả khảo sát độ hòa tan của vật liệu cho thấy, khi hàm lượng glycolic axit bằng hoặc lớn hơn 70% thì độ hòa tan trong tetrahydrofuran và CHCI3 của vật liệu trở nên kém hơn và trong một vài mẫu thì hoàn toàn không tan Mặt khác, các vật liệu thu được' ở trên được khảo sát một cách hệ thống bằng phương pháp sắc ký thấm qua gel, phương pháp phổ hồng ngoại biến đổi Fourier, phổ 'H- NMR, phương pháp phân tích nhiệt vi sai và phương pháp nhiễu xạ tia X Thông qua các khảo sát cho thấy rằng, PLGA tổng hợp được từ L-LA và D,L-LA có nhiều sự khác nhau về khối lượng phân tử trung bình (Mw), nhiệt độ hóa thủy tinh, độ kết tinh và cấu trúc mạch Khi tỉ lệ cấu từ LA/GA là 50/50 cả giá trị của độ nhớt và khối lượng phân tử trung bình của D,L-PLGA đều cao hơn L-PLGA Khi vật liệu sử dụng ban đầu là D,L-LA cấu trúc của PLGA thu được tương đối đơn giản và các tính chất của nó có thể được kiểm soát theo các đoạn mạch GA trong mạch polyme Khi tỷ lệ phần trăm cấu tử của monome (D,L-LA hoặc GA) lớn

hơn hoặc bằng 90% thì copolyme tạo thành có độ kết tinh và sự sắp xếp đều đặn hơn so với monome là L-LA.

3.3.1.6 Tỉnh chất của polyme phân hủy sinh học trên cơ sở glycolic axit, lactic axit và copolyme của chúng

Polyeste trên cơ sở glycolic axit và lactic axit và copolyme của chúng poly(lactic-co-glycolic) được cho là polyme sinh học tốt nhất về phương diện thiết kế và hiệu quả ứng dụng cho các ứng dụng trong y-sinh học Trong số này, lactic axit có chứa nguyên tử a-carbon không đối xứng với các isomer khác nhau như D,L và DL-lactic axit Tính chất cơ lý của poly(D-lactic axit) (DPLA) và poly(L-lactic axit) (LPLA) là giống nhau trong khi racemic PLA có tính chất rất khác Racemic PLA và LPLA có

Tg khoảng 56-57°C nhưng LPLA có độ kết tinh cao có nhiệt độ nóng chảy là 170°c, còn racemic DLPLA có nhiệt độ nóng chảy không xác định Tính chất của polyme bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ thành phần, cấu trúc polyme và khối lượng phân tử Độ tinh thể của polyme có vai trò quan trọng trong quá trình phân huỷ sinh học và bị thay đổi với cấu trúc lập thể Khi chiếu tia Ỵ, khối lượng phân tử của polyme giảm 30-40% Polyme bị chiếu tia tiếp tục giảm khối lượng phân từ khi bảo quản ở nhiệt độ phòng Quá trình suy giảm khối lượng phân tử có ảnh hưởng tới tính chất cơ lý và tốc độ nhả thuốc của polyme PLA và copolyme của nó với tỷ lệ glycolic < 50% bị hoà tan trong các dung môi thông thường như clor hydrocarbon, THF, etyl axetat PGA không bị hoà tan trong các dung môi thông thường Nó chi hoà tan trong hexaíluoroisopropanol và hexaíluoro axeton sesquihydrat (HFASH) PGA vói độ tinh thể cao có độ bền kéo đứt rất cao (69-130 M fa) và modul đàn hồi cũng khá cao (6,9

Thông số hoà tan của nhiều polyme khác nhau được xác định bởi Siemann Thông số hoà tan nằm trong khoảng 16,2 đến 16,8 và có thể so sánh với Polystyren và Polyisopren Một nghiên cứu so sánh các tính chất cơ lý của nhiều polyme phân huỷ sinh học gốc polyeste được trình bày trong tài liệu cho thấy: tính chất nhiệt, độ bền kéo đứt và modul uốn phụ thuộc vào nhiệt độ đã được nghiên cứu

Các tính chất cơ, nhiệt của các polyme trên cơ sở lactic axit, glycolic axit và copolyme của chúng được trình bày trong bảng 3.1

140

Bảng 3 :Tính chất cơ học của polylactiđe polyglycolide và

poly(lactic-co-glycolic) [16,17]

Polyme Điểm nóng

chảy [°C1

Nhiệt độ thủy tinh hóa 1°C1

Độ bền kéo đứt [MPa]

Modul đàn hồi [GPa]

độ dãn dài khi đứt 1%1

M Vert và các đồng tác giả đã nghiên cứu một cách đầy đủ về quá trình thủy phân của lactide Trong nghiên cứu này các thí nghiệm được tiêu chuẩn hóa, tất cả các mẫu có kích thước 2x10x15 mm được chế tạo như nhau và bị thủy phân ở nhiệt độ 37°c trong nước cất hay trong dung dịch đệm isotonic photphat Sự thay đổi của polyme được theo dõi qua

đo sự hấp thụ nước, mất khối lượng, sắc ký gel thấm qua (GPC) khảo sát

sự thay đổi trọng lượng phân tử, nhiệt vi sai quét (DSC) và nhiễu xạ tia X khảo sát tính chất nhiệt và cấu trúc tinh thể, đo điện thế và phân tích enzym để xác định sự thay đổi pH và giải phóng lactic axit và phương

pháp phân tích cơ động (DMA) xác định sự thay đổi tính chất cơ lý Vật liệu PLA bán tinh thể bị mất 50% độ bền kéo đứt sau 18 tuần trong dung dịch đệm và không bị mất trọng lượng sau 30 tuần thủy phân Sự phân hủy của PLA nhánh được mô tả là ăn mòn khối giống như polyme mạch thăng.

Thông qua kết quả khảo sát quá trình phân huỷ phức tạp của PLA, PGA và PLGA cho rằng có sự tồn tại phụ thuộc vào kích thước trong quá trình phân huỷ thuỷ phân cùa hệ PLA Các nghiên cứu khác còn cho ràng các hạt micro của dẫn xuất PLA bị phân huỷ nhanh hơn so với hạt nano

và hiện tượng này được giải thích dựa theo cơ chế khuếch tán

Quá trình phân huỷ sinh học của PLA nhánh với glucozơ hay polyol cao phân tử trong chuột được xác định bởi sự mất khối lượng Phân huỷ trong axit cũng tương tự như vậy và cho thấy có sự tham gia của phân huỷ enzym PLA nhánh bị phân huỷ nhanh hơn so với PLA mạch thẳng Ngược lại, PLA mạch thẳng hấp thụ nước nhiều hơn so với PLA nhánh

Ví dụ sau 36 tuần, PLA mạch thẳng chứa 21% nước trong khi PLA mạch nhánh chỉ chứa có 2% nước Đến nay vẫn chưa có giải thích nào xác đáng cho hiện tượng này

Quá trình phân huỷ của rất nhiều polyeste mạch thẳng ở dạng kích thước micro trong dung dịch đệm photphat ở nhiệt độ 37 và 85°c được R Lindhardt nghiên cứu Kết quả cho thấy rằng, polyme phân tử lượng thấp phân huỷ nhanh hơn phân tử cao và phân huỷ ở 85°c cũng giống ở nhiệt

độ thấp hơn nhưng diễn ra nhanh hơn Phân huỷ sinh học của PLA phân tử lượng thấp được nghiên cứu ứng dụng cho sản xuất thuốc uống dạng viên [5]

3.3.1.8 ứng dụng của polylactide, polyglycolỉde và

Như phần trên đã trình bày, các polyme phân hủy sinh học trên cơ sở lactic axit và glycolic axit là loại vật liệu có khả năng phân hủy sinh học được nghiên cứu đầy đủ và ứng dụng rộng rãi nhất Dưới đây là những khả năng ứng dụng của các loại vật liệu này

- ửng dụng của polylactic axit: Do những đặc điểm về tính chất cũng

như khả năng phân hủy sinh học, lactic là một phân từ chiral và tồn tại trong 2 dạng hoạt động quang học; L-lactide và D-lactide Sự trùng hợp của các monome này dẫn đến sự hình thành của polyme bán tinh thể Tuy nhiên, sự trùng hợp của racemic (D,L)-lactide và mesolactide dẫn đến sự hình thành của các polyme vô định hình Trong số các monome này, L- lactide là isome tự nhiên Tương tự với polyglycolide, poly(L-lactide)

142

(PLLA) cũng lă một polyme tinh thể (~37% tinh thể) vă mức độ kết tinh phụ thuộc văo khối lượng phđn tử vă câc thông số gia công polyme Nó

có nhiệt độ thuỷ tinh hoâ khoảng 60-65°C vă có nhiệt độ chảy xấp xỉ

175°c Polylactide lă polyme phđn huỷ chậm so với polyglycolide, có độ bền kĩo đứt tốt, độ kĩo dên thấp vă modul cao (xấp xi 4,8 GPa) vă do vậy, được coi như lă vật liệu sinh học lý tường cho câc ứng dụng trong y- sinh như dụng cụ cố định trong phẫu thuật chỉnh hình Một số sản phẩm phẫu thuật chỉnh hình từ PLLA đê thương mại hóa như: ốc vít tự tiíu dùng cố định mô trong chỉnh hình, chi tự tiíu (do hêng DePuy sản xuất),

ốc vít cố 'định, nẹp sinh học (do hêng Arthex sản xuất); ốc vít sinh học, đai cố định sinh học, nẹp cố định sinh học (do hêng Linvatec sản xuất), đĩa đệm sinh học (do hêng Innovasive Devices sản xuất) Bín cạnh những ứng dụng trín, người ta cũng đê ứng dụng PLA lăm bao bì đựng thực phẩm cũng như hăng hóa Tuy nhiín, hướng ứng dụng năy hiện nay còn rất hạn chế do giâ thănh quâ cao

PLLA cũng đê được chế tạo thănh câc sợi có độ bền cao vă được FDA chấp nhận năm 1971 để cải thiện, nđng cao chất lượng chỉ khđu tự tiíu do hêng DEXON® thực hiện Do câc sợi PLLA có độ bền cao, nỏ đang được nghiín cứu lăm vật liệu giâ đỡ, thay thế cho dđy chằng hay câc thiết bị, dụng cụ tăng cường cho việc thay thế câc sợi có khả năng phđn huỷ, như Dacron Một số câc thiết bị, dụng cụ trín cơ sở sợi PLLA hiện đang được nghiín cứu như câc ống dẫn mâu lđu dăi Dạng có thể tiím văo của PLLA (Sculptra®) gần đđy đê được FDA chấp nhận để lăm giảm mỡ với sự miễn dịch hiệu quả cao

Tuy nhiín, do có tính kỵ nước hơn polyglycolide, tốc độ phđn huỷ của PLLA lă rất thấp Câc kết quả nghiín cứu cho biết PLLA khối lượng phđn tử cao có thể mất đến khoảng từ 2 đến 5 hoặc 6 năm để có thể tự tiíu hoăn toăn trong vivo Tuy nhiín, tốc độ phđn huỷ phụ thuộc vẳ mức

độ kết tinh của polyme cũng như trạng thâi rỗ, xốp của nền Mặc dù (như

đê biết), polyme giảm độ bền trong khoảng xấp xỉ 6 thâng khi bị thuỷ phđn, song sẽ không xảy ra sự thay đổi khối lượng năo đâng kể trong một thời gian rất dăi

Do đó, một số copolyme của L-lactide với glycolide hoặc D,L-lactide đang được nghiín cứu để cải thiện polyme với modul tố t’hơn Do đó Resomer® LR708 lă copolyme vô định hình của poly (L-lactide-co- glycolida) 70:30 vẫn đang được nghiín cứu lăm vật liệu cấy ghĩp có khả năng tâi hấp thụ sinh học

- ưng dụng của polyglycolic axit: Do khả năng tạo sợi rđt tôt,

polyglycolide lần đầu được nghiín cứu để tạo câc chỉ khđu có khả năng

tự tiêu Chỉ khâu tổng hợp - có khả năng phân huỷ sinh học gọi là

DEXON đã được chấp nhận bởi tổ chức FDA (United States Food and

Drug Administration) vào năm 1969 dựa trên polyglycolide Vải không

dệt polyglycolide được sử dụng rộng rãi làm giá đỡ nền cho tái sinh mô

có khả năng phân huỷ sinh học rất tốt, các tính chất cơ học khởi đầu tốt

và có khả năng phát triển tế bào trên nền Keo nền compozit fabric-fibrin,

vải không cần dệt polyglycolide hiện nay đang tiếp tục được thử nghiệm

trong các điều trị chấn thương chỉnh hình, Người ta đang nghiên cứu

làm da nhân tạo để thay thế da Loại da này có khả năng tương hợp sinh

học lâu dài và gần giống với da mà không đòi hỏi phải khâu và có khả

năng hỗ trợ tái sinh các mô sinh học

Polyglycolide có các tính chất cơ học tuyệt vời do có độ kết tinh cao

Dạng tự gia cường gồm có polyglycolide cứng hơn so với bất kỳ hệ

polyme có khả năng phân hủy được sử dụng để trị liệu có modul đàn hồi

xấp xỉ 12,5 GPa Do các tính chất cơ học khởi đầu tốt, polyglycolide đã

được nghiên cứu làm các chi tiết, bộ phận để cố định bên trong xương

(Biofix®)

Polyglycolide là một polyme phân huỷ khối do sự cắt mạch không chỉ

trên phần mạch chính của este Polyme bị giảm độ bền trong 1-2 tháng khi

bị thuỷ phân hoặc mất khối lượng trong vòng 6-12 tháng Trong cơ thể,

polyglycolide được vỡ ra thành các glyxin - có thể được thải ra qua nước tiểu

hoặc được chuyển hoá thành carbon dioxide và nước thông qua citric axit

Với tốc độ phân huỷ cao, sản phẩm phân huỷ có tính axit và tính hoà

tan thấp, đây là những hạn chế trong việc ứng dụng trong y-sinh học đối

với polyglycolide Do đó, một số copolyme bao gồm các đơn vị glycolide

khác nhau đang được nghiên cứu, phát triển để loại bỏ các nhược điểm

vốn có của polyglycolide

- ứng dụng của Poly (lactic axit-co-glycolic axit): Như trên đã trình

bầy, do những hạn chế của PLA cũng như PGA, người ta đã phát triển

copolyme trên cơ sở lactic axit và glycolic axit để hạn chế những nhược

điểm và phối hợp những ưu điểm của các loại vật liệu riêng rẽ

Poly(lactic* axit-co-glycolic axit) là một loại polyeste của axit béo có

thể phân hủy hoàn toàn thành CO2 và H2O và hoàn toàn vô hại và không

độc với môi trường Ở thời điểm hiện tại PLGA là một chất tương hợp và

hấp thụ sinh học tốt, đã có nhiều ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như các

loại chỉ y học, các vật liệu định hình xương, các ống dẫn thuốc, các chi

tiết dùng trong kỹ thuật cấu trúc mô, Tuy nhiên, sự nghiên cứu và phát

triển của PLGA bị hạn chế bởi giá thành tổng hợp cao

Trong khoảng thành phần từ 25-75%, poly(L-lactide-co-glycolide) tạo

144

thành các polyme vô định hình Miller và các cộng sự đã nghiên cứu và thấy ràng poly(lactide-co-glycolide) 50/50 rất không ổn định thuỷ phân và

sự kháng lại phân hủy thủy phân được thấy rất rõ ràng ở giải thành phần cuối cùng của copolyme Các copolyme trung gian không ổn địrih bằng các homopolyme Do đó, 50/50 poly(DL-lactide-co-glycolide) phân huỷ trong vòng 1-2 tháng, 75/25 trong 4-5 tháng và 85-15 trong vòng 5-6 tháng Tỷ lệ khác nhau poly(lactide-cơ-glycolide) đã được phát triển và đang được nghiên cứu trên một phạm vi rộng để ứng dụng y-sinh học PurSorb® PLG là copolyme bán tinh thể có khả năng tái hấp thụ sinh học của L-lactide và glycolide với một monome tỉ lệ 80L:20G Một copolyme bao gồm 90% glycolic axit (GA) và 10% L-lactic axit (LA) được sừ dụng ban đầu cho sự phát triển các chỉ khâu đa sợi Vicryl® Loại chỉ khâu đã được biến tính, Vicryl Rapid® hiện đang có trên thị trường, là dạng có khả năng phân hủy nhanh PANACRYL® là một dạng chỉ khâu khác đã được phát triển từ copolyme với tỉ lệ GA/LA cao hcm để tăng tốc độ phân huỷ Một số copolyme được phát triển để sản xuất các chỉ khâu đon sợi Bao gồm poly(glycolide-co-trimetylen carbonat) và poly(glycolide-co- caprolacton) bao gồm các đoạn mạch cứng và mềm dọc theo mạch chính của polyme tạo nên đặc tính uyển chuyển của vật liệu Các ứng dụng khác của PLGA dưới dạng các mát lưới (Vicryl Mesh®), gia cường chỉ khâu, các vật liệu thay thế cho da Các mô ghép da (Dermagraft®) sử dụng Vicryl Mesh® làm cấu trúc giá đỡ mô,

PLGA thể hiện sự bào mòn trong suốt quá trình thuỷ phân các liên kết este và tốc độ phân huỷ phụ thuộc rất nhiều vào các thông số gồm tỉ

lệ LA/GA, khối lượng phân tử và hình dạng cấu trúc của nền Phần lớn các copolyme có khả năng tưong hợp sinh học này hiện nay được ứng dụng phổ biến còn có thể được quy một phần là do được sự tán thành của FDA cho phép sử dụng cho con người, khả năng gia công tốt của nó làm cho sự tạo ra các cấu trúc khác nhau được dỗ dàng, có thể kiểm soát được tốc độ phân huỷ và các chỉ khâu có khả năng phân huỷ sinh học tốt hon

so với các vật liệu chi khâu trước đó Đã có những nghiên cứu sâu rộng đối với loại vật liệu này như là vật liệu sinh học lý tưởng cho việc sử dụng chúng như các ứng dụng thay thế trong y học, như các hệ kiểm soát

sự vận chuyển protein và vận chuyển thuốc và làm các giá đỡ cho các mô

PLGA có khả năng bám dính và phát triển tế bào tốt khiến cho nó có các ứng dụng tiềm tàng cho kỹ thuật mô Nhiều các nghiên cứu khác nhau đã được tiến hành từ lâu sử dụng các kỹ thuật sản xuất micro và nano để tạo ra các giá đỡ 3 chiều dựa trên PLGA

ứ ng dụng khác của PLGA có khả năng phân huỷ sinh học là sừ dụng cho sự tái sinh các mô bằng cách cung cấp các vật liệu có khả năng thấm Vật liệu compozit PLGA-collagen hiện có trên thị trường (CYTOPLAST Resorb®) như là màng tái sinh mô LURON DEPOT® là vật liệu vận chuyển thuốc bao gồm PLGA sử dụng để giải phóng gonadotropin hay giải phóng hormon tương tự cho điều trị bệnh ung thư tuyến tiền liệt.

Một số tác nhân vận chuyển thuốc từ PLGA như tiểu cầu cỡ micro, nang cỡ micro, tiểu cầu cỡ nano và các sợi nano đã được phát triển để kiểm soát sự giải phóng thuốc hoặc protein Tùy thuộc vào bản chất của PLGA sử dụng, thuốc hoặc protein thể hiện các tương tác khác nhau với polyme ban đầu Tuy nhiên, do sự phân huỷ của polyme, việc đạt được năng lượng giải phóng (thuốc) bàng 0 từ các nền polyme này là rất khó Một quan tâm khác đến việc sừ dụng PLGA như là phương tiện vận chuyển protein là khả năng làm biến chất protein do cơ chế phân huỷ phần lớn của polyme và do các sản phẩm axit phân huỷ Do vậy vấn đề này còn đang được nghiên cứu tiếp tục để hoàn chỉnh Một trong những hướng đó là tìm các polyme phân hủy kiểu ăn mòn từ bề mặt như là loại vật liệu lý tưởng cho việc vận chuyển thuốc Các polyme này có khả năng đạt được năng lượng giải phóng (thuốc) bằng 0 lớn hơn so với việc vận chuyển các phân tử từ bên trong nền [5]

3.3.1.9.Polydioxanon

Mặc dù các polylactide và glycolide cho phép phát triển các chỉ khâu

đa sợi có khả năng linh hoạt cho các ứng dụng y-sinh học, song hiện nay nhiều nghiên cứu tập trung vào phát triển vật liệu tạo điều kiện cho sự hình thành các chỉ khâu đơn sợi Các chỉ khâu đa sợi có nguy cơ viêm nhiễm cao hơn liên quan đến việc sử dụng của chúng và gây ra một lượng cọ xát lớn hơn nhiều khi thẩm thấu qua các mô Polydioxanon (PDS - hình 3.9) là vật liệu được lựa chọn cho chi khâu đơn sợi được phát triển lần đầu trên thị trường với tên thương mại PDS® vào những năm 1980

Ngoài các chỉ khâu, PDS cũng được nghiên cứu cho các ứng dụng chỉnh hình như các vít cố định cho các xương nhỏ và cho các khúc xương sụn PDS là polyme bán tinh thể không màu điều chế từ p-dioxanone

Polyme thể hiện nhiệt độ thuỷ tinh hoá rất thấp từ -10°c đến 0°c Là một

polyeste, sự phân hủy của nó bởi sự đứt mạch chính este không rõ ràng Tuy nhiên, do độ tinh thể và tính kỵ nước cao của polyme, nó có thể được coi là polyme phân hủy chậm và ôn hoà Trong cơ thể, PDS bị phân hủy

1 4 6

thành các glycoxylate và thải ra trong nước tiểu hoặc chuyển hoá thành glycin và cuối cùng là carbon dioxide và nước (tương tự polyglycolide) Modul của PDS rất thấp (khoảng 1,5 GPa) so với polyglycolide Polyme được biết đến làm giảm độ bền trong vòng 1-2 tháng và khối lượng trong vòng 6-12 tháng bởi sự phân huỷ thuỷ phân.

0

- (CHO o -CH 2 - c - 0 —

ì0

Hình 3 10: cấu trúc phân tử của caprolacton và polycaprolacton (PCL)

PCL có khả năng gia công dễ dàng do nó có khả năng hoà tan trong một dài rộng các dung môi, có nhiệt độ chảy thấp (khoảng 55-60°C) và nhiệt độ thuỷ tinh hoá (-60°C) trong khi có khả năng hình thành các blend có khả năng trộn hợp với một phạm vi rộng các polyme Polyme trải qua quá trình phân hủy thủy phân do sự có mặt của các liên kết este béo không bền; tuy nhiên, tốc độ phân hủy thực sự chậm (2-3 năm) Do

sự phân hủy chậm, khả năng thẩm thấu cao đối với rất nhiều thuốc và không độc hại, PCL ban đầu được nghiên cứu như là loại vận chuyển thuốc/vacxin lâu dài Các thiết bị ngừa thai lâu dài Capronor® PCL có độ bền kéo đứt thấp (xấp xỉ 23 MPa) nhưng có độ dãn dài khi đứt cao

(> 700%) Các nghiên cứu mở rộng đang tiếp tục để phát triển các tác nhân vận chuyển thuốc kích cỡ micro và kích cỡ nano trên cơ sờ PCL

Do tính tương hợp sinh học tuyệt vời của nó, PCL cũng được nghiên cứu một cách rộng rãi như là các giá đỡ cho mô Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh việc sử dụng nền compozit bao gồm PCL và axit hyaluronic như là sự thay thế một số bộ phận trong cơ thể Compozit của PCL với canxi photphat trên cơ sở gốm cũng đang được nghiên cứu làm các giá

đỡ hợp lý cho các mô xương

Do tốc độ phân huỷ chậm của PCL, một vài hệ copolyme bao gồm PCL đã được nghiên cứu để nâng cao tính chất của các polyme ban đầu Copolyme của s-caprolacton với DL-lactide đã tạo ra các vật liệu với tốc

độ phân huỷ cao Tương tự, copolyme của E-caprolacton và glycolide dẫn đến các sợi có độ cứng thấp hơn so với dạng được làm từ polyglycolide

và hiện có trên thị trường dưới dạng các chỉ khâu đa sợi (MONACRYL®) Một dạng polyme đa khối có khả năng hấp thụ sinh học khác bao gồm e-caprolacton, glycolide, lactide và poly(etylen glycol)

đã được phát triển dưới dạng các chất vận chuyển thuốc đối với các phân

tử có kích cờ nhỏ và trung bình hoạt động sinh học (Synbiosis®)

Là một polyeste béo đồng thời là elastome với độ mềm dẻo rất tốt và

độ bền cơ học kém, PTMC đã được nghiên cứu làm vật liệu ghép n ô để tái tạo mô mềm PTMC trọng lượng phân từ thấp đã được nghiên cứu như làm vật liệu thay thế thích họp cho việc vận chuyển thuốc Không

148

giống các polyeste đã được miêu tả trước đó, PTMC có sự phân huỷ bề

mặt với tốc độ phân huỷ vivo - nhanh hơn nhiều so với phân huỷ trong vitro Có thể là do sự phân bố của quá trình phân huỷ enzym trong vivo

Tính chất cơ học thấp của homopolyme hạn chế đáng kể ứng dụng của nó

và cuối cùng, một vài copolyme được phát triển với các lacton vòng

khác Do đó, polyglycolide đã được phát triển như copolyme khối của

trimetylen carbonat và glycolide để ứng dụng như các vật liệu chỉ khâu

mềm dẻo (Maxon®), các đinh và vít trong phẫu thuật chỉnh hình

(Acufex®) Biosyn® là terpolyme bao gồm glycolide, trimetylen carbonat

và dioxan giảm độ cứng và phân hủy trong vòng 3-4 tháng đã được sử

dụng làm các vật liệu chỉ khâu y tế

Polveste vi khuẩn là polyeste có thể phân huỷ sinh học một cách tự

nhiên - điều này được tạo ra bởi rất nhiều vi khuẩn như là nguồn năng

lượng của chúng Polyme thông dụng nhất trong dạng này là poly(3-

hydroxybutyrat) (PHB), được phát hiện năm 1920 Polyme này tạo ra bởi

vi khuẩn “megaterium hình que” (hình 3.12) Ke từ đó, người ta phát

hiện thấy, một vài giống vi khuẩn khác có thể tạo ra polyme như vậy

PHB là polyme isotactic bán tinh thể mà trải qua quá trình ăn mòn bề mặt

bởi sự phân hủy thủy phân của các liên kết este và có nhiệt độ chảy nằm

trong khoảng 160-180°c.

CH,

0

Hình 3 12:c ấ u trúc phân tử của poly(3-hydroxybutyrat) PHB

Ngoài cách tổng hợp vi khuẩn, vài cách tổng hợp hoá học khác đã

được phat triển đối với tổng họp PHB Shelton và các cộng sự đã chứng

minh rằng từ ß-butyrolacton hoạt động quang học có thể dẫn đến sự hình

thành của PHB tương tự PHB do vi khuẩn Copolyme của PHB và

3-hydroxyvalerat P(HB-HV) có các tính chất giống bán tinh thể như PHB, tuy nhiên, nhiệt độ chảy mềm thấp hơn, phụ thuộc vào hàm lượng HV Polyme thể hiện nhiệt độ thuỷ tinh hoá trong khoảng từ -5 đến 20°c Cả PHB và P(HB-HV) được biết có khả năng hoà tan trong một dải rộng các dung môi và có thể được gia công thành nhiều hình dạng và cấu trúc như

* màng, tấm, hình cầu và sợi Vì homopolyme PHB là polyme dai, giòn, copolyme có tính dai và giòn kém hơn thì làm vật liệu sinh học tiềm năng hơn Một tính chất độc đáo khác của P(HB-HV) là hiện tượng áp điện- khiến chúng có khả năng tiềm tàng cho các ứng dụng phẫu thuật chỉnh hình bởi vì sự kích thích điện được biết có thể nâng cao khả năng hàn gắn xương Nó cũng được nghiên cứu làm vật liệu để làm ghim xương

Quá trình phân hủy thủy phân của PHB dẫn đến sự hình thành của dẫn xuất 3-hydroxybutyric axit là hợp phần thông thường của máu (nồng

độ nằm trong khoảng từ 0,3 đến 1,3 mM) Tuy nhiên, PHB có tốc độ phân hủy tương đối chậm trong cơ thể so với các polyeste tổng hợp (có thể là do độ tinh thể cao) Copolyme, P(HB-HV) có độ tinh thể thấp hơn

sẽ phân hủy ở tốc độ cao hơn nhiều, tuy nhiên, không phát hiện thấy sự tương quan giữa tốc độ phân hủy và lượng HV trong copolyme Sự mất khối lượng của vật liệu này do động học giải phóng (tách) bậc 0, cùng với tính chất này kèm theo tính kỵ nước tự nhiên cho thấy polyme này ban đầu trải qua quá trình ăn mòn bề mặt Tính chất này khiến nó trở thành dạng có khả năng vận chuyển thuốc mà có thể đạt đến việc giải

phóng hoàn toàn thuốc Sự phân hủy trong vivo của các polyme là chậm,

mặc dù không nhiều nghiên cứu về sự phân huỷ được tiến hành, Thông thường, PHB và P(HB-HV) có khả năng phân huỷ sinh học đối với các

mô ghép lâu dài Nhiều nghiên cứu đang được thực hiện để tăng nhanh

độ phân huỷ của các polyme này bằng cách trộn hợp chúng với các polyme ưa nước hơn hoặc các phụ gia khác có trọng lượng phân tử thấp

để tăng khả năng thấm nước và khả năng phân huỷ linh hoạt

3.3.2.Polyoríoeste

Polyortoeste được phát minh trong khi nghiên cứu phát triển polyme phân huỷ sinh học, cấy dưới da và nó giải phóng thuốc gần như hoàn toàn trong thời gian ít nhất là 6 tháng Một mục tiêu nữa là quá trình bào mòn polyme và phân giải thuốc cần xảy ra đồng thời và do đó không còn

có mặt polyme thừa trong mô sau khi tất cả thuốc được giải phóng

150