Đánh giá hiệu quả vinorelbine điều trị ung thư vú giai đoạn tái phát di căn

Bệnh nhân UTV có thụ thể nội tiết dương tính đáp ứng tốt với điều trị nội tiết và thời gian sống thêm lâu hơn so với nhóm thụ thể nội tiết âm tính.. Một số nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

TRẦN THỊ TIN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VINORELBINE ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN TÁI PHÁT DI CĂN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

HÀ NỘI – 2020

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

Người thực hiện: TRẦN THỊ TIN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VINORELBINE ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN TÁI PHÁT DI CĂN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

Khóa: QH2014.Y

Người hướng dẫn:

GS.TS MAI TRỌNG KHOA THS.BS LÊ VĂN LONG

HÀ NỘI - 2020

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành khóa luận, em đã

nhận được nhiều sự giúp đỡ của thầy cô bạn bè Với lòng biết ơn sâu sắc, em

xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:

Ban chủ nhiệm, thầy/cô bộ môn Ung bướu, Khoa Y Dược, Đại học

Quốc gia Hà Nội

Ban Giám đốc bệnh viện, phòng Kế hoạch tổng hợp, Trung tâm YHHN

và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai

Em xin gửi lời cảm ơn tới các thầy/cô Giáo sư, phó giáo sư, tiến sĩ

trong hội đồng khoa học bảo vệ khóa luận đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu

cho em trong quá trình nghiên cứu, hoàn thành khóa luận tốt nghiệp chuyên

ngành Y đa khoa

Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới:

GS.TS Mai Trọng Khoa, người thầy kính yêu đã tận tâm dẫn dắt, giúp

đỡ em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

ThS.BS Lê Vân Long đã luôn quan tâm, hết lòng giúp đỡ chỉ bảo ân

cần trong suốt quá trình em học tập và nghiên cứu

Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, anh chị em trong gia

đình, bạn bè đã động viên, chia sẻ với em trong quá trình học tập và nghiên

cứu

Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2020

Trần Thị Tin

LỜI CAM ĐOAN

Em là Trần Thị Tin, sinh viên khóa QH.2014.Y, ngành Y đa khoa,

Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân em trực tiếp thực hiện dưới sự

hướng dẫn của GS.TS Mai Trọng Khoa và ThS.Bs Lê Văn Long

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác

đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,

trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi thực

hiện nghiên cứu

Em xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết

này

Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2020

Người cam đoan Trần Thị Tin

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BN Bệnh nhân

CR Complete response - Đáp ứng hoàn toàn

ĐNTT Đa nhân trung tính

ER Estrogen receptor - thụ thể estrogen

FISH Fluorescence in situ hybridization -

Lai tại chỗ gắn huỳnh quang

Her-2/neu Human Epidermal Growth factor receptor 2 – Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô

HMMD Hóa mô miễn dịch (immunohistochemistry)

NCCN National Comprehensive Cancer Network - Mạng lưới ung thư Hoa Kỳ

OR Overall response - Đáp ứng toàn bộ

PD Progressive disease - Bệnh tiến triển

PR Progesteron receptor - thụ thể progesteron

SD Stable disease - Bệnh ổn định

TPDC Tái phát di căn

UTBM Ung thư biểu mô

UTV Ung thư vú

WHO World Health Organization_Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Đặc điểm mô bệnh học, độ mô học 23

Bảng 3.2 Đặc điểm di căn hạch nách sau phẫu thuật 23

Bảng 3.3 Đặc điểm về thụ thể nội tiết 24

Bảng 3.4 Đặc điểm về thụ thể Her2/neu 24

Bảng 3.5 Thời gian xuất hiện tái phát di căn 26

Bảng 3.6 Số tuần điều trị 27

Bảng 3.7 Nồng độ chất chỉ điểm khối u CA15-3 trước và sau điều trị 25

Bảng 3.8 Đáp ứng theo số tuần điều trị 28

Bảng 3.9 Liên quan giữa đáp ứng điều trị với số cơ quan tái phát di căn 29 Bảng 3.10 Liên quan giữa đáp ứng điều trị với tình trạng thụ thể nội tiết 29

Bảng 3.11 Liên quan giữa đáp ứng điều trị với tình trạng HER2 30

Bảng 3.12 Liên quan giữa đáp ứng điều trị với mô bệnh học 30

Bảng 3.13 Liên quan giữa đáp ứng điều trị với độ mô học 31

Bảng 3.14 Thời gian sống đến khi bệnh tiến triển 31

Bảng 3.15 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển liên quan với tuổi 32

Bảng 3.16 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển liên quan với tình trạng hạch nách 32

Bảng 3.17 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển liên quan với giai đoạn ban đầu 33

Bảng 3.18 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển liên quan với mô bệnh học và độ mô học 33

Bảng 3.19 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển liên quan với tình trạng thụ thể nội tiết và Her2/neu 34

Bảng 3.20 Liên quan giữa số cơ quan tái phát di căn với thời gian sống thêm bệnh không triến triển 34

Bảng 4.1 Tỷ lệ đáp ứng chung của một số nghiên cứu trong và ngoài nước 40

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 22

Biểu đồ 3.2 Xếp loại giai đoạn bệnh ban đầu 22

Biểu đồ 3.3 Các vị trí tái phát di căn 25

Biểu đồ 3.4 Số cơ quan tái phát di căn 25

Biểu đồ 3.5 Triệu chứng cơ năng khi tái phát di căn 26

Biểu đồ 3.6 Liều hoá chất được sử dụng 27

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học 3

1.2 Sinh bệnh học ung thư vú 3

1.3 Các yếu tố tiên lượng trong UTV……….3

1.4 Chẩn đoán ung thư vú giai đoạn tái phát di căn 7

1.5 UTV tái phát di căn sau điều trị 9

1.6 Một số nghiên cứu liên quan 13

1.7 Đặc điểm thuốc dùng trong nghiên cứu 13

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

2.3 Phân tích và xử lý số liệu 20

2.4 Địa điểm nghiên cứu 18

2.5 Thời gian nghiên cứu 20

2.6 Khống chế sai số 20

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 20

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 22

3.1 Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 22

3.2 Kết quả điều trị 27

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 35

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 35

4.2 Đánh giá kết quả điều trị 38

KẾT LUẬN 46

KIẾN NGHỊ 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở nữ giới Theo GLOBOCAN 2018, trên toàn thế giới có 2.088.849 trường hợp ung thư vú mới được chẩn đoán và 626.679 phụ nữ tử vong do UTV, đứng hàng thứ 5 trong số các nguyên nhân gây tử vong do ung thư, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 46,3/100.000 phụ nữ[23]

Tại Việt Nam, theo số liệu ghi nhận ung thư từ Chương trình Mục tiêu Quốc gia phòng chống Ung thư, năm 2010 nước ta có 12.533 trường hợp mới mắc UTV, với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 28,1/100.000 phụ nữ[8]

Nhờ các phương pháp sàng lọc phát hiện sớm và các tiến bộ vượt bậc trong điều trị giúp giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do UTV Ung thư vú tái phát di căn (TPDC) có tiên lượng xấu, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn thấp, thời gian sống thêm ngắn Bệnh nhân UTV TPDC có thời gian sống thêm trung bình từ 18 đến 24 tháng khi được điều trị đầy đủ và có khoảng 5-20% sống thêm được sau 5 năm[19, 28].Mục đích của việc điều trị UTV TPDC là kéo dài thời gian sống thêm, giảm nhẹ triệu chứng, nâng cao hoặc duy trì chất lượng cuộc sống Trong đó, điều trị toàn thân đóng vai trò chủ yếu, bao gồm điều trị hóa chất, nội tiết và sinh học

Với bệnh nhân UTV có chỉ định điều trị hóa chất bổ trợ có Taxane và/hoặc Anthracycline mà tái phát di căn, việc lựa chọn phác đồ điều trị tiếp theo là hết sức cân nhắc Vì liên quan đến độc tính do liều tích lũy mà các nhóm thuốc hóa chất đã sử dụng trước đó Vinorelbine là một sự lựa chọn đã được chứng minh có hiệu quả trong một số thử nghiệm lâm sàng trên thế giới với tỷ lệ đáp ứng dao động trong khoảng 19-53%, kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển từ 5,2-9,7 tháng với độc tính thấp, giúp nâng cao chất lượng cuộc sống, giảm nhẹ triệu chứng cho người bệnh[5]

Hiện tại tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai việc lựa chọn điều trị UTV TPDC bằng sử dụng thuốc Vinorelbine khá thường quy Vậy Vinorelbine có tác dụng như thế nào và hiệu quả ra sao đối với bệnh nhân UTV TPDC vẫn là một câu hỏi cần lời giải đáp Do đó chúng

tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả Vinorelbine điều trị ung thư vú giai đoạn tái phát di căn” với mục tiêu sau:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư vú giai đoạn tái phát di căn

2 Đánh giá hiệu quả Vinorelbine trong điều trị ung thư vú giai đoạn tái phát

di căn tại Trung tâm YHHN và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học

Ung thư vú chủ yếu gặp ở phụ nữ (chiếm đến 99%) và là loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới Theo số liệu ghi nhận của GLOBOCAN 2018, trên toàn thế giới có 2.088.849 trường hợp ung thư vú mới được chẩn đoán, chiếm 25,1% trong tổng số các loại ung thư ở phụ nữ

Tỷ lệ mắc cao hơn ở các nước phát triển (788.200 trường hợp, chiếm 27,9%)

so với các nước kém phát triển (882.949 trường hợp, chiếm 23,0%) Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi trên toàn thế giới là 46,3/100.000 phụ nữ Chỉ tính ung thư ở nữ giới, tỷ lệ tử vong do ung thư vú chuẩn theo tuổi trên toàn thế giới là 12,5/100.000 phụ nữ với 521.907 trường hợp chiếm 14,7% là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở các nước kém phát triển (324.289 trường hợp, chiếm 14,3%)

và hàng thứ hai ở các nước phát triển (197.618 trường hợp, chiếm 15,4%) sau ung thư phổi[23]

Tại Việt Nam, theo ghi nhận tình hình ung thư tại Hà Nội, thành phố

Hồ Chí Minh và một số tỉnh trong nhiều năm, người ta ước tính tỉ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2003 là 17,4/100.000 dân Khác với các nước phương Tây, ở Việt Nam UTV bắt đầu tăng nhanh ở độ tuổi 35 và đạt tỷ lệ cao nhất ở độ tuổi trước và sau mãn kinh 945-54 tuổi) rồi sau đó có xu hướng giảm xuống rõ rệt Tại hội thảo quốc gia phòng chống ung thư, theo Nguyễn

Bá Đức, tỷ lệ mắc UTV năm 2010 là 28,1/100.000 phụ nữ, tăng gấp đôi so với năm 2000 và số ca mới là 12.533 ca (năm 2000 là 5.538 ca)[6]

Tóm lại, UTV là bệnh phổ biến nhất trong tất cả các loại ung thư ở phụ

nữ trên thế giới cũng như ở Việt Nam

1.2 Sinh bệnh học ung thư vú

Tế bào ung thư nguyên phát từ tiểu thùy tiếp tục phát triển lan sang mô lân cận, phá vỡ tổ chức tuyến vú bình thường Khi tế bào ung thư theo mạch bạch huyết nông sẽ di căn đến các chặng hạch, theo dòng máu di căn đến các

cơ quan khác như di căn gan, phổi, não và các tạng khác, đây là cơ sở của việc điều trị toàn thân[4]

Những tiến bộ về sinh học phân tử trong những năm gần đây đã chỉ rõ được một số yếu tố ảnh hưởng lớn đến phát triển UTV như thụ thể nội tiết estrogen (ER) và progesterol (PR), thụ thể yếu tố phát triển biểu mô

Her-2/neu, chỉ số tăng sinh nhân Ki67, gen ung thư vú (BRCA1, BRCA2) và nhiều yếu tố khác[30, 9]

Khoảng 70% BN UTV có thụ thể nội tiết (ER và/hoặc PR) dương tính, tình trạng thụ thể nội tiết có liên quan đến tiên lượng bệnh và chiến lược điều trị Bệnh nhân UTV có thụ thể nội tiết dương tính đáp ứng tốt với điều trị nội tiết và thời gian sống thêm lâu hơn so với nhóm thụ thể nội tiết âm tính Một

số nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng BN có thụ thể nội tiết âm tính có tỷ lệ tái phát cao hơn trong vòng 5 năm đầu sau điều trị triệt căn so với nhóm có thụ thể nội tiết dương tính Tuy nhiên sau 5 năm nhũng BN có thụ thể nội tiết dương tính lại có tỷ lệ tái phát cao hơn[30]

Khoảng 20-30% BN có khuếch đại thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu Những bệnh nhân này có tiên lượng bệnh xấu nếu không được điều trị thuốc kháng thể đơn dòng và hóa chất toàn thân, đặc biệt trên nhóm những bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính[30]

Chỉ số tăng sinh Ki67 ở mức cao có liên quan đến tỷ lệ bệnh tái phát cao, thời gian sống thêm ngắn ở cả nhóm BN có hạch dương tính và âm tính

Gen ung thư vú gồm hai loại là Breast Cancer Type 1 (BRCA1) nằm trên NST 17, Breast Cancer Type 2 (BRCA2) nằm trên nhiễm sắc thể 13, đột biến những gen này làm tăng nguy cơ mắc UTV

1.3 Chẩn đoán ung thư vú

1.3.1 Chẩn đoán xác đinh

Chẩn đoán xác định ung thư vú nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnh Giải phẫu bệnh được coi như tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán UTV Hiện tại UTV được chẩn đoán xác định dựa vào 3 phương pháp:

- Lâm sàng: khối u và tính chất khối u

- Chụp tuyến vú

- Mô bệnh học: chọc hút bằng kim nhỏ

Nếu một trong 3 yếu tố này còn nghi ngờ phải sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định Ngoài 3 phương pháp thông dụng trên còn một số phương pháp khác như: sinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ, chụp vú kỹ thuật số, siêu âm vú, chụp cộng hưởng từ hạt nhân… được áp dụng cho từng trường hợp Hiện nay, do nhiều lý do mà chẩn đoán UTV bằng kỹ thuật sinh

học phân tử chưa được áp dụng rộng rãi, mặc dù kỹ thuật này thường cho kết quả chẩn đoán chính xác và độ tin cậy cao

1.3.2 Chẩn đoán mô bệnh học, độ mô học, hóa mô miễn dịch

- Mô bệnh học: Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO)

1981[35]

Không xâm nhập

Xâm nhập

Các loại khác

- Độ mô học: Phân loại theo Elston Ellis[32]

G1: Biệt hóa cao

G2: Biệt hóa vừa

G3: Kém biệt hóa

Gx: Không rõ độ biệt hóa

1.4 Các yếu tố tiên lượng trong UTV

1.4.1 Kích thước và vị trí u

Kích thước u

Kích thước u là một yếu tố tiên lượng độc lập có giá trị dự báo thời gian sống thêm nói chung, cũng như tình trạng di căn hạch nách trên bệnh nhân UTV

Vị trí u

Có nhiều nghiên cứu cho thấy vị trí u ở ¼ trên ngoài là phổ biến (khoảng 40%), do vị trí này có mật độ tuyến vú cao hơn vị trí khác Theo một nhóm nghiên cứu Nhật Bản, UTV có vị trí ¼ dưới trong hoặc dưới ngoài cho

tỷ lệ di căn hạch nách, tỷ lệ tái phát cao hơn và có tiên lượng xấu hơn so với các vị trí khác Ngoài ra, các khối u ở vị trí dưới trong của vú làm tăng nguy

cơ di căn hạch vú trong và vú đối bên, cũng như hạn chế khả năng xạ trị và tăng nguy cơ tái phát [2]

1.4.2 Hạch nách

Tình trạng hạch nách được coi là yếu tố quan trọng nhất liên quan đến

tỷ lệ tái phát và sống thêm của bệnh nhân UTV Tỷ lệ sống thêm, tái phát, thời gian tái phát, thất bại trong điều trị đều liên quan chặt chẽ với số lượng hạch nách di căn

1.4.3 Thể mô bệnh học

Hai thể mô học chính của ung thư biểu mô (UTBM) tuyến vú là loại xâm lấn và không xâm lấn Trong hai loại này UTBM thể không xâm lấn có tiên lượng tốt hơn

UTBM thể ống xâm nhập gặp nhiều nhất với xấp xỉ 70%, tỷ lệ sống thêm chung sau 5 năm ở nhóm này là 79% UTBM thể tiểu thùy xâm nhập chiếm khoảng 6,3%, tỷ lệ sống thêm chung sau 5 năm là 82%

UTBM thể tủy thường đặc trưng bởi thụ thể nội tiết âm tính, Her2-neu

âm tính với biểu hiện lâm sàng rất ác tính, loại này chiếm 5-7% trong các trường hợp UTV [14] UTBM thể nhầy chiếm khoảng 3% và thường có tiên lượng tốt, trong khi đó UTBM thể nhú chiếm 1-2%, đa số các trường hợp trong thể này có ER dương tính và cũng có tiên lượng tốt [32]

1.4.4 Độ mô học

Độ mô học là yếu tố tiên lượng quan trọng, liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm không bệnh mặc dù nó không sử dụng để đánh giá giai đoạn bệnh Phân độ mô học dựa vào mức độ biệt hóa, kiểu hình và tình trạng phân bào

Độ mô học cũng là một dấu ấn sinh học có giá trị giúp cho việc dự báo mức độ nhạy cảm với hoát chất điều trị Các khối u có độ mô học cao đáp ứng với hóa chất tốt hơn so với các trường hợp có độ mô học thấp Ở các bệnh nhân chỉ xạ trị đơn thuần, độ mô học cũng là yếu tố quan trọng dự báo khả năng kiểm soát tại chỗ và di căn xa của bệnh

Các bệnh nhân UTV có cả ER dương tính và PR dương tính được ghi nhận là có thời gian sống thêm tốt nhất với việc giảm được 50% nguy cơ tử vong so với nhóm mà cả ER và PR âm tính Vì vậy, thụ thể nội tiết được coi

là yếu tố tiên lượng độc lập [34]

1.4.6 Tình trạng bộc lộ Her2

Bộc lộ quá mức Her2/neu được xem là một yếu tố tiên lượng xấu trong UTV với thời gian tái phát nhanh và thời gian sống thêm ngắn hơn Tình trạng bộc lộ Her2 đã được nghiên cứu là có ảnh hưởng đến kết quả điều trị nội tiết trên các bệnh nhân có ER dương tính

Khuếch đại quá mức Her2 trên các tế bào ung thư và hạch di căn là một dấu ấn sinh học quan trọng để tiên lượng tái phát và thời gian sống thêm đối với các trường hợp UTV giai đoạn sớm

1.4.7 Chất chỉ điểm CA15-3

CA15-3 bản chất là một glycoprotein không đặc hiệu nhưng nhạy cảm đối với UTV Bình thường có trong huyết thanh người với nồng độ <25U/ml, CA15-3 tăng trong 10% phụ nữ mắc bệnh UTV và tăng trong 70% những người mắc UTV di căn Do vậy CA15-3 thường được sử dụng để sàng lọc theo dõi điều trị và phát hiện tái phát UTV sau giai đoạn điều trị

1.5 Chẩn đoán ung thư vú giai đoạn tái phát di căn

Ung thư vú tái phát di căn là ung thư quay trở lại sau điều trị ban đầu Tái phát UTV có thể xảy ra vài tháng hoặc vài năm sau điều trị ban đầu Nó

có thể tái phát tại chỗ hay di căn sang các vị trí khác như xương, gan…

1.5.1 Đặc điểm lâm sàng

- Triệu chứng lâm sàng của ung thư vú tái phát di căn rất đa dạng, nó phụ thuộc vào cơ quan di căn Một số bệnh nhân có triệu chứng mơ hồ, không rõ ràng, dễ nhầm lẫn với các bệnh lành tính hay không có triệu chứng

- Xuất hiện các hạch tổn thương thành ngực: Ban đầu hạch bình thường nhỏ mềm khó phát hiện trên lâm sàng, khi không được điều trị hạch to dần lên, cứng chắc, đôi khi dính nhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế

- Đau xương thường là dấu hiệu gợi ý di căn sớm; ho, khó thở có thể là biểu hiện dấu hiệu gợi ý di căn phổi; mệt mỏi, chán ăn, gầy sút có thể gợi ý di căn gan; các triệu chứng bất thường về thần kinh có thể gợi ý di căn não

Di căn xương: Xương là vị trí di căn thường gặp nhất trong UTV

Nghiên cứu của Rose cho thấy 65-75% bệnh nhân tử vong vì UTV có bằng chứng của di căn xương Các yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của di căn xương bao gồm lớn hơn bốn hạch nách di căn tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, khối u nguyên phát lớn hơn 2cm, thụ thể estrogen dương tính và độ tuổi trẻ

hơn 35 tuổi Đau xương thường là triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất của

di căn xương Đau tăng khi vận động, do đó ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống bệnh nhân Bệnh nhân có thể có dấu hiệu chèn ép tủy do di căn xương cột sống hoặc triệu chứng của gãy xương bệnh lý

Di căn não: Xảy ra ở khoảng 10-16% bệnh nhân UTV di căn BN

thường có triệu chứng đau đầu, buồn nôn, nôn Các triệu chứng khác của bệnh

lý thần kinh như: liệt chi, liệt thần kinh sọ, rối loạn tri giác, rối loạn cảm giác, rối loạn trí nhớ, co giật Yếu tố nguy cơ cao phát triển di căn não ở bệnh nhân UTV bao gồm tuổi nhỏ hơn 40, có di căn phổi, thụ thể nội tiết âm tính (khoảng 12% các loại di căn), Her2/neu dương tính (tương ứng khoảng 8%)

và bộ ba âm tính tương ứng khoảng 7%

Di căn các tạng thường gặp khác: Di căn phổi, màng phổi thường biểu

hiện ho, khó thở, có thể có hội chứng tràn dịch màng phổi Theo nghiên cứu của Berman và cộng sự, tỷ lệ di căn phổi, màng phổi gặp ở khoảng 22,4% bệnh nhân UTV di căn Di căn gan biểu hiện mơ hồ với các triệu chứng chán

ăn, gầy sút, đau hạ sườn phải, sờ thấy gan to dưới bờ sườn, muộn hơn có thể biểu hiện suy gan Di căn gan chiếm tỷ lệ khoảng 7,3% trong UTV di căn

- Các xét nghiệm đánh giá toàn thân

+ Chụp phổi: phát hiện tổn thương di căn ở phổi Hình ảnh di căn phổi

trên X-quang phổi bao gồm: di căn thể thả bóng, di căn thể hạt kê, di căn thể nốt, di căn thể lưới ít gặp hơn X quang phổi có thể cho hình ảnh về tràn dịch màng phổi thể tự do hay khu trú, có thể do di căn màng phổi

+ Siêu âm ổ bụng: là phương pháp tốt, ít xâm nhập, quan sát các tạng

trong ổ bụng, đặc biệt là khảo sát các tạng đặc, hạch ổ bụng Ngoài ra siêu âm còn cho phép hướng dẫn chọc dò sinh thiết, giúp chẩn đoán xác định Tuy nhiên, siêu âm bị hạn chế khi bệnh nhân béo, hơi trong các quai ruột, sẹo

thành bụng, đồng thời đây là một phương pháp phụ thuộc nhiều vào người thăm khám

+ Chụp cắt lớp vi tính: Cho phép đánh giá rõ các tổn thương nguyên

phát, thứ phát và theo dõi kết quả đáp ứng Hình ảnh di căn phổi, màng phổi, biểu hiện ở các nốt tổn thương hai phổi, mức độ tràn dịch màng phổi, hạch trung thất nếu có Trên phim chụp cắt lớp ổ bụng Trước khi tiêm thuốc, tổn thương biểu hiện bằng các nốt giới hạn rõ, giảm tỉ trọng, trung tâm có thể có những vùng hoại tử hoặc chảy máu Sau khi tiêm thuốc cản quang, hình ảnh hay gặp là một vùng trung tâm giảm tỉ trọng được bao quanh bởi vòng tăng tỉ trọng ở thì động mạch và kéo dài tới thì tĩnh mạch, hiếm hơn đôi khi có thể bắt thuốc đồng nhất hoặc thậm chí không bắt thuốc

+ Chụp cộng hưởng từ: độ nhạy cao hơn chụp cắt lớp vi tính trong

chẩn đoán di căn gan Các khối di căn biểu hiện bằng các khối u giới hạn rõ, giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2

+ Xạ hình xương: có độ nhạy cao, tuy nhiên độ đặc hiệu thấp, nên kết hợp với lâm sàng, Xquang, chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ để có kết quả chính xác hơn

+ PET/CT: là phương pháp mới, có độ nhạy cao, cho phép đánh giá ung thư nguyên phát và ung thư thứ phát trên tất cả cơ quan trên cơ thể Do đó, PET/CT giúp đánh giá chính xác giai đoạn bệnh và các vị trí di căn Tuy nhiên, phương pháp này vẫn chưa được áp dụng rộng rãi do giá thành cao

+ Chất chỉ điểm khối u CA15- 3: chỉ điểm u CA15-3 không đặc hiệu, nên không có giá trị cao trong ung thư vú giai đoạn sớm, tuy nhiên có tính chất gợi ý bệnh tái phát, tiến triển hoặc theo dõi điều trị ung thư vú giai đoạn tái phát di căn

Các xét nghiệm khác: để đánh giá toàn trạng bệnh nhân, chức năng các

cơ quan và khả năng chịu đựng các phương pháp điều trị

1.6 UTV tái phát di căn sau điều trị

Tình trạng ER, PR, Her2-neu có sự khác biệt tại thời điểm chẩn đoán ban đầu và khi bệnh tái phát di căn tương ứng là 13%, 30% và 3-5%, hơn nữa một tỷ lệ nhỏ các bệnh nhân có ung thư thứ 2 sau điều trị UTV Vì vậy việc sinh thiết lại đối với bệnh nhân UTV tái phát di căn là cần thiết [38]

1.6.1 Các vị trí tái phát di căn thường gặp trong UTV

Di căn xương

Di căn xương là một trong những vị trí di căn hay gặp nhất của di căn

do UTV, xấp xỉ 80% bệnh nhân UTV di căn có nguy cơ di căn xương [18]

Bệnh cảnh lâm sàng của di căn xương do UTV thường khá chậm và kéo dài

Di căn phổi

Di căn phổi là vị trí thường gặp của UTV di căn Di căn phổi có thể gặp

ở 6% BN UTV lúc chẩn đoán và lên tới 60% lúc mổ tử thi Các tổn thương mới có vẻ giống như viêm phổi Các tổn thương di căn khác trong lồng ngực

là di căn màng phổi, trung thất, và hạch vú trong

Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực giúp chẩn đoán xác định và phân biệt với các tổn thương lành tính, có thể xác định các tổn thương phổi ở vùng ngoại vi từ 2-3mm Chẩn đoán tế bào học qua soi phế quản hoặc chọc hút xuyên thành ngực Tùy theo tình trạng bệnh, thể trạng bệnh nhân mà hóa trị,

xạ trị hoặc phẫu thuật được cân nhắc chỉ định

Di căn gan

Hơn 50% bệnh nhân UTV tái phát di căn đến cuối cùng sẽ có tổn thương gan Suy gan thứ phát do di căn gan là nguyên nhân chính gây tử vong

ở 20% bệnh nhân UTV Ở thời điểm chẩn đoán 5-10% bệnh nhân UTV đã có

di căn gan và 30-40% số đó có di căn gan ở giai đoạn cuối [8, 10]

Di căn não

Các BN có thụ thể nội tiết âm tính có di căn não nhiều hơn các BN có thụ thể nội tiết dương tính, đặc biệt là ở nhóm bệnh nhân bộ 3 âm tính Các

BN được điều trị bổ trợ bằng hóa chất hoặc nội tiết thì sự phát triển của các ổ

di căn não thường chậm lại nhưng tỉ lệ sống thêm nói chung không cải thiện được nhiều [10]

Các vị trí di căn khác:

Các vị trí di căn khác ít gặp hơn như di căn vú đối bên, hạch nách hạch thượng đòn cùng bên hay đối bên, tràn dịch màng bụng, màng phổi, màng tim Tùy thuộc mỗi một vị trí và mức độ mà có phương pháp xử trí khác nhau

Các trường hợp tái phát tại chỗ, tại vùng

Nếu chỉ tái phát tại chỗ, tại vùng đơn thuần thì có thể phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn tổn thương tái phát cùng phối hợp tia xạ hoặc không Các bệnh nhân trước đó được phẫu thuật bảo tồn có thể tiến hành cắt tuyến vú toàn bộ Các phương pháp điều trị hệ thống sau khi điều trị tại chỗ được cân nhắc tùy theo từng trường hợp cụ thể

1.6.2 Điều trị UTV tái phát di căn

Đối với UTV tái phát di căn thì mục đích điều trị là kéo dài thời gian sống thêm, nâng cao hoặc duy trì chất lượng cuộc sống và giảm nhẹ triệu chứng, hạn chế tối đa độc tính của hóa chất mà không phải điều trị khỏi hoàn toàn Việc lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc vào thể trạng của bệnh nhân, triệu chứng lâm sàng, các bệnh phối hợp, tổn thương di căn, mô bệnh học, đặc điểm HMMD của khối u, thời gian tái phát di căn và các phương pháp và hóa chất đã dùng trước đó Mặc dù có một số bệnh nhân ung thư di căn đơn độc việc điều trị tại chỗ, tại vùng mang lại ý nghĩa lớn, nhưng điều trị toàn thân được cho là điều trị cơ bản ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn di căn Điều trị toàn thân có thể bao gồm hóa chất, nội tiết, và/hoặc điều trị kháng thể đơn dòng và chăm sóc giảm nhẹ [8]

Dựa vào các yếu tố trên, việc điều trị UTV tái phát di căn được cá thể hóa Điều trị nội tiết được chỉ định cho các bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính Thuốc kháng thể đơn dòng chỉ định cho bệnh nhân có bộc lộ quá mức Her2/neu Hóa chất được chỉ định khi thụ thể nội tiết âm tính, các bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính nhưng có tiên lượng xấu, không nhậy với điều trị nội tiết, đặc biệt khi bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng, hay có di căn tạng Hiện nay có rất nhiều tiến bộ trong điều trị, rất nhiều các thuốc mới đã được đưa vào sử dụng và tiếp tục nghiên cứu như: thuốc kháng Her2: Trastuzumab, Petuzumab, T-DM1, Lapatinib; thuốc kháng mTOR: everolimus; thuốc kháng sinh mạch: bevacizumab; các thuốc ức chế PARP đang được nghiên cứu trong điều trị các bệnh nhân UTV bộ ba âm tính, đột biến BRCA

Các bệnh nhân tái phát di căn một vị trí đơn độc sau khi điều trị tại chỗ, tại vùng, việc tiếp tục điều trị bằng nội tiết hoặc hóa chất có hay không kết hợp kháng thể đơn dòng cho thấy hiệu quả cao hơn theo dõi đơn thuần

Những trường hợp u quá to có thể điều trị hóa chất trước, điều trị tại chỗ, tại vùng sau

Nhìn chung, điều trị hóa chất cho kết quả cao hơn về tỷ lệ đáp ứng, thời gian đạt được đáp ứng ngắn hơn so với điều trị nội tiết nhưng các các dữ liệu

về so sánh độc tính và chất lượng cuộc sống còn hạn chế và chưa thống nhất giữa hai phương pháp này

Phối hợp hóa chất thường cho hiệu quả điều trị cao hơn về tỷ lệ đáp ứng và khả năng kiểm soát bệnh nhưng độc tính nhiều hơn so với điều trị đơn chất trong khi thời gian sống còn toàn bộ là tương tự nhau giữa 2 nhóm Một vài nghiên cứu chỉ ra thời gian sống thêm không tiến triển kéo dài hơn ở những BN điều trị đơn chất tuần tự so với hóa chất phối hợp Kháng thể đơn dòng có thể phối hợp điều trị cùng hóa chất, nội tiết Tuy nhiên, không có lợi ích từ việc phối hợp hóa chất và nội tiết

Trong thực hành lâm sàng việc sử dụng hóa chất phối hợp hay đơn chất trị liệu đều được xem là phương pháp điều trị hiệu quả trong UTV tái phát di căn Quyết định điều trị phải được cá thể hóa và dựa trên nhiều yếu tố để đưa

ra kế hoạch điều trị phù hợp

Nhóm nguy cơ thấp

Nhóm nguy cơ thấp bao gồm các bệnh nhân tái phát di căn sau một khoảng thời gian dài sau điều trị, có thụ thể nội tiết dương tính, chỉ có di căn hạch đơn độc và chưa di căn vào nội tạng

Điều trị bệnh nhân nhóm này nên khởi đầu bằng điều trị nội tiết gồm Tamoxifen nếu trước đó chưa được điều trị bổ trợ với tamoxifen, các tác nhân chặn men aromatase như anastrozol, letrozol, exemestane, ngoài ra có thể dùng một số tác nhân khác như fulvestrant, megestrol acetate, everolimus + exemestane, Palbociclib khi có chỉ định Các trường hợp kháng với điều trị nội tiết có thể điều trị bằng hoá chất Tùy từng trường hợp có thể sử dụng đơn hay đa hóa chất trị liệu [10]

Nhóm nguy cơ trung bình và cao

Nhóm này bao gồm các trường hợp bệnh tiến triển nhanh, thời gian tái phát di căn ngắn, có di căn vào nội tạng, có triệu chứng lâm sàng rầm rộ hoặc kháng với điều trị hệ thống trước đó nên điều trị hóa chất toàn thân

Sử dụng đơn hóa chất tuần tự được khuyến cáo rộng rãi, phối hợp hóa chất trên các bênh nhân thể trạng tốt, cần thiết phải kiểm soát triệu chứng sớm Kháng thể đơn dòng điều trị bước 1 nếu có chỉ định [10]

1.7 Một số nghiên cứu liên quan

C Vogel và cộng sự (2010) đã nghiên cứu trên 56 bệnh nhân UTV TPDC đã thất bại với Anthracycline/Taxane, được điều trị hóa chất Vinorelbine đơn thuần 30mg/m2 truyền tĩnh mạch hàng tuần cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 38%

và trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 9,2 tháng, trung vị thời gian sống thêm không tiến triển là 6 tháng [16]

Fumoleau và cộng sự (2006) nghiên cứu trên 157 bệnh nhân UTV tái phát di căn điều trị với Vinorelbine đơn thuần cho kết quả tỷ lệ đáp ứng là 41% trong đó đáp ứng hoàn toàn là 7%, đáp ứng một phần 34%, bệnh ổn định 30% Trung vị sống thêm không tiến triển là 6 tháng, trung vị sống còn toàn bộ là

18 tháng [29]

Andres Garcia Palomo và cộng sự (2012) nghiên cứu trên 216 bệnh nhân UTV tái phát di căn tại 13 trung tâm trên 7 quốc gia từ 2007 đến 2008 Các bệnh nhân được điều trị Vinorelbine đường uống Tuổi trung bình là 61 (18% bệnh nhân ≤ 50 tuổi, 44% bệnh nhân trong khoảng 50 – 65 tuổi, 38% bệnh nhân ≤ 65 tuổi ) 63% bệnh nhân có TTNT (+), 58% có từ 2 vị trí di căn trở lên, di căn tạng chiếm 49% Kết quả cho thấy, trung bình các bệnh nhân được điều trị 6 chu kỳ, 48% bệnh nhân nhận được ≤ 6 chu kì điều trị, tỷ lệ kiểm soát bệnh là 77% Thời gian sống thêm không tiến triển ở các bệnh nhân điều trị bước 1 là 9,7 tháng, và ở các bệnh nhân điều trị bước 2 là 6,6 tháng [21]

Lê Thanh Đức và CS năm 2013 tiến hành nghiên cứu trên 37 bệnh nhân cho kết quả tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 8,1%, đáp ứng một phần là 32,4%, không đáp ứng là 40,5% và bệnh tiến triển là 18,9% Thời gian đến khi bệnh tiến triển là 8,3 tháng 91,7% bệnh nhân có hạ bạch cầu trong toàn bộ liệu

trình điều trị, nhưng chủ yếu độ 1 và 2 (67,5%) [5]

1.8 Đặc điểm thuốc dùng trong nghiên cứu

Navelbine 20mg; 30mg dạng viên nang mềm

1.8.1 Dược lực học

- Vinorelbine là một loại thuốc chống ung thư thuộc họ vinca alcaloid nhưng không giống như tất cả các vinca alkaloids khác, gốc catharantine của vinorelbine đã được biến đổi cấu trúc Ở cấp độ phân tử, nó tác động lên trạng thái cân bằng động của tubulin trong bộ vi ống của tế bào Nó ức chế sự trùng hợp tubulin và liên kết ưu tiên với các vi ống đang phân bào, ảnh hưởng đến các vi ống trục chỉ ở nồng độ cao Tác động xoay vòng tubulin ít hơn so với vincristine

- Vinorelbine ức chế phân bào ở pha G2 -M, gây chết tế bào giữa pha hoặc ở lần phân bào sau

- An toàn và hiệu quả của vinorelbine ở những bệnh nhân trẻ em chưa được thiết lập Dữ liệu lâm sàng từ các nghiên cứu pha II sử dụng vinorelbine đường tĩnh mạch trên 33 và 46 bệnh nhi có khối u đặc tái phát, bao gồm cả sarcom cơ vân, sarcom mô mềm khác, sarcom Ewing, sarcoma mỡ, sarcom hoạt dịch, sarcoma sợi, ung thư hệ thống thần kinh trung ương, u xương ác tính, bướu nguyên bào thần kinh với liều từ 30 đến 33,75 mg/𝑚2 ngày 1 và ngày 8 mỗi 3 tuần hoặc dùng hàng tuần trong 6 chu kì 8 tuần, cho thấy không

có hoạt tính lâm sàng có ý nghĩa Các độc tính tương tự như những báo cáo ở những bệnh nhân người lớn

1.8.2 Dược động học

Hấp thu:

Sau khi uống, vinorelbine được hấp thu nhanh, Tmax từ 1,5 đến 3 giờ với nồng độ đỉnh trong máu (Cmax) khoảng 130ng/ml sau khi uống một liểu 80mg/𝑚2

Tính sinh khả dụng sinh học tuyệt đối là khoảng 40% và sự có mặt của thức ăn không làm thay đổi sự hấp thu của vinorelbine

Vinorelbine uống với liều 60 và 80mg/𝑚2 hấp thu vào máu tương đương với đường tĩnh mạch với liều 25 và 30mg/𝑚2, theo thứ tự cách truyền tĩnh mạch

Sự hấp thu vinorelbine vào máu tăng lên theo tỷ lệ thuận với liều lên đến 100mg/𝑚2 Sự hấp thu thay đổi trên từng bệnh nhân là tương đương giữa đường truyền tĩnh mạch và đường uống

Phân bố:

Thể tích phân phối thuốc ở trạng thái ổn định rất lớn, trung bình 21,21.kg-1 (khoảng từ 7,5-39,5.kg-1), cho thấy thuốc phân bố tới các mô rộng khắp, các tế bào máu, đặc biệt là tiểu cầu (78%) Vinorelbine được hấp thu đáng kể trong phổi, theo đánh giá của sinh thiết phổi cho thấy nồng độ lên đến

300 lần cao hơn so với trong huyết thanh Vinorelbine không tìm thấy trong

hệ thần kinh trung ương

Chuyển hóa sinh học:

Tất cả các chuyển hóa của vinorelbine được hình thành bởi CYP 3A4, đồng vị của cytochrome P450, ngoại trừ 4-O-deacetylvinorelbine có khả năng được hình thành bởi carboxylesterase 4-O-deacetylvinorelbine là chất chuyển hóa hoạt động duy nhất tìm thấy trong máu Vinorelbine không kết hợp với gốc sulfate và glucuronide

Thải trừ:

Thời gian bán hủy trung bình của vinorelbine là khoảng 40 giờ Độ thanh thải trong máu cao, gần bằng lưu lượng máu ở gan là 0,721/h/kg (khoảng từ 0,32-1,261/h/kg)

Độ thanh thải ở thận thấp (<5% liều dùng) chủ yếu ở dạng dưới hoạt chất ban đầu Sự bài tiết qua mật là con đường chủ yếu loại bỏ hợp chất vinorelbine ban đầu và các chất chuyển hóa của nó

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Suy thận và gan: Những ảnh hưởng của rối loạn chức năng thận lên

dược động học của vinorelbine chưa được nghiên cứu Tuy nhiên, việc giảm liều trong trường hợp chức năng thận giảm không được khuyến cáo do mức

độ đào thải thuốc qua thận thấp

Dược động học của vinorelbine đường uống không thay đổi sau khi uống 60mg/𝑚2 ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nhẹ (bilirubin < 1,5 lần giới hạn trên bình thường, và ALT và/hoặc AST 1,5-2,5 lần giới hạn trên bình thường) và 50mg/𝑚2 ở những bệnh nhân suy chức năng gan vừa (bilirubin 1,5-3 lần giới hạn trên bình thường, bất kể mức độ ALT và AST) Không có dữ liệu có sẵn cho bệnh nhân rối loạn chức năng gan nặng, do đó việc sử dụng vinorelbine là chống chỉ định trên các bệnh nhân này

Bệnh nhân lớn tuổi: Một nghiên cứu dùng vinorelbine dạng uống ở

bệnh nhân cao tuổi ≥ 70 tuổi bị ung thư phổi không tế bào nhỏ chứng minh được rằng dược động học của vinorelbine không bị ảnh hưởng bởi tuổi tác Tuy nhiên, cần thận trọng khi tăng liều viên vinorelbine

Mối liên quan giữa dược lực học và dược động học

Có mối liên quan chặt chẽ đã được chứng minh giữa sự hấp thu trong máu và suy giảm tế bào bạch cầu hay bạch cầu đa nhân

1.8.3 Chỉ định điều trị

- Ung thư phổi không tế bào nhỏ

- Ung thư vú tiến xa

1.8.4 Liều lượng và cách sử dụng

Dạng uống:

- Liều dùng cho 3 tuần đầu 60 mg/m2 diện tích da, sau tăng lên 80mg/m2 từ tuần 4, dùng một lần/tuần

- Navelbine dạng viên phải dùng qua đường uống

- Viên Navelbine nên được nuốt cùng với nước, không được nhai hay ngậm

- Viên Navelbine được khuyến cáo dùng chung với thức ăn

1.8.5 Chống chỉ định

- Nhạy cảm với vinorelbine hay các vinca alcaloid khác hay bất kỳ thành phần nào của thuốc

- Phẫu thuật cắt dạ dày hay ruột non trước đó

- Số lượng bạch cầu hạt < 1.500/mm3 hay nhiễm trùng nặng hiện tại hay trong vòng 2 tuần gần đây

- Tiểu cầu < 100.000/mm3

- Suy chức năng gan nặng

- Khi dùng kết hợp với tiêm văc xin ngừa bệnh sốt vàng

- Chống chỉ định dùng đường nội tủy

- Phụ nữ có thai, cho con bú và phụ nữ đang trong độ tuổi sinh sản mà hiện không sủ dụng các biện pháp tránh thai

1.8.6 Tác dụng không mong muốn

- Bất thường ở hệ tiêu hóa

- Bất thường về tim mạch

- Bất thường về thần kinh

- Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng

- Bất thường về mạch máu và mạch bạch huyết

- Bất thường về da và tổ chức dưới da

- Rối loạn toàn thân và tình trạng bản thân

- Rối loạn gan mật, các bệnh thận và tiết niệu

- Mắt: viêm kết mạc, kích thích mắt

- Hô hấp: khó thở, ho

- Cơ xương khớp: đau lưng, đau cơ, đau khớp

- Các rối loạn tâm thần

- Phản ứng dị ứng, phản ứng tại chỗ tiêm truyền

- Rối loạn trao đổi chất và dinh dưỡng

- Điều trị hỗ trợ cùng với truyền máu, sử dụng yếu tố tăng trưởng, và

điều trị kháng sinh phổ rộng nên được thầy thuốc thực hiện khi cần thiết

Chưa có thông tin về thuốc giải độc để điều trị quá liều Vinorelbine

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Là 40 bệnh nhân UTV tái phát di căn được điều trị đơn hóa chất Vinorelbine tại Trung tâm YHHN và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai từ 11/2018 đến tháng 9/2019

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú tái phát di căn có kết quả mô bệnh học

- Tiến triển sau điều trị bước 1

Chức năng tủy xương: Các dòng tế bào máu ngoại vi trong giới hạn bình thường (bạch cầu hạt > 2.000/ml; tiểu cầu > 100.000/ml)

- Bệnh nhân không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy

cơ tử vong trong thời gian gần

- Có hồ sơ ghi nhận thông tin đầy đủ về chẩn đoán và điều trị trước đó

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân di căn não đơn thuần

- Bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm

- Bệnh nhân mẫn cảm với Vinorelbine

- Bệnh nhân bỏ dở không tham gia điều trị

- Bệnh nhân điều trị Vinorelbine phối hợp kháng thể đơn dòng

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu thuận tiện 40 bệnh nhân

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất

2.2.4 Các bước tiến hành

Thu thập thông tin hành chính, chuyên môn trước và sau điều trị của các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn theo bệnh án mẫu

2.2.4.1 Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

Bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTV giai đoạn tái phát di căn Được sử dụng phác đồ vinorelbine hàng tuần 25mg/𝑚2 đường tĩnh mạch vào ngày 1 hoặc vinorelbine hàng tuần 60mg/𝑚2 uống trong 3 tuần sau đó tăng lên 80mg/𝑚2 đường uống hoặc 30mg/𝑚2 đường tĩnh mạch từ tuần 4 nếu dung nạp tốt, ít nhất 6 tuần

Đánh giá đáp ứng tại các thời điểm 6, 12, 18 tuần

2.2.4.2 Đánh giá kết quả điều trị và thời gian sống thêm không tiến triển

Đánh giá đáp ứng

- Đánh giá đáp ứng sau mỗi 6 tuần hoặc khi bệnh nhân có dấu hiệu nghi ngờ bệnh tiến triển

- Đáp ứng chủ quan: dựa vào các triệu chứng chủ quan do người bệnh

kể lại, bao gồm: hết, giảm, không thay đổi và nặng lên

- Đáp ứng khách quan: dựa vào các tổn thương tại các cơ quan bị bệnh, được đánh giá dựa vào khám lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh

- Đánh giá đáp ứng với các tạng đo lường được theo tiêu chuẩn RECIST:

+ Đáp ứng hoàn toàn (CR): khối u và hạch tan hoàn toàn và không xuất hiện tổn thương mới

+ Đáp ứng một phần (PR): giảm ≥30% kích thước lớn nhất của tất cả các tổn thương và không xuất hiện tổn thương mới Khi có nhiều hơn 3 tổn thương thì đánh giá dựa vào tổn thương đại diện

+ Bệnh không thay đổi (Stable): khi kích thước của các tổn thương giảm đi dưới 30% hoặc tăng lên dưới 20%

+ Bệnh tiển triển (Progression): tăng kích thước của các tổn thương > 20% hoặc xuất hiện bất kì một tổn thương mới

- Đáp ứng chung bao gồm đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần, không đáp ứng bao gồm bệnh giữ nguyên và bệnh tiến triển

- Đánh giá chất chỉ điểm CA15-3 trước và sau điều trị

Đánh giá thời gian sống thêm không tiến triển:

Là khoảng thời gian tính từ thời điểm bắt đầu điều trị bằng đơn hóa chất Vinorelbine cho đến khi phát hiện bệnh tiến triển bằng khám lâm sàng và

các xét nghiệm cận lâm sàng

2.3 Phân tích và xử lý số liệu

- Nhập liệu và xử lý số liệu dựa vào phần mềm SPSS 20.0

- Các thuật toán thống kê:

+ Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min

+ Kiểm định so sánh:

Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh 2, các so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test 2 có hiệu chỉnh Fisher

T-student để so sánh trung bình (p < 0,05)

2.4 Địa điểm nghiên cứu:

Trung tâm Ung bướu và YHHN Bệnh viện Bạch Mai

2.5 Thời gian nghiên cứu: Từ 11/2018 đến 9/2019

2.6 Khống chế sai số

- Thu thập số liệu theo bệnh án mẫu

- Làm sạch số liệu trước khi xử lý

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu

- Bệnh nhân đồng ý, tự nguyện tham gia trong nghiên cứu

- Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, chất lượng cuộc sống cho người bệnh, không nhằm mục đích nào khác

- Các thông tin về BN được giữ kín

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Mục tiêu 1 Mục tiêu 2

Bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn

Điều trị hóa chất phác đồ Vinorelbine đơn thuần

Ghi nhận đặc điểm lâm sàng, cận

phác đồ

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 3.1 Một số đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm về tuổi

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi

Nhận xét: Nhóm tuổi hay gặp nhất trong nghiên cứu là từ 40-60 tuổi (72,3%)

Tuổi thấp nhất là 38, lớn nhất là 78, tuổi trung bình 54,5 ± 8,9

3.1.2 Giai đoạn ban đầu

Biểu đồ 3.2 Xếp loại giai đoạn bệnh ban đầu Nhận xét: Hầu hết các bệnh nhân trong nghiên cứu ở giai đoạn II và III tại

thời điểm chẩn đoán ban đầu, chiếm 86,8%

II III

3.1.3 Đặc điểm mô bệnh học, độ mô học và di căn hạch nách

Bảng 3.1 Đặc điểm mô bệnh học, độ mô học

Nhận xét: UTBM thể ống xâm nhập chiếm tỷ lệ cao nhất (70%) UTBM thể

tiểu thùy xâm nhập chiếm 17,2%

Độ mô học II chiếm tỷ lệ cao nhất 64,29% Kết quả này chỉ tính trên các bệnh nhân có giải phẫu bệnh là UTBM thể ống xâm nhập

Bảng 3.2 Đặc điểm di căn hạch nách sau phẫu thuật

3.1.4 Đặc điểm thụ thể nội tiết và Her2/neu

Bảng 3.3 Đặc điểm về thụ thể nội tiết

Nhận xét: Đa số các bệnh nhân có thụ thể nội tiết ER và/hoặc PR dương tính

(85%) Có 15% bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân có Her2/neu âm tính và dương tính (+) là 42,5%,

Her2/neu dương tính (++) là 37,5%, dương tính (+++) là 20%