phân tích thực trạng sử dụng thuốc kháng sinh tại bệnh viện đa khoa tỉnh thanh hóa năm 2018

Lời cảm ơn Trong quá trình được học tập và nghiên cứu đề tài “Phân tích thực trạng sử dụng thuốc kháng sinh tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa năm 2018” là nội dung tôi chọn để nghiên

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ DUY NAM

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG SINH TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH THANH HÓA

NĂM 2018

LUẬN VĂN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2020

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ DUY NAM

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG SINH TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH THANH HÓA

NĂM 2018

LUẬN VĂN DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

CHUYÊN NGÀNH TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC

MÃ SỐ: CK62720412

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Hương

HÀ NỘI 2020

Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan luận văn “Phân tích thực trạng sử dụng thuốc kháng sinh tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa năm 2018” là công trình nghiên cứu của bản thân Những phần sử dụng tài liệu tham khảo trong luận văn đã được nêu rõ trong phần tài liệu tham khảo Các số liệu, kết quả trình bày trong luận văn là hoàn toàn trung thực, nếu sai tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm

Hà Nội, ngày 28 tháng 5 năm 2020

Học viên

Lê Duy Nam

Lời cảm ơn

Trong quá trình được học tập và nghiên cứu đề tài “Phân tích thực trạng sử dụng thuốc kháng sinh tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa năm 2018” là nội dung tôi chọn để nghiên cứu và làm luận văn tốt nghiệp sau hai năm học theo chương trình dược sỹ chuyên khoa II tại Trường Đại học Dược Hà Nội

Để hoàn thành quá trình nghiên cứu và hoàn thiện luận văn này, lời đầu tiên tôi xin chân thành cảm ơn sâu sắc đến cô PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Hương - Trường Đại học Dược Hà Nội Cô đã trực tiếp chỉ vào và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình nghiên cứu để tôi hoàn thiện luận văn này Ngoài ra tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng sau đại học cùng các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện và dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập, rèn luyện và nghiên cứu tại trường

Nhân dịp này, tôi cũng xin cảm ơn tập thể cán bộ Khoa Dược Đặc biệt là ban Giám đốc bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa, các phòng chức năng và tập thể cán bộ đang công tác tại Bênh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa đã tạo điều kiện, để tôi vẫn đảm bảo ngày công lao động, đồng thời vẫn đảm bảo việc hoc hành cũng như trong suốt quá trình nghiên cứu luận văn

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người thân, bạn bè và gia đình đã luôn bên tôi, động viên tôi hoàn thành khóa học và luận văn này

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Kháng sinh và các nguyên tắc, quy định sử dụng kháng sinh 3

1.1.1 Khái niệm và nguyên tắc sử dụng kháng sinh 3

1.1.2 Các văn bản, quy định sử dụng kháng sinh 15

1.2 Thực trạng sử dụng kháng sinh và kháng sinh colistin 18

1.3 Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa 21

1.3.1 Sơ lược về Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa 21

1.3.2 Khoa Dược bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa 24

1.4 Tính cấp thiết của đề tài 25

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu 26

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Biến số nghiên cứu 26

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 30

2.2.4 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu nghiên cứu 31

2.2.5 Xử lý và phân tích số liệu 32

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Mục tiêu 1: Phân tích cơ cấu danh mục thuốc kháng sinh sử dụng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa năm 2018 34

3.1.1 Cơ cấu kháng sinh sử dụng theo nhóm cấu trúc hóa học năm 2018 34

3.1.2 Cơ cấu khoản mục và tiền sử dụng nhóm thuốc kháng sinh theo khoa 36

3.1.3 Thuốc kháng sinh sử dụng theo đường dùng 39

3.1.4 Cơ cấu thuốc kháng sinh sử dụng theo nguồn gốc, xuất xứ 40

3.1.5 Cơ cấu thuốc KS theo nguồn gốc tên thuốc 40

3.1.6 Thuốc KS sử dụng phải hội chẩn theo Thông tư 40/2014/TT –BYT 41

3.1.8 Số liều DDD của các hoạt chất kháng sinh 42

3.1.9 Tiền thuốc Kháng sinh colistin so với tổng tiền các kháng sinh khác đã sử dụng và thời gian kê trung bình của thuốc colistin 44

3.2 Mục tiêu 2 Phân tích thực trạng chỉ định thuốc kháng sinh colistin tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa năm 2018 45

3.2.1 Đặc điểm chỉ định colistin 45

3.2.2 Tỉ lệ bệnh án sử dụng colistin có biên bản hội chẩn trước khi sử dụng (theo quy định của thông tư 40/TT-BYT) 46

3.2.3 Tỷ lệ bệnh án sử dụng kháng sinh Colistin có chỉ định làm KS đồ 46

3.2.4 Tỷ lệ bệnh án sử dụng kháng sinh colistin phù hợp với kết quả kháng sinh đồ 46

3.2.5 Thứ tự của phác đồ sử dụng colistin 47

3.2.6 Tỷ lệ sử dụng phối hợp colistin với kháng sinh khác 47

3.2.7 Tỷ lệ phối hợp các kháng sinh khác trong phác đồ 2 kháng sinh 48

3.2.8 Đặc điểm về liều dùng của colistin 48

3.2.9 Đặc điểm về khoảng cách đưa thuốc của mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.18 như sau: 49

3.2.10 Cơ cấu tương tác thuốc theo mức độ của thuốc colistin 49

3.2.11 Tỉ lệ độc tính trên thận liên quan đến sử dụng colistin 50

Chương 4 BÀN LUẬN 51

4.1 Cơ cấu danh mục thuốc kháng sinh đã sử dụng tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hoá năm 2018 51

4.1.1 Cơ cấu KS về số lượng và giá trị sử dụng trong năm 2018 51

4.1.2 Cơ cấu kháng sinh theo nhóm tác dụng dược lý 51

4.1.3 Cơ cấu kháng sinh theo đường dùng 53

4.1.4 Cơ cấu kháng sinh theo nguồn gốc, xuất xứ 53

4.1.5 Cơ cấu kháng sinh theo nguồn kinh phí 55

4.1.6 Cơ cấu kháng sinh theo nguồn gốc tên của thuốc 55

4.1.7 Liều DDD của thuốc KS 56 4.2 Thực trạng chỉ định thuốc kháng sinh colistin tại Bệnh viện Đa khoa

tỉnh Thanh Hóa năm 2018 57

4.2.1 Cơ cấu nguồn chi trả và chi phí sử dụng kháng sinh colistin 57

4.2.2 Thực hiện việc hội chẩn và làm kháng sinh đồ đối với colistin 58

4.2.3 Phối hợp kháng sinh colistin, tỷ lệ xảy ra ADR và tương tác thuốc 58

4.2.4 Cơ cấu liều dùng colistin và khoảng cách đưa liều 59

4.3 Hạn chế của đề tài 59

4.4 Về thực trạng sử dụng thuốc kháng sinh tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa trong thời gian sắp tới 60

KẾT LUẬN 62

KIẾN NGHỊ 65

MỤC LỤC BẢNG BIỂU

Bảng 1.1 Chế độ liều trên bệnh nhân suy thận theo khuyến cáo của Garonzik 12

Bảng 1.2 Chế độ liều theo khuyến cáo của EMA và FDA [34] 13

Bảng 1.3 Một số phối hợp điều trị có lợi trên in vitro [28] [29] 15

Bảng 1.4 Danh mục thuốc kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng tại Bệnh viện 18

Bảng 1.5 Cơ cấu mô hình bệnh tật tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa 23

Bảng 1.6 Cơ cấu nhân lực khoa Dược BVĐK tỉnh Thanh Hóa 25

Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu cho mục tiêu 1 26

Bảng 2.2 Các biến số nghiên cứu cho mục tiêu 2 28

Bảng 3.1 Cơ cấu kháng sinh sử dụng theo nhóm cấu trúc hóa học năm 2018 34

Bảng 3.2 Cơ cấu nhóm kháng sinh sử dụng nhiều 35

Bảng 3.3 Cơ cấu khoản mục và tiền sử dụng nhóm thuốc kháng sinh theo khoa36 Bảng 3.4 Thuốc kháng sinh sử dụng theo đường dùng 39

Bảng 3.5 Cơ cấu thuốc kháng sinh sử dụng theo nguồn gốc, xuất xứ 40

Bảng 3.6 Cơ cấu thuốc KS theo nguồn gốc tên thuốc 40

Bảng 3.7 Thuốc KS sử dụng phải hội chẩn theo TT 40/2014/TT -BYT 41

Bảng 3.8 Cơ cấu thuốc KS sử dụng theo đối tượng điều trị 41

Bảng 3.9 Số liều DDD của phân nhóm KS 42

Bảng 3.10 Tiền thuốc Kháng sinh colistin so với tổng tiền các kháng sinh khác đã sử dụng 44

Bảng 3.11 Tỉ lệ các bệnh lý liên quan đến chỉ định colistin 45

Bảng 3.12 Cơ cấu bệnh án sử dụng colistin có biên bản hội chẩn 46

Bảng 3.13 Tỉ lệ bệnh án sử dụng kháng sinh colistin có kết quả KS đồ 46

Bảng 3.14 Sử dụng kháng sinh colistin phù hợp với kết quả kháng sinh đồ 46

Bảng 3.15 Tỷ lệ dùng phác đồ có colistin làm phác đồ đầu tiên, thay thế 47

Bảng 3.16 Tỷ lệ sử dụng đơn độc/ phối hợp colistin với kháng sinh khác 47

Bảng 3.17 Tỷ lệ phối hợp các kháng sinh khác trong phác đồ 2 kháng sinh 48

Bảng 3.18 Cơ cấu liều dùng colistin phù hợp 48

Bảng 3.19 Khoảng cách giữa các lần 49

Bảng 3.20 Mức độ tương tác thuốc colistin với các thuốc khác 49

Bảng 3.21 Tỷ lệ gặp độc tính trên thận 50

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Cơ chế tác dụng của colistin 8

Hình 1.2 Chuyển hóa và thải trừ CMS trong cơ thể [32] 9

Hình 1.3 Sơ đồ tổ chức Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa 22

Hình 1.4 Sơ đồ tổ chức khoa dược Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa 24

Hình 2 1 Nội dung nghiên cứu được tóm tắt 30

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay sử dụng thuốc kháng sinh trong các bệnh viện đã và đang là vấn

đề đang được quan tâm hõn bao giờ hết Đây cũng là một trong những nguyên nhân chính làm gia tăng chi phí cho người bệnh, tăng khả năng kháng thuốc kháng sinh.Theo một số nghiên cứu, kinh phí mua thuốc kháng sinh chiếm tỷ trọng lớn trong ngân sách của mỗi bệnh viện phần lớn số tiền đó bị lãng phí do

sử dụng thuốc kháng sinh không hợp lý và không hiệu quả

Tại Việt Nam, theo thống kê nhiều năm cho thấy tiền thuốc kháng sinh sử dụng trong bệnh viện thường chiếm tỷ lệ cao so với các thuốc khác Trong những năm qua với những chính sách mở cửa theo đường lối cơ chế thị trường

và đa dạng hóa các loại hình cung ứng thuốc, thị trường thuốc ngày càng phong phú và đa dạng về số lượng và chủng loại Nên thuốc kháng sinh sử dụng trong cộng đồng cũng bị lạm dụng mặc dù có rất nhiều loại thuốc kháng sinh cần phải

kê đơn, hoặc có kê đơn nhưng đều theo kinh nghiệm Điều này làm cho tình hình kháng kháng sinh ở Việt nam ngày càng gia tăng

Để hạn chế tình trạng trên Bộ Y tế đã khuyến cáo và ra rất nhiều vãn bản mục đích để quản lý sử dụng kháng sinh trong các bệnh viện, đồng thời nâng cao vai trò của Hội đồng thuốc điều trị (HĐT&ĐT) tại các bệnh viện, HĐT&ĐT

có chức năng tý vấn cho giám đốc bệnh viện về các vấn đề liên quan đến thuốc kháng sinh góp phần thực hiện tốt chính sách quốc gia về thuốc Một trong những nhiệm vụ của HĐT&ĐT đó là “Xây dựng các qui định về quản lý và sử dụng thuốc trong bệnh viện” nhằm đáp ứng được yêu cầu về chuyên môn và đạt được hiệu quả - chi phí, sẽ tiết kiệm chi phí và sử dụng, cải thiện chất lượng chãm sóc y tế tại bệnh viện Chính vì vậy, có thể nói rằng việc xây dựng các qui định về quản lý và sử dụng thuốc trong đó có thuốc kháng sinh là một bước then chốt có vai trò quan trọng trong việc quản lý, sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả

Tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa là bệnh viện hạng I với qui mô với

1200 giường bệnh Hàng năm bệnh viện sử dụng một số lượng thuốc kháng sinh lớn để phục vụ công tác khám chữa bệnh tại bệnh viện, nên không tránh khỏi

tình hình kháng kháng sinh Vì vậy để góp phần nâng cao công tác quản lý sử

dụng thuốc kháng sinh tại bệnh viện chúng tôi tiến hành đề tài:“Phân tích thực trạng sử dụng thuốc kháng sinh tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa năm 2018” để đạt được mục đích của đề tài, cần tiến hành với hai mục tiêu sau:

1 Phân tích cơ cấu danh mục thuốc kháng sinh sử dụng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa năm 2018

2 Phân tích thực trạng chỉ định thuốc kháng sinh colistin tại Bệnh viện

Đa khoa tỉnh Thanh Hóa năm 2018

Kết quả nghiên cứu của đề tài sẽ làm cơ sở cho Bệnh viện xây dựng, lựa chọn và quản lý sử dụng thuốc kháng sinh cho những năm tiếp theo nhằm đảm bảo việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn và hiệu quả

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Kháng sinh và các nguyên tắc, quy định sử dụng kháng sinh

1.1.1 Khái niệm và nguyên tắc sử dụng kháng sinh

1.1.1.1 Khái niệm và nguyên tắc chung về sử dụng kháng sinh

Kể từ khi Alexandre Fleming phát hiện ra Penicilin năm 1928, việc sử dụng thuốc kháng sinh không chỉ ảnh hưởng đến người bệnh mà còn ảnh hưởng đến cộng đồng Với những nước đang phát triển như Việt Nam, đây là một nhóm thuốc quan trọng Vì bệnh lý nhiễm khuẩn nằm trong số những bệnh đứng hàng đầu cả về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong Kháng sinh được định nghĩa như

sau:“Kháng sinh (antibiotics) là những chất kháng khuẩn (antibacterial

substances) được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật khác” Hiện

nay từ kháng sinh được mở rộng đến cả những chất kháng khuẩn có nguồn gốc tổng hợp như các sulfonamid và quinolon Để bảo đảm sử dụng thuốc hợp lý, cần nắm vững những kiến thức liên quan đến kháng sinh, vi khuẩn gây bệnh và người bệnh [7]

Kháng sinh được sử dụng theo các nguyên tắc sau:

a Lựa chọn kháng sinh và liều lượng

- Lựa chọn thuốc kháng sinh phụ thuộc hai yếu tố: người bệnh và vi khuẩn gây bệnh Yếu tố liên quan đến người bệnh cần xem xét bao gồm: lứa tuổi, tiền

sử dị ứng thuốc, chức năng gan - thận, tình trạng suy giảm miễn dịch, mức độ nặng của bệnh, bệnh mắc kèm, cơ địa dị ứng… Nếu là phụ nữ: cần lưu ý đối tượng phụ nữ có thai, đang cho con bú để cân nhắc lợi ích/nguy cơ

- Về vi khuẩn: loại vi khuẩn, độ nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn Cần cập nhật tình hình kháng kháng sinh để có lựa chọn phù hợp Cần lưu ý các biện pháp phối hợp để làm giảm mật độ vi khuẩn và tăng nồng độ kháng sinh tại

ổ nhiễm khuẩn như làm sạch ổ mủ, dẫn lưu, loại bỏ tổ chức hoại tử… khi cần

- Chính sách kê đơn kháng sinh nhằm giảm tỷ lệ phát sinh vi khuẩn kháng thuốc và đạt được tính kinh tế hợp lý trong điều trị Với những kháng sinh mới,

phổ rộng, chỉ định sẽ phải hạn chế cho những trường hợp có bằng chứng là các kháng sinh đang dùng đã bị kháng

- Liều dùng của kháng sinh phụ thuộc nhiều yếu tố: tuổi người bệnh, cân nặng, chức năng gan - thận, mức độ nặng của bệnh Do đặc điểm khác biệt về dược động học, liều lượng cho trẻ em Đặc biệt là liều lượng trong các tài liệu hướng dẫn chỉ là gợi ý ban đầu Không có liều chuẩn cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng

- Kê đơn không đủ liều sẽ dẫn đến thất bại điều trị và tăng tỷ lệ vi khuẩn kháng thuốc Ngược lại, với những kháng sinh có độc tính cao, phạm vi điều trị hẹp (ví dụ: các aminoglycosid, polypeptide), Vì vậy, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu nên được triển khai [7]

b Sử dụng kháng sinh dự phòng

- Kháng sinh dự phòng (KSDP) là việc sử dụng kháng sinh trước khi xảy

ra nhiễm khuẩn, giảm tần xuất nhiễm khuẩn tại vị trí hoặc cơ quan được phẫu thuật, không dự phòng nhiễm khuẩn toàn thân hoặc vị trí cách xa nơi được phẫu thuật [10]

- Kháng sinh có phổ tác dụng phù hợp với các chủng vi khuẩn chính thường gây nhiễm khuẩn tại vết mổ cũng như tình trạng kháng thuốc tại địa phương, đặc biệt trong từng bệnh viện

- Kháng sinh ít hoặc không gây tác dụng phụ hay các phản ứng có hại, độc tính của thuốc càng ít càng tốt Không sử dụng các kháng sinh có nguy cơ gây độc không dự đoán được và có mức độ gây độc nặng không phụ thuộc liều (VD: kháng sinh nhóm phenicol và sunfamid gây giảm bạch cầu miễn dịch dị ứng)

- Kháng sinh không tương tác với các thuốc dùng để gây mê (VD polymyxin, aminosid)

- Kháng sinh ít có khả năng chọn lọc vi khuẩn đề kháng kháng sinh và thay đổi hệ vi khuẩn thường trú

- Khả năng khuếch tán của kháng sinh trong mô tế bào phải cho phép đạt nồng độ thuốc cao hơn nồng kháng khuẩn tối thiểu của vi khuẩn gây nhiễm

- Liệu pháp kháng sinh dự phòng có chi phí hợp lý, thấp hơn chi phí kháng sinh trị liệu lâm sàng

- Đường dùng thuốc trước khi phẫu thuật hiệu quả thay đổi theo từng loại phẫu thuật như đường tĩnh mạch: Thường được lựa chọn do nhanh đạt nồng độ thuốc trong máu và mô tế bào, đường tiêm bắp: có thể sử dụng nhưng không đảm bảo về tốc độ hấp thu của thuốc và không ổn định

* Lưu ý khi sử dụng KSDP:

- Không dùng kháng sinh để dự phòng cho các nhiễm khuẩn liên quan đến chăm sóc sau mổ và những nhiễm khuẩn xảy ra trong lúc mổ

c Sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm

- Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm khi chưa có bằng chứng về vi khuẩn học do không có điều kiện nuôi cấy vi khuẩn (do không có Labo vi sinh, không thể lấy được bệnh phẩm), hoặc khi đã nuôi cấy mà không phát hiện được nhưng

có bằng chứng lâm sàng rõ rệt về nhiễm khuẩn

- Phác đồ sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm là lựa chọn kháng sinh có phổ hẹp nhất gần với hầu hết các tác nhân gây bệnh hoặc với các vi khuẩn nguy hiểm có thể gặp trong từng loại nhiễm khuẩn

- Trước khi bắt đầu điều trị, cố gắng lấy mẫu bệnh phẩm để phân lập vi khuẩn trong những trường hợp có thể để điều chỉnh lại kháng sinh phù hợp

- Nên áp dụng mọi biện pháp phát hiện nhanh vi khuẩn khi có thể để có được cơ sở đúng đắn trong lựa chọn kháng sinh ngay từ đầu

- Nếu không có bằng chứng về vi khuẩn sau 48 giờ điều trị, cần đánh giá lại lâm sàng trước khi quyết định tiếp tục sử dụng kháng sinh

- Cần thường xuyên cập nhật tình hình dịch tễ và độ nhạy cảm của vi khuẩn tại địa phương để lựa chọn được kháng sinh phù hợp [7]

d Sử dụng kháng sinh khi có bằng chứng vi khuẩn học

- Khi có bằng chứng xác định về vi khuẩn và kết quả của kháng sinh đồ, kháng sinh được lựa chọn là kháng sinh có hiệu quả cao nhất với độc tính thấp nhất và có phổ tác dụng hẹp nhất gần với các tác nhân gây bệnh được phát hiện

- Ưu tiên sử dụng kháng sinh đơn độc Phối hợp kháng sinh chỉ cần thiết nếu: Chứng minh có nhiễm đồng thời nhiều loại vi khuẩn nên cần phối hợp mới

đủ phổ tác dụng (đặc biệt những trường hợp nghi ngờ có vi khuẩn kỵ khí hoặc vi khuẩn nội bào) Hoặc khi gặp vi khuẩn kháng thuốc mạnh, cần phối hợp để tăng thêm tác dụng + Hoặc khi điều trị kéo dài, cần phối hợp để giảm nguy cơ kháng thuốc (ví dụ: điều trị lao, HIV…) [7]

e Lựa chọn đường đưa thuốc

- Đường uống là đường dùng được ưu tiên vì tính tiện dụng, an toàn và giá thành phù hợp Cần lưu ý lựa chọn kháng sinh có sinh khả dụng cao và ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn

- Sinh khả dụng từ 50% trở lên là tốt, từ 80% trở lên được coi là hấp thu đường uống tương tự đường tiêm Những trường hợp này chỉ nên dùng đường tiêm khi không thể uống được Việc chọn kháng sinh mà khả năng hấp thu ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn sẽ bảo đảm được sự tuân thủ điều trị của người bệnh người bệnh tốt hơn và khả năng điều trị thành công cao hơn

- Đường tiêm chỉ được dùng trong những trường hợp sau:

+ Khi khả năng hấp thu qua đường tiêu hoá bị ảnh hưởng (do bệnh lý dường tiêu hoá, khó nuốt, nôn nhiều…)

+ Khi cần nồng độ kháng sinh trong máu cao, khó đạt được bằng đường uống: điều trị nhiễm khuẩn ở các tổ chức khó thấm thuốc (viêm màng não, màng trong tim, viêm xương khớp nặng…), nhiễm khuẩn trầm trọng và tiến triển nhanh

+ Đường tiêm chỉ được dùng trong những trường hợp sau: Không dùng được qua đường tiêu hóa hoặc cần đạt nồng độ trong máu cao; nhiểm khuẩn nặng, diễn biến nhanh Xem xét chuyển đường uống khi có thể [7]

- Lưu ý tác dụng không mong muốn và độc tính khi sử dụng kháng sinh Tất cả các kháng sinh đều có thể gây ra tác dụng không mong muốn (ADR), do

đó cần cân nhắc nguy cơ/lợi ích trước khi quyết định kê đơn

Để điều trị thành công nhiễm khuẩn phụ thuộc nhiều yếu tố, bao gồm tình trạng bệnh lý, vị trí nhiễm khuẩn và sức đề kháng của người bệnh Các kiến thức

về phân loại kháng sinh… sẽ giúp cho việc lựa chọn Kháng sinh và xác định lại chế độ liều tối ưu cho từng nhóm kháng sinh là cơ sở để thực hiện các nguyên tắc sử dụng kháng sinh hợp lý [7]

1.1.1.2 Khái niệm, đặc điểm và nguyên tắc sử dụng kháng sinh colistin

a Khái niệm và đặc điểm của kháng sinh colistin

Colistin là một cation polypeptid thuộc nhóm kháng sinh polymyxin Đây

là nhóm kháng sinh được đưa vào sử dụng từ những năm 1940 nhưng sau đó đã không được sử dụng trên người vào những năm 1970 do xuất hiện sớm độc tính thận và thần kinh sau khi dùng thuốc đường tĩnh mạch Nhóm thuốc này chỉ được sử dụng trở lại gần đây với vài trò là liệu pháp cuối cùng để điều trị nhiễm khuẩn bởi các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc do không có các kháng sinh mới để lựa chọn trong khi nhóm thuốc này vẫn giữa được hoạt tính diệt khuẩn tốt

Kháng sinh colistin là kháng sinh diệt khuẩn có tác dụng trên các chủng vi

khuẩn Gram âm như: Pseudomonus aeruginosa, Enterobacteriacea, Klebsiella

spp, Acinetobcter spp, Citrobacter spp, Excherichia coli và Huemephlus influenza [5]

Tuy nhiên, một số chùng vi khuẩn Gram âm như: Burkholdreria cepacia,

Neisseria, Serratia, Proteus và Bacteroides fragilis đều đã kháng colistin Bên

cạnh đó, colistin không có hoạt tính đối với trực khuẩn Gram dương, cầu khuẩn, tất cả các vi khuấn kị khí, nấm, và kí sinh trùng [6]

Cơ chế tác động chính xác của colistin hiện vào còn đang có nhiều tranh cãi, có thể liên quan đến nhiều đích tác dụng khác nhau của tế bào vi khuẩn (cơ chế được đồng thuận nhất hiện nay liên quan đến ly giải màng tế bào)

Colistin có cấu tạo là một đại phân tử lipopeptid lưỡng cực với phần thân lipid nhờ cấu trúc acyl béo và phần thân nước nhờ các acid y- diaminobutyric Trong PH sinh lý, nhóm amin của acid y - diaminobutyric bị ion hóa, biến colistin thành 1 polycation Nhờ đó, colistin (tích điện dương) tạo ra các tương tác tĩch điện với các nhóm phosphat của màng lipid A (tích điện âm) làm các cation hóa trị II (Ca2+ và Mg2+) bị đẩy ra khởi vị trí của chúng từ đó làm đứt cầu nối giữa các phân tử lipopolysaccharid (LPS) Vì thế, colistin dễ dàng thấm qua màng ngoài tế bào tế bào, sau đó tiếp tục phá vỡ lớp phospholipid kép ở màng trong dẫn đến màng tế bào bị ly giải và gây chết tế bào

Hình 1.1 Cơ chế tác dụng của colistin

Việc sử dụng colistin ngày càng tăng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đã dẫn đến sự xuất hiện kháng colistin ở một số nước trên thế giới

Cơ chế kháng thuốc hiện nay vẫn chưa rõ ràng tuy nhiên một số cơ chế đề kháng đã được xác định trên các chủng vi khuẩn phân lập từ lâm sàng Các cơ chế này bao gồm: (i) biến đổi lớp màng ngoài và giảm điện tích âm tổng thể của LPS, (ii) tạo bơm tống thuốc, (iii) sản xuất thừa polysaccharid vỏ và (iv) tiết colistinase [11]

Đặc điểm dược động học và dược lực học của colistin như sau:

* Đặc điểm dược động học

Colistin có cấu trúc phân từ lipopeptid lớn, khó hấp thu qua đường tiêu hóa nên thường sử dụng đường tiêm dưới dạng colistin methate Sodium(CMS)

không có hoạt tính CMS là một tiền chất, sau khi tiêm vào cơ thể, nó bị thủy phân từng phần thành các dẫn chất sulfomethyl hóa, trong đó có colistin Tuy

nhiên tỷ lệ này khá thấp, thrờng khoảng 25%

Colistin liên kết protein huyết tương cao, khoảng trên 50%, CMS thì thấp hơn CMS và colistin có thể tích phân bố nhỏ, trong ứng là 0,17 L/kg và 0,19 L/kg Sau khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, CMS phân bố rộng khắp các mô của cơ thể như gan, thận, phổi, tim và cơ Tuy nhiên, thuốc chỉ đạt được nồng độ rất thấp trong dịch ổ khớp, dịch màng phổi, dịch ngoài màng tim hoặc dịch não tủy khi tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch

Dạng CMS đào thải chủ yếu nhờ quá trình lọc ở cần thận dưới dạng không đổi hoặc chuyển hóa Colistin tạo thành hầu như không thải trừ qua thận (<1% liều thải trừ qua nuớc tiểu) do được tái hấp thu ở ống thận Khi suy thận, thận giảm thải trừ CMS dẫn đến tăng thủy phân CMS thành colistin Điều này giải thích lí do giảm liều CMS ở bệnh nhân suy thận không thực hiện liệu pháp thay thế thận [32]

Hình 1.2 Chuyển hóa và thải trừ CMS trong cơ thể [32]

Ngược lại, ở những bệnh nhân tăng thanh thải thận, nồng độ colistin trong huyết tương có thể bị giảm nhanh

Plachouras và cộng sự khi nghiên cứu dược động học quần thể trên bệnh nhân nặng không có suy thận, với liều CMS là 240mg (3 triệu đơn vị CMS) mỗi 8h cho thấy, sau khi tiêm tĩnh mạch liều đầu tiên, nồng độ CMS đạt đỉnh nhanh trong khi nồng độ colistin là rất thấp Nồng độ tối đa theo dự đoán của colistin

mỗi 8 giờ, nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng Css mới đạt 2.3 mg/L, có nghĩa

là colistin không đạt đủ nồng độ điều trị (theo khuyến cáo là 2 mg/L) trước khi đạt trang thái cân bằng Kết quả nghiên cứu này đã đặt ra vấn đề cần phải sử dụng liều nạp (loading dose) trong chiến lược đưa liều colistin [36]

* Đặc điểm dược lực học

Đặc tính dược lực học của colistin bao gồm nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), khả năng diệt khuẩn theo thời gian và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) cũng được tập trung nghiên cứu trong thời gian gần đây Colistin là kháng sinh

có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, khả năng diệt khuẩn nhanh và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) ngắn Khi nghiên cứu đặc tính dược lực học của colistin, Owen và cộng sự đã nhận thấy colistin diệt khuẩn rất nhanh ngay cả ở

nồng độ tương đương 0,5 x MIC trên các chủng A.baumannii Ở nồng độ 64 x

MIC, việc tiêu diệt tất cả các chủng nhanh đến mức không có vi khuẩn nào có thể phát hiện được chỉ trong vòng 20 phút Tuy nhiên, nghiên cứu cũng nhận thấy vi khuẩn có thể mọc trở lại sau 3-24 giờ, kể cả với nồng độ cao nhất [35]

b Nguyên tắc sử dụng kháng sinh colistin

Việc sử dụng kháng sinh colistin cũng tuân theo nguyên tắc chung về sử dụng kháng sinh như tuân thủ nguyên tắc về liều lượng, đường đưa thuốc, phối hợp kháng sinh…

Về chế độ liều dùng và phối hợp kháng sinh, khi sử dụng colistin như sau:

* Chế độ liều dùng của colistin

Hiện nay có nhiều tài liệu hướng dẫn về chế độ liều của colistin như: chế

độ liều theo khuyến cáo của FDA, EMA, Đồng thuận quốc tế năm 2019, chế đồ liều được đề xuất từ nghiên cứu của Garonzik và cộng sự Tại Việt Nam, hiện chưa có hướng dẫn chung của quốc gia về chế độ liều colistin, trong thực tế nhiều bệnh viện tự xây dựng hướng dẫn về chế độ liều của riêng như Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy…

Dưới đây, trình bày chế độ liều theo các khuyến cáo quốc tế:

* Đơn vị liều lượng của colistin

Có 2 đơn vị quy ước chính được sử dụng trên thế giới về liều lượng của CMS bao gồm: đơn vị quốc tế (IU) và đơn vị mg colistin dạng hoạt tính (CBA) Theo đó, các hướng dẫn về chế độ liều cũng được tính theo 2 đơn vị quy ước này Nhãn các sản phẩm thuốc tiêm có thể trình bày dạng đơn vị quốc tế hoặc

mg colistinmethat dẫn đến những hiểu lầm và sai sót trên lâm sàng Có thể chuyển đối các các đơn vị tương đối như sau:

1 MIU CMS = 80 mg CMS = 33mg Colistin dạng base

* Liều nạp

Theo nghiên cứu của Plachouras và cộng sự trên quần thể bệnh nhân nặng không có suy thận, liều nạp là liều cần thiết để nhanh chóng đạt nồng độ điều trị

ở những bệnh nhân này Các bệnh nhân nguy kịch với nhiễm khuẩn huyết nặng

có hiện tượng rò rỉ mao mạch sẽ làm tăng thể tích phân bố của colistin gấp 4 đến

15 lần Liều nạp ở những bệnh nhân nguy kịch cũng vì thế mà cao hơn các bệnh nhân khác Liều nạp không ảnh hưởng đến chức năng thận, chỉ liều duy trì cần điều chỉnh theo chức năng thận [30]

Năm 2012, Plachouras và cộng sự đã nghiên cứu một số chế độ liều của CMS với liều nạp 6 MIU và liều duy trì 3 MIU mỗi 8 giờ, thực hiện phân tích chung với dữ liệu thu được trong năm 2009, từ đó xác định nồng độ trung bình trong máu sau 8 giờ là 1,34 mg/l khi dùng liều nạp là 6 MIU Dựa trên nghiên cứu này, tác giả khuyến cáo nên sử dụng liều nạp 6-9 MIU [33]

* Chế độ liều duy trì đường tĩnh mạch theo PK/PD

Garonzik và cộng sự đã đưa ra khuyên cáo về liều dùng của colistinmethat tiêm tĩnh mạch ở những bệnh nhân nặng, bao gồm các đối tượng cần lọc máu dựa trên kết quả của nghiên cứu dược động học trên quần thể lớn nhất được thực hiện cho đến nay Theo đó, một thuật toán tính liều để cân bằng lợi ích kháng khuẩn và nguy cơ nhiễm độc thận đã được áp dụng cho 214 bệnh nhân nặng từ 3 quốc gia (Hoa Kỳ, Thái Lan và Hy Lạp) Đây cũng là chế độ liều được sử dụng

phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng hiện nay, như sau:

- Liều nạp (mg CBA) = Css x 2 x trọng lượng cơ thể lý tưởng IBW (kg)

- Css được xác định theo dữ liệu về độ nhạy cảm của vi khuẩn và mức độ nặng của bệnh Để đạt Css = 2 mg/L với bệnh nhân 75kg, liều nạp được khuyến cáo là 9 MIU CMS Mức liều nạp tối đa được khuyến cáo là 9 MIU CMS

- Liều duy trì đầu tiên nên được đưa sau liều nạp 12h

- Tổng liều duy trì hàng ngày trên bệnh nhân không lọc máu: (mg CBA)=Css x 10(0.0048xClCr+1,825).

- Liều duy trì trên bệnh nhân chạy thận nhân tạo: Mức liều cơ bản trên bệnh nhân lọc máu với ClCr = 0 là 130 CBA (3,95 MIU) 1 ngày để đạt nồng độ 2mg/l trong máu Khi có lọc máu cần tăng liều cơ bản: 10% mức liều cơ bản mỗi giờ chạy thận

- Lọc máu liên tục (CRRT): thêm 10% liều cơ bản mỗi giờ lọc máu liên tục

để đạt nồng độ 2mg/l trong máu Mức khuyến cáo là 440 mg CBA (13,3 MIU) mỗi ngày

- Lọc máu ngắt quãng (IHD): Ngày không chạy thận: 130mg CBA (3,95 MIU) một ngày để C đích là 2mg/l Ngày chạy thận: tăng 30% và 40% mức liều

cơ bản tương ứng với kỳ lọc máu 3h và 4h Kỳ lọc máu nên được thực hiện gần với khoảng cách liều colistin, việc thêm liều nên được thực hiện cùng việc đưa thuốc thông thường, sau khi kết thúc lọc máu

- Trọng lượng cơ thể nên được tính theo trọng lượng thật ABW hoặc trọng lượng lý tưởng IBW; nếu bệnh nhân có trọng lượng > 20% IBW; nên sử dụng trọng lượng hiệu chỉnh (AdjBW): AdjBW = LBW+ 0,4 x (TBW - LBW) [31]

- Hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận:

Bảng 1.1 Chế độ liều trên bệnh nhân suy thận theo khuyến cáo của Garonzik

ClCr (mL/min) Mg CBA/ngày MIU/ngày

* Chế độ liều theo khuyến cáo của EMA và FDA

Các cơ quan y tế của Châu Âu và Hoa Kỳ năm 2014 đã cập nhật các chế độ dùng thuốc; tuy nhiên, có sự không đồng nhất trong các khuyến cáo [34] Chế độ liều theo chức năng thận của EMA và FDA được thể hiện trong bàng dưới đây:

Bảng 1.2 Chế độ liều theo khuyến cáo của EMA và FDA [34]

Liều nạp 5mg/kg (Tối đa 300mg

Liều duy trì (theo độ thanh thải Cl Cr ) Clcr (ml/mim) Liều; (mg colistin) Liều (MIU)

>80 2,5 – 5mg; 2-4 lần/ngày 9 MUI (300mg CBA) 50-79 2,5 –3,8mg; 2 lần/ngày 9 MUI (300mg CBA) 30-49 2,5 mg; 1 -2 lần/ngày 5,5 – 7,5 MUI

(183-25mg CBA)

(150 – 183 mg CBA)

* Đồng thuận quốc tế năm 2019 về chế độ liều colistin:

Cuối tháng 2/2019 dựa trên đồng thuận của Hiệp hội Dược lâm sàng Hoa

Kỳ (ACCP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội Quốc tế chống nhiễm khuẩn (ISAP), Hiệp hội Hồi sức cấp cứu Hoa Kỳ (SCCM) và Hội Dược sĩ về Bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ (SIDP), một hướng dẫn mới bao gồm các khuyến nghị trong điều trị với colistin và polymyxin B đã được Hiệp hội Vi

sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID) ban hành [37] Hướng dẫn này khuyến nghị AUCss,24h mục tiêu của colistin khoảng 50 mg.giờ/L, tương đương với Css, khoảng 2 mg/L cho liều tối đa dung nạp được và chế độ liều được khuyến nghị với nội dung như sau:

- Bệnh nhân nên được khởi đầu điều trị với 1 liều nạp tương đương 9 MIU CMS truyền tĩnh mạch trong 0,5-1 giờ và liều duy trì đầu tiên được chỉ định 12-

24 giờ sau đó

- Đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên dùng liều hàng ngày tương đương 9-10,9 MIU chia làm 2 lần và truyền tĩnh mạch trong 0,5-1 giờ (*)

Tuy nhiên cần theo dõi chức năng thận và điều chỉnh liều hàng ngày theo chức năng thận

- Chế độ liều cho bệnh nhân suy thận và bệnh nhân lọc máu tương tự như nghiên cứu của Garonzik và cộng sự [37]

(*) Đổi với bệnh nhâm có Clcr  80 ml/phút, cần có thêm các nghiên cứu để điều chỉnh liều cho phù hợp

* Phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn

Đối với câu hỏi liệu colistin có hiệu quả hơn trong sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác hay không, trong Đồng thuận quốc tế năm 2019 mới được ban hành, colistin được khuyến cáo rằng nên phối hợp với 1 hoặc 2 kháng sinh khác

mà tác nhân gây bệnh còn nhạy cảm đối với Enterobacteriaceae (CRE) và

A.baumannii kháng carbapenem (CRAB) Phối hợp với bất kì kháng sinh nào có

MIC còn nhạy càm đối với tác nhân là P.aeroginosa kháng carbapenem (khuyến

nghị mạnh) Đơn trị liệu với colistin chỉ nên được xem xét với đích vi khuẩn là CRAB khi không có sẵn thuốc thứ 2 mà có MIC nhạy cảm (khuyến nghị yếu) [37] Tuy nhiên các kết quả này đều xây dựng dựa trên sự đồng thuận với mức

độ bằng chứng thấp hoặc trung bình do hầu hết là thiếu các căn cứ là các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) để kiểm chứng [37]

- Các phối hợp giữa colistin và các kháng sinh khác hiện nay mới chủ yếu

được biết đến trên các nghiên cứu in vitro [28] Các phối hợp có lợi in vitro

được tóm tắt trong bảng dưới đây:

Bảng 1.3 Một số phối hợp điều trị có lợi trên in vitro [28] [29]

1.1.2 Các văn bản, quy định sử dụng kháng sinh

1.1.2.1 Các văn bản, quy định chung về sử dụng kháng sinh

Kháng kháng sinh không phải là vấn đề mới, nhưng đã trở nên nguy hiểm, cấp bách, đòi hỏi phải có sự nỗ lực tổng hợp nhằm tránh khỏi nguy cơ quay trở lại thời kỳ chưa có kháng sinh Tại Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh đang phải đối mặt với tốc độ lan rộng các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh Mức độ và tốc độ kháng thuốc ngày càng gia tăng, đang ở mức báo động Gánh nặng do kháng thuốc ngày càng tăng do chi phí điều trị tăng lên, ngày điều trị kéo dài, ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh, cộng đồng và sự phát triển chung của xã hội Trong tương lai, các quốc gia có thể phải đối mặt với khả năng không có thuốc kháng sinh để điều trị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp can thiệp phù hợp Do đó việc xây dựng, ban hành các văn bản, quy định về sử dụng kháng sinh là hết sức cần thiết

Hiện nay, Bộ Y tế Việt Nam đã ban hành một số văn bản hướng dẫn về việc sử dụng kháng sinh như sau:

* Quyết định 2174/QĐ-BYT ngày 21/6/2013 của Bộ Y tế về việc Phê duyệt kế hoạch hành động quốc gia về chống kháng thuốc giai đoạn từ năm

2013 đến năm 2020 [4]

Trong kế hoạch này, Bộ Y tế đã nêu lên thực trạng về tình hình sử dụng kháng sinh và tình trạng kháng kháng sinh trên thế giới và tại Việt Nam Đồng thời, trong kế hoạch cũng chỉ ra các nguyên nhân dẫn đến tình trạng kháng thuốc như: (1) Sử dụng thuốc kháng khuẩn không thích hợp, (2) công tác kiểm nghiệm, kiểm tra chất lượng thuốc còn hạn chế, (3) phòng và kiểm soát các bệnh truyền nhiễm chưa hiệu quả, (4) hệ thống giám sát về kháng thuốc chưa được thiết lập, (5) sử dụng thuốc kháng khuẩn trong chăn nuôi chưa được kiểm soát hợp lý, (6) các quy định chuyên môn về khám, chữa bệnh chưa được cập nhật thường xuyên, liên tục, (7) nhận thức của cộng đồng, cán bộ y tế về kháng thuốc

còn hạn chế , đồng thời Bộ Y tế xác định “Đẩy mạnh các hoạt động phòng, chống kháng thuốc, góp phần nâng cao chất lượng, hiệu quả của công tác phòng, chống dịch bệnh, khám bệnh, chữa bệnh để bảo vệ, chăm sóc và nâng cao sức khỏe nhân dân” là mục tiêu chung của cả quốc gia

Về mục tiêu cụ thể, kế hoạch hành động quốc gia về chống kháng thuốc giai đoạn từ năm 2013 đến năm 2020 đã đề ra 6 mục tiêu như sau:

- Nâng cao nhận thức của cộng đồng và cán bộ y tế về kháng thuốc

- Tăng cường, hoàn thiện, nâng cao năng lực hệ thống giám sát quốc gia về

sử dụng kháng sinh và kháng thuốc

- Bảo đảm cung ứng đủ các thuốc thiết yếu có chất lượng

- Tăng cường sử dụng thuốc an toàn, hợp lý

- Tăng cường kiểm soát nhiễm khuẩn

- Tăng cường sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn trong nông nghiệp

* Quyết định 708/QĐ-BYT của Bộ Y tế ngày 02 tháng 3 năm 2015 về việc ban hành Tài liệu chuyên môn Hướng dẫn sử dụng kháng sinh [7]

Đây là một tài liệu về sử dụng kháng sinh được xây dựng trên cơ sở khoa học và các khuyến cáo về chọn lựa kháng sinh, các liệu pháp sử dụng kháng sinh trong điều trị bệnh nhân bị nhiễm trùng của Bộ Y tế và các tổ chức quốc tế có uy tín Tài liệu này là căn cứ gợi ý chọn lựa và hướng dẫn sử dụng về liều lượng, thời gian, phối hợp kháng sinh ban đầu thích hợp trong điều trị các bệnh nhiễm trùng thuộc các nhóm nguy cơ khác nhau của nhiều chuyên khoa khác nhau Nội dung chính của tài liệu gồm các phần sau:

(1) Đại cương về kháng sinh và vi khuẩn học

(2) Điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, bao gồm: nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn tim mạch, nhiễm khuẩn da và

mô mềm, nhiễm khuẩn tiêu hóa, nhiễm khuẩn cơ - xương - khớp, nhiễm khuẩn sản phụ khoa và các bệnh lây truyền qua đường tình dục, nhiễm khuẩn mắt, viêm màng não, nhiễm khuẩn tiết niệu, sử dụng kháng sinh cho người bệnh suy giảm miễn dịch

(3) Các phụ lục: Hướng dẫn xử trí viêm phổi cộng đồng ở trẻ em, liều kháng sinh trong dự phòng phẫu thuật, lựa chọn kháng sinh dự phòng phẫu thuật, hướng dẫn tiêm/truyền một số loại kháng sinh

* Quyết định 772/QĐ-BYT ngày 04 tháng 03 năm 2016 của Bộ trưởng

Bộ Y tế về việc ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” [8]

Quyết định 772/QĐ-BYT hướng dẫn cụ thể, chi tiết về nội dung thực hiện của việc thành lập nhóm quản lý kháng sinh, nhiệm vụ của thể của nhóm này, bao gồm:

- Tham gia xây dựng các quy định về quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện

- Xây dựng tiêu chí đánh giá

- Xác định vấn đề cần can thiệp thông qua khảo sát thực trạng sử dụng kháng sinh, mức độ kháng thuốc

- Tiến hành can thiệp

- Thông tin, báo cáo

Trong quyết định này cũng hướng dẫn chi tiết về quy trình triển khai hoạt động của nhóm quản lý sử dụng kháng sinh, tiêu chí xác định người bệnh có thể chuyển kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống, danh mục kháng sinh chuyển từ đường tiêm/truyền sang đường uống, danh mục kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng tại bệnh viện, quy trình kê đơn kháng sinh cần phê duyệt, bảng kiểm đánh giá hiệu quả hoạt động quản lý sử dụng kháng sinh

1.1.2.2 Văn bản quy định liên quan đến sử dụng kháng sinh colistin

Theo thông tư 30/2018/TT-BYT ngày 30 tháng 10 năm 2018 về danh mục

và tỷ lệ, điều kiện thanh toán đối với thuốc hóa dược, sinh phẩm, thuốc phóng xạ

và chất đánh dấu thuộc phạm vi được hưởng của người tham gia bảo hiểm y tế

do Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành và Quyết định 772/QĐ-BYT ngày 04 tháng 03 năm 2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện”, kháng sinh colistin được Bộ

Y tế xếp vào nhóm kháng sinh yêu cầu hội chẩn và cần phê duyệt trước khi sử dụng [10], [8]

Bảng 1.4 Danh mục thuốc kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng tại

Bệnh viện

(Ban hành kèm theo Quyết định 772QĐ-BYT ngày 04/3/2016)

Hiện nay trên thế giới, thực trạng sử dụng thuốc kháng sinh bất hợp lý đang

là vấn đề cực kỳ nghiêm trọng, mang tính toàn cầu, dẫn đến gây hại cho người

bệnh, đặc biệt là các nước đang phát triển, vấn đề kháng kháng sinh đã trở nên báo động Gánh nặng về chi phí do các bệnh nhiểm khuẩn gây ra khá lớn do việc thay thế các kháng sinh cũ bằng các kháng sinh mới

Có thể nói các kháng sinh thế hệ đầu được sử dụng ngày càng hạn chế trong điều trị chủ yếu là do vấn đề kháng kháng sinh dẫn đến làm giảm hoặc mất tác dụng Các kháng sinh thế hệ mới hơn thông thường lại có giá thành đắt hơn

và đang được sử dụng ngày càng rộng rãi Thậm chí những kháng sinh dự trữ cuối cùng cũng đang dần mất hiệu lực điều trị trước vi khuẩn Việc quản lý sử dụng kháng sinh có thể ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị trên lâm sàng và cả tính kinh tế Ở rất nhiều nước, các thuốc kháng sinh là nhóm thuốc điều trị được kê thường xuyên nhất trong các đơn thuốc được kê

Dưới đây là một số nghiên cứu về tình trạng sử dụng kháng sinh trên thế giới: Các nghiên cứu đã cho kết quả như sau

Jonathan Cooke và cộng sự trong nghiên cứu 98% bệnh viện tại Anh được đưa vào nghiên cứu với 50 triệu dân năm 2008-2013 cho kết quả về việc giảm

sử dụng cephalosporin thế hệ 1 và 2, ngược lại các co-amoxiclav, carbapenems

và piperacilin/tazobactam tăng lần lượt 60,1%, 61,4% và 94,8% [38]

1.2.1.2 Tại Việt Nam

Song song với việc lạm dụng kháng sinh, tình hình kháng kháng sinh của vi sinh vật cũng ngày càng trầm trọng.Trình độ chuyên môn về sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn kém và tình trạng tự mua thuốc kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn của bệnh nhân là nguyên nhân lớn nhất của thực trạng này Nhiều chính sách quốc gia đã được ban hành nhằm cải thiện chất lượng sử dụng kháng sinh

an toàn, hiệu quả, hợp lý, song do nhiều nguyên nhân việc thực thi vẫn còn nhiều vướng mắc và bất cập nên chưa đạt hiệu quả cao Tình trạng nhiễm khuẩn bệnh viện với các vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc ngày càng nghiêm trọng Ngoài ra, lạm dụng kháng sinh trong chăn nuôi và nuôi trồng thuỷ sản cũng là một nguyên nhân lớn của tình trạng kháng kháng sinh nghiêm trọng như hiện nay Nhóm nghiên cứu khuyến cáo Bộ Y tế Việt Nam cần ban hành luật quản lý chặt việc mua bán, cung cấp và sử dụng kháng sinh, cần có chương trình hành

động quốc gia với sự tham gia của nhiều trung tâm y tế trên toàn quốc, nâng cao năng lực quản lý sử dụng thuốc kháng sinh tại Việt Nam

Các nghiên cứu gần đây về đặc điểm sử dụng colistin tại Việt Nam cụ thể như sau:

Cũng năm 2013, Nguyễn Thị Thu Hà tiến hành hồi cứu trên 137 bệnh nhân điều trị tại khoa hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai Kết quả 126/137 bệnh nhân được dùng liều nạp, giá trị trung bình 3,4±0,8 MIU Liều duy trì trung bình

là 3,5±1,4 MIU/ngày Chế độ liều đối với bệnh nhân có Clcr >10 ml/phút chủ yếu là 3 lần/ngày (53,8%), với nhóm có Clcr < 10ml/phút, 100% dùng 2 lần/ngày Căn nguyên vi sinh chủ yếu là do A.baumannii với tỉ lệ 70,5% và MIC dao động từ 0,125 – 0,380 [14]

Vũ Hồng Khánh năm 2016 thực hiện hồi cứu 103 bệnh nhân trung tâm gây

mê và hồi sức ngoại khoa bệnh viện Việt Đức Trong số 103 bệnh nhân này, không có bệnh nhân nào được sử dụng liều nạp Liều trung bình duy trì là 5,0±1,6 MIU/ngày Ba căn nguyên gây phân lập được nhiều nhất là cũng là: A.baumanii 26,5 %, K.pneumoniae 13,2 % và P.aeruginosa 16,5 % Nghiên cứu

đã chỉ ra sự thay đổi độ nhạy cảm của vi khuẩn với colistin từ 2014-2015, đồng thời xác định một số chủng P.aeruginosa có MIC ≥ 2 và 2 chủng A.baumannii

có MIC=4 [20]

Năm 2018, Nguyễn Thị Huê tiến hành hồi cứu trên 106 bệnh nhân viêm phổi bệnh viện tại khoa ICU viện E Trong số này không có bệnh nhân nào được dùng liều nạp Liều trung bình hàng ngày là 4,8±1,3 MIU Các chủng gây viêm phổi bệnh viện phổ biến có tỉ lệ lần lượt là A.baumannii 74,5% và P.aeruginosa 25,5% Kết quả vi khuẩn còn nhạy cảm với colistin [17]

Gần đây nhất, năm 2019, Điều Thị Ngọc Châu hồi cứu 81 bệnh án tại bệnh viện Đại học Y Hà Nội Trong nghiên cứu này, mức liều nạp được sử dụng phổ biến là 6 MIU (42,0%) Liều trung bình của các bệnh nhân là 5,9±2,49 MIU Chế độ liều khí dung phổ biến là 2 MIU x 2-3 lần/ngày Căn nguyên vi sinh thường gặp nhất là A.baumannii 54,5%, P.aeruginosa 21,8% [11]

Dựa trên các kết quả của một số nghiên cứu đã được thực hiện cho thấy rằng, đã có tình trạng đề kháng colistin và việc sử dụng không đúng cách đã xuất hiện ở nhiều bệnh viện trong cả nước

1.3 Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa

1.3.1 Sơ lược về Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa

Thanh Hóa là tỉnh thuộc Bắc trung bộ có diện tích tự nhiên khoảng 11.116 km² Tây có nước bạn Lào, có đầy đủ 3 vùng miền: miền núi, trung du và đồng bằng Có điều kiện tự nhiên và khì hậu khắc nhiện nên mô hình bệnh tật phúc tap, trong đó các bệnh nhiễm khuẩn chiếm đa số, việc sử dụng thuốc kháng sinh tương đối lớn

Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa là bệnh viện hạng 1, được thành lập năm 1899 Năm 2019 bệnh viện vừa kỷ niệm 120 năm ngày thành Đến nay Bệnh viện là xếp loại bệnh viện hạng I, có tổng cộng 41 khoa phòng trung tâm,

có quy mô 1200 giường bệnh, bước sang năm 2020 Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Thanh Hóa đã bước sang tự chủ chi thường xuyên

Theo báo cáo tổng kết cuuois năm 2018, Bệnh viện với quy mô 1200 giường bệnh, công xuất gường bệnh 130%, số lượng người làm việc là: 1190 người, trong đó: Lao động hợp đồng theo Nghị định 68/2000/NĐ-CP: 35 người

Những năm qua, nhiều kỹ thuật cao đã được đưa vào ứng dụng, đáp ứng nhu cầu khám bệnh, chữa bệnh cho nhân dân, giảm chuyển lên tuyến trên, góp phần chống quá tải, giảm chi phí điều trị cho người bệnh

Hình 1.3 Sơ đồ tổ chức Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa

- Lĩnh vực ngoại khoa: Phẫu thuật nội soi ổ bụng, tiết niệu, lồng ngực, phẫu thuật mổ tim hở , nối mạch máu, phẫu thuật cột sống, sọ não, phẫu thuật thay khớp gối, khớp háng, khớp vai Các phẫu thuật chuyên khoa Răng hàm mặt, Mắt, Tai mũi họng; xử lý cấp cứu thành công nhiều bệnh nhân chấn thương phức tạp phối hợp Đặc biệt đã triển khai ghép thận từ người hiến tạng và người cho chết não

- Nội khoa: Chụp và can thiệp tim mạch, nút mạch điều trị các khối u, đặt máy tạo nhịp tạm thời, vĩnh viễn, nút mạch điều trị khối huyết, đặt Stent thắt tĩnh mạch thực quản; triển khai Điện sinh lý tim, can thiệp mạch não Sử dụng huyết tương giầu tiểu cầu điều trị bệnh thoái hóa khớp gối; lọc máu liên tục, siêu thẩm tách HDF-online

- Cận lâm sàng: Nhiều dịch vụ cận lâm sàng đã được triển khai như Huyết học, Hóa sinh Hệ thống chụp cắt lớp vi tính đa lớp cắt (128 lát), hệ thống cộng hưởng từ, hệ thống chụp mạch DSA, máy siêu âm; các hệ thống xét nghiệm vi

sinh, sinh học phân tử; hệ thống xét nhiệm giải phẫu bệnh tế bào và nhiều thiết

bị thăm dò chức năng khác

* Mô hình Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa năm 2018

Bảng 1.5 Cơ cấu mô hình bệnh tật tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa

STT Mã ICDX

code Tên các chương bệnh

Số lượt KCB Tỷ lệ (%)

1 I00-I99 Chương IX: Bệnh của hệ tuần hoàn 37.702 21,76

2 K00-K93 Chương XI: Bệnh của hệ tiêu hoá 25.339 14,62

3 J00-J99 Chương X: Bệnh của hệ hô hấp 16.487 9,52

4 E00-E90 Chương IV: Bệnh nội tiết, dinh

5 M00-M99 Chương XIII: Bệnh của hệ thống cơ,

6 S00-T 98

Chương XIX: Vết thương, ngộ độc

và kết quả của các nguyên nhân bên ngoài

16 D50-D89 Chương III: Bệnh của máu , cơ

quan tạo máu và cơ chế miễn dịch 2.115 1,22

STT Mã ICDX

code Tên các chương bệnh

Số lượt KCB Tỷ lệ (%)

19 V01-Y98 Chương XX: Nguyên nhân bên

ngoài của bệnh tật và tử vong 172 0,10

20 O00-O99 Chương XV: Chửa,đẻ và sau đẻ 119 0,07

21 Q00-Q99 Chương XVII: Dị dạng bẩm sinh,

22 P00-P96 Chương XVI: Một số bệnh trong

1.3.2 Khoa Dược bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa

Hình 1.4 Sơ đồ tổ chức khoa dược Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa

Về chức năng, nhiệm vụ, Khoa Dược là khoa chuyên môn chịu sự lãnh đạo trực tiếp của Giám đốc bệnh viện Có chức năng quản lý và tham mưu cho Giám đốc về toàn bộ công tác Thuốc, VTYT, HC, SP chẩn đoán trong bệnh viện nhằm

Tổ Dược lâm sàng

Nguồn BHYT

Tổ pha chế

Kho thuốc ống

Kho hóa chất XN

Nhà thuốc Bệnh viện

Tổ thống kê

Tổ kho

Kho đông y

Kho thuốc

viên

Kho Ngoại trú

Kho

dịch truyền

Kho thuốc

Nguồn viện phí

Kho hóa chất

Nguồn chương trình

Kho vật tư

Kho vật tư tiêu hao

Theo nguồn ngân sách

Khoa Dược

Kê đơn Nội trú

Kê đơn Ngoại trú

đảm bảo cung cấp đầy đủ, kịp thời thuốc có chất lượng và tư vấn, giám sát việc thực hiện sử dụng thuốc an toàn hợp lý

* Cơ cấu nhân lực khoa Dược: Tổng số 50 cán bộ

Bảng 1.6 Cơ cấu nhân lực khoa Dược BVĐK tỉnh Thanh Hóa

1.4 Tính cấp thiết của đề tài

Với diễn biến bệnh tật tại bệnh viện ngày càng phức tạp, số bệnh nhân với các bệnh nhiễm khuẩn ngày càng gia tăng, nhưng tình trạng sử dụng các thuốc kháng sinh nói chung đang còn lạm dụng mặc dù các văn bản quản lý Nhà nước

về sử dụng thuốc kháng sinh đã được ban hành

Đặc biệt trong những năm gần đây, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa chưa có nghiên cứu nào đánh giá về sử dụng kháng sinh nói chung và sử dụng kháng sinh colistin nói riêng, Để phản ánh thực trạng sử dụng thuốc trong bệnh viện cũng như có cái nhìn tổng quan về việc quản lý sử dụng thuốc kháng sinh

nói chung và kháng sinh colistin nói riêng Chúng tôi tiến hành “Phân tích thực

trạng đã sử dụng thuốc tại bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh hóa năm 2018” làm cơ

sở đề ra những những phương án cụ thể quản lý trong việc quản lý sử dụng thuốc chưa hợp lý tại bệnh viện

Năm 2018 tổng tiền thuốc là 113.155.672.224 đồng chiếm tỷ lệ 19,45% tổng kinh phí bệnh viện trong đó tiền kháng sinh là 65.838.041.100 đồng chiếm 58,18% tổng tiền thuốc cho thấy sự cần thiết trong công tác quản lý sử dụng hợp lý kháng sinh

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

❖ Mục tiêu 1: Phân tích cơ cấu danh mục thuốc kháng sinh sử dụng tại

bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa năm 2018

Danh mục thuốc sử dụng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa năm 2018

❖ Mục tiêu 2: Phân tích thực trạng chỉ định thuốc kháng sinh colistin tại

Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa năm 2018

- Hồ sơ bệnh án có sử dụng thuốc kháng sinh colistin điều trị nội trú tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa ( thời gian từ 01/01/2018 đến 31/12/2018)

2.1.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Thời gian nghiên cứu: Từ 1 tháng 1 năm 2018 đến 31 tháng 12 năm

2018 (thời gian thực hiện hợp đồng của gói thầu mua thuốc và các gói mua sắm

bổ sung năm 2018)

Địa điểm nghiên cứu: Thực hiện tại Bệnh viện Bệnh viện Đa khoa Tỉnh

Thanh Hóa, địa chỉ số 181 đường Hải Thượng Lãn Ông - Phường Đông Vệ - TP

Thanh Hóa

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Biến số nghiên cứu

2.2.1.1 Các biến số nghiên cứu cho mục tiêu 1: “Phân tích cơ cấu danh mục

thuốc kháng sinh sử dụng tại Bệnh viện năm 2018”

Để phục vụ nội dung nghiên cứu theo mục tiêu 1 của đề tài, chúng tôi xác định các biến số nghiên cứu được trình bày trong Bảng 2.1

Bảng 2.1 Các biến số nghiên cứu cho mục tiêu 1

TT Tên biến Khái niệm/Định nghĩa Giá trị biến Cách thu thập

Biến phân loại:

1 Nhóm Beta- lactam;

2 Aminoglycosid;

3 Lincosamid

Số liệu xuất của thuốc KS; Phụ lục 2

TT Tên biến Khái niệm/Định nghĩa Giá trị biến Cách thu thập

Là đường đưa thuốc vào

cơ thể bệnh nhân theo dạng bào chế của thuốc

GTSD)

Biến phân loại

1 KS Sản xuất trong nước

chẩn theo TT40

Biến phân loại:

1 KS cần hội chẩn

2 KS không cần

hội chẩn

Số liệu xuất của

Là kháng sinh được xuất

từ kho thuốc nội trú bệnh viện hoặc được xuất từ đơn thuốc tự nguyện hoặc bệnh nhân mua từ hệ thống nhà

Liều DDD tra được trên trang Web http://www

GTSD)

Biến phân loại

1 Thuốc mang tên biệt dược gốc

2 Thuốc mang tên Generic

Phụ lục 2

TT Tên biến Khái niệm/Định nghĩa Giá trị biến Cách thu thập

và khối ngoại (Khối nội

và khối ngoại được sắp xếp tính tổng GTSD theo nhóm khối nội và

khối ngoại)

Biến phân loại

1 Khối nội các khoa điều trị bệnh nhân chủ yếu bằng thuốc

2 Khối ngoại các khoa điều trị bệnh nhân chủ yếu bằng can thiệp ngoại khoa, phẫu thuật

Phụ lục 2

Phân loại thuốc theo

2.2.1.2 Các biến số nghiên cứu cho mục tiêu 2: “Phân tích thực trạng chỉ định thuốc kháng colistin tại Bệnh viện năm 2018”

Để phục vụ nội dung nghiên cứu theo mục tiêu 2 của đề tài, chúng tôi xác định các biến số nghiên cứu được trình bày trong Bảng 2.2

Bảng 2.2 Các biến số nghiên cứu cho mục tiêu 2

TT Tên biến Định nghĩa Giá trị biến Cách thu thập

Là Bệnh nhân sử dụng thuốc colistin tự nguyện hoặc sử dụng thuốc theo nguồn BHYT

Biến phân loại

1 Tự nguyện

2 BHYT

TT số liệu HSBA Phụ lục

đồ

Là tình trạng BA có làm KSĐ hay không

Biến phân loại:

Biến phân loại:

TT Tên biến Định nghĩa Giá trị biến Cách thu thập

Biến phân loại

so sánh với khoảng cách đưa thuốc khuyển cáo của colistin

Biến phân loại

(TTT được xác định dựa trên tài liệu TTT và Chú ý khi chỉ định - Bộ Y tế) [3]

Biến phân loại:

Biến phân loại:

Tốc độ lọc cầu thận được tính theo công thức:

Nam: k = 1; Nữ: k = 0,85

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được sử dụng phương pháp mô tả cắt ngang thông qua việc hồi cứu số liệu sẵn trên phần mềm quản lý “HIS Thông minh” có tại Bệnh viện

Đa khoa tỉnh Thanh Hóa năm 2018 thiết kế theo hình thức hồi cứu mô tả cắt

ngang

Hình 2 1 Nội dung nghiên cứu được tóm tắt

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

- Dựa trên phần mềm quản lý bệnh viện “ HIS Thông minh”

+ Thuốc kháng sinh sử dụng, báo cáo xuất nhập tồn tại khoa Dược

Phân tích thực trạng sử dụng thuốc kháng sinh tại

Bệnh viện Ða khoa tỉnh Thanh Hóa nãm 2018

Cơ cấu thuốc kháng sinh sử dụng

tại Bệnh viện Thực trạng thuốc kháng sinh colistin tại Bệnh viện

- Cơ cấu KS sử dụng theo nhóm cấu

- Theo nguồn gốc xuất xứ

- Thuốc KS phải hội chẩn

- Theo đối tượng điều trị

- Theo nguồn gốc tên thuốc

- Tổng liều DDD KS

- KS theo khối điều trị

- Đối tượng sử dụng colistin

- Sử dụng kháng sinh colistin theo kết quả KSĐ

- Biên bản hội chẩn thuốc colistin

- Phản ứng có hại của thuốc colistin

- Phối hợp Colistin với kháng sinh khác

- Số ngày trung bình sử dụng thuốc KS colistin