NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2012

Ung thư biểu mô tại chỗ  Ung thư biểu mô nội ống  Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ  Thể phối hợp cả thành phần nội ống và tiểu thuỳ Ung thư biểu mô xâm nhập  Ung thư biểu mô ống xâm

DƯƠNG VĂN THÙY

NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÂN LOẠI

MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2012

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II

HÀ NỘI - 2015

DƯƠNG VĂN THÙY

NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHÂN LOẠI

MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI NĂM 2012

Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa khọc:

PGS.TS Tạ Văn Tờ

HÀ NỘI - 2015

UTBMTV : Ung thư biểu mô tuyến vú

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Hình thái học 3

1.1.1.Vị trí u 3

1.1.2 Kích thước u 3

1.1.3 Hạch vùng 4

1.1.4 Phân loại mô bệnh học của ung thư biểu mô tuyến vú 6

1.1.5 Độ mô học 16

1.2 Hóa mô miễn dịch 22

1.2.1 Thụ thể estrogen và progesteron 22

1.2.2 Her-2/neu 24

1.2.3 Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì 24

1.2.4 Ki - 67 25

1.2.5 Giai đoạn 25

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng 28

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 28

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu 28

2.2 Ph¬ng ph¸p nghiªn cøu 28

2.2.1 Nghiên cứu theo phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang 28

2.2.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu 28

2.2.3 Biến số nghiên cứu 29

2.2.4 Các bước tiến hành 29

2.2.5 Nghiên cứu về hóa mô miễn dịch 34

2.2.6 Quản lý thông tin, phân tích dữ liệu 38

3.2 Kết quả nghiên cứu về vị trí u 41

3.3 Kết quả nghiên cứu KT khối u: 42

3.4 Đặc điểm mô bệnh học 43

3.4.1.Loại mô học 43

3.4.2 Độ mô học 44

3.4.3 Tình trạng hạch nách 44

3.4.4 Phân bố bệnh nhân có di căn hạch 45

3.4.4 Tình trạng hoại tử u 48

3.4.5 Liên quan hoại tử u với di căn hạch 50

3.4.6 Tình trạng xâm nhập mạch 51

3.5 Đặc điểm HMMD 53

3.5.1 Với ER,PR 53

3.5.2 Với Her-2 56

3.5.3 Với Ki-67 61

Chương 4: BÀN LUẬN 63

4.1 Về phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 63

4.2.Phân loại mô học 63

4.3 Kích thước u 64

4.4 Độ mô học 65

4.5 Di căn hạch 65

4.6 hoại tử u 67

4.7 Xâm nhập mạch 68

4.8 Hóa mô miễn dịch 69

4.8.1.Mức độ phản ứng của ER và PR 69

KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO 75 PHỤ LỤC

Bảng 1.2 Xếp giai đoạn như sau 27

Bảng 2.1 Đối với Her-2/neu 37

Bảng 3.1 Phân bố UTBM tuyến vú theo nhóm tuổi 40

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo vị trí khối u 41

Bảng 3.3 phân bố kích thước khối u 42

Bảng 3.4 Phân loại mô học UTBM tuyến vú 43

Bảng 3.5 phân bố bệnh nhân theo độ mô học 44

Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo tình trang hạch nách 44

Bảng 3.7 Phân bố bệnh nhân có di căn hạch 45

Bảng 3.8 Di căn theo loại mô học 47

Bảng 3.9 Phân bố bệnh nhân theo tình trạng hoại tử u 48

Bảng 3.10 Liên quan hoại tử u với di căn hạch 50

Bảng 3.11 Phân bố bệnh nhân theo tình trạng xâm nhập mạch 51

Bảng 3.12 Phân bố bệnh nhân theo mức phản ứng với ER 53

Bảng 3.13 Phân bố bệnh nhân theo mức phản ứng với PR 53

Bảng 3.14 kết quả chung xét nghiệm ER,PR 54

Bảng 3.15 Tỷ lệ ER dương tính theo loại mô học 55

Bảng 3.16 Phân bố bệnh nhân theo mức phản ứng với Her-2 56

Bảng 3.17 Tỷ lệ HER-2 duơng tính theo loại mô học 58

Bảng 3.18 Phân bố bệnh nhân theo mức phản ứng với Ki-67 61

Bảng 3.19 Tỷ lệ Ki-67(+) theo loại mô học 62

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo vị trí khối u 41

Biểu đồ 3.3 Phân bố KT khối u 42

Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân theo độ mô học 44

Biểu đồ 3.5 Di căn theo số lượng hạch 45

Biểu đồ 3.6 Di căn theo kích thước u 46

Biểu đồ 3.7 Di căn theo ĐMH 48

Biểu đồ 3.8 Tình trạng hoại tử u liên quan với KT u 49

Biểu đồ 3.9 Liên quan hoại tử u với độ mô học 50

Biểu đồ 3.10 Liên quan hoại tử u với di căn hạch 51

Biểu đồ 3.11 Liên quan xâm nhập mạch với hoại tử u 52

Biểu đồ 3.12 Liên quan xâm nhập mạch với di căn hạch 52

Biểu đồ 3.13 Liên quan ER với độ mô học 56

Biểu đồ 3.14 Phân bố bệnh nhân theo mức phản ứng với HER-2 57

Biểu đồ 3.15 Phân bố bệnh nhân Her-2 (+) với độ mô học 59

Biểu đồ 3.16 Phân bố bệnh nhân Her-2 (+) với di căn hạch 59

Biểu đồ 3.17 Phân bố bệnh nhân Her-2 (+) với số lượng hạch di căn, 60

Biểu đồ 3.18 Phân bố bệnh nhân Her-2 (+) lien quan với ER 60

Biểu đồ 3.19 Phân bố bệnh nhân Ki-67 (+) 61

Hình 2.1 Bộc lộ - kết hợp – Phóng đại 35 Hình 2.2 Cách tính điểm 36

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vỳ khụng những là một bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ

mà cũn là nguyờn nhõn chớnh gõy tử vong đối với phụ nữ tại nhiều nước,đặc biệt ở cỏc nước Tõy Âu và Mỹ Tại Việt Nam, tỉ lệ ung thư vỳ cú xuhướng tăng.Tại Việt nam ,theo ghi nhận ung th ở Hà nội năm

1999 ung th vú có tỉ lệ mắc là 21,8/100.000 dân.TạiThành phố Hồ Chí Minh là 17,1/100.000 dân ,đứng thứ 2sau ung th cổ tử cung

Trong nhiều thập kỷ qua, đó cú nhiều tỏc giả nghiờn cứu phõn loại mụhọc ung thư biểu mụ tuyến vỳ với mục đớch cú một chẩn đoỏn chớnh xỏc vềhỡnh thỏi học của khối u, cung cấp những thụng tin tiờn lượng quan trọngnhằm mục đớch điều trị Để cú được một hệ thống phõn loại mụ học và độ mụhọc hoàn chỉnh, dễ ỏp dụng, cú ý nghĩa trong thực tế, cỏc nhà bệnh học đóphải bỏ ra rất nhiều cụng sức trong rất nhiều năm nghiờn cứu hỡnh thỏi họckhối u Từ khi phõn loại mụ học của Tổ chức Y tế Thế giới được đề xuất năm

1968 đến nay, hệ thống phõn loại của ung thư biểu mụ tuyến vỳ luụn được sửađổi và bổ sung; điều đú núi lờn tớnh chất phức tạp cả về hỡnh thỏi của tổnthương và diễn biến lõm sàng của bệnh Năm 2012, Tổ chức Y tế thế giới(World Health Organization – WHO) đó đưa ra bảng phõn loại ung thư vỳ cúchỉnh sửa, bổ sung, ỏp dụng húa mụ miễn dịch trong phõn loại khối u Phõnloại mụ học năm 2012 đó phản ỏnh đầy đủ hơn tớnh chất đa dạng của ung thư

vỳ và khụng bị trựng lặp một số typ mụ học

Tại Việt Nam, theo hiểu biết của chỳng tụi, chưa cú đề tài nào nghiờn

ỏp dụng phõn loại ung thư biểu mụ tuyến vỳ theo phõn loại WHO-2012

Vỡ vậy, chỳng tụi chọn đề tài “Nghiờn cứu ỏp dụng phõn loại mụ bệnh học ung thư biểu mụ tuyến vỳ theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2012” với

cỏc mục tiờu:

1 Mô tả đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến vú theo phân

loại của Tổ Chức Y Tế Thế Giới năm 2012

2 Xác định tình trạng bộc lộ của các dấu ấn hóa mô miễn

dịch:ER,PR,HER-2,Ki-67 theo các typ mô bệnh học

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Hình thái học

1.1.1.Vị trí u

Một số nghiên cứu cho thấy vị trí u liên quan đến tiên lượng UT vú Mức

độ di căn hạch nách khác nhau phụ thuộc vào vị trí giải phẫu của u Có nhiềunghiên cứu cho thấy vị trí u gặp ở 1/4 trên ngoài chiếm tỉ lệ cao nhất,khoảng31% do vị trí này có mật độ tuyến cao hơn [3] Tuy vậy theo môt nhómnghiên cứu ở Nhật bản, UT vú gặp ở 1/4 dưới trong và ngoài có tiên lượngxấu hơn và có tỉ lệ di căn hạch nách cao hơn so với các vị trí khác [24].Nghiên cứu của Tô Anh Dũng (1986) cho thấy vị trí trên ngoài thường gặpnhất và cho tỉ lệ di căn hạch nách cao nhất (60%).các vị trí dưới ngoài và dướitrong có tỉ lệ di căn hạch nách ít hơn [5]

1.1.2 Kích thước u

Kích thuớc u là một trong những yếu tố tiên lượng độc lập quan trọngnhất [14] Cùng với tình trạng hạch, kích thước u được sử dụng để đánh giágiai đoạn bệnh Mối liên quan giữa kích thước u và di căn hạch đã được nhiềutác giả đề cập đến Nghiên cứu của Haagensen CD (1986) cho thấy 29% dicăn hạch nách ở những u đường kính < 1 cm so với 54% những u có đườngkính > 5 cm [21] Các nghiên cứu của Nemoto (1980) và Carter (1989) thấy

có 82% và 99% u kích thước từ 0,1 đến 0,5 cm đều có hạch âm tính [14].Silverstain và CS (1994) thấy trong số 96 bệnh nhân, u đường kính < 0,5 cm,chỉ có 3% có di căn hạch nách, trong khi đó những u > 5 cm có tỷ lệ di cănhạch là 60% [31]

Kích thước u tăng có lẽ làm tăng quá trình hoại tử, tăng hệ thống huyếtquản vàbạch mạch làm tăng nguy cơ di căn Tuy nhiên, nghiên cứu của Adair

và CS (1974) lại cho rằng một số u kích thước cực kỳ lớn có kết quả điều trịtốt hơn so với u kích thước trung bình Kết quả cho thấy u đường kính từ 3-6

cm có nguy cơ tái phát rất cao, trái lại u có đường kính > 6 cm thấy tăng tỷ lệsống thêm trong nhóm bệnh nhân có hạch âm tính, có lẽ những u này có độ

mô học thấp hoặc những típ mô học đặc biệt [6]

1.1.3 Hạch vùng

1.1.3.1 Hạch nách

Hạch nách được chia làm 3 tầng dựa vào vị trí cơ ngực nhỏ Tầng I gọi làhạch nách thấp: gồm các hạch nằm bên cạnh bó bên cơ ngực bé Tầng II gọi làtầng nách giữa: gồm các hạch nằm trên bó giữa và bó bên của cơ ngực bé vàhạch trong cơ ngực (hạch Rotters) Tầng III là tầng đỉnh nách: gồm các hạchnằm trên bó trên cơ ngực bé, bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách[4]

Hạch nách có vai trò quan trọng trong các trường hợp ung thư vú xâmnhập được điều trị bằng phẫu thuật cắt tuyến vú toàn bộ Tỷ lệ sống thêm, táiphát, thời gian tái phát, thất bại trong điều trị đều liên quan với số lượng hạch

di căn Việc phẫu thuật lấy được hết nhóm hạch tầng 2 là rất cần thiết để cóđược những thông tin chính xác về di căn hạch

Tình trạng di căn hạch nách cũng liên quan đến tái phát Theo McGuire(1992), tỷ lệ tái phát sau 10 năm đối với bệnh nhân có hạch nách âm tính là24% và 76% trong nhóm bệnh nhân có hạch nách dương tính [27] Nhữngbệnh nhân hạch âm tính vẫn có tái phát và di căn xa có thể do xét nghiệm môbệnh học thường qui chưa phát hiên được những di căn thầm lặng Ngày naynhờ kỹ thuật hoá mô miễn dịch sử dụng các kháng thể đơn dòng, người ta đãtìm được các di căn thầm lặng Hạch Rotter là một nhóm nhỏ của hạch nách

và chỉ di căn 0,5% trong các trường hợp hạch nách âm tính và 8,2% trong các

trường hợp hạch nách dương tính Nói chung, hạch Rotter không phải là yếu

tố tiên lượng độc lập

Kích thước của hạch di căn, sự xâm nhập của tế bào u ra vỏ hạch và sự

di căn vào các hạch tầng cao nhất làm tăng nguy cơ tái phát và di căn xa

1.1.3.2 Hạch vú trong

Hạch vú trong gồm 6-8 hạch nhỏ (0,1 - 0,3 cm) nằm dọc theo độngmạch vú trong, tương ứng với các khoang liên sườn 1, 2, 3 Nhóm hạch nàynhận bạch huyết từ nửa trong và một phần quầng vú Các ung thư ở trung tâm

và 1/4 trong thường di căn hạch vú trong hơn các hạch vị trí khác

Hạch vú trong ít được đánh giá nhưng di căn vào hạch này chỉ đứng thứhai sau di căn hạch nách và ý nghĩa tiên lượng của nó cũng giống như hạch nách.Hầu hết bệnh nhân có di căn hạch vú trong cũng di căn hạch nách Nghiên cứucủa Veronesi và CS (1995) cho thấy tỷ lệ sống thêm sau 5 năm đối với bệnhnhân di căn hạch nách hoặc di căn hạch vú trong đơn thuần là 56% và 52%,nhưng giảm xuống chỉ còn 24% nếu cả hai hạch này có di căn [35]

1.1.3.3 Hạch “cửa”

Hạch “cửa” là chặng hạch đầu tiên nhận bạch huyết từ tuyến vú trướckhi đổ vào các chặng hạch tiếp theo của vùng hạch nách Để giảm những biếnchứng liên quan đến vét hạch nách toàn bộ, ngày nay người ta quan tâm nhiềuđến việc xác định và lấy hạch cửa Hạch cửa có thể xác định trong khi mổbằng việc bơm một loại chất mầu xanh vào đường bạch huyết Nghiên cứucủa Albertini và CS (1996) cho thấy 92% các trường hợp có thể xác định đợchạch này và chỉ có từ 1 đến 4 hạch [7] Hạch cửa là chặng đầu tiên ngăn cảnhoặc làm hạn chế các tế bào ung thư lan vào các chặng hạch tiếp theo củahạch nách Nếu chặng hạch đầu tiên không tìm thấy di căn thì hầu hết cácchặng hạch phía sau cũng không có di căn và như vậy cũng không cần thiếtphải vét toàn bộ hạch nách, điều này có ý nghĩa quan trọng trong điều trị bệnh

nhân Việc sinh thiết hạch cửa cũng sẽ cung cấp thêm những thông tin giúpđiều trị bổ trợ sau phẫu thuật trong những thập kỷ tới, sinh thiết hạch cửa sẽngày càng được mở rộng và như vậy số lượng bệnh nhân được tiến hành véthạch nách toàn bộ sẽ ngày càng giảm Việc hạn chế vét hạch nách quá kỹtrong quá trình phẫu thuật sẽ giảm được các biến chứng lâu dài sau mổ nhưphù bạch mạch, hạn chế vận động và cảm giác của cánh tay bên phẫu thuật,góp phần nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân.

1.1.3.4 Hạch thượng đòn

Di căn hạch thượng đòn có tiên lượng rất xấu, biểu hiện bệnh đã lan tràn

1.1.4 Phân loại mô bệnh học của ung thư biểu mô tuyến vú

1.1.4.1 Phân loại ung thư biểu mô tuyến vú của Tổ chức Y tế Thế giới 1968 [36].

Ung thư biểu mô tại chỗ

 Ung thư biểu mô nội ống

 Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

 Thể phối hợp cả thành phần nội ống và tiểu thuỳ

Ung thư biểu mô xâm nhập

 Ung thư biểu mô ống xâm nhập

 Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập

Các loại mô học đặc biệt

 Ung thư biểu mô thể tuỷ

 Ung thư biểu mô thể nhú

 Ung thư biểu mô dạng mặt sàng

 Ung thư biểu mô nhầy

 Ung thư biểu mô bán huỷ

 Ung thư biểu mô vẩy

 Bệnh Paget vú

Khi nghiên cứu chi tiết về hình thái học, các nhà Giải phẫu bệnh thấymột số thể đặc biệt không thể xếp loại được nếu dựa vào phân loại của Tổchức Y tế Thế giới 1968 Vì vậy, năm 1979 Azzopardi và CS đề xuất mộtphân loại mới nhằm chi tiết hoá

1.1.4.2 Phân loại mô học của Azzopardi và CS (1979) [9].

Ung thư biểu mô tiểu thuỳ

 Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

 Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập

- Đơn thuần

- Tiểu thuỳ xâm nhập với một số vùng ung thư biểu mô ống nhỏ hay ung

thư biểu mô tế bào nhẫn

Ung thư biểu mô ống

 Ung thư biểu mô ống tại chỗ (bao gồm cả bệnh Paget vú không cóthành phần xâm nhập)

 Ung thư biểu mô xâm nhập

- Ung thư biểu mô ống xâm nhập kinh điển

- Ung thư biểu mô thể tuỷ

- Ung thư biểu mô nhầy

- Ung thư biểu mô thể trứng cá xâm nhập

- Ung thư biểu mô dạng mặt sàng xâm nhập

- Ung thư biểu thể ống nhỏ

- Ung thư biểu mô dạng biểu bì, dạng tế bào hình thoi và/hoặc dạng

saccôm

- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

- Ung thư biểu mô bán huỷ

- Ung thư biểu mô chế tiết

- Ung thư biểu mô chế tiết lipid

- Ung thư biểu mô giầu glycogen

- Các ung thư biểu mô với những biểu hiện lâm sàng và những dạng

tương ứng về mô bệnh học đáng chú ý

- Ung thư biểu mô loại hỗn hợp cả hai hay nhiều các thành phần kể trên.

Phân loại này đã đưa thêm một số phân týp nhỏ cũng như một số thể đặcbiệt của ung thư biểu mô tuyến vú như ung thư biểu mô tế bào nhẫn, ung thưbiểu mô dị sản dạng biểu bì, dạng tế bào hình thoi hoặc saccôm

Năm 1982, mặc dù phân loại lúc đó đã được thừa nhận và áp dụng rộngrãi nhưng có nhiều cuộc thảo luận và đề nghị thay đổi phân loại ung thư biểu

mô tuyến vú cho dễ áp dụng, phù hợp với đại đa số các nước và đã được Tổchức Y tế Thế giới chấp nhận

1.1.4.3 Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới 1982 [10].

Không xâm nhập

 Ung thư biểu mô nội ống

 Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

Xâm nhập

 Ung thư biểu mô ống xâm nhập

 Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội

 Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập

 Ung thư biểu mô thể nhầy

 Ung thư biểu mô thể tuỷ

 Ung thư biểu mô thể nhú

 Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

 Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

 Ung thư biểu mô chế tiết

 Ung thư biểu mô bán huỷ

 Ung thư biểu mô dị sản

Năm 1993 dựa trên hệ thống phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới năm

1982, nhóm các tác giả của Mỹ là Rosen và Obermas của Trường Đại học YMichigan và của Trường Đại học Y New York đã đưa ra hệ thống phân loạicải biên gồm 17 loại ung thư biểu mô xâm nhập

1.1.4.4 Phân loại của Rosen và Obermas [30].

Không xâm nhập

 Ung thư biểu mô ống tại chỗ, trong đó có cả bệnh Paget

 Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

Xâm nhập

 Ung thư biểu mô ống xâm nhập, trong đó có cả bệnh Paget

 Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội

 Ung thư biểu mô thể tiểu thuỳ xâm nhập

 Ung thư biểu mô thể tuỷ

 Ung thư biểu mô nhầy

 Ung thư biểu mô nhú xâm nhập

 Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

 Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

 Ung thư biểu mô thể chế tiết

 Ung thư biểu mô bán huỷ

 Ung thư biểu mô dị sản

 Ung thư biểu mô có tế bào khổng lồ dạng huỷ cốt bào

 Ung thư biểu mô tăng tiết dạng nang có xâm nhập

 Ung thư biểu mô với sự biệt hoá nội tiết

 Ung thư biểu mô giầu glycogen

 Ung thư biểu mô giầu lipid

 Ung thư biểu mô dạng mặt sàng xâm nhập

Các nhà Giải phẫu bệnh của Mỹ muốn đưa ra hệ thống phân loại này đểnói lên tính chất đa dạng và phức tạp về hình thái học của ung thư biểu môtuyến vú Đây cũng chỉ là những quan điểm riêng của một nhóm tác giả

1.1.4.5 Hệ thống phân loại của nhóm tác giả Mỹ [25].

Dựa vào phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới 1982, lại một nhóm cáctác giả khác của Mỹ đã đưa ra một bảng phân loại gồm 15 nhóm Bảng phânloại này đã được áp dụng tại Bệnh viện K Hà Nội và Trung tâm ung bướuThành phố Hồ Chí Minh từ năm 1993 trong chương trình hợp tác với trườngĐại học Wisconsin Hoa Kỳ và Hiệp hội Quốc tế phòng chống ung thư Hệ

thống phân loại này gồm 15 loại sau:

 Ung thư biểu mô ống xâm nhập (loại kinh điển)

 Ung thư biểu mô tuỷ

 Ung thư biểu mô biến thể tuỷ

 Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập

 Ung thư biểu mô biến thể tiểu thuỳ xâm nhập

 Ung thư biểu mô nhầy

 Ung thư biểu mô biến thể nhầy

 Ung thư biểu mô ống nhỏ

 Ung thư biểu mô biến thể ống nhỏ

 Ung thư biểu mô thành phần nội ống trội

 Ung thư biểu mô tại chỗ thể trứng cá

 Ung thư biểu mô tại chỗ không trứng cá

 Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

 Ung thư biểu mô ống vi xâm nhập

 Các loại khác

Một số loại ung thư như ung thư biểu mô thể ống nhỏ, ung thư biểu môthể nhầy, ung thư biểu mô dạng tuyến nang, ung thư biểu mô thể nhú, ung thưbiểu mô thể chế tiết, ung thư biểu mô thể sàng là những ung thư có độ ác tínhthấp, ít hoặc không có di căn hạch Những loại ung thư này nhìn chung có tiênlượng tốt Một số ung thư như ung thư biểu mô thể viêm, ung thư tế bào nhẫn lànhững ung thư tiến triển nhanh, tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ đạt khoảng 11% Ung thư biểu mô tuỷ chiếm khoảng 3% trong các loại ung thư So vớiung thư biểu mô thể ống xâm nhập thì tiên lượng của loại này tốt hơn Tỷ lệsống thêm 10 năm của ung thư biểu mô thể tuỷ là 51% so với ung thư biểu

mô ống xâm nhập loại không đặc biệt là 46% và ung thư biểu mô thể tiểuthuỳ xâm nhập loại kinh điển là 53%

Một nghiên cứu tại Mỹ trên 950 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I, hạchnách âm tính được theo dõi 8 năm, người ta thấy ung thư biểu mô thể nhầyđơn thuần, ung thư biểu mô thể ống nhỏ, ung thư biểu mô thể nhú là nhữngloại ung thư có tiên lượng tốt nhất Ung thư biểu mô thể nhú hầu hết không

rõ thành phần xâm nhập, về cơ bản giống ung thư biểu mô tại chỗ mặc dùkích thước của nó rất lớn

1.1.4.6 Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới 2003

Năm 2003, Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra bảng phân loại ung thư vú, cósửa đổi bổ sung bảng phân loại năm 1982 Bảng phân loại này đã đưa ra mãbệnh theo phân loại mã bệnh quốc tế

- Carcinôm với tế bào khổng lồ dạng hủy cốt bào 8035/3

- Carcinôm với hình ảnh carcinôm màng đệm

U thần kinh nội tiết

- Carcinôm thần kinh nội tiết đặc

- U carcinoid không điển hình 8249/3

+Carcinôm dị sản biểu mô đơn thuần 8575/3

- Carcinôm tuyến dị sản tế bào hình thoi 8572/3

- Carcinôm nhầy dạng biểu bì 8430/3+ Carcinôm dị sản biểu mô và trung mô 8575/3

Carcinôm tế bào sáng giàu glycogen 8315/3

U cơ-biểu mô : U cơ-biểu mô ác tính 8510/3

Các khối u trung mô

Khối u xơ-biểu mô: U phyllode ác tính 9020/3

U lymphô

Các khối u di căn

1.1.4.7 Phân loại ung thư biểu mô theo WHO-2012 [34].

Năm 2012, Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra bảng phân loại ung thư vú, cósửa đổi bổ sung bảng phân loại năm 2003

- Carcinôm với tế bào khổng lồ dạng hủy cốt bào 8035/3

- Carcinôm với hình ảnh carcinôm màng đệm

Carcinôm với hình tủy

- Carcinôm tủy không điển hình 8513/3

- Carcinom xâm nhập không phải dạng đặc biệt với hình ảnh tủy 8500/3

Carcinôm với biệt hóa tuyến bán hủy

Carcinôm với biệt hóa tế bào nhẫn

Carcinôm vi nhú xâm nhập 8507/3

Carcinôm dị sản không phải loại đặc biệt 8575/3

- Carcinôm tuyến vảy độ thấp 8570/3

- Carcinom dị sản dạng xơ hóa 8572/3

- Carcinôm tế bào vảy 8070/3

- Carcinôm tế bào hình thoi 8572/3

- Carcinom dị sản vảy với biệt hóa trung mô

- Biệt hóa dạng sụn 8571/3

- Biệt hóa trung mô khác 8575/3

- Carcinôm dị sản hỗn hợp 8575/3

- Carcinom cơ biểu mô 8982/3

Carcinôm với hình ảnh thần kinh nội tiết

- U thần kinh nội tiết biệt hóa cao 8546/3

- Carcinôm thần kinh nội tiết kém biệt hóa ( Carcinôm TB nhỏ) 8041/3

- Carcinôm với biệt hóa thần kinh nội tiết 8574/3

Carcinôm nhày dạng biểu bì 8430/3

Carcinôm đa hình 8525/3

Carcinôm giàu lipid 8314/3

Carcinôm tế bào sáng giàu glycogen 8315/3

Carcinôm dạng tuyến nang 8200/3

Carcinôm viêm 8530/3

U cơ-biểu mô : U cơ-biểu mô ác tính 8510/3

Các khối u trung mô

Sarcôm huyết quản 9120/3 Sarcôm mỡ 8850/3

Sarcôm cơ vân 8900/3

Sarcôm cơ trơn 8890/3

Khối u xơ-biểu mô: U phyllode ác tính 9020/3

tế, thể mô học này rất đa dạng về hình thái

1.1.5 Độ mô học

Từ khi mới nghiên cứu về giải phẫu bệnh vi thể, người ta đã nhận ranhững u ác tính có sự khác nhau về mức độ ác tính và điều này được biểuhiện trên hình thái

ĐMH là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng nhất mặc dù nókhông được sử dụng như một thông số để đánh giá giai đoạn ung thư Dựatrên cơ sở nghiên cứu của Broders vào năm 1920 về sự biệt hóa tế bào, người

đã tìm ra mối liên quan giữa sự mất biệt hoá trong ung thư biểu mô vảy của

môi và da với kết quả lâm sàng Năm1925, Greenhough lần đầu tiên đã phântích về ung thư vú trên các bệnh phẩm cắt tuyến vú triệt căn và chia chúnglàm 3 độ ác tính dựa trên việc đánh giá 8 yếu tố mô học: mức độ hình thànhtuyến, sự chế tiết của biểu mô, kích thước tế bào, kích thước của nhân, sự đadạng của tế bào và nhân, sự tăng sắc của nhân và hoạt động nhân chia Mặc

dù số lượng nghiên cứu còn nhỏ nhưng tác giả đã chỉ ra mối liên quan rõ rệtgiữa mức độ ác tính với kết quả lâm sàng [20] Các tác giả sau này, mặc dù

có các cách đánh giá khác nhau về ĐMH nhưng hầu hết đều dựa trên cơ sở làphối hợp các yếu tố tế bào hoặc hình ảnh của nhân Dựa vào 8 hình ảnh môhọc để phân độ thì thấy ĐMH có liên quan đến tỷ lệ sống thêm sau 5 năm: độ

1 cho tỷ lệ sống thêm sau 5 năm là 68%, độ II là 33% và độ 3 là 0%

Vào năm 1950, Bloom đã xem xét lại y văn nhiều hệ thống phân độ và

đã đưa ra một hệ thống phân độ dựa vào mức độ hình thành ống nhỏ, cỡ, hìnhdạng tế bào, đặc tính bắt màu của nhân, tăng chất nhiễm sắc của nhân và hoạtđộng nhân chia Dựa vào các yếu tố này, ung thư vú dược chia làm 3 độ: độ áctính thấp, trung bình và cao [12]

Năm 1957, Bloom và Richardson đã sử dụng chia điểm để phân ĐMH.ĐMH dựa vào sự hình thành ống nhỏ, sự đa hình thái của nhân và hoạt độngnhân chia Những thông số này chỉ áp dụng cho ung thư biểu mô ống xâmnhập Mỗi hình ảnh đều được cho điểm từ 1 đến 3 tương ứng lần lượt với mức

độ nhẹ, trung bình và nặng Tổng số điểm sẽ thay đổi từ 3 đến 9 U có 3 đến 5điểm là độ 1, 6 hoặc 7 là độ 2 , 8 hoặc 9 là độ 3 Đối với những loại ung thư vúthể đặc biệt thì hầu hết là những loại có độ ác tính thấp [13]

Năm 1989, Contesso và CS bỏ việc đành giá tính chất của nhân mà đivào đánh giá kích thước nhân Độ 1 là những u có nhân hình dạng và kíchthước đồng đều U có nhân KT không đồng đều, đa hình thái, có nhiều nhân

to, nhân quái thì xếp độ 3 Độ 2 chỉ những u trung gian giữa độ 1 và độ 3 Về

đánh giá cấu trúc của tổn thương, nếu toàn bộ khối u xắp xếp thành hình ốnghoặc nhú là 1 điểm, chỉ thỉnh thoảng hình thành ống hoặc nhú là 2 điểm,không có cấu trúc nhú hoặc ống là 3 điểm, họ đánh giá nhân chia bằng cáchtìm số lượng nhân chia cao nhất trên từng vi trường sau khi xem xét 20 vitrường độ phóng đại là 400 Khối u chỉ có tối đa 1 nhân chia trên bất kỳ vitrường nào sẽ cho 1 điểm, tối đa 2 nhân chia là 2 điểm và trên 3 nhân chia là 3điểm [16].

Năm 1993, Elston và CS đã đề xuất một phương pháp chia độ được cảibiên từ cách chia độ của Bloom và Richardson Phương pháp của họ chútrọng đến việc chuẩn bị mô, cố định bệnh phẩm và độ dầy của tiêu bản phảithích hợp Hệ thống chia độ của họ chỉ áp dụng cho ung thư biểu mô ống xâmnhập và các loại đặc biệt của ung thư vú xâm nhập như thể nhầy, thể tuỷ

Theo phương pháp của Elston, đối với sự hình thành ống nhỏ, nếu có sựhình thành ống nhỏ nhìn rõ lòng ống trên 75% tổn thương là 1 điểm, 2 điểmkhi khối u có những vùng đặc xen kẽ với những vùng có hình thành ống nhỏ ởmức độ trung bình (10 đến 75%) và 3 điểm khi khối u không có hình thànhống hoặc ở mức độ tối thiểu (<10%) Về đa hình thái của nhân dựa vào kíchthước và hình dạng của nhân U có nhân nhỏ, đều, sự đa dạng ở mức độ tốithiểu là 1 điểm Nhân tế bào đa hình thái, có nhiều nhân quái, có một hoặcnhiều hạt nhân rõ là 3 điểm Điểm 2 là ở mức độ trung gian Đánh giá tỷ lệnhân chia phải đánh giá những vùng ngoại vi hoặc những vùng hoạt động nhânchia nhiều nhất và ít nhất 10 vi trường ở vật kính 40 Điểm nhân chia từ 1 đến 3điểm Theo cách đánh giá này, những u có từ 0 đến 9 nhân chia là 1 điểm, 10 đến

19 nhân chia là 2 điểm, trên hoặc bằng 20 nhân chia là 3 điểm [18]

Qua cách đánh giá của Contesso và Elston chúng ta thấy cả hai cáchđánh giá này đều bỏ qua việc xem xét tính chất nhiễm sắc của nhân Đánh giáhình ảnh nhân của Contesso cũng giống như Elston, chỉ có khác là không phối

hợp các biểu hiện của nhân Trong việc đánh giá cấu trúc của u, Contesso đãxem xét sự hình thành ống và nhú qua tổn thương trong khi đó Elston chỉđánh giá sự hình thành ống Việc đếm nhân chia cũng có sự khác biệt giữa haitác giả này Contesso sử dụng vi trường 400 trong khi đó Elston sử dụng vitrường 300 Contesso đã sử dụng số lượng nhân chia cao nhất ở bất kỳ vitrường nào trong tổng số 20 vi trường Elston đã dùng số nhân chia trên 10 vitrường, chủ yếu là vùng ngoại vi của khối u hoặc những vùng có hoạt độngnhân chia cao nhất

Hiện nay một số tác giả muốn đơn giản hoá việc chia độ của nhânthành 2 độ là độ thấp và độ cao Sử dụng việc chia độ này, Fisher và CS(1993) thấy rằng bệnh nhân với u giai đoạn 1, hạch nách âm tính, với độ nhânthấp, tỷ lệ sống thêm sau 8 năm là 86%, trong khi đó với u có độ nhân cao là64% [19] Để đánh giá độ của nhân, đếm nhân chia là vấn đề quan trọng Một sốtác giả cho rằng hoạt động nhân chia có thể là yếu tố tiên lượng quan trọng nhấttrong ung thư vú, trong khi đó một số tác giả khác lại cho độ nhân là yếu tố tiênlượng đứng thứ 2 sau giai đoạn u Một số tác giả khác dựa vào hoạt động nhânchia để phân loại bệnh nhân trong cùng một giai đoạn thành những nhóm có hiệuquả trong điều trị bổ trợ và những nhóm không có hiệu quả

Độ mô học không chỉ áp dụng cho ung thư biểu mô thể ống xâm nhập

mà ngày nay người ta còn phân độ mô học đối với ung thư biểu mô thể nộiống nhằm đánh giá tiên lượng bệnh một cách chi tiết hơn [22] Các nghiêncứu về kết quả lâm sàng đã chứng minh rằng không phải các ung thư biểu

mô nội ống đều điều trị và có tiên lượng bệnh giống nhau Xếp độ mô họcung thư biểu mô thể nội ống có vai trò quan trọng trong phẫu thuật bảo tồnung thư vú

Phân độ mô học của ung thư biểu mô thể nội ống dựa vào đánh giá tếbào học và hoại tử lòng ống Dựa vào hai yếu tố này ung thư biểu mô nội ống

được chia làm 3 độ Nếu tổn thương không có không điển hình của nhân vàhoại tử lòng ống được cho là độ I tương ứng là ung thư biểu mô thể vi nhú vàthể mặt sàng Khi có hình ảnh của nhân không điển hình và hoặc có hoại tửlòng ống, tổn thương được xếp vào độ III Khi mức độ không điển hình củanhân nhẹ đến trung bình hoặc có hoại tử lòng ống hoặc chỉ có ít cả hai hìnhảnh trên thì được xếp độ II [22].

Dựa vào cách chia độ trên, người ta cũng hướng phân độ mô học tươngứng với các típ mô học Ví dụ ung thư biểu mô nội ống tế bào nhẫn được xếp

độ III dựa vào mức độ tiến triển rất nhanh của loại ung thư này Ung thư biểu

mô nội ống thể trứng cá thường có độ mô học cao còn thể mặt sàng hoặc thể

Màng nhân

Hình dạng nhân

Thay đổi kích thước nhân Hạt nhân

- Lan tỏa Đều Tròn, hình

trứng hoặc thoi

Tối thiểu Không rõ

+ /++

Thô

Đôi khi

có nhữngchỗ lõm nông

Tròn, hình trứng đôi khi có khe

Gấp 2 lần

Có hoặc không thấy, ít vànhỏ

+++ Vón tụ

hoặc hốc

hóa

Nhiều chỗ lõm

Nhiều khe Gấp trên 3 lần Có nhiều

và lớn

Mức độ hoại tử u được chia làm 3 mức:

(- ): Không có hoặc dưới 4 mảnh nhân

(+)/(++): Ít nhất có 5 mảnh nhân

(+++): Lòng ống rãn rộng trong có chứa nhiều mảnh nhân

Người ta có thể phân độ mô học tương ứng các típ mô học:

+ Độ I: Ung thư biểu mô thể vi nhú, thể mặt sàng bao gồm các tế bàođồng đều, không có hoại tử lòng ống hoặc rất ít

+ Độ II:

- Nhóm thứ nhất gồm các tế bào tăng sinh nhưng không có không điểnhình của nhân có thể hình thành thể đặc, thể nhú, thể mặt sàng với hoại tửtrung tâm nhưng không biểu hiện đặc tính bất thục sản về mặt tế bào học củaung thư biểu mô nội ống thể trứng cá

- Nhóm thứ hai bao gồm thể đặc, thể mặt sàng, thể vi nhú với biểu hiệnkhông điển hình về mặt tế bào học nhưng không có hoại tử trứng cá

- Nhóm thứ 3 bao gồm những biến thể hiếm gặp gồm tế bào sáng, tếbào hình thoi, có hoặc không có hoại tử

+ Độ III: Ung thư biểu mô nội ống biểu hiện cả mức độ không điểnhình về mặt tế bào và hoại tử và bao gồm cả ung thư biểu mô tế bào nhẫn đơnthuần đều xếp vào độ III Tất cả các ung thư biểu mô thể trứng cá và ung thư

tế bào bán huỷ đều được xếp vào độ III

Qua cách đánh giá ĐMH và kết qủa nghiên cứu của các tác giả, chúng

ta thấy ĐMH có ý nghĩa quan trọng trong tiên lượng bệnh Đây có thể coi làmột yếu tố tiên lượng độc lập Dựa trên ĐMH, các nhà ung thư học còn đưa ramột phác đồ điều trị bổ trợ chuẩn mực hơn nhằm giảm các biến chứng vànâng cao tỷ lệ sống thêm cho người bệnh Ngày nay, xếp ĐMH là một côngviệc thường quy của rất nhiều cơ sở điều trị ung thư vú trên thế giới cũng nhưtại Việt Nam

*Hoại tử u:

Hoại tử u cũng có thể được coi là một yếu tố tiên lượng,và liên quan có

ý nghĩa với sự tang nhanh KT u và độ MH cao.Nghiên cứu của Carlamagno

và CS cho thấy nếu chỉ xét riêng yếu tố hoại tử u thì không có ý nghĩa trong

tiên lượng bênh mà phải kết hợp với các yếu tố khac mới có ý nghĩa lien quanđến thời gian sống thêm và tái phát [ ]

*Xâm nhập huyết quản,bạch mạch

Mạch máu hoặc bạch mach nằm trong u hoặc bao quanh u có thể bịxâm nhập bởi các tế bào u Đây là một tiêu chuẩn quan trọng để đánh giá táiphát sớm và di căn xa [ ] Davis và cộng sự thấy BN ung thư vú có hach náchdương tính thì có tới 69% có xâm nhập huyết quản Trong số BN không có dicăn hạch nách, xâm nhập huyết quản là 26% Đối với những u xâm nhậphuyết quản tỷ lệ tái phát là 27%, trong khi đó những u không có xâm nhậphuyết quản, tỉ lệ này giẩm xuống còn 18% Sự xâm nhập huyết quản là dấuhiệu cho biết tiên lượng xấu.[ ]

Việc xác định sự có mặt của tế bào u trong mạch không phải lúcnàocũng dễ nhận biết trên tiêu bản nhuộm HE, đôi khi người ta phải nhuộm sợichun hoặc nhuộm hóa mô miễn dịch với yếu tố VIII, CD31, CD34 mới có thểxác định được.[ ]

1.2 Hóa mô miễn dịch

1.2.1 Thụ thể estrogen và progesteron

Estrogen có vai trò quan trọng trong điều hòa sự tăng sinh và biệt hóacủa biểu mô vú bình thường Estrogen giúp phát triển hệ thống mô đệm tuyến

vú, phát triển hệ thống các ống bài xuất nhỏ và làm tăng mô mỡ trong tuyến

vú Progesteron thúc đẩy sự phát triển các tiểu thùy, kích thích các tế bào chếtiết tăng sinh

Có nhiều nghiên cứu cho thấy estrogen có ảnh hưởng rõ rệt đến sự pháttriển liên tục của ung thư vú Nếu lấy bỏ nguồn sản xuất estrogen như cắtbuồng trứng thì bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng giống như điều trị bằngkháng nội tiết Đáp ứng với điều trị nội tiết liên quan rõ rệt với sự có mặt của

ER có trong tế bào Người ta cho rằng estrogen tác dụng trực tiếp lên tế bào

khối u gây kích thích phát triển Về mặt lý thuyết, có hai cơ chế về ảnh hưởngcủa hocmon lên ung thư vú:

- Estrogen tương tác trực tiếp với các tế bào ung thư vú và có thể thaythế trực tiếp những gen được bộc lộ tại thời điểm phiên mã Điều này gây tănghoạt động của rất nhiều men tham gia vào sự phát triển của tế bào cũng nhưtăng hoạt động của các protein trong các tế bào khác, ví dụ như thụ thểprogesteron

- Một phần gen bị thay thế sẽ giảm do kết quả của việc thay thế cácprotein đặc hiệu được tiết ra từ các tế bào ung thư vú mà đáp ứng với hocmon.Một số protein này được tiết ra sẽ kích thích phát triển tiếp những tế bào cònđang im lặng, hơn nữa nó còn kích thích chu kỳ tăng sinh của tế bào [2]

Để xác định những bệnh nhân bị ung thư vú chắc chắn có đáp ứng vớiđiều trị nội tiết không, người ta phải xác định xem các tế bào ung thư đó có

ER và PR dương tính không [17]

ER và PR đã được nghiên cứu rộng rãi trên 10 năm qua Người ta biếtrằng 50-85% các khối u nguyên phát và 45-55% các u di căn có ER dươngtính Trong số những bệnh nhân có ER dương tính, trên 60% đáp ứng tốt vớiđiều trị nội tiết so với những bệnh nhân có ER âm tính là 8% Sự có mặt của

PR làm tăng đáp ứng điều trị nội tiết lên khoảng 80% Nghiên cứu củaHurlimann và CS (1993) thấy giảm tỷ lệ tử vong và tái phát từ 20%-30% ởnhững bệnh nhân có ER dương tính được nhận điều trị bổ trợ nội tiết Những

u càng biệt hoá cao thì tỷ lệ dương tính với ER và PR cao Những ung thưbiểu mô dương tính với ER và PR có tiên lượng tốt hơn so với những u âmtính với hai thụ thể này [23]

Mối liên quan giữa ER với thời gian sống thêm ở bệnh nhân ung thư vúcòn chưa thực sự thống nhất Maas và CS (1975) cho rằng chỉ có 8-10% sốtrường hợp có sự khác biệt về tỷ lệ sống thêm giữa những bệnh nhân hạch nách

âm tính có ER dương tính với những bệnh nhân có ER âm tính Vai trò quantrọng nhất của việc đánh giá ER và PR là giúp lập kế hoạch điều trị [26]

1.2.2 Her-2/neu

Her-2/neu (c-erb-B2) là một tiền gen nằm trên nhiễm sắc thể thứ 17, làmột trong bốn thành viên của họ các yếu tố phát triển biểu bì, có vai trò nhưyếu tố phát triển biểu mô Bằng nhuộm hoá mô miễn dịch, người ta xác địnhđược sự bộc lộ gen này chiếm khoảng 1/3 số trường hợp ung thư biểu môtuyến vú Khuyếch đại gen Her-2/neu liên quan đến giảm tỷ lệ sống thêmkhông bệnh tật và tỷ lệ sống thêm chung, đặc biệt trong nhóm bệnh nhân hạchnách dương tính, mặc dù nó không phải là yếu tố tiên lượng độc lập

Nghiên cứu của Allred và CS (1998) cho thấy bộc lộ quá mức 2/neu liên quan có ý nghĩa với tỷ lệ sống thêm không tái phát và tỷ lệ sốngthêm chung ngắn hơn Những bệnh nhân có hạch nách dương tính, cường độdương tính và khuyếch đại gen này cao liên quan đến tỷ lệ tái phát cao sauđiều trị Bằng nhuộm hoá mô miễn dịch để phát hiện mức độ bộc lộ Her-2/neu, người ta có thể dự đoán được sự tái phát tại chỗ trên những bệnh nhânđược điều trị phẫu thuật và xạ trị đơn thuần [8]

Her-Từ những nghiên cứu này, người ta có thể tránh một số hoá chất cónhiều tác dụng phụ trên những bệnh nhân bộc lộ hoặc khuyếch đại quá mứcHer-2/neu để thay thế những hoá chất khác có thể sẽ hiệu quả hơn

Bệnh nhân ung thư vú có bộc lộ Her-2/neu đáp ứng với Herceptin làmột loại kháng thể đơn dòng Hiện nay Herceptin đã được Uỷ ban thuốc vàthực phẩm Hoa Kỳ chấp nhận dùng điều trị ung thư vú giai đoạn muộn có

Her-2/neu dương tính [32]

1.2.3 Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì

Thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì là một glycoprotein về mặt cấutrúc giống như thụ thể của yếu tố phát triển chuyển dạng có mặt trên các tế

bào biểu mô vú bình thường và các mô khác với một nồng độ thấp Nghiêncứu của Baselga và CS (1994) thấy 30%-50% ung thư vú có bộc lộ quá mứcthụ thể này Sự bộc lộ quá mức hoặc khuyếch đại quá mức thụ thể yếu tố pháttriển biểu bì có thể gây tăng sinh tế bào biểu mô Mối liên hệ giữa mức độ bộc

lộ của nó với tỷ lệ sống thêm trong ung thư vú đã được nhiều tác giả đề cậpđến nhưng kết quả chưa thống nhất, có lẽ thụ thể yếu tố phát triển biểu bì chỉđược coi là yếu tố dự đoán đối với kháng điều trị nội tiết [11]

1.2.4 Ki - 67

Ki-67 là một kháng thể đơn dòng đặc hiệu với kháng nguyên nhân, chỉđược bộc lộ ở những tế bào đang tăng sinh (pha G1, S, M, G2) của chu kỳ tếbào Kháng thể này có thể được phát hiện bằng nhuộm HMMD Những khối u

có bộc lộ Ki-67 cao sẽ tiến triển nhanh Kháng thể này liên quan trực tiếp vớikích thước u, độ mô học, xâm nhập huyết quản và tình trạng hạch nách, liênquan đảo ngược với thụ thể steroid Bằng nhuộm HMMD, Charpin và CS(1988) cho rằng bộc lộ Ki-67 cao trong lát cắt mô làm tăng nguy cơ tái phát ởbệnh nhân ung thư vú [15]

1.2.5 Giai đoạn

Ung thư vú được chia làm bốn giai đoạn dựa trên phạm vi giải phẫu củatổn thương Giai đoạn của ung thư vú là yếu tố tiên lượng quan trọng liênquan đến tỷ lệ sống thêm và phương pháp điều trị Giai đoạn u có thể đánh giátrước và sau mổ Giai đoạn trước mổ còn gọi là giai đoạn lâm sàng được đánhgiá dựa trên kích thước u, sự di động, thâm nhiễm da, tình trạng hạch vànhững bằng chứng về di căn Giai đoạn lâm sàng giúp lập kế hoạch điều trịbước đầu Giai đoạn sau phẫu thuật còn gọi là giai đoạn giải phẫu bệnh đòihỏi phải xem xét cụ thể trên bệnh phẩm sau mổ của u nguyên phát, đo kíchthước u trên đại thể, đánh giá tình trạng xâm nhập trên vi thể tại vùng rìa u,tình trạng hạch nách và những vị trí khác để xác định sự có mặt của tổn

thương Giai đoạn sau mổ cung cấp thêm những thông tin chính xác hơn dựatrên bệnh phẩm sau mổ giúp cho điều trị bổ trợ tiếp theo.

Phân loại giai đoạn TNM sau phẫu thuật (pTNM) theo Hiệp hội ung thưQuốc tế lần thứ 5 tại New York năm 1997 [33] qui định như sau:

pT : U nguyên phát: kích thước u được đo cả phần xâm nhập vi thể.

Tx: không xác định được

To: không có bằng chứng về u nguyên phát

Tis: ung thư biểu mô tại chỗ

Bảng 1.2 Xếp giai đoạn như sau

N1N1No

MoMoMo

T3

N1No

MoMo

T1T2T3

N2N2N2N1, N2

MoMoMoMo

BÊt kú T

BÊt kú NN3

MoMo

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU

2.1 Đối tượng

Đối tượng nghiờn cứu gồm 755 bệnh nhõn ung thư biểu mụ vỳ đượcchẩn đoỏn tại Bệnh viện K cú chẩn đoỏn MBH và HMMD trong khoảng thờigian từ 10/2015-6/2016

2.1.1 Tiờu chuẩn chọn đối tượng nghiờn cứu

* Cỏc trường hợp tiến cứu: Cú thụng tin, hồ sơ đầy đủ ,rừ ràng

- Được phẫu thuật cắt bỏ khối u, vột hạch vựng

- Được chẩn đoỏn MBH là UTBMTV

- Được làm xột nghiệm HMMD với cỏc dấu ấn: ER,PR,HER-2,Ki-67

2.1.2.Tiờu chuẩn loại trừ đối tượng nghiờn cứu

- Khụng đủ tiờu bản nhuộm HE thường quy hoặc tiờu bản HMMD bởi 4dấu ấn: ER, PR, Her/2 và Ki-67

- UT vỳ tỏi phỏt hoặc di căn từ cỏc cơ quan khỏc tới vỳ

- Bệnh nhõn là nam giới

- Các trờng hợp UTBMTV không đủ thông tin nh trên

+ n: cỡ mẫu tối thiểu cần phải nghiờn cứu

+ α: mức ý nghĩa thống kờ (chỳng tụi chọn 0,05)

+ Z: hệ số giới độ hạn tin cậy (Z = 1,96 tương ứng α = 0,05)

+ e: sai số tuyệt đối cho phộp (chỳng tụi chọn e = 0,05)

(tức là mức chờnh giữa mẫu nghiờn cứu và quần thể)

+ Tỷ lệ mắc bệnh trong nghiờn cứu gõn đõy nhất

Thay vào cụng thức trờn cú n=368,8 Đõy là cỡ mẫu nghiờn cứu tới thiểuphải cú, là 369 ca bệnh Nhưng từ thỏng 10/2015-06/2016 chỳng tụi đó thuthập được 755 trường hợp đủ tiờu chuẩn

2.2.3 Biến số nghiờn cứu

- Tuổi; chia thành cỏc nhúm tuổi: 29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69,  70

+ Cỏc typ mụ bệnh học theo WHO-2012

+ Tỡnh trạng húa mụ miễn dịch: ER, PR, Her-2, Ki-67

+ Liờn quan typ mụ bệnh học với độ mụ học, kớch thước u, tỡnh trạng hạchnỏch,hoại tử u,xõm nhập mạch và 4 dấu ấn miễn dịch

2.2.4 Cỏc bước tiến hành

2.2.4.1 tiến cứu

Thu thập các ca UTBMTV từ tháng 10/2015 đến tháng6/2016

Bệnh phẩm sau khi phẫu thuật gửi đến khoa giải phẫubệnh đợc phẩu tích, ghi nhận các thông tin từ hồ sơ bệnh án

theo mẫu bệnh án nghiên cứu: họ tên, tuổi, mô tả chi tiết đạithể (KT u, màu sắc, số lợng hạch …), chụp ảnh, lưu trữ.

- Cố định bệnh phẩm bằng dd phocmol đệm trung tính10% trong 24 giờ

- Bệnh phẩm đợc chuyển đúc, cắt nhuôm HE thờng qui

- Nhuộm HMMD với các dấu ấn ER, PR, HER-2, Ki-67

- Đọc tiêu bản HE và HMMD dới KHV quang học, định typMBH theo phân loại của WHO-2012, kết quả HMMD tương ứng.Sau đó thầy hớng dẫn sẽ kiêm tra lại kết quả

2.2.4.2 Phõn loại mụ học

Phõn loại mụ học dựa vào phõn loại của WHO 2012

Tiờu chuẩn chẩn đoỏn cỏc týp mụ học như sau:

- Ung thư biểu mụ xõm nhập khụng phải dạng đặc biệt: Cỏc tế bào unhõn trũn, khụng đều, sắp xếp thành từng dõy, đỏm hoặc bố xõm nhập mụđệm Khối u càng biệt húa cao thỡ mức độ hỡnh thành ống nhỏ càng nhiều,mức đa hỡnh thỏi và hoạt động nhõn chia ớt Trong thể mụ học này khụng cúhỡnh ảnh của ung thư biểu mụ tiểu thựy xõm nhập Nhõn tế bào cú thể đều,hoặc cú thể đa hỡnh thỏi

+ Biến thể đa hỡnh: Gồm cỏc tế bào nhõn đa dạng, nhõn quỏi, tế bàokhổng lồ nhiều nhõn chiếm > 50% tế bào u

+ Hỡnh ảnh ung thu biểu mụ màng đệm: Cú hỡnh ảnh ung thư hắc tốphối hợp với ung thư xõm nhập

+ Hỡnh ảnh giống u tế bào khổng lồ của xương

- Ung thư biểu mụ tiểu thựy xõm nhập: Cỏc tế bào u cú nhõn nhỏ, đồngđều, bào tương hẹp giống như cỏc tế bào của ung thư biểu mụ tiểu thựy tạichỗ và thường cú tỷ lệ nhõn chia thấp Điển hỡnh là cỏc tế bào xếp thành dõyvựi trong mụ đệm xơ, sợi tạo keo, cú hoặc khụng cú hỡnh ảnh ung thư biểu mụ

tiểu thùy tại chỗ còn sót lại Các tế bào xâm nhập không có sự kết dính, quâyquanh các ống hoặc các tiểu thùy tạo thành “hình bia” Chẩn đoán với loạiUTBM tiểu thùy kinh điển phải có ít nhất 70% các tế bào sắp xếp theo kiểumột hàng tế bào.

+ Biến thể đa hình: Các tế bào đa dạng, tỷ lệ nhân chia cao

+ Biến thể ống-tiểu thùy: Phối hợp cả thành phần ống nhưng thànhphần tiểu thùy chiếm > 75% các trường hợp

- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ: Các tế bào u có nhân nhỏ, đều, bàotương hẹp, ít nhân chia Vùng rìa u thường ranh giới rõ Mô đệm xơ tăng sinhcùng sợi tạo keo, sợi chun Chẩn đoán ung thư biểu mô thể ống nhỏ khi ít nhất75% các tuyến có cấu trúc hình thành ống nhỏ

- Ung thư biểu mô thể mặt sàng xâm nhập: Các tế bào u nhân nhỏ, xếpthành dây nối với nhau tạo hình ảnh giống “mặt sàng” Thể mô học này thường

có thành phần thể ống nhỏ nhưng thành phần mặt sàng chiếm > 90% tổnthương Các tế bào u kích thước nhỏ đến trung bình Hình ảnh nhân chia ít

- Ung thư biểu mô với hình ảnh tủy: Các tế bào u có nhân lớn, bàotương rộng, sắp xếp thành từng bè với mô đệm xâm nhập nhiều lympho,tương bào; không có hình thành lòng ống và cũng không có mô mỡ trong cácvùng ung thư xâm nhập Các cấu trúc hợp bào chiếm ít nhất 75% trên toàn bộ

vi trường

- Ung thư biểu mô dị sản: gồm các typ mô học sau:

+ Ung thư biểu mô tuyến vảy độ thấp: U gồm các vùng tuyến ống biệt hóaxen kẽ các đám tế bào biểu mô biệt hóa vảy trên nền mô đệm tế bào hình thoi

+ Ung thư biểu mô vảy: Thường có các vùng tế bào vảy phối hợp vớithể ống hoặc typ mô học khác Chẩn đoán ung thư biểu mô vảy nguyên phát ở

vú chỉ khi loại trừ ung thư da vùng vú

+ Ung thư biểu mô tế bào hình thoi: Các tế bào u có nhân hình thoi, sắp