Mục tiêu nghiên cứu của luận văn gồm 2 mục tiêu: Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa. Phân tích đặc điểm hình ảnh, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch của huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan.
Trang 1VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
TRỊNH XUÂN HÙNG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,
MÔ BỆNH HỌC VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH UNG THƯ BIỂU
MÔ TẾ BÀO GAN CÓ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH CỬA
Chuyên ngành: Nội tiêu hóa
Mã số: 62720143
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Hà Nội – 2019
Trang 2VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
Người hướng dẫn khoa học:
Vào hồi ngày tháng năm 2019
Có thể tìm hiểu luận án tại:
1 Thư viện Quốc gia Việt Nam
2 Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108
Trang 3LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ
1 Trịnh Xuân Hùng, Mai Hồng Bàng, Trịnh Tuấn Dũng, Nguyễn Tiến Thịnh (2019), “Kết quả sinh thiết huyết khối tĩnh mạch cửa ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn
tiến triển”, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, tập 14 (số 4), tr1-7
2 Trịnh Xuân Hùng, Mai Hồng Bàng, Trịnh Tuấn Dũng, Nguyễn Tiến Thịnh (2019), “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào
gan giai đoạn tiến triển có huyết khối tĩnh mạch cửa”, Tạp chí Y học Việt Nam, tập 480, tr 165-169
Trang 4TT Viết tắt Phần viết đầy đủ
1 AFP Alpha -Fetoprotein
2 ALT Alanin amino transferase
3 AST Aspartate amino transferase
4 BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer
(Viện ung thư gan Barcelona)
6 CLVT Cắt lớp vi tính
8 ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
(Nhóm hợp tác ung thư miền Đông Hoa Kỳ)
17 PS Performance status (Thang điểm tổng trạng)
18 UBTG Ung thư biều mô tế bào gan
19 Vp Vein portal (Tĩnh mạch cửa)
Trang 5về mức độ phổ biến và tỷ lệ tử vong Tỷ lệ tử vong gần bằng với tỷ lệ mới mắc cho thấy bệnh thường phát hiện ở giai đoạn muộn tiên lượng và sự kiểm soát bệnh này còn nhiều khó khăn
Tiên lượng của UBTG xấu, đặc biệt đối với các trường hợp UBTG giai đoạn tiến triển có huyết khối tĩnh mạch cửa (TMC) Huyết khối TMC ở bệnh nhân UBTG từ 30% đến 62,2% các trường hợp là dấu hiệu dự báo nguy cơ chảy máu do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, suy gan Đối với các trường hợp UBTG mới chẩn đoán, việc phát hiện tình trạng có huyết khối TMC, đặc biệt huyết khối lành hay
ác tính có ý nghĩa rất lớn cho việc tiên lượng cũng như cân nhắc các phương pháp điều trị
Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, chưa có công trình nào nghiên cứu một cách có hệ thống về đặc điểm mô bệnh học và hóa
mô miễn dịch huyết khối TMC của các bệnh nhân UBTG Xuất phát
từ vấn đề trên, chúng tôi tiến hành đề tài này với 2 mục tiêu:
1- Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, một số xét nghiệm cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có huyết khối tĩnh mạch cửa
2- Phân tích đặc điểm hình ảnh, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch của huyết khối tĩnh mạch cửa, an toàn kỹ thuật sinh thiết, thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan
Trang 6BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN
Luận án gồm 124 trang, gồm: Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu (2 trang), Tổng quan (36 trang), Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (20 trang), Kết quả nghiên cứu (28 trang), Bàn luận (35 trang), Kết luận (2 trang) và Kiến nghị (1 trang)
Luận án có 34 bảng, 16 biểu đồ, 26 mục hình ảnh Luận án có 139
tài liệu tham khảo, trong đó 33 tài liệu tiếng Việt và 103 tiếng Anh
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
Tại Việt Nam đây là nghiên cứu đầu tiên có thể sinh thiết huyết khối TMC ở bệnh nhân UBTG, tìm hiểu bản chất MBH, nhuộm HMMD đánh giá mức độ tăng sinh mạch trong huyết khối và các mối liên quan với thời gian sống thêm Huyết khối TMC lành hay ác tính cũng là tiêu chuẩn chỉ định và chống chỉ định một số phương pháp điều trị UBTG Vì vậy, đề tài rất có ý nghĩa khoa học thực tiễn trong thực hành lâm sàng Nghiên cứu đã đưa ra được các kết quả cụ thể chứng minh cho thấy, việc sinh thiết huyết khối TMC ở bệnh nhân UBTG là một kỹ thuật khá an toàn, ít biến chứng (điều mà trước đây các nhà chuyên môn khá ngại ngần đề cập tới)
CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới và Việt Nam
UBTG là một bệnh ác tính phổ biến trên thế giới, thường phát hiện muộn, tiên lượng rất xấu, tỷ lệ tử vong cao trong một thời gian ngắn Tỷ lệ mới mắc ước tính hàng năm khoảng 500.000 -1.000.000 người, tỷ lệ tử vong khoảng 600.000 ca trên toàn cầu
Theo GLOBOCAN năm 2018, đối với Việt Nam, ung thư gan là loại ung thư hàng đầu, vượt qua ung thư phổi và ung thư dạ dày cả
Trang 7về tỷ lệ mới mắc cũng như tỷ lệ tử vong, với số mới mắc khoảng 25.335 ca chiếm 15,4% trong tổng số các loại ung thư và tỷ lệ tử vong cũng chiếm 21,5% khoảng 19.568 ca Như vậy, ung thư gan đang có xu hướng ngày càng gia tăng và thực sự là một thách thức rất lớn đối với nền y tế nước ta hiện nay
1.2 Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan
1.2.1 Lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của UBTG thường xuất hiện ở giai đoạn
muộn của bệnh do khả năng bù trừ tốt của gan
1.2.2 Dấu ấn ung thư gan
Alpha-Fetoprotein (AFP) là dấu ấn ung thư được sử dụng nhiều
nhất trong chẩn đoán UBTG
1.2.3 Chẩn đoán hình ảnh
1.2.3.1 Siêu âm: là phương tiện hàng đầu trong sàng lọc các tổn
thương khu trú ở gan Gồm có siêu âm B – Mode, siêu âm Doppler, siêu âm cản âm (Contrast - enhanced Ultrasound)
1.2.3.2 Chụp cắt lớp vi tính: hiện nay là phương tiện được sử dụng
rộng rãi nhất để chẩn đoán UBTG Hiện nay, chụp CLVT đa dãy 3 thì (thì động mạch, thì tĩnh mạch cửa và thì muộn) được coi là kỹ thuật chuẩn trong chẩn đoán UBTG
1.2.3.3 Chụp cộng hưởng từ: cung cấp rất tốt các đặc điểm tăng sinh
mạch điển hình của UBTG ,với độ nhạy, độ đặc hiệu lên tới 90-95% Ngoài ra còn chụp mạch máu số xóa nền, chụp CLVT phát xạ positron (PET/CT)
1.2.4 Giải phẫu bệnh
Độ biệt hóa tế bào của UBTG: theo Edmondson và Steiner, viện Bệnh học của Quân đội Mỹ cũng như Tổ chức Y tế thế giới, thường chia độ biệt hóa tế bào gan ung thư thành 4 độ biệt hóa khác nhau:
Trang 8cao, vừa, thấp và không biệt hóa dựa trên tỷ lệ nhân/ bào tương
1.2.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan
- Quy trình chẩn đoán và theo dõi được đơn giản hóa hơn trong hướng dẫn năm 2011 của Hội nghiên cứu gan Mỹ
- Theo hướng dẫn của Bộ y tế Việt Nam 2012:
• Có bằng chứng giải phẫu bệnh là UBTG
• Hình ảnh điển hình trên chụp CLVT ổ bụng có cản quang hoặc CHT ổ bụng có cản từ + nồng độ AFP > 400 ng/mL
• Hình ảnh điển hình trên chụp CLVT ổ bụng có cản quang hoặc CHT ổ bụng có cản từ + nồng độ AFP tăng trên bình thường (nhưng
< 400 ng/mL) + có viêm gan B hoặc C
1.3 Huyết khối tĩnh mạch cửa
Huyết khối TMC có thể xảy ra trong nhiều bệnh lý khác nhau nhưng thường gặp nhất là UBTG trên nền gan xơ Các bệnh lý khác có thể gặp là: bệnh lý ung thư khác, rối loạn sinh tủy, bệnh lý nhiễm
khuẩn, sau phẫu thuật, điều trị Estrogen, tăng áp cửa không do xơ gan
1.3.1 Tần suất xuất hiện huyết khối tĩnh mạch cửa
Đối với bệnh lý xơ gan đơn thuần, tần suất huyết khối TMC từ 10 – 25% Trong một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn gồm 701 bệnh nhân
xơ gan đơn thuần, tỷ lệ huyết khối TMC là 11%
Trong UBTG tần suất xuất hiện huyết khối TMC cao hơn nhiều, với tỷ lệ phát hiện huyết khối từ 40-90,2% các trường hợp UBTG tiến triển Một nghiên cứu hồi cứu trên 336 bệnh nhân UBTG ở Thái Lan, tỷ lệ huyết khối TMC là 50% Một nghiên cứu khác ở Mỹ trên
194 bệnh nhân, tỷ lệ này là 31%
1.3.2 Cơ chế bệnh sinh
Trong xơ gan do giảm tốc độ dòng chảy của hệ thống TMC, tổn thương nội mạc mạch máu và rối loạn đông máu UBTG ngoài tình
Trang 9trạng xơ gan, còn có tình trạng xâm lấn trực tiếp tổ chức ung thư vào
hệ thống TMC, hoặc sự di căn tế bào ung thư vào hệ thống cửa được coi là yếu tố cốt yếu nhất cho sự hình thành huyết khối TMC ác tính
Sự phát triển của tổ chức ung thư trong lòng mạch cùng với kết tập tiểu cầu càng làm cho huyết khối phát triển và lan rộng Ngoài ra, sự
đè ép của khối ung thư vào hệ cửa làm tăng cường cản trở dòng chảy
cũng là một yếu tố thúc đẩy cho sự hình thành huyết khối
1.3.3 Các phương pháp chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch cửa
Để phát hiện và chẩn đoán huyết khối TMC, vai trò của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh là vô cùng quan trọng, tuy nhiên kết quả chọc hút tế bào bằng kim nhỏ hoặc sinh thiết huyết khối
được cho là tiêu chuẩn vàng xác định chẩn đoán
1.3.3.1 Chẩn đoán hình ảnh
Để chẩn đoán tổn thương huyết khối TMC là ác tính, chẩn đoán hình ảnh có 3 dấu hiệu: xuất hiện hình ảnh xâm lấn rõ của u vào lòng TMC, TMC giãn bằng hoặc trên 23 mm và trong huyết khối
TMC có mạch tân tạo xuất hiện
1.3.3.2 Xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch
Xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm huyết khối TMC là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán huyết khối là lành hay ác tính Độ biệt hóa
tế bào của huyết khối TMC cũng giống như của khối u gan chia làm
4 mức độ khác nhau: biệt hóa cao, biệt hóa vừa, biệt hóa kém và không biệt hóa Tuy nhiên, trong một số trường hợp nghi ngờ, đặc biệt là độ biệt hóa tế bào huyết khối kém hoặc không biệt hóa, có thể nhuộm hóa mô miễn dịch để xác chẩn nguồn gốc có phải từ UBTG hay không HMMD còn có ý nghĩa trong việc đánh giá mạch máu
cũng như mức độ tăng sinh mạch bên trong huyết khối TMC
Các phương pháp cơ bản lấy bệnh phẩm huyết khối TMC:
Trang 10* Chọc hút bằng kim nhỏ dưới hướng dẫn siêu âm
* Sinh thiết: lấy bệnh phẩm huyết khối bằng súng sinh thiết FAST.gun
* Phẫu thuật: cắt gan và lấy huyết khối TMC
Hình 3.1 UBTG biệt hóa vừa (nhuộm HE x 100 và Hepatocyte)
1.3.4 Điều trị UBTG có huyết khối tĩnh mạch cửa
Thuốc điều trị chuẩn cho giai đoạn này với chức năng gan bảo tồn là Sorafenib Nghiên cứu gần đây cho thấy UBTG giai đoạn có huyết khối TMC còn có thể xem xét phẫu thuật, tiêm cồn tuyệt đối vào huyết khối, điều trị tắc mạch xạ trị với hạt vi cầu gắn
YTTRIUM-90, xạ trị lập thể định vị thân bằng CyberKnife
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn
- Các bệnh nhân được chẩn đoán xác định UBTG khi thỏa mãn một trong ba tiêu chuẩn theo Bộ Y tế Việt Nam 12/2012
- UBTG có huyết khối TMC
Trang 11- Chức năng đông máu: prothrombin ≥ 60%; tiểu cầu ≥ 60.000/mm3
- Tổng trạng chung (ECOG): 0 đến 2 điểm
- Độ tuổi: từ 18 tuổi đến 90 tuổi
- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu bằng văn bản cam đoan
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
- UBTG giai đoạn sớm (BCLC A,B)
- Khối u và huyết khối nằm ở vị trí không thể tiếp cận bằng đường chọc kim qua da, nhiều nguy cơ biến chứng kỹ thuật
- Bệnh gan nặng: Child - Pugh C, hội chứng não gan, cổ trướng
- Chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản trong vòng 1 tháng
- Một số bệnh nội khoa làm tăng nguy cơ chảy máu: suy thận, gan tim, tắc tĩnh mạch trong gan, bệnh Rendu – Osler
- Phụ nữ mang thai và cho con bú
- Bệnh nhân không hợp tác, không tuân thủ quy trình
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang và theo dõi dọc
2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: cỡ mẫu thuận tiện, n=101
2.2.3 Phương tiện nghiên cứu
Các máy móc xét nghiệm, các phương tiện chẩn đoán hình ảnh
và giải phẫu bệnh hiện đại được sử dụng thường quy tại bệnh viện, súng sinh thiết FAST.gun, kim sinh thiết
2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu
2.2.4.1 Chọn đối tượng nghiên cứu
Khám lâm sàng và cận lâm sàng
* Cận lâm sàng:
- Xét nghiệm máu thường quy (công thức máu, sinh hóa, miễn dịch)
- Chẩn đoán hình ảnh: siêu âm, chụp CLVT đa dãy 3 thì
Trang 12* Bệnh nhân được giải thích, viết giấy cam đoan
2.2.4.2 Quy trình kỹ thuật
Bệnh phẩm huyết khối TMC trong nghiên cứu được lấy bằng sinh thiết qua da dưới hướng dẫn siêu âm hoặc phẫu thuật cắt u gan
và lấy toàn bộ huyết khối TMC
* Kỹ thuật sinh thiết huyết khối
- Chỉ định và chống chỉ định sinh thiết huyết khối TMC giống chỉ định và chống chỉ định sinh thiết khối u gan
- Kiểm tra siêu âm trước khi tiến hành thủ thuật, chọn vị trí sinh thiết huyết khối ở trong gan, đặt bệnh nhân nằm tư thế thuận lợi
- Chuẩn bị lắp kim vào súng sinh thiết (FAST gun)
- Xác định điểm chọc qua da, sát trùng, tê tại chỗ bằng lidocain 2%
- Chọc kim sinh thiết qua da, kim đi qua phần nhu mô gan lành trước khi đến sát bờ huyết khối thì dừng lại
- Bật lẫy súng FAST.gun để đầu kim tự động xuyên vào huyết khối
- Rút kim, băng ép tại chỗ
- Lấy bệnh phẩm cho vào Formol 10%, gửi khoa GPB xét nghiệm MBH, HMMD
- Các bệnh nhân được nằm bất động 3-4 h sau thủ thuật Theo dõi mạch, huyết áp, tình trạng ổ bụng
* Quy trình xét nghiệm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch
- Bệnh phẩm được xử lý theo phương pháp thường quy bằng các
hệ thống máy GPB đồng bộ của Hãng Microm (Đức) Nhuộm tiêu bản bằng máy nhuộm tự động HMS-70 để đánh giá tình trạng tổn thương của tế bào mô gan, hình thái và cấu trúc của u gan
- Xét nghiệm HMMD: thực hiện trên máy nhuộm tự động BenchMark Ultra của Ventana (Hoa Kỳ) Tùy từng trường hợp cụ thể, có thể nhuộm các Marker: Hepar-1, Hepatocyte, AFP, CK7, CK
Trang 1320, CDx2, Vimentin, Chromogranin, NSE, Synaptophysin…; để đánh giá tăng sinh mạch của huyết khối, nhuộm thêm 2 marker CD
31, CD34
* Theo dõi sau sinh thiết: tác dụng phụ hay gặp là đau vùng gan
và sốt Theo dõi biến chứng nặng (chảy máu, thủng, )
2.2.4.4 Chỉ định điều trị: lựa chọn điều trị can thiệp theo quyết định
hội chẩn của Hội đồng ung thư chuyên nghành Tiêu hóa - Bệnh viện
Trung ương Quân đội 108 và theo nguyện vọng của bệnh nhân 2.2.4.5 Theo dõi thời gian sống thêm: Sau khi được điều trị can
thiệp hay không can thiệp, bệnh nhân được theo dõi thời gian sống thêm
2.2.5 Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.2.5.1 Lâm sàng và cận lâm sàng
* Chỉ tiêu lâm sàng:
- Tuổi: chia thành 3 nhóm, gồm ≤ 40 tuổi; 41- 60 tuổi và > 60 tuổi
- Giới: nam, nữ
- Các yếu tố nguy cơ, bệnh kết hợp
- Triệu chứng cơ năng và thực thể
- Lượng hóa tổng trạng bệnh nhân theo chỉ số ECOG: độ 0, 1, 2
* Chỉ tiêu cận lâm sàng:
- Huyết học, sinh hoá máu, miễn dịch
- AFP chia 4 mức độ: AFP ≤ 20 ng/ml, AFP >20 - 200 ng/ml, AFP >200-400 ng/ml, AFP > 400 ng/ml.(quy đổi 1IU/ml = 0,92ng/ml)
- Nội soi dạ dày: phân độ giãn tĩnh mạch thực quản (không giãn, giãn độ I, độ II, độ III)
2.2.5.2 Các chỉ tiêu chẩn đoán hình ảnh
* Đặc điểm khối u gan: vị trí, số lượng, kích thước, tính chất u
Trang 14* Đặc điểm huyết khối TMC:vị trí, kích thước, tính chất
- Phân mức độ huyết khối TMC theo Hội nghiên cứu ung thư Nhật Bản (2015), bao gồm:
+ Mức độ Vp0: không có huyết khối trong lòng TMC
+ Mức độ Vp1: có sự hiện diện của huyết khối ở nhánh xa + Mức độ Vp2: sự hiện diện huyết khối ở phân nhánh thứ hai + Mức độ Vp3: sự hiện diện huyết khối ở nhánh thứ nhất
+ Mức độ Vp4: có huyết khối ở thân chính của hệ TMC
2.2.5.3 Chỉ tiêu về giai đoạn UBTG
- Giai đoạn xơ gan theo Child- Pugh
- Giai đoạn UBTG theo Okuda
- Giai đoạn UBTG theo hệ thống Barcelona
2.2.5.4 Chỉ tiêu MBH và HMMD của huyết khối TMC
Bệnh phẩm được lấy bằng sinh thiết qua da và phẫu thuật
* Huyết khối lành tính hay ác tính
* Độ biệt hóa tế bào của huyết khối: có 4 mức độ biệt hóa (cao, vừa, thấp và không biệt hóa)
* Mức độ tăng sinh mạch trong huyết khối theo quy ước nghiên cứu:
- Tăng sinh mạch mức độ ít: tổng diện tích của các mạch máu tăng sinh ít hơn 10% diện tích mảnh cắt mô u
- Tăng sinh mạch mức độ vừa: tổng diện tích của các mạch máu tăng sinh chiếm từ 10%- 20% diện tích mảnh cắt mô u
- Tăng sinh mạch mức độ nhiều: tổng diện tích của các mạch máu tăng sinh nhiều hơn 20% diện tích mảnh cắt mô u
* Đặc điểm HMMD ở những trường hợp còn nghi ngờ
* Mối liên quan giữa huyết khối TMC với các đặc điểm u gan, tình trạng xơ gan và các yếu tố liên quan khác
