Thiếu hụt protein C di truyền là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Mối liên quan giữa thiếu hụt protein C di truyền với sự hình thành huyết khối tĩnh mạch đã được nhắc đến nhiều. Trong khi đó, huyết khối động mạch, đặc biệt là động mạch trong sọ, liên quan với thiếu hụt protein C di truyền tương đối hiếm.
Trang 1NHỒI MÁU NÃO NGƯỜI TRẺ LIÊN QUAN VỚI THIẾU HỤT PROTEIN C DI TRUYỀN: BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP
Trương Đình Cẩm 1 , Tạ Vương Khoa 1 , Phí Ngọc Dương 1
Hoàng Tiến Trọng Nghĩa 1 , Trương Công Nam 1
TÓM TẮT
Thiếu hụt protein C di truyền là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường Mối liên quan giữa thiếu hụt protein C di truyền với sự hình thành huyết khối tĩnh mạch đã được nhắc đến nhiều Trong khi đó, huyết khối động mạch, đặc biệt là động mạch trong sọ, liên quan với thiếu hụt protein C di truyền tương đối hiếm Chúng tôi báo cáo trường hợp một bệnh nhân (BN) nam
20 tuổi, nhập Khoa Nội Thần kinh, Bệnh viện Quân y 175 vì đột ngột tê và yếu nhẹ nửa người phải Chụp cộng hưởng từ ghi nhận sang thương nhồi máu não (NMN) cấp tại đồi thị trái và NMN mạn tính tại cầu não trái Xét nghiệm định mức protein C trong máu là 53% (bình thường
70 - 130%) Không tìm thấy thêm bất kỳ nguyên nhân hoặc yếu tố nguy cơ nào khác của đột quỵ Xét nghiệm định mức protein C trong máu những người thân của BN ghi nhận có thiếu hụt
ở người mẹ, ở bố và em gái bình thường
* Từ khóa: Nhồi máu não; Người trẻ; Thiếu hụt protein C di truyền
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đột quỵ NMN người trẻ là đột quỵ xảy
ra ở người < 50 tuổi Nguyên nhân trong
đa số trường hợp là do hình thành cục
máu đông bất thường gây tắc động mạch
não NMN người trẻ là bệnh ít gặp
(khoảng 10%) nhưng hậu quả khá nặng
nề (một nửa thiệt hại về kinh tế, xã hội)
Điều đáng lo ngại là, theo thống kê trong
3 thập niên trở lại đây, tỷ lệ đột quỵ NMN
người trẻ đang không ngừng tăng
Nguyên nhân NMN người trẻ đa dạng
và khó chẩn đoán, chi phí dành cho xét
nghiệm tầm soát vì vậy cũng cao hơn nhiều
so với NMN ở người lớn tuổi Trong đó,
nguyên nhân rối loạn tăng đông máu ít
gặp hơn, kể cả trong NMN nói chung
cũng như NMN người trẻ nói riêng Có rất
ít báo cáo ghi nhận trong y văn từ trước đến nay về mối liên quan giữa bệnh thiếu hụt protein C di truyền - một trong những nguyên nhân thuộc nhóm rối loạn tăng đông máu và đột quỵ NMN người trẻ
CA LÂM SÀNG
Bệnh nhân Trịnh Thanh T., nam, 20 tuổi, nhập viện ngày 31/10/2019, số bệnh án
19047255 Tiền sử không mắc bệnh lý nội khoa, không chấn thương vùng đầu cổ, không sử dụng các chất gây nghiện như thuốc lá, rượu, ma túy
Cách nhập viện 2 tháng, BN có 1 lần nói ngọng và yếu nửa người trái xuất hiện đột ngột, tự phục hồi hoàn toàn sau khoảng 5 phút Lần này, BN nhập viện tại
1 Bệnh viện Quân y 175
Người phản hồi (Corresponding author): Tạ Vương Khoa (drvuongkhoa@yahoo.com)
Ngày nhận bài: 14/02/2020; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 26/02/2020
Ngày bài báo được đăng: 15/03/2020
Trang 2Bệnh viện Quân y 87 ở ngày thứ ba của bệnh vì đột ngột tê và yếu nửa người phải,
sau đó chuyển tuyến lên Bệnh viện Quân y 175 và được điều trị nội trú tại Khoa Nội
Thần kinh Khám thực thể ghi nhận mạch và huyết áp bình thường, yếu kín đáo nửa
người phải, giảm nhẹ cảm giác nông nửa người phải, phản xạ gân cơ tứ chi bình
thường, phản xạ bệnh lý bó tháp âm tính, không rối loạn cơ vòng
Hình 1: Tăng tín hiệu đồi thị trái (hình trái,
dấu mũi tên); giảm tín hiệu cầu não trái
(hình phải, dấu mũi tên)
Hình 2: Giảm tín hiệu đồi thị trái (hình trái,
dấu mũi tên); giảm tín hiệu cầu não trái
(hình phải, dấu mũi tên)
Hình 3: Tăng tín hiệu đồi thị trái (hình trái,
dấu mũi tên); tăng tín hiệu cầu não trái
(hình phải, dấu mũi tên)
Hình 4: Tăng tín hiệu đồi thị trái (hình trái,
dấu mũi tên); giảm tín hiệu cầu não trái
(hình phải, dấu mũi tên)
MRA
Hình 5: Không hẹp/tắc động mạch lớn trong và ngoài sọ;
thiểu sản động mạch đốt sống trái
Trang 3CT sọ não không thấy bất thường, MRI
sọ não ghi nhận sang thương NMN mới
tại đồi thị trái (tăng tín hiệu trên DWI,
giảm tín hiệu trên T1, tăng tín hiệu trên
T2, tăng tín hiệu trên FLAIR) và sang
thương NMN cũ tại cầu não trái (giảm tín
hiệu trên DWI, giảm tín hiệu trên T1,
tăng tín hiệu trên T2, giảm tín hiệu trên
FLAIR) MRA ghi nhận thiểu sản động
mạch đốt sống trái, không có hẹp hay tắc
các động mạch lớn trong và ngoài sọ
Siêu âm Doppler động mạch cảnh và
động mạch đốt sống vùng cổ (ngoài sọ)
không ghi nhận bất thường Siêu âm tim
qua thành ngực không ghi nhận bất thường
Siêu âm tim qua thực quản không thấy
tồn tại lỗ bầu dục X quang ngực bình
thường Điện tim 12 đạo trình và Holter
ECG 24 giờ (2 lần) ghi nhận nhịp xoang,
không có rung nhĩ Xét nghiệm đông máu
ghi nhận TQ, TCK, INR, fibrinogen, số
lượng tiểu cầu bình thường, D-dimer tăng
nhẹ 405 ng/ml (bình thường < 255 ng/ml)
Xét nghiệm VS, CRP bình thường Xét
nghiệm sinh hóa máu bao gồm glucose,
lipid, điện giải đồ, men gan, chức năng
thận đều bình thường Xét nghiệm định
mức antithrombin III và protein S trong
máu bình thường, protein C trong máu
giảm 53% (bình thường 70 - 130%, Phòng
Xét nghiệm MEDLATEC TP Hồ Chí Minh)
Xét nghiệm định mức protein C cho bố,
mẹ và em gái của BN ghi nhận giảm
protein C ở người mẹ (73%) (bình thường
82 - 112%, Phòng Xét nghiệm MEDLATEC
Thanh Xuân, Hà Nội), còn bố và em gái
bình thường BN được chẩn đoán đột quỵ
NMN cấp tái phát tại đồi thị trái do tắc các
nhánh động mạch xuyên, rối loạn tăng
đông máu do thiếu hụt protein C di truyền Trong 3 ngày đầu nhập viện, khi chưa xác định chính xác căn nguyên, chúng tôi điều trị kháng huyết khối dự phòng tái phát bằng thuốc kháng tiểu cầu aspirin 81mg x
3 viên/ngày; từ ngày thứ 4 sau khi có chẩn đoán xác định căn nguyên, aspirin được thay bằng thuốc kháng đông rivaroxaban (20mg x 1 viên/ngày BN được lưu lại bệnh viện điều trị 2 tuần, tình trạng
tê và yếu nửa người phải cải thiện rõ Khi xuất viện, BN được kê toa, dặn dò kỹ càng lộ trình tái khám và giải thích chiến lược uống thuốc kháng đông dài hạn Chúng tôi cũng đồng thời tư vấn giáo dục cho BN và người mẹ về cách phát hiện triệu chứng đột quỵ, chú trọng vào cách phòng ngừa đột quỵ trong trường hợp phải đối mặt với các tình huống tiềm ẩn nguy cơ đột quỵ cao
BÀN LUẬN
- Chẩn đoán đột quỵ NMN tái phát ở
BN này dựa vào lâm sàng và hình ảnh MRI sọ não, trong đó đồi thị trái là định khu bệnh mới đợt này (khởi phát cách nhập viện 3 ngày), còn cầu não trái là định khu bệnh cũ đợt trước (không xác định được thời điểm vì không biểu hiện triệu chứng lâm sàng) Ngoài ra, qua thăm khám BN, chúng tôi cho rằng còn có một cơn thiếu máu não thoáng qua cách đợt bệnh lần này 2 tháng BN mới 20 tuổi nên được xếp vào nhóm đột quỵ người trẻ Chúng tôi dựa theo bảng phân loại TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) [4] về nguyên nhân đột quỵ NMN ở cả BN lớn và trẻ tuổi để định hướng, tìm nguyên nhân trong ca bệnh này:
Trang 4+ Đầu tiên, 2 nhóm nguyên nhân hàng
đầu của NMN ở người lớn tuổi được loại
trừ là xơ vữa động mạch lớn (do không
có bằng chứng của hẹp vữa xơ các động
mạch lớn ngoài sọ lẫn trong sọ trên MRA,
siêu âm) và bệnh lý mạch máu nhỏ
(do không có bằng chứng của sự hiện diện
các yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp,
đái tháo đường…)
+ Tiếp theo, 3 nhóm nguyên nhân còn
lại thường gặp hơn ở NMN người trẻ
được chúng tôi ưu tiên quan tâm là nhóm
bệnh tim tạo huyết khối (một số nguyên
nhân hàng đầu là rung nhĩ, tồn tại lỗ bầu
dục ở tim), nhóm bệnh lý ít gặp chẩn
đoán được (một trong những nguyên
nhân hàng đầu là rối loạn tăng đông máu
di truyền hoặc mắc phải) và nhóm không
tìm được nguyên nhân Chúng tôi đã nỗ
lực thực hiện các xét nghiệm tầm soát
nhiều nhất có thể và duy nhất một bất
thường ghi nhận được ở BN là thiếu hụt
protein C trong máu Về mặt lý thuyết,
chẩn đoán thiếu hụt protein C dựa trên
giảm mức protein C trong máu Tuy nhiên,
ngưỡng tuyệt đối để chẩn đoán thiếu hụt
protein C không rõ ràng, khoảng giá trị
của protein C biến thiên rộng Hầu hết
các phòng xét nghiệm thiết lập khoảng
giá trị bình thường từ 70 - 140% Người
trưởng thành khỏe mạnh có mức protein
C điển hình khoảng 95% Mức protein C
< 55% nhiều khả năng là do thiếu hụt
protein C di truyền, trong đó thể dị hợp tử
thường có mức điển hình khoảng 50%
Ở BN này, mức giá trị 53% thấp hơn giới
hạn dưới của giá trị bình thường là hoàn
toàn hợp lý để chẩn đoán thiếu hụt
protein C
- Về sinh bệnh học, protein C là chất kháng đông phụ thuộc vitamin K tổng hợp tại gan Protein C lưu hành trong máu như một proenzym (zymogen) và thực hiện chức năng kháng đông máu sau khi kích hoạt protein C hoạt hóa (aPC: activated protein C) Chức năng chính của aPC là bất hoạt các yếu tố đông máu
Va và VIIIa - yếu tố cần thiết để sản xuất đầy đủ thrombin và hoạt hóa yếu tố X Hiệu quả bất hoạt các yếu tố đông máu của aPC còn được thúc đẩy bởi protein
S, một chất kháng đông phụ thuộc vitamin
K khác Vì vậy, thiếu hụt protein C có thể gây rối loạn tăng đông máu, tăng nguy cơ hình thành huyết khối dẫn đến tắc mạch (trong đó tắc động mạch não sẽ gây đột quỵ NMN) Tuy nhiên, lưu ý trong chẩn đoán căn nguyên đột quỵ NMN là sự hiện diện của thiếu hụt protein C trong máu chỉ mới được thừa nhận là yếu tố nguy cơ
Để khẳng định có phải là nguyên nhân của đột quỵ không, cần phân tích thêm nhiều yếu tố khác Nguyên tắc chẩn đoán theo y văn hướng dẫn là phương pháp loại trừ, nghĩa là cần phải loại trừ tất cả nguyên nhân hay yếu tố nguy cơ gây đột quỵ NMN khác, chỉ khi nào không tìm thấy bất kỳ yếu tố nào trong số này, thiếu hụt protein C mới có thể được xem là nguyên nhân gây bệnh Mặc dù đã cố gắng thực hiện nhiều xét nghiệm tầm soát, chúng tôi không phát hiện thêm bất
kỳ nguyên nhân hay yếu tố nguy cơ nào khác Vì vậy, chúng tôi cho rằng thiếu hụt protein C trong máu chính là nguyên nhân dẫn đến hình thành cục máu đông gây đột quỵ NMN trong trường hợp này
- Nguyên nhân của thiếu hụt protein C
có thể là di truyền hoặc mắc phải Ở BN
Trang 5này, chúng tôi xác định do di truyền, sau
khi loại trừ tất cả các nguyên nhân mắc
phải khác (đông máu nội mạch lan tỏa,
suy tế bào gan nặng, nhiễm não mô cầu,
ure huyết cao, ung thư, hóa trị ung thư,
sử dụng thuốc kháng vitamin K, thiếu
vitamin K thường do suy dinh dưỡng
hoặc dùng kháng sinh kéo dài) Gen quy
định protein C nằm trên nhiễm sắc thể
thường số 2 (2q13-14) Thiếu hụt protein
C di truyền do xảy ra một hoặc nhiều đột
biến điểm trên gen này, chúng tôi phát
hiện có > 160 đột biến điểm Đây là bệnh
di truyền trội, vì vậy hoàn toàn hợp lý khi
mẹ BN có mức protein C trong máu là
73%, thấp hơn tiêu chuẩn của phòng xét
nghiệm (bình thường 82 - 112%, Phòng
Xét nghiệm MEDLATEC Thanh Xuân, Hà
Nội), tức là người mẹ có thiếu hụt protein
C Như vậy, BN nhận alen đột biến từ
người mẹ Do điều kiện kỹ thuật không
cho phép, chúng tôi không làm được xét
nghiệm di truyền học (phương pháp giải
trình tự gen) để xác định đột biến điểm cụ
thể của ca bệnh để củng cố thông tin
chẩn đoán
Thiếu hụt protein C di truyền là bệnh lý
ít gặp Tần suất mắc bệnh khác nhau tùy
theo dân số, khoảng 0,2 - 0,5% ở dân số
khỏe mạnh [10] và 2 - 5% ở dân số bị
huyết khối tĩnh mạch [2, 5] Theo y văn,
tăng nguy cơ biến cố huyết khối ở BN có
thiếu hụt protein di truyền hầu hết là huyết
khối tĩnh mạch (thường gặp nhất là tĩnh
mạch sâu ở chân và tĩnh mạch phổi)
Nguy cơ tương đối của huyết khối tĩnh
mạch cao gấp 7 lần ở người có thiếu hụt
protein C di truyền so với người không có
rối loạn tăng đông do di truyền [7, 9]
Huyết khối động mạch, trong đó huyết
khối động mạch não tương đối hiếm gặp
và thường liên quan với đột quỵ NMN người trẻ [1, 3, 6] Ca bệnh chúng tôi báo cáo thuộc số rất ít ca bệnh dạng này được ghi nhận trong y văn
- Về điều trị, bên cạnh các điều trị kinh điển như tái thông khẩn cấp và phục hồi chức năng sớm, dự phòng tái phát cũng
là khâu rất quan trọng trong chiến lược điều trị đột quỵ NMN nói chung và đột quỵ NMN có liên quan với thiếu hụt protein C
di truyền nói riêng Hiện chưa có hướng dẫn nào từ các hiệp hội chuyên khoa lớn
đề cập riêng cho điều trị dự phòng thứ phát đối với nhóm bệnh lý đột quỵ NMN người trẻ liên quan với thiếu hụt protein C
di truyền Việc điều trị chủ yếu dựa theo chiến lược (với sự đồng thuận của các chuyên gia) dành cho huyết khối tĩnh mạch cấp ở BN có rối loạn tăng đông do
di truyền, bao gồm thiếu hụt protein C di truyền Theo đó, y văn (UpToDate 12/2019) xem thuốc kháng đông là điều trị nền tảng và khuyến cáo hầu hết BN bị huyết khối tĩnh mạch cấp có liên quan với thiếu hụt protein C di truyền cần được điều trị dự phòng thứ phát bằng thuốc kháng đông xác định thời gian trong ít nhất 3 tháng, một số trường hợp ít nhất
6 - 12 tháng Sau khoảng thời gian này, một số BN có nguy cơ huyết khối tái phát cao được khuyên có thể có lợi nếu tiếp tục sử dụng thuốc kháng đông không xác định thời gian:
+ Không có yếu tố khởi phát huyết khối tĩnh mạch nào khác
+ Huyết khối tĩnh mạch tái phát
+ Huyết khối thuyên tắc phổi nặng đe dọa tính mạng hoặc huyết khối tĩnh mạch sâu rất gần gốc chi
Trang 6+ Huyết khối tĩnh mạch ở các vị trí
không thường gặp (tĩnh mạch mạc treo,
tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch não)
+ Tiền sử gia đình có người bị huyết
khối tĩnh mạch
+ Thiếu hụt protein C di truyền thể
đồng hợp tử hoặc dị hợp tử phức tạp
+ Có nhiều hơn 1 rối loạn tăng đông
máu di truyền (chẳng hạn thiếu hụt
protein C cộng với thiếu hụt protein S
hoặc yếu tố V Leiden di truyền)
+ Giới nam
Theo danh sách trên, thay huyết khối
tĩnh mạch bằng đột quỵ NMN, BN của
chúng tôi thuộc nhóm được khuyên nên
sử dụng thuốc kháng đông không xác
định thời gian, do đáp ứng một số tiêu chí:
+ Không có yếu tố khởi phát đột quỵ
nào khác (thiếu hụt protein C di truyền
trong trường hợp này được xác định là
yếu tố nguyên nhân duy nhất của bệnh
và bản chất đây là yếu tố không thể
đảo nghịch)
+ Đột quỵ tái phát (đây là lần đột quỵ
thứ ba, tính cả cơn thiếu máu não thoáng
qua)
+ Giới nam
Ngoài hướng dẫn sử dụng thuốc
kháng đông phù hợp, các chuyên gia
cũng lưu ý vấn đề tư vấn giáo dục cho
người bệnh trong chiến lược điều trị dự
phòng huyết khối Tất cả BN có rối loạn
tăng đông máu di truyền (bao gồm thiếu
hụt protein C di truyền) nên được tư vấn
giáo dục về các biểu hiện và triệu chứng
của huyết khối tĩnh mạch và động mạch,
đặc biệt chú trọng điều trị dự phòng đối
với những đối tượng tiềm ẩn nguy cơ
biến chứng huyết khối cao (chẳng hạn
phẫu thuật lớn, mang thai, uống thuốc tránh thai chứa estrogen, một số phụ nữ đang trong giai đoạn hậu sản) Đánh giá nguy cơ huyết khối cho những người thân
có mối quan hệ đời F1 với người bệnh để xây dựng kế hoạch điều trị dự phòng phù hợp cũng là vấn đề quan trọng Chúng tôi
đã thực hiện chiến lược theo hướng dẫn
từ các chuyên gia cho BN của mình và người thân của BN
KẾT LUẬN
Đột quỵ NMN người trẻ liên quan với thiếu hụt protein C di truyền tương đối hiếm gặp, có rất ít ca lâm sàng được ghi nhận trong y văn Xét nghiệm định mức protein C trong máu sẽ chứng minh có thiếu hụt protein C Nên làm xét nghiệm di truyền học tìm đột biến điểm của gen quy định protein C (trên nhiễm sắc thể số 2)
để củng cố chẩn đoán Nên tầm soát thiếu hụt protein C cho tất cả người thân đời F1 của BN để chủ động có biện pháp phòng ngừa đột quỵ NMN Liên quan vấn đề điều trị phòng ngừa NMN thứ phát cho BN, quan điểm nhận được sự đồng thuận rộng rãi từ các chuyên gia là dùng thuốc kháng đông không xác định thời gian, kết hợp với tư vấn giáo dục
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Camerlingo M., Finazzi G., Casto L.,
Laffranchi C., Barbui T., Mamoli A Inherited
protein C deficiency and nonhemorrhagic arterial stroke in young adults Neurology
1991, 41 (9), p.1371
2 Gladson C.L., Scharrer I., Hach V., Beck K.H., Griffin J.H The frequency of type I
heterozygous protein S and protein C deficiency in 141 unrelated young patients with venous thrombosis Thromb Haemost
1988, 59 (1), p.18
Trang 73 Grewal R.P., Goldberg M.A Stroke in
protein C deficiency Am J Med 1990, 89 (4),
p.538
4 Harold P., Adams Jr et al Classification
of subtype of acute ischemic stroke definitions
for use in a multicenter clinical trial Stroke
1993, 24, pp.35-41
5 Heijboer H., Brandjes D.P., Büller H.R.,
Sturk A., ten Cate J.W Deficiencies of
coagulation-inhibiting and fibrinolytic proteins
in outpatients with deep-vein thrombosis
N Engl J Med 1990, 323 (22), p.1512
6 Kohler J., Kasper J., Witt I., von Reutern
G.M Ischemic stroke due to protein C
deficiency Stroke 1990, 21 (7), p.1077
7 Koster T et al Protein C deficiency in a
controlled series of unselected outpatients: An
infrequent but clear risk factor for venous thrombosis (Leiden thrombophilia study) Blood 1995, 85 (10), p.2756
8 Miletich J., Sherman L., Broze G
Absence of thrombosis in subjects with heterozygous protein C deficiency N Engl J Med 1987, 317 (16), p.991
9 Martinelli I et al Different risks of
thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia:
A study of 150 families Blood 1998, 92 (7), p.2353
10 Tait R.C., Walker I.D., Reitsma P.H., Islam S.I., McCall F., Poort S.R., Conkie J.A., Bertina R.M Prevalence of protein C
deficiency in the healthy population Thromb Haemost 1996, 73 (1), p.87