Thiết kế, sàng lọc và tổng hợp một số dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất dựa trên các tính toán hóa lượng tử kết hợp phương pháp mô hình hóa QSPR tt

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC --- NGUYỄN MINH QUANG THIẾT KẾ, SÀNG LỌC VÀ TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT THIOSEMICARBAZONE VÀ PHỨC CHẤT DỰA TRÊN CÁC TÍNH TOÁN HÓA LƯỢNG TỬ KẾT HỢP PHƯ

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

-

NGUYỄN MINH QUANG

THIẾT KẾ, SÀNG LỌC VÀ TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT THIOSEMICARBAZONE

VÀ PHỨC CHẤT DỰA TRÊN CÁC TÍNH TOÁN HÓA LƯỢNG TỬ KẾT HỢP PHƯƠNG PHÁP

ii

Công trình được hoàn thành tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học, Đại học Huế và Khoa Công nghệ hóa học, Trường Đại học Công nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh

Người hướng dẫn khoa học: 1 PGS.TS Phạm Văn Tất

2 TS Trần Xuân Mậu

Phản biện 1: PGS.TS Đào Ngọc Nhiệm

Phản biện 2: PGS.TS Huỳnh Kim Lâm

Phản biện 3: PGS.TS Trần Quốc Trị

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp Đại học Huế chấm luận án tiến sĩ họp tại ……… vào hồi ……… giờ …… ngày …… tháng … năm ……

Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện: Thư viện Quốc gia Việt Nam và Thư viện Trường Đại học Khoa học Huế

MỞ ĐẦU

Sự đa dạng trong cấu trúc và khả năng tạo phức dễ dàng với nhiều ion kim loại của dẫn xuất thiosemicarbazone dẫn đến ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học Đây là lý do mà các dẫn xuất thiosemicarbzone và phức của chúng được nghiên cứu nhiều trong thực tiễn Mặc dù, có nhiều công trình nghiên cứu thực nghiệm tổng hợp các ligand này và phức chất của chúng, nhưng các công trình nghiên cứu lý thuyết còn hạn chế Đặt biệt

là các nghiên cứu có sự kết hợp từ lý thuyết đến thực nghiệm Với sự nỗ lực không ngừng của các nhà khoa học, các phương pháp toán học mới ra đời song song sự phát triển mạnh mẽ của khoa học máy tính dẫn đến hàng loạt các công cụ hóa tin ra đời ứng dụng rộng rãi trong hóa học tính toán Dựa trên những thành tựu khoa học đó, trong đề tài này chúng tôi đã kết hợp các phương pháp toán học, các công cụ và kiến thức hóa học nhằm tìm kiếm một hướng đi trong nghiên cứu lý thuyết trên một nhóm đối tượng mới Phương pháp này được gọi là mô hình hóa mối quan hệ định lượng cấu trúc – tính chất (QSPR) áp dụng trên đối tượng phức giữa thiosemicarbazone và các ion kim loại Từ kết quả mô hình QSPR, chúng tôi thiết kế 44 thiosemicarbazone và 440 phức chất cùng nhóm cấu trúc và dự đoán hằng số bền các phức chất này dựa trên các mô tả trong mô hình và tiêu chuẩn lý thuyết Trên kết quả dự báo, chúng tôi đã tiến hành thực nghiệm tổng hợp hai ligand mới cùng với bốn phức tương ứng từ hai ligand này Luận án này sẽ trình bày đầy đủ các nội dung từ lý thuyết đến thực nghiệm của những phần được đề cập ở trên Luận án có tựa

đề “Thiết kế, sàng lọc và tổng hợp một số dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất dựa trên các tính toán hóa lượng tử kết hợp phương pháp mô hình hóa QSPR” do NCS

Nguyễn Minh Quang thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS TS Phạm Văn Tất và TS Trần Xuân Mậu

Mục tiêu nghiên cứu

Xây dựng các mô hình quan hệ cấu trúc – tính chất (QSPR) của phức chất giữa dẫn xuất thiosemicarbazone với các ion kim loại Dựa trên mô hình xây dựng được, thiết kế các dẫn xuất mới

và tổng hợp một vài thiosemicarbazone và các phức chất tương ứng với các ion kim loại phổ biến như Cu2+, Zn2+, Cd2+, Ni2+

Những đóng góp mới của luận án

1 Sử dụng cơ học lượng tử với phương pháp bán thực nghiệm mới PM7 và PM7/sparkle để tối ưu hóa cấu trúc phức chất của thiosemicarbazone với các ion kim loại Đây là nghiên cứu đầu tiên trên thế giới sử dụng phương pháp này

2 Luận án đã xây dựng mới 9 mô hình quan hệ định lượng cấu trúc và tính chất (QSPR) trên đối tượng phức ML và 2 mô hình trên đối tượng ML2 giữa các dẫn xuất thiosemicarbazone (L) với các ion kim loại (M) dựa trên tính toán hóa lượng tử kết hợp phương pháp mô hình hóa QSPR

3 Thiết kế mới 220 phức ML và 220 phức ML2 từ 44 dẫn xuất thiosemicarbazone mới với 5 ion kim loại (Cu2+, Ni2+, Cd2+,

Zn2+, Ag+) Các dẫn xuất này được thiết kế dựa trên hai dẫn xuất phenothiazine và carbazole gắn vào khung cấu trúc thiosemicarbazone Đồng thời, dự báo được hằng số bền của các phức này dựa trên các mô hình QSPR đã xây dựng

4 Tổng hợp thành công hai thiosemicarbazone mới và bốn phức ML2 tương ứng với các ion kim loại như Cu2+, Zn2+, Ni2+,

Cd2+ Kết quả tổng hợp các ligand và phức chất này đã được kiểm chứng qua các phương pháp phân tích hóa lý hiện đại như phổ hấp thụ hồng ngoại FT-IR, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-

NMR, 13C-NMR kết hợp phổ DEPT 90, 135, CPD, HSQC và HMBC; phổ khối lượng phân giải cao HR-MS và phổ EDX

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Dẫn xuất thiosemicarbazone và phức của thiosemicarbazone với các ion kim loại ở hai dạng ML và ML2 (Hình 2.1)

2.1.2 Nội dung nghiên cứu

 Xây dựng các mô hình QSPR trên hai nhóm phức ML và ML2

 Thiết kế, sàng lọc và dự đoán hằng số bền của các phức chất mới dựa vào các mô hình QSPR

 Đánh giá khả năng hình thành của hai phối tử các phối tử BEPT và BECT và một số phức của hai phối tử với các ion kim loại (Ni2+, Cd2+, Zn2+, Cu2+) trước khi tổng hợp;

 Tổng hợp hai phối tử BEPT, BECT và các phức tương ứng Ni(II)-BEPT, Cd(II)-BEPT, Cu(II)-BECT và Zn(II)-BECT;

 Xác định công thức phức, hằng số bền của phức và so sánh kết quả với các mô hình QSPR đã xây dựng

Hình 2.1 Khung cấu trúc phức chất ML và ML2 trong nghiên cứu

2.1.3 Sơ đồ nghiên cứu tổng quát: như hình 2.2

Hình 2.2 Sơ đồ nghiên cứu tổng quát

2.2 CÔNG CỤ, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU

Mô hình

dự đoán

Mô hình và giải thuật MLR, PLSR, PCR, ANN, SVR, GA

Luyện mô hình

Chỉ số đánh giá (R 2 , RMSE, F-stat, )

Mô hình

Bộ mô tả phân tử Sàng lọc dữ liệu

Dự đoán và đánh giá

Tối ưu hóa dữ liệu

Thiết kế hợp chất mới

Tổng hợp hợp chất mới

Miền ứng dụng

(k-means, AHC) CV-LOO

Lựa chọn biến Hiệu chỉnh tham số

Khảo sát cấu dạng bền

2.3.3 Đánh giá mô hình

2.4 THIẾT KẾ HỢP CHẤT MỚI

2.4.1 Lựa chọn đối tượng thiết kế mới

2.4.2 Thiết kế các dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất

2.5 DỰ BÁO HẰNG SỐ BỀN VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG HÌNH THÀNH CỦA LIGAND VÀ PHỨC CHẤT MỚI

2.5.1 Dự báo hằng số bền của phức chất mới

2.5.2 Phân tích cấu dạng của ligand và phức chất

quá trình tổng hợp phức chất của BECT thực hiện với hai ion kim loại là Cu2+ và Zn2+ như Hình 2.17

3.1.1.1 Dữ liệu thực nghiệm ban đầu

 Ligand: 54 dẫn xuất thiosemicarbazone;

 Nhóm phức ML: 292 giá trị hằng số bền logβ11

 Nhóm phức ML2: 135 giá trị hằng số bền logβ12

3.1.1.2 Tối ưu hóa cấu trúc

Tối ưu hóa cơ học phân tử trường lực MM+, giải thuật Polak-Ribiere ở mức gradient 0,05 Sau đó, tối ưu hóa cơ học lượng tử phương pháp bán thực nghiệm PM7 và PM7/sparkle 3.1.1.3 Sàng lọc dữ liệu: kết quả thu được như Bảng 3.3

Bảng 3.3 Kết quả phân chia dữ liệu nghiên cứu

Nhóm phức Dữ liệu ban đầu Số nhóm

ML 292 giá trị logβ11 9 nhóm

ML2 135 giá trị logβ12 2 nhóm

3.1.2 Mô hình QSPR và đánh giá mô hình

7,2474×nrings (3.1)

R2 = 0,9145; R2

adj = 0,8932; Q2

LOO = 0,8650; MSE = 1,2899

 Mô hình QSPRGA-ANN: I(k)-HL(5)-O(1)

 Mô hình QSPRGA-SVR với các tham số tối ưu: C = 1,0;  =

1,0;  = 0,1; số véc tơ hỗ trợ bằng 27

b Mô hình QSPR nhóm dữ liệu 2

 Phương pháp OLR (hay MLR) và ANN

 Tập dữ liệu: 69 phức tập luyện và 9 phức tập đánh giá ngoại

 Tập dữ liệu: 62 phức tập luyện và 10 phức tập đánh giá ngoại

 Mô hình QSPRMLR như sau:

 Mô hình QSPRPLSR theo phương trình (3.6):

log11 = –1,304 – 5,844×k0 + 0,0046×core-core repulsion + 1,732×Me7 – 0,260×cosmo volume + 0,840×dipole +16,717×x1 –

 Tập dữ liệu: 74 phức tập luyện và 10 phức tập đánh giá ngoại

 Mô hình QSPRMLR chọn như phương trình (3.7):

logβ11 = 53,803 – 7,024×nelem – 0,070×cosmo area +

 Mô hình QSPRPCR biến thực như như sau:

logβ11 = 54,718 – 7,011×nelem – 0,0721×cosmo area + 0,544×xvp3 – 7,040×MaxNeg + 7,944×Hmin – 79,413×xch10 + 0,352×SsCH3 (3.8)

R 2train = 0,949; Q 2CV = 0,928; MSE = 0,292; RMSE = 0,540

 Mô hình QSPRANN: I(7)-HL(10)-O(1)

f Mô hình QSPR nhóm dữ liệu 6

 Phương pháp MLR và ANN

 Tập dữ liệu: 64 phức tập luyện và 10 phức tập đánh giá ngoại

 Mô hình QSPRMLR như sau:

 Mô hình QSPRPCR với các mô tả ban đầu như sau:

logβ11 = 41,9783 + 9,4330×knopt + 0,4959×SHBa + 9,7945×HOMO + 1,3160×xvpc4 + 16,4278×N 4 + 4,4705×LUMO +

15,4513×ionization potential + 0,9287×dipole + 0,0291×MW +

13,5302×Maxneg – 0,0184×Hf (3.10)

train = 0.9236; Q 2

CV = 0.9423; MSE = 0.4190

 Mô hình QSPRANN: I(11)-HL(14)-O(1)

h Mô hình QSPR nhóm dữ liệu 8

 Phương pháp OLS (hay MLR), PLS, PCR và ANN

 Tập dữ liệu: 50 phức tập luyện và 10 phức tập đánh giá ngoại

 Mô hình QSPROLS như sau:

logβ11 = – 64,63 –24,58×x1 + 26,71×x2 – 0,0233×x3 – 0,355×x4 +

25,47×x5 – 2,143×x6 + 0,531×x7 – 38,16×x8 – 0,0251×x9 (3.11)

R 2train = 0,944; Q 2 LOO = 0,903; MSE = 1,035

 Mô hình QSPRPLS như sau:

 Tập dữ liệu: 76 phức tập luyện và 17 phức tập đánh giá ngoại

 Mô hình QSPRMLR như sau:

logβ11 = 29,585 + 0,310×x1 – 0,120×x2 – 0,896×x3

+ 0,249x4 – 1,342×x5 (3.14)

train = 0,821; Q 2LOO = 0,789; RMSE = 0,745

 Mô hình QSPRANN: I(5)-HL(10)-O(1)

 Tập dữ liệu: 79 phức tập luyện và 10 phức tập đánh giá ngoại

 Mô hình QSPRMLR: hai mô hình tốt nhất

MLR5

3.2.1 Thiết kế dẫn xuất thiosemicarbazone

Thiết kế mới 22 thiosemicarbazone mới dựa trên khung phenothiazine và 22 hợp chất dẫn xuất thiosemicarbazone mới dựa trên khung 9H-carbazole tại nhóm R4

10H-3.2.2 Thiết kế phức chất

Thiết kế mới 220 phức chất ML và 220 phức chất ML2 từ 44 ligand mới với 5 ion kim loại (Cu2+, Zn2+, Ni2+, Cd2+, Ag+)

3.3 DỰ ĐOÁN HẰNG SỐ BỀN VÀ ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG HÌNH THÀNH CỦA CÁC LIGAND VÀ PHỨC CHẤT THIẾT

KẾ MỚI

3.3.1 Phức chất ML

Hằng số bền của phức ML được dự báo qua ba mô hình của nhóm dữ liệu 1, 4 và 9

3.3.2 Phức chất ML2

Hằng số bền của phức ML2 được dự báo trên cả hai mô hình xây dựng được trên hai nhóm dữ liệu 1 và 2

3.3.3 Phân tích cấu dạng bền

3.3.3.1 Cấu dạng bền của BEPT và BECT

a Đánh giá khả năng hình thành BEPT

Hình 3.12 cho thấy cấu dạng bền có thể tồn tại ở mức năng lượng thấp thông qua thế năng bề mặt khi quay các góc lượng diện a1, a2, a3 và a4

Hình 3.12 Hàng rào năng lượng quay theo các góc lưỡng diện đối

b Đánh giá khả năng hình thành BECT

Kết quả tính toán cho BECT được trình bày trong Hình 3.13

Hình 3.13 Hàng rào năng lượng quay theo các góc lưỡng diện

3.3.3.2 Đánh giá khả năng tạo phức bằng tính toán lượng tử

a Khả năng tạo phức của BEPT với các ion kim loại

Cấu dạng các phức có năng lượng thấp nhất Cu(II)L2, Cd(II)L2, Ni(II)L2, Mn(II)L2, Zn(II)L2, Pb(II)L2 và Hg(II)L2tương ứng với số lượng của chúng được tìm thấy bằng cách tìm kiế Khảo sát cho thấy các tìm kiếm cấu dạng dựa trên quy trình uốn xoắn đã thành công liên quan đến khả năng tìm kiếm sự phù hợp năng lượng thấp của phức giữa BEPT và các ion kim loại

b Khả năng tạo phức của BECT với các ion kim loại

Đối với phức của BECT, cấu dạng bền các phức Cu(II)L2, Cd(II)L2, Ni(II)L2, Mn(II)L2, Zn(II)L2, Pb(II)L2 và Hg(II)L2tương ứng với năng lượng thấp nhất của chúng được tìm Như vậy, có thể khẳng định rằng kết quả khảo sát cho thấy các tìm kiếm cấu dạng dựa trên quy trình uốn xoắn là thành công đối với khả năng tìm kiếm sự phù hợp năng lượng thấp nhất của phức chất giữa BECT và các ion kim loại

3.41.2 Giai đoạn carbonyl hóa ethyl phenothiazine

Giai đoạn này là giai đoạn carbonyl hóa ethyl phenothiazine Hiệu suất phản ứng đạt được 82,10%

3.4.1.3 Giai đoạn brom hóa carbonyl phenothiazine

Giai đoạn này thế brom trên carbonyl phenothiazine Hiệu suất phản ứng đạt được 91,30%

3.4.1.4 Giai đoạn tổng hợp BEPT

Giai đoạn này tạo BEPT, phản ứng cộng nucleophile của bromoethyl phenothiazine carbonyl với thiosemicarbazide hình

thành sản phẩm BEPT Hiệu suất phản ứng 79,90%

3.4.1.5 Giai đoạn tổng hợp phức Ni(II)-BEPT và Cd(II)-BEPT Kết quả phức Ni(II)-BEPT với hiệu suất 76,73%

Kết quả phức Cd(II)-BEPT với hiệu suất 83,83%

3.4.2 Tổng hợp BECT và phức Cu(II)-BECT, Zn(II)-BECT 3.4.2.1 Giai đoạn ethyl hóa carbazole

Giai đoạn này gắn nhóm ethyl lên carbazole (1), cho sản phẩm trung gian (2) Hiệu suất phản ứng đạt được 95,59%

3.4.2.2 Giai đoạn carbonyl hóa ethyl carbazole

Giai đoạn này là giai đoạn carbonyl hóa ethyl carbazole (2) cho hợp chất trung gian (3) Hiệu suất phản ứng đạt được 74,65% 3.4.2.3 Giai đoạn brom hóa carbonyl carbazole

Giai đoạn này thế brom trên carbonyl carbazole, cho sản phẩm hợp chất trung gian (4) Hiệu suất phản ứng đạt được 62,92% 3.4.2.4 Giai đoạn tổng hợp BECT

Giai đoạn này tạo BECT, phản ứng cộng nucleophile của bromoethyl carbazole carbonyl với thiosemicarbazide hình thành sản phẩm (5) là BECT Hiệu suất phản ứng là 82,60%

3.4.2.5 Giai đoạn tổng hợp phức Cu(II)-BECT và Zn(II)-BECT Kết quả phức Cu(II)-BECT với hiệu suất 70,36%

Kết quả phức Zn(II)-BECT với hiệu suất 77,23%

3.4.3 Xác định cấu trúc của ligand và phức chất

3.4.3.1 Cấu trúc của BEPT và BECT

Cấu trúc của hai ligand được xác định qua các phổ sau đây:

HR-MS kết hợp phổ DEPT có thể kết luận rằng BEPT/BECT đã được tổng hợp thành công

b Khảo sát pH

Biểu đồ cho thấy tại pH = 9 thì độ hấp thu quang là lớn nhất

ở cả hai nồng độ khảo sát Do đó, chọn pH = 9 cho các khảo sát tiếp theo

Hình 3.17 Ảnh hưởng của pH đến độ hấp thụ quang của phức

0,005

0,075 0,25

0,005

0,075 0,25

200 300 400 500 600

0.15 0.30 0.45 0.60

e Khảo sát thời gian bền màu của phức

Dựa trên kết quả đo quang thấy rằng phức sau 60 phút có thể

bị ảnh hưởng do sự tác động của ánh sáng kèm theo sự oxy hóa

do sự khuếch tán không khí vào bên trong dung dịch

Tiến hành quét phổ trong khoảng bước sóng từ 200 đến 600

nm Chọn bước sóng 424 nm để khảo sát các bước tiếp theo

Hình 3.22 Phổ UV-Vis của BEPT và phức Cd(II)-BEPT

Kết quả chọn lực ion với giá trị nồng độ KNO3 0,01 M để khảo sát bước tiếp theo cho phức này

Hình 3.24 Ảnh hưởng của lực ion đến độ hấp thụ quang đối

e Khảo sát thời gian bền màu của phức

Khảo sát thời gian bền màu có thể kết luận rằng việc thực nghiệm trong khoảng thời gian sau 15 phút đến trước 60 phút thì

200 300 400 500 600

0.00 0.30 0.60

0,005

0,075 0,25

0,005

0,075 0,25



C KNO3 , M

10ppm

200 300 400 500 600

0.13 0.39 0.65

nhóm dữ liệu thứ 2 thuộc ML2 Bên cạnh đó, có thể so sánh kết quả thực nghiệm với các giá trị hằng số bền của các phức khác,

từ kết quả cho thấy rằng, với các phức thực nghiệm trong luận án khi gắn vị trí R4 với dẫn xuất phenothiazine có cấu trúc dị vòng phức tạp hơn sẽ cho các giá trị hằng số bền lớn hơn

Bảng 3.35 Giá trị logβ12 thực nghiệm và dự đoán các phức

TT Ligand Kim loại

Thực nghiệm

Dự đoán QSPR MLR QSPR ANN

3.5.2.2 Phức chất Cu(II)-BECT và Zn(II)-BECT

a Khảo sát max; b Khảo sát pH; c Khảo sát lực ion;

d Khảo sát nồng độ BECT; e Khảo sát thời gian bền màu của phức; f Xác định công thức phức

3.5.2.3 Hằng số bền của phức Cu(II)-BECT và Zn(II)-BECTvà đánh giá mô hình

Kết quả tính toán hằng số bền qua Datan 3.1 trong Bảng 3.37

Bảng 3.37 Giá trị logβ12 thực nghiệm và dự đoán các phức

TT Ligand Kim loại

Hằng số bền, logβ 12 Thực

nghiệm

Dự đoán QSPR MLR QSPR ANN

1 BECT Cu(II) 11,730 10,0415 11,5213

2 BECT Zn(II) 10,390 10,1578 11,8751 Trên cơ sở kết quả thấy rằng giá trị thực nghiệm rất gần với giá trị dự đoán từ hai mô hình QSPRMLR và QSPRANN của nhóm

dữ liệu 1 - ML2 Bên cạnh đó, có thể so sánh kết quả thực nghiệm với các giá trị hằng số bền của các phức khác cũng cho thấy các