phân tích việc sử dụng kháng sinh điều trị bệnh melioidosis do loài vi khuẩn burkholderia pseudomallei gây ra tại bệnh viện bạch mai

Tại Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu nào về sử dụng kháng sinh trong điều trị bệnh Whitmore nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Phân tích việc sử dụng kháng sinh điều trị bệnh M

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ HUYỀN

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ BỆNH MELIOIDOSIS DO LOÀI VI

KHUẨN BURKHOLDERIA PSEUDOMALLEI

GÂY RA TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ HUYỀN

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ BỆNH MELIOIDOSIS DO LOÀI VI

KHUẨN BURKHOLDERIA PSEUDOMALLEI

GÂY RA TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG

Mã số: 8720205

Người hướng dẫn khoa học: 1 TS Vũ Đình Hòa

2 PGS.TS.BS Đỗ Duy Cường

HÀ NỘI 2020

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới thầy giáo TS Vũ

Đình Hòa - Phó giám đốc trung tâm DI & ADR Quốc gia, Giảng viên bộ môn

Dược lâm sàng – Đại học Dược Hà Nội, thầy đã luôn tận tình hướng dẫn, dành nhiều thời gian giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu

Tôi xin được trân trọng cảm ơn PGS.TS.BS Đỗ Duy Cường – Giám

đốc trung tâm bệnh nhiệt đới, Trưởng khoa truyền nhiễm Bệnh viện Bạch Mai, chú đã luôn ủng hộ, tạo điều kiện giúp đỡ và hướng dẫn tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu tại bệnh viện

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – Giám đốc

trung tâm DI &ADR Quốc gia, Giảng viên bộ môn Dược lực – Đại học Dược

Hà Nội thầy đã luôn tận tình dành thời gian hướng dẫn tôi trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.BS Nguyễn Quang Huy – Khoa

truyền nhiễm - Bệnh viện Bạch Mai là người anh đã luôn hướng dẫn, động viên tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Trịnh Thành Trung – Viện trưởng

Viện Vi sinh và Công nghệ sinh học – Đại học quốc gia Hà Nội là người đã chỉ bảo, động viện tôi trong những bước đầu thực hiện đề tài còn nhiều bỡ ngỡ

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Trương Thái Phương – Trưởng khoa

Vi sinh – Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Nguyễn Hoàng Anh – Trung tâm

DI & ADR Quốc gia, là người anh đã luôn hướng dẫn, động viên tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các chị đang làm việc tại kho lưu trữ hồ sơ bệnh án – Bệnh viện Bạch Mai đã luôn giúp đỡ tôi trong quá trình tìm kiếm

và thu thập thông tin phục vụ cho nghiên cứu này

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng sau đại học, các bộ môn chuyên ngành (Bộ môn Dược lý, Bộ môn Dươc lâm sàng) trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ chúng tôi hoàn thành quá trình học

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn tới những người thân trong gia đình

và những người bạn đã luôn gắn bó với tôi, là nguồn động lực cho tôi tiếp tục phấn đấu trong học tập và công tác

Hà Nội, tháng 04 năm 2020

Học viên

Trần Thị Huyền

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Vi khuẩn Burkholderia pseudomallei 3

1.1.1 Hình thể và tính chất nuôi cấy 3

1.1.2 Cơ chế gây bệnh 4

1.1.3 Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn 6

1.1.4 Cơ chế đề kháng một số loại kháng sinh của B pseudomallei 7

1.2 Bệnh Melioidosis (bệnh Whitmore) 9

1.2.1 Dịch tễ học 9

1.2.2 Triệu chứng lâm sàng 10

1.2.3 Chẩn đoán 12

1.2.3.1 Chẩn đoán ca bệnh nghi ngờ 12

1.2.3.2 Chẩn đoán ca bệnh xác định 13

1.2.4 Điều trị 14

1.2.4.1 Các nghiên cứu về điều trị 14

1.2.4.2 Các khuyến cáo điều trị 18

1.2.5 Phòng ngừa 21

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.2.2 Quy trình nghiên cứu 22

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 23

2.2.3.1 Một số quy ước trong nghiên cứu 23

2.2.3.2 Nội dung nghiên cứu của mục tiêu 1 25

2.2.3.3 Nội dung nghiên cứu của mục tiêu 2 26

2.2.4 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu 27

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29

3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn Whitmore 30

3.1.1 Đặc điểm nhân khẩu học 30

3.1.2 Đặc điểm yếu tố nguy cơ 31

3.1.3 Đặc điểm biểu hiện lâm sàng 32

3.1.4 Thời gian có kết quả dương tính đầu tiên với B pseudomallei 34

3.1.5 Đặc điểm kê đơn trước khi có chẩn đoán xác định 35

3.1.6 Phân tích sự phù hợp của việc sử dụng kháng sinh trước khi có CĐXĐ 38

3.1.7 Đặc điểm mẫu bệnh phẩm phân lập được B pseudomallei 38

3.1.8 Đặc điểm đề kháng kháng sinh của B pseudomallei 39

3.2 Phân tích việc sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn Whitmore 40

3.2.1 Thời gian từ khi có chẩn đoán xác định đến khi ra viện 40

3.2.2 Đặc điểm về số lượng phác đồ kháng sinh 41

3.2.3 Đặc điểm kê đơn sau khi có chẩn đoán xác định 42

3.2.4 Đặc điểm phác đồ kháng sinh ban đầu 44

3.2.5 Phân tích sự phù hợp của PĐBĐ về lựa chọn kháng sinh 49

3.2.6 Đặc điểm về liều dùng 51

3.2.7 Hiệu quả điều trị 52

3.2.8 Các yếu tố tiên lượng tử vong 52

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 54

4.1 Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn Whitmore 54

4.1.1 Đặc điểm nhân khẩu học 54

4.1.2 Yếu tố nguy cơ 55

4.1.3 Đặc điểm biểu hiện lâm sàng 56

4.1.4 Thời gian phát hiện B pseudomallei 58

4.1.5 Đặc điểm kê đơn trước khi có CĐXĐ 59

4.1.6 Đặc điểm mẫu bệnh phẩm phân lập được B pseudomallei 60

4.1.7 Đặc điểm đề kháng kháng sinh của B pseudomallei 60

4.2 Phân tích việc sử dụng kháng sinh trong điều trị bệnh Whitmore 62

4.2.1 Thời gian từ khi có chẩn đoán xác định đến khi ra viện 62

4.2.2 Đặc điểm về số lượng phác đồ kháng sinh 62

4.2.3 Đặc điểm kê đơn sau khi có chẩn đoán xác định 63

4.2.4 Phác đồ kháng sinh ban đầu 65

4.2.5 Đặc điểm về liều dùng 68

4.2.6 Hiệu quả điều trị 69

4.2.8 Yếu tố tiên lượng tử vong 70

4.3 Hạn chế của nghiên cứu 71

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

CDC Centers for Disease Control and Prevention - Trung tâm

kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh CĐXĐ Chẩn đoán xác định

C3G Cephalosporin thế hệ 3

C2G Cephalosporin thế hệ 2

HSBA Hồ sơ bệnh án

MIC Minimal Inhibitory Concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu

NKH Nhiễm khuẩn huyết

PĐBĐ Phác đồ ban đầu

PĐKS Phác đồ kháng sinh

PĐ KSBĐ Phác đồ kháng sinh ban đầu

TMP/SMX Trimethoprim/sulfamethoxazol

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 1: Liều khuyến cáo cotrimoxazol trên các đối tượng bệnh nhân 19

Bảng 3 1: Đặc điểm về nhân khẩu trong mẫu nghiên cứu 30

Bảng 3 2: Đặc điểm yếu tố nguy cơ của người bệnh 31

Bảng 3 3: Chẩn đoán ban đầu khi nhập viện của bệnh nhân 32

Bảng 3 4: Đặc điểm về chẩn đoán xác định 33

Bảng 3 5: Đặc điểm kê đơn trước khi có chẩn đoán xác định 36

Bảng 3 6: Tỉ lệ phù hợp trong lựa chọn kháng sinh trước khi có CĐXĐ 38

Bảng 3 7: Các loại bệnh phẩm phân lập được B pseudomallei 39

Bảng 3 8: Đặc điểm đề kháng kháng sinh của B pseudomallei 40

Bảng 3 9: Số phác đồ bệnh nhân được điều trị 42

Bảng 3 10: Đặc điểm kê đơn sau khi có chẩn đoán xác định 42

Bảng 3 11: Số lượng kháng sinh trong PĐBĐ 45

Bảng 3 12: Các phác đồ phối hợp kháng sinh của PĐBĐ 46

Bảng 3 13: Số kháng sinh có tác dụng trên B pseudomallei trong PĐBĐ 48

Bảng 3 14: Sự phù hợp của PĐBĐ về lựa chọn kháng sinh 50

Bảng 3 15: Thời gian đổi từ PĐBĐ không phù hợp sang phác đồ phù hợp 50

Bảng 3 16: Liều dùng của một số kháng sinh 51

Bảng 3 17: Hiệu quả điều trị 52

Bảng 3 18: Kết quả phân tích bằng hồi quy logistic các yếu tố tiên lượng tử vong 53

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1 1: B pseudomallei trong môi trường thạch Ashdown [76] 3

Hình 1 2: Cơ chế gây bệnh của B pseudomallei [78] 5

Hình 2 1: Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án 23

Hình 3 1: Lưu đồ lựa chọn bệnh án nghiên cứu 29

Hình 3 2: Phân bố tỉ lệ và tỉ lệ tích lũy bệnh nhân theo thời gian từ khi nhập viện đến khi lấy mẫu dương tính với B pseudomallei (n=70) 34

Hình 3 3: Phân bố tỉ lệ và tỉ lệ tích lũy bệnh nhân theo thời gian từ khi nhập viện đến khi có kết quả vi sinh dương tính đầu tiên với B pseudomallei (n=70) 35

Hình 3 4: Phân bố tỉ lệ và tỉ lệ tích lũy bệnh nhân theo thời gian từ khi chẩn đoán xác định đến khi ra viện (n=64) 41

Hình 3 5: Tỉ lệ các đơn trị liệu trong phác đồ ban đầu 45

ĐẶT VẤN ĐỀ

Melioidosis hay còn gọi là bệnh Whitmore là một bệnh truyền nhiễm cấp

tính nguy hiểm do vi khuẩn Burkholderia pseudomallei gây nên Bệnh

Whitmore được mô tả lần đầu vào năm 1911 tại Yagoon, Myanma là nguyên nhân chính của viêm phổi và nhiễm trùng huyết, gây tử vong ở Thái Lan,

Malaysia, Singapore và miền bắc Châu Úc [32] Vi khuẩn này có trong đất,

bùn và nước bề mặt, lây nhiễm chủ yếu do vùng da tổn thương tiếp xúc trực tiếp với vi khuẩn hoặc hít phải các hạt bụi đất chứa vi khuẩn này Bệnh có thể gây tử vong nhanh chỉ sau 48 giờ nhập viện nếu không được chẩn đoán đúng

và điều trị kịp thời Thậm chí ngay cả khi được chẩn đoán, việc điều trị cũng hết sức khó khăn, kéo dài Việc không được điều trị đúng liều, đúng phác đồ, bệnh dễ tái phát, làm sức khỏe bệnh nhân suy kiệt dần [82] Tỉ lệ tử vong ở

Úc từ 10-20% và Thái Lan có thể lên đến trên 40% [27]

Tại Hội nghị Whitmore lần thứ 8 vào năm 2016 tại Cebu-Philippine TS

Direk Limmathurotsakul dự báo về sự phân bố của vi khuẩn B pseudomallei

ở các lục địa và dự đoán số lượng người nhiễm khuẩn trên toàn thế giới, ông cảnh báo “bệnh Whitmore đã có mặt ở 80 quốc gia Hàng năm có khoảng 165.000 người nhiễm bệnh và bệnh cướp đi sinh mạng sống của 89.000 người” Tại Việt Nam “mỗi năm có khoảng 10.430 ca nhiễm bệnh trong đó có khoảng 4.703 ca tử vong, con số này ngày càng tăng do tỉ lệ thuận với số lượng người bị tiểu đường” [51]

Vì vậy, ngày càng có nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm nghiên cứu về dịch tễ, đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm vi sinh và điều trị Hiện nay, việc chẩn đoán bệnh còn nhiều khó khăn do biểu hiện lâm sàng đa dạng,

không điển hình, sự nghi ngờ đối với loại vi sinh này thấp Nuôi cấy B

pseudomallei trong các môi trường nuôi cấy thông thường có thể không được

nhận ra hoặc bị nhầm với một số loại vi khuẩn khác [83] Do vậy, thời gian phát hiện bệnh thường kéo dài, dẫn đến chậm trễ trong quá trình điều trị

Thêm vào đó, các phác đồ điều trị hiện nay trên thế giới chưa thống nhất, hiệu quả điều trị chưa cao mặc dù các kháng sinh được khuyến cáo vẫn còn độ nhạy cảm cao Tại Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu nào về sử dụng kháng sinh trong điều trị bệnh Whitmore nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“ Phân tích việc sử dụng kháng sinh điều trị bệnh Melioidosis do loài vi

khuẩn B pseudomallei gây ra tại bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm nhiễm khuẩn Melioidosis do B pseudomallei gây

ra trên bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Bạch Mai trong hai năm

2017 và 2018

2 Phân tích việc sử dụng kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn do B pseudomallei tại bệnh viện Bạch Mai trong hai năm 2017 và 2018

Kết quả của đề tài sẽ góp phần tìm hiểu thực tế điều trị và từ đó làm căn

cứ để có những can thiệp nhằm nâng cao hiệu quả trong việc sử dụng kháng sinh điều trị bệnh lý nhiễm khuẩn đặc biệt này Từ đây chúng tôi sử dụng tên thường gọi của bệnh là bệnh Whitmore

khuẩn gram âm, nội bào, di động, hiếu khí [9], [80]

Hình thể: Trực khuẩn Gram âm ngắn, bắt màu thuốc nhuộm mạnh ở hai đầu, đứng riêng lẻ hoặc chuỗi ngắn, đôi khi có hình dạng cầu trực khuẩn Kích thước 0,8 x 1,5 µm Vi khuẩn di động có một chùm lông ở một đầu, không sinh nha bào [71]

Tính chất nuôi cấy: Là vi khuẩn hiếu khí, mọc được ở các môi trường nuôi cấy thông thường (thạch máu, thạch Mac Conkey) Tuy vậy, với những vùng mới hoặc ít tiếp xúc với vi khuẩn này, có thể bị nhầm hoặc bỏ sót chẩn

đoán B pseudomallei do vi khuẩn phát triển chậm hơn so với các vi khuẩn

khác Vì vậy, cần cấy những bệnh phẩm vào môi trường chọn lọc cho sự phát

triển của B pseudomallei, đồng thời tăng độ nhạy và độ

đặc hiệu - môi trường Ashdown (môi

trường có chứa tím tinh thể, glycerol

và gentamycin) Trên môi trường

Ashdown hình thái khuẩn lạc được

quan sát tốt nhất Sau 72 giờ ở 37 0C:

khuẩn lạc có thể dạng nhẵn, nhầy hoặc

xù xì, màu tím nhạt, có ánh kim

Trong cùng một đĩa thạch nuôi cấy

có thể xuất hiện nhiều dạng khuẩn lạc

1.1.2 Cơ chế gây bệnh

B pseudomallei thường được tìm thấy trong đất và nước bề mặt, xâm

nhập vào cơ thể người qua 03 con đường chính gồm: vết trầy xước trên da tiếp xúc trực tiếp với nước hay đất nhiễm khuẩn; hít phải hạt bụi có chứa vi khuẩn và qua đường tiêu hóa khi thức ăn nhiễm khuẩn [29], [65] Thời kỳ ủ bệnh cho những biểu hiện cấp tính thay đổi từ 1 đến 21 ngày, trung bình là 9 ngày [33] Theo CDC, khi vi khuẩn đã thâm nhập vào cơ thể người, chúng có thể gây bệnh ngay hoặc “nằm yên” đến vài năm, thông thường từ 02 – 04 tuần sau khi tiếp xúc

B pseudomallei xâm nhiễm đại thực bào, có thể tồn tại và nhân lên

trong thời gian dài Mặc dù có một số vi khuẩn bị tiêu diệt sau thực bào, một

tỉ lệ vi khuẩn thoát khỏi túi tiết không bào và thoát ra ngoại bào hoặc nhiễm cho các tế bào khác thông qua đuôi actin nhô ra khỏi màng Receptor khuôn mẫu nhận biết các motip được bảo tồn trên mầm bệnh được gọi là các mẫu

phân tử liên quan đến mầm bệnh - PAMPs B pseudomallei biểu hiện đa dạng

các PAMPs như lipopolysaccharid, peptidoglycan, flagella, TTSS Chúng được nhận biết bởi các thụ thể giống Toll – TLRs và các phân tử liên quan như CD14 và MD2, các thụ thể này có thể được tăng biểu hiện ở những bệnh nhân Whitmore TLR2 và TLR4 được coi là thụ thể cho lipopolysaccharid vẫn là vấn đề đang được nghiên cứu mạnh mẽ Đáng ngạc nhiên, ở những chuột gây bệnh Whitmore bằng thực nghiệm nếu thiếu CD14 và thiếu TLR2

có khả năng phòng vệ tốt hơn nhiều và lợi thế sinh tồn mạnh mẽ; trong khi chuột thiếu TLR4 không khác biệt với chuột wild type (dạng bình thường) về đáp ứng với sự phát triển và tồn tại của vi khuẩn [82]

Hình 1 2: Cơ chế gây bệnh của B pseudomallei [82]

Phản ứng của cơ thể: Sau khi xâm nhập vào tế bào chủ, B

pseudomallei có thể kích hoạt cytosolic inflammasome – một phức hợp lớn,

đa protein được hình thành bởi NLRs, NLRC4 and NLRP3 dẫn đến hoạt hóa

caspase, gây ra cái chết của đại thực bào nhanh chóng - một quá trình được

gọi là pyroptosis (đây là một cơ chế bảo vệ vật chủ để hạn chế sự phát triển của vi khuẩn nội bào) Đồng thời caspase thúc đẩy sự trưởng thành của các cytokin tiền viêm tạo ra interleukin-1β and interleukin-18 Interleukin-1β giúp gây hóa ứng đọng bạch cầu đa nhân trung tính, trong khi interleukin-18 cảm ứng interferon-γ, một cytokine chính bảo vệ cơ thể bằng cách kích thích sản sinh các tế bào lympho T [82]

1.1.3 Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn

B pseudomallei thực chất đã kháng với nhiều loại kháng sinh bao gồm

cả những chất thường được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn huyết theo kinh nghiệm ở vùng nhiệt đới như gentamycin, amikacin, colistin và thậm chí nó

có thể phát triển tính kháng hơn nữa khi phát triển nội bào và trong điều kiện acid kị khí [34]

Theo Subarna Dutta và cộng sự (2019) trong 20 chủng B

pseudomallei được phân lập từ các bệnh nhân ở các vùng khác nhau của

Bangladesh Tất cả các chủng phân lập đều nhạy cảm (100%) với ceftazidim, imipenem, piperacilin/tazobactam, amoxicilin/clavulanic và tetracyclin bằng

cả phương pháp khuếch tán đĩa và MIC Hai chủng đã kháng với cotrimoxazol bằng phương pháp khuếch tán đĩa nhưng nhạy cảm với phương pháp MIC Tất cả các chủng phân lập được kháng amikacin bằng cả phương pháp MIC và khuếch tán đĩa [36]

Chenglong Rao và cộng sự (2019) thử nghiệm độ nhạy cảm của 164

chủng B pseudomallei được phân lập từ Hải Nam, Trung Quốc với 9 loại

kháng sinh Kết quả cho thấy ceftazidim có tỉ lệ bị kháng cao nhất - 12,8%, sau đó là cotrimoxazol – 9,8%, imipenem bị kháng 0,6% và meropenem 100

% các chủng vẫn còn nhạy cảm [64]

Panya M và cộng sự (2016) đã phân lập B pseudomallei từ các bệnh

nhân tại bệnh viện Nakhasitthiprasong – Thái Lan trong khoảng thời gian từ tháng 11 năm 2010 đến tháng 5 năm 2011 Khi tiến hành nghiên cứu độ nhạy cảm với các loại kháng sinh bằng cả 2 phương pháp khuếch tán đĩa và MIC

thì gần như tất cả các chủng B pseudomallei nhạy cảm với ceftazidim và

imipenem MIC của ceftazidim là ≤ 16 μg/ml và MIC của imipenem là ≤

1-4 µg/ml Nhóm nghiên cứu sử dụng phương pháp PCR đã phát hiện bla

(penA) và bla (OXA) trong gen-lactamase, cho thấy B pseudomallei có một

gen sản xuất enzym beta-lactamase và có thể làm kém hiệu quả trong việc sử dụng kháng sinh beta-lactam [59]

Koshy và cộng sự (2019), trong một nghiên cứu trên 114 bệnh nhân

được xác định nhiễm B pseudomallei tại miền nam Ấn Độ chỉ ra: 100% các

chủng được nghiên cứu nhạy cảm với ceftazidim và carbapenem; 5,9 % các chủng phân lập được đã đề kháng với cotrimoxazol và 2,6% đã kháng lại doxycyclin [48]

Tại Việt Nam, theo Nhung PH và cộng sự (2019), trong 312 chủng B

pseudomallei phân lập từ các bệnh nhân Whitmore tại bệnh viện Bạch Mai từ

tháng 1/2012 đến tháng 12 năm 2017 Sử dụng phương pháp Etest cho kết

quả: 100% các chủng B pseudomallei nhạy cảm với ceftazidim, imipenem và

amoxicilin/clavulanic (MIC90 tương đối thấp - 2 µg/ml), 10,9 % số chủng đề kháng với trimethoprim/sulfamethoxazol (TMP/SMX) và 0,6% số chủng đề kháng trung bình với doxycyclin Kết quả của nghiên cứu cho thấy rằng các loại kháng sinh hiện được khuyến cáo để điều trị bệnh Whitmore có thể được

sử dụng một cách hiệu quả tại Việt Nam nhưng cần theo dõi độ nhạy cảm liên tục Điều trị theo kinh nghiệm bằng ceftazidim hoặc carbapenem trong giai đoạn điều trị cấp tính và cotrimoxazol hoặc doxycyclin để điều trị duy trì được chấp nhận [58]

Một câu hỏi thường được đặt ra là tại sao các kháng sinh dùng trong

điều trị vẫn còn độ nhạy cảm cao với B pseudomallei (trên 90%) nhưng tỉ lệ

tử vong của bệnh Whitmore lại có thể cao đến 40% [82] Đây là vấn đề mà các nghiên cứu vẫn đang cố gắng tìm hiểu

1.1.4 Cơ chế đề kháng một số loại kháng sinh của B pseudomallei

B pseudomallei có tính kháng tự nhiên với một số kháng sinh gồm

penicilin, ampicilin, cephalosporin thế hệ 1 và 2, gentamycin, tobramycin, streptomycin, macrolid và polymyxin [27] Một số cơ chế đề kháng chính gồm: tạo enzym bất hoạt thuốc, giảm tính thấm màng, tạo bơm tống thuốc và

đột biến đích tác dụng Việc mất đi gen mã hóa cho tổng hợp protein gắn với penicilin (PBP3) dẫn đến xuất hiện đề kháng với ceftazidim và đột biến điểm trên gen dẫn đến tổng hợp nhiều PenA (một loại enzym β - lactamase) có thể làm tăng đề kháng với amoxicilin/clavulanic và ceftazidim [44]

Giống như các vi khuẩn gram âm khác, bơm tống thuốc có vai trò

quan trọng trong sự đề kháng kháng sinh của B pseudomallei Tuy nhiên, mới

chỉ có ba loại được biết đến là đã tạo ra sự kháng thuốc có ảnh hưởng trên lâm sàng [44]

- Bơm đa tống thuốc AmrAB-OprA được mô tả sớm nhất, giúp B

pseudomallei có khả năng kháng tự nhiên với aminoglycosid và

macrolid trên các chủng từ lâm sàng và ngoài môi trường Vì vậy mà những kháng sinh này không có hiệu quả trong điều trị bệnh Whitmore [62], [68]

- Bơm tống thuốc BpeEF-OprC được chứng minh có ý nghĩa lâm sàng nhất cho đến nay, xuất hiện khi có đột biến xảy ra ở vùng điều hòa của

gen Khi được biểu hiện, nó tạo ra sự đa kháng thuốc của B

pseudomallei bao gồm kháng chloramphenicol, fluoroquinolon,

tetracyclin, cotrimoxazol [40]

- Bơm tống thuốc BpeAB-OprB được biểu hiện do đột biến bpeR liên

quan đến khả năng đề kháng của B pseudomallei với chloramphenicol,

fluoroquinolon, macrolid và tetracyclin [16]

Mặc dù, cho đến nay, việc kháng kháng sinh có ý nghĩa trên lâm sàng

của B pseudomallei tương đối hiếm, tuy nhiên có nhiều bằng chứng cho thấy

sự kháng thuốc của loại vi khuẩn này đã trở nên phổ biến hơn Đó là quá trình chọn lọc tự nhiên khi sử dụng kháng sinh trong điều trị và có thể sẽ trở nên phổ biến hơn nữa khi sử dụng rộng rãi các kháng sinh ở vùng dịch tễ [68]

1.2 Bệnh Melioidosis (bệnh Whitmore)

1.2.1 Dịch tễ học

Bệnh Whitmore, trên thực tế, được biết đến đã xuất hiện tại 48 quốc gia trải dài vùng nhiệt đới, bao gồm các quốc gia ở Đông và Nam Á, Trung Đông, Châu Phi, Châu Mỹ Latinh, Caribê và Thái Bình Dương Tại những nơi này nhiều ca bệnh nghiêm trọng đã được ghi nhận [32] Số lượng lớn nhất của các trường hợp bệnh Whitmore được báo cáo là ở vùng Đông Nam Á gồm Thái Lan, Malaysia, Singapore và Đông Bắc Úc Mặc dù hiếm khi được báo cáo, nhưng được cho là bệnh thường xuyên xảy ra ở miền nam Trung Quốc, Hồng Kông, Việt Nam, Lào, Campuchia, Myanma [60]

Ca nhiễm bệnh đầu tiên trên thế giới được phát hiện tại Burma, Myanmar vào năm 1911 bởi nhà khoa học người Anh tên là Alfred Whitmore (vì thế tên bệnh thường được gọi là Whitmore) [5] Sau đó, bệnh được ghi nhận ở Malaysia và Singapore (1913), Indonesia (1929) Cho đến năm 1955 bệnh mới được ghi nhận ở Thái Lan và ở Úc là năm 1949, mặc dù hai quốc gia này có tỉ lệ ca bệnh được báo cáo nhiều nhất hiện nay [49] TS Limmathurotsakul và cộng sự tổng hợp dữ liệu toàn cầu về các trường hợp nhiễm bệnh Whitmore ở người và động vật đồng thời dựa trên sự có mặt của Whitmore trong môi trường Các tác giả kết hợp những dữ liệu này với các thông số về môi trường và nhân khẩu học vào một mô hình mẫu để dự đoán các quốc gia mà Whitmore có lẽ là vùng dịch và ước tính gánh nặng toàn cầu của bệnh [50] Tại Hội nghị Whitmore lần thứ 8 tại Cebu-Philippine (2016), bằng việc sử dụng các thuật toán khoa học để dự báo về sự phân bố của vi khuẩn Whitmore ở các lục địa và dự đoán số lượng người nhiễm khuẩn trên toàn thế giới, TS Direk Limmathurotsakul đưa ra cảnh báo: “Bệnh Whitmore

đã có mặt ở 80 quốc gia Hàng năm có khoảng 165.000 người nhiễm bệnh và bệnh cướp đi sinh mạng của 89.000 người” [51]

Ca bệnh Whitmore đầu tiên phát hiện tại Việt Nam vào năm 1925 ở thành phố Hồ Chí Minh trên một phụ nữ có thai được 5 tháng Sau 6 ngày khởi bệnh, bệnh nhân bị sảy thai và tử vong sau 14 ngày [77] Ở Việt Nam có khoảng 70% số lượng ca Whitmore nhập viện trong khoảng thời gian từ tháng

9 đến tháng 11 Sự tăng đột biến số lượng ca bệnh trong thời gian tháng 9, 10

và 11 là hoàn toàn giống với các nghiên cứu ở các vùng dịch bệnh khác trên thế giới vì số lượng ca bệnh Whitmore có liên quan chặt chẽ và tỷ lệ thuận với lượng mưa hàng năm [61]

1.2.2 Triệu chứng lâm sàng

Bệnh Whitmore có biểu hiện lâm sàng đa dạng và phức tạp, mỗi thể bệnh có các triệu chứng lâm sàng khác nhau, không có dấu hiệu đặc trưng Do vậy, bác sĩ khó có thể chẩn đoán được bệnh và thường chẩn đoán nhầm Whitmore với các bệnh khác như viêm phổi, lao phổi, áp xe cơ, nhiễm trùng huyết do các vi khuẩn khác như tụ cầu, liên cầu… Tuy nhiên, cũng có một số dấu hiệu mà bác sĩ có thể nghi ngờ bệnh nhân nhiễm bệnh và tiến hành lấy mẫu để gửi xét nghiệm vi sinh Theo CDC (2012) và nhóm tác giả tại viện sốt rét ký sinh trùng, côn trùng Quy Nhơn, một số thể bệnh thường gặp của bệnh Whitmore là:

- Thể phổi: vi khuẩn xâm nhập qua đường hô hấp với các biểu hiện ban đầu như ho, sốt cao, nhức đầu, chán ăn và đau mỏi cơ toàn thân Bệnh nhân có thể bị viêm phổi, áp xe phổi và tràn dịch màng phổi

- Thể nhiễm khuẩn huyết: các bệnh nhân đái tháo đường, suy thận thường có xu hướng diễn biến bệnh đến hình thái lâm sàng này và thường dẫn đến hậu quả sốc nhiễm trùng Các triệu chứng của nhiễm trùng huyết có thể là sốt, nhức đầu, suy hô hấp, đau bụng, đau khớp, mất định hướng Khởi đầu các triệu chứng thường rất nhanh và khối áp

xe có thể xuất hiện khắp cơ thể, đáng chú ý là gan, lách và tuyến tiền liệt

- Thể nhiễm trùng khu trú (áp xe cơ, áp xe phần mềm, viêm hạch, viêm xương…) Vi khuẩn xâm nhập vào da thông qua các vết thương hở hoặc vết trầy xước da, khu trú như một vết loét, hoặc áp xe da Thể cấp tính của bệnh có thể biểu hiện sốt và đau cơ toàn thân, bệnh có thể diễn tiến nhanh chóng gây nhiễm trùng huyết

- Thể nhiễm trùng tản mạn: biểu hiện với các ổ áp xe hình thành tại nhiều cơ quan khác nhau trong cơ thể, điển hình là gan, phổi, lách và tuyến tiền liệt; liên quan đến các khớp, xương, phủ tạng, hệ lympho, da

và não cũng có thể xảy ra Các dấu hiệu có thể xuất hiện sốt, sụt cân, đau ngực, đau dạ dày, đau cơ, bắp thịt, nhức đầu và co giật [11]

Tháng 12 năm 2019, Bộ Y tế đã ban hành hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Whitmore để làm cơ sở và nâng cao ý thức cảnh giác về bệnh trong thực tế lâm sàng Theo hướng dẫn này, một số biểu hiện lâm sàng thường gặp của bệnh ở thể cấp tính gồm:

- Viêm phổi là thể bệnh hay gặp nhất, có biểu hiện lâm sàng giống với các viêm phổi mắc phải cộng đồng do các căn nguyên khác Bệnh nhân

có sốt cao, sốt rét run, ho đờm mủ Tổn thương có thể tiến triển thành viêm phổi hoại tử dẫn đến suy hô hấp, sốc nhiễm khuẩn

- Nhiễm khuẩn huyết cũng là thể bệnh hay gặp, có thể không xác định được đường vào, dễ diễn biến thành sốc nhiễm khuẩn, suy đa phủ tạng gây tử vong

Các biểu hiện lâm sàng ít gặp hơn trong thể cấp tính gồm:

- Ổ áp xe trong ổ bụng: áp xe gan, áp xe lách, áp xe cơ thắt lưng chậu

- Da và mô mềm: tổn thương đa dạng không đặc hiệu như loét da, áp xe dưới da, mụn mủ rải rác, viêm mô tế bào, viêm cân mạc, áp xe cơ

- Thận tiết niệu: viêm thận bể thận, viêm tiền liệt tuyến, áp xe tiền liệt tuyến

- Xương khớp: viêm tủy xương, viêm khớp nhiễm trùng

- Thần kinh: viêm màng não mủ, áp xe não, viêm màng não - tủy

- Tim mạch: viêm màng ngoài tim, phình mạch

- Áp xe hoặc viêm mủ tuyến mang tai

- Viêm hạch bạch huyết [1]

1.2.3 Chẩn đoán

B pseudomallei có khả năng thích nghi cao, cho phép nó tạo ra nhiều

biểu hiện lâm sàng, tùy thuộc vào mô bị nhiễm và duy trì khả năng sống sót ở vật chủ bị nhiễm bệnh và môi trường Chẩn đoán trên cơ sở lâm sàng rất khó khăn do biểu hiện lâm sàng của bệnh Whitmore có thể không đặc hiệu Bệnh này nên được xem xét ở bất cứ ai bị sốt ở các quốc gia thuộc vùng dịch tễ, đặc biệt ở những người bị áp xe (đáng lưu ý là ở gan, lá lách, tuyến tiền liệt) hoặc viêm phổi [83]

Yếu tố nguy cơ (yếu tố rủi ro sức khỏe - Health risk factors): là các

thuộc tính, đặc điểm hoặc phơi nhiễm làm tăng khả năng một người mắc một

bệnh hoặc rối loạn sức khỏe [15]

Theo kết quả của một số nghiên cứu, 80% bệnh nhân Whitmore có ít nhất một yếu tố nguy cơ [33] Có một mối tương quan mạnh mẽ giữa tiểu

đường và nhiễm khuẩn B pseudomallei do khoảng từ 23% đến 60% bệnh

nhân Whitmore cũng mắc bệnh tiểu đường [27] Tiểu đường làm giảm phản

ứng của các tế bào đặc hiệu với B pseudomallei trong nhiễm trùng cấp tính

như giảm quá trình thực bào để tiêu diệt vi khuẩn, giảm sự sản sinh và giảm chức năng của các tế bào lympho T dòng CD4 [43], [79]

Các yếu tố nguy cơ khác như nghiện rượu (12-39%), bệnh phổi mạn tính (12-27%), bệnh thận mạn tính (10-27%), thalassemia (khoảng 7%), đang

sử dụng liệu pháp corticoid (khoảng dưới 5%), ung thư (khoảng < 5%) [53] Một số nghiên cứu khác chỉ ra rằng việc tiếp xúc với đất, nước đặc biệt là vào mùa mưa, giới tính nam và ở tuổi trên 45 cũng được coi là một yếu tố nguy cơ [20], [31]

1.2.3.2 Chẩn đoán ca bệnh xác định

Các ca bệnh có biểu hiện lâm sàng nghi ngờ và xét nghiệm nuôi cấy

phân lập được vi khuẩn B pseudomallei được xác định nhiễm bệnh Whitmore

[1]

Hiện nay, nuôi cấy và định danh vi sinh là phương pháp “vàng” trong

xét nghiệm chẩn đoán bệnh Whitmore B pseudomallei có thể phát triển trên

hầu hết các môi trường nuôi cấy thông thường trong phòng thí nghiệm nhưng

có thể không được nhận ra hoặc nhầm với một số loại vi sinh khác như

Pseudomonas spp, Bacillus spp Vì vậy khi có nghi ngờ bệnh nhân nhiễm

bệnh Whitmore thì nên cho chỉ định cấy máu, mủ, đờm, ổ áp xe, nước tiểu và dịch não tủy ngay, đồng thời cần lưu ý với phòng xét nghiệm vi sinh [75], [83]

Một phương pháp xác định ban đầu đơn giản, rẻ tiền, độ chính xác cao, phù hợp với điều kiện cơ sở vật chất thiếu thốn ở các bệnh viện tuyến dưới đang được triển khai tại nhiều vùng ở Việt Nam Cấy bệnh phẩm vào môi trường nuôi cấy thông thường như thạch thường, thạch máu, canh thang hoặc môi trường chọn lọc có chứa gentamycin Sau khi ủ 48 giờ ở 370C, những khuẩn lạc đơn có ánh kim sẽ được kiểm tra cytochrome oxidase và nhuộm Gram Nếu dương tính với oxidase và là vi khuẩn Gram âm, một thử nghiệm

3 đĩa kháng sinh được tiến hành tiếp để kiểm tra tính nhạy cảm của vi khuẩn

với gentamycin (10 µg), colistin (10 µg) và amoxicilin/clavulanic (20/10 µg)

Nghi ngờ có chủng B pseudomallei được xác định là vi khuẩn Gram âm,

dương tính oxydase, đã kháng lại gentamycin và colistin nhưng nhạy cảm với amoxicilin/clavulanic Phương pháp này giúp sàng lọc, chẩn đoán sớm những

ca nhiễm Whitmore [75], [35]

Một số phương pháp khác dựa trên việc phát hiện kháng nguyên hoặc khuếch đại acid nucleic cũng đã được sử dụng Xét nghiệm miễn dịch dòng chảy phát hiện các polysaccharide ngoại bào đã được phát triển, nhưng nó chưa được đánh giá rộng rãi Mặc dù cho thấy tính đặc hiệu tốt, nhưng dường như có độ nhạy kém, đặc biệt là đối với mẫu máu Nhiều xét nghiệm PCR có

độ đặc hiệu cao đối với B pseudomallei đã được phát triển từ những năm

1990 và đã trải qua các đánh giá lâm sàng quy mô nhỏ, nhắm đến cụm gen T3SS Tuy nhiên, các xét nghiệm PCR này không được sử dụng thường xuyên để chẩn đoán lâm sàng ở các khu vực bệnh lưu hành, ngay cả ở các quốc gia có thu nhập cao như Singapore và Úc do vấn đề về độ nhạy và kinh

phí cho mỗi xét nghiệm rất cao [41], [66], [45]

1.2.4 Điều trị

Whitmore là một bệnh truyền nhiễm nguy hiểm của vùng nhiệt đới, thời gian dùng thuốc kéo dài nên chi phí cao và giảm sự tuân thủ điều trị khiến cho bệnh nhân dễ bị tái phát và sức khỏe suy kiệt Theo CDC, nếu không được điều trị, cứ 10 người thì có tới 9 người chết Khi được điều trị bằng đúng kháng sinh, có ít hơn 4 trong số 10 người tử vong

1.2.4.1 Các nghiên cứu về điều trị

Cho đến năm 1985, điều trị quy ước cho giai đoạn cấp tính bao gồm sự kết hợp của chloramphenicol, doxycyclin và cotrimoxazol (liệu pháp quy ước), tuy nhiên tỉ lệ tử vong chung là 37,7- 61% Những trường hợp nhiễm khuẩn huyết và nhiễm trùng đa ổ, tỉ lệ tử vong có thể lên đến 87% [63] Sau

khi ra đời, β-lactam thế hệ mới cho thấy hoạt tính invitro kháng lại B

pseudomallei có nhiều triển vọng Một thử nghiệm lâm sàng ở Đông Bắc Thái

Lan từ tháng 9 năm 1986 đến tháng 7 năm 1988, so sánh hiệu quả của ceftazidim (120 mg/kg/ngày) với liệu pháp quy ước, kết quả cho thấy: tỉ lệ tử vong chung ở nhóm dùng ceftazidim là 37%, trong khi ở nhóm dùng liệu pháp quy ước là 74%, giảm 50% (95% CI 19-81%) Những bệnh nhân Whitmore có nhiễm khuẩn huyết, khi dùng ceftazidim tỉ lệ tử vong là 43%, so với nhóm quy ước là 76% [81]

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên từ năm 1999 đến tháng 11 năm 2003

so sánh phác đồ dùng đơn độc ceftazidim và phác đồ phối hợp ceftazidim với cotrimoxazol tại hai bệnh viện ở vùng Đông Bắc Thái Lan trên 449 bệnh nhân cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong giữa hai nhóm [26]

Cefoperazon/sulbactam có hoạt tính invitro tốt với B pseudomallei,

MIC90 = 4 mg/L [47] Trong một thử nghiệm được tiến hành từ tháng 7 năm

1995 đến tháng 4 năm 1999, so sánh cefoperazon/sulbactam (25 mg/kg/ngày) kết hợp với cotrimoxazol và ceftazidim (100 mg/kg/ngày) kết hợp với

cotrimoxazol trên 102 bệnh nhân có xét nghiệm vi sinh dương tính với B

pseudomallei Kết quả cho thấy: không có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong giữa

hai nhóm và nhóm tác giả đề xuất cefoperazon/sulbactam kết hợp với cotrimoxazol có thể thay thế phác đồ ceftazidim kết hợp với cotrimoxazol trong những ca bệnh Whitmore nặng [24]

Trong một phân tích hồi cứu của Chaowagul và cộng sự (1999) trên

1353 bệnh nhân Whitmore, ceftazidim 40mg/kg mỗi 8 giờ được sử dụng cho

528 bệnh nhân, 138 bệnh nhân được dùng cefotaxim 20 mg/kg mỗi 6 giờ hoặc ceftriaxon 20 mg/kg mỗi 8 giờ, 167 bệnh nhân dùng amoxicilin/clavulanic 24 mg/kg mỗi 4 giờ Kết quả cho thấy tỷ lệ tử vong chung của những người dùng cefotaxim hoặc ceftriaxon là 71% cao hơn đáng kể so với những người dùng ceftazidim (41,7%) hoặc co-amoxiclav (53,7%), đồng thời sử dụng

amoxicilin/clavulanic hiệu quả hơn đáng kể so với cefotaxim or ceftriaxon (p=0,002) [18]

Các kháng sinh nhóm carbapenem là thuốc có hoạt tính mạnh nhất đối

với B pseudomallei trên invitro [70] Một số tác giả cho rằng các kháng sinh

carbapenem là lựa chọn điều trị tốt hơn ceftazidim do chúng thể hiện tác dụng hậu kháng sinh dài hơn và hiệu lực diệt khuẩn cao hơn [78] Meropenem có

xu hướng được ưu tiên hơn imipenem/cilastatin, phần lớn là do độc tính thấp hơn Ở miền bắc Úc, meropenem đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các trường hợp bệnh Whitmore nặng, mặc dù không được thử nghiệm lâm sàng

có đối chứng chứng minh điều này Trong một nghiên cứu hồi cứu (2004) trên

63 bệnh nhân Whitmore nặng được điều trị bằng meropenem ở bệnh viện Darwin (Úc), theo dõi trong khoảng thời gian 6 năm, tỉ lệ tử vong cho thấy bệnh nhân điều trị ceftazidim tương đương với meropenem, mặc dù, bệnh nhân được điều trị bằng meropenem nghiêm trọng hơn [21] Theo kết quả một thử nghiệm lâm sàng ở Thái Lan từ tháng 7 năm 1994 đến tháng 11 năm 1997 trên 296 bệnh nhân Whitmore, khi so sánh hiệu quả của imipenem (50 mg/kg/ngày) và ceftazidim (120 mg/kg/ngày) cho thấy imipenem đạt được hiệu quả tối thiểu như ceftazidim (120 mg/kg/ngày) trong những ca bệnh Whitmore nặng, không có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong, nhưng tỉ lệ thất bại điều trị sau 48 giờ ở nhóm dùng imipenem thấp hơn [69]

Cotrimoxazol đơn độc cho thấy có hiệu quả rất cao trong điều trị duy trì

ở miền bắc Úc [30] Kết quả của một nghiên cứu lớn, đa trung tâm (nghiên cứu MERTH) được thực hiện ở phía đông bắc Thái Lan từ tháng 10 năm 2005 đến tháng 2 năm 2010 đã được công bố (2014) Có 626 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu, trong đó, có 315 bệnh nhân được chỉ định dùng cotrimoxazol kết hợp doxycyclin và 311 bệnh nhân sử dụng cotrimoxazol kết hợp với giả dược trong tối thiểu 20 tuần Không có sự khác biệt giữa các nhóm về tỷ lệ tái phát và tử vong Mặt khác, nguy cơ tác dụng phụ cần chuyển đổi phác đồ

(sang co-amoxiclav) cao hơn đáng kể ở nhóm doxycyclin (59 bệnh nhân, 19%) so với nhóm giả dược (37 bệnh nhân, 12%) Phản ứng có hại của thuốc (chủ yếu là phát ban da, phản ứng dị ứng và rối loạn tiêu hóa) đã được báo cáo ở 39% nhóm sử dụng giả dược và 53% trong nhóm doxycyclin [23] Nghiên cứu MERTH cuối cùng đã xác nhận rằng phương pháp điều trị được lựa chọn cho giai đoạn duy trì là đơn trị liệu bằng cotrimoxazol

Fluoroquinolon chỉ có hoạt tính yếu trên invitro chống lại B

pseudomallei (MIC50 và MIC90 cho ciprofloxacin = 4 mg/L) Tuy nhiên, các

kháng sinh này đạt được nồng độ nội bào cao B pseudomallei có thể tồn tại

trong nội bào và thường được gọi là mầm bệnh nội bào Vì vậy một nghiên cứu mở (từ tháng 6 năm 1991 đến tháng 3 năm 1995) về ciprofloxacin (20 mg/kg/ngày) và ofloxacin (12 mg/kg/ngày) để điều trị duy trì trong 15 tuần ở

45 bệnh nhân Whitmore, đã có 13 lần điều trị thất bại (5 lần không đáp ứng và

8 lần tái phát) Tỷ lệ thất bại là 29%, cho thấy không nên sử dụng fluoroquinolon để điều trị bệnh Whitmore trừ khi không có giải pháp thay thế [19] Một nghiên cứu khác từ tháng 8 năm 1997 đến tháng 7 năm 1998, tiến hành tại 02 bệnh viện ở Thái Lan đã điều tra xem liệu việc bổ sung azithromycin (do khả năng thâm nhập nội bào tốt, mặc dù chỉ có hoạt tính in

vitro vừa phải với B pseudomallei), có thể làm tăng hiệu quả của

ciprofloxacin trong giai đoạn duy trì Có 65 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu được chọn ngẫu nhiên Nhóm sử dụng ciprofloxacin cùng với azithromycin trong 12 tuần có 32 bệnh nhân cho kết quả 7 người tái phát Nhóm nhận cotrimoxazol kết hợp với doxycyclin trong 20 tuần có 33 bệnh nhân chỉ có 1 lần tái phát Kết quả này gợi ý rằng phác đồ có chứa fluoroquinolon không nên được sử dụng để điều trị bệnh Whimore [22]

1.2.4.2 Các khuyến cáo điều trị

➢ Nhóm tác giả David Dance và cộng sự: Dựa trên những kinh nghiệm điều

trị trên lâm sàng tại Thái Lan trong 25 năm kể từ năm 1986, đưa ra khuyến cáo về điều trị bệnh Whitmore (2014) Quá trình điều trị chia làm 2 pha:

- Pha 1 - pha cấp tính: dùng thuốc đường tĩnh mạch trong ít nhất 10 ngày với mục đích ngăn chặn bệnh nhân tử vong vì nhiễm trùng huyết quá mức Ceftazidim được khuyến cáo trong những trường hợp bệnh chưa có biến chứng với liều dùng là 50 mg/kg (tối đa là 2g), truyền tĩnh mạch mỗi 8h Meropenem được sử dụng trong nhiễm khuẩn huyết nặng, kéo dài hoặc bệnh phân phải điều trị hồi sức tích cực Liều khuyến cáo là 25 mg/kg (tối đa 1g) tiêm tĩnh mạch mỗi 8h

- Pha 2 - pha diệt trừ: sử dụng thuốc đường uống, với mục tiêu nhằm tiêu diệt những vi khuẩn còn sót lại và để giảm thiểu nguy cơ tái phát Thời gian điều trị được đề nghị cho pha 2 là tối thiểu 12 tuần Nếu bệnh nhân không có tiền sử dị ứng, cotrimoxazol là lựa chọn đầu tiên Trong trường hợp kháng hoặc không dung nạp với cotrimoxazol, lựa chọn thứ hai là co-amoxiclav theo tỷ lệ 4 : 1 được ưu tiên để đảm bảo có đủ acid clavulanic [34]

➢ Một trong những khuyến cáo được lưu ý gần đây đã được đề xướng bởi

Wiersinga và cộng sự [82]

- Pha điều trị tích cực ban đầu kéo dài từ 10-14 ngày Trong những trường hợp bệnh nhân nặng như có dấu hiệu tiến triển sốc nhiễm khuẩn, áp xe nội tạng, bệnh phổi lan tỏa, viêm tủy xương hoặc bệnh Whitmore thần kinh cần điều trị tĩnh mạch tối thiểu là 4 tuần Có thể sử dụng một trong các kháng sinh sau theo đường truyền tĩnh mạch:

• Ceftazidim : 50 mg/kg (đến 2 g), mỗi 6-8h

• Meropenem : 25 mg/kg (đến 1 g), mỗi 8h

• Imipenem : 25mg/kg (đến 1 g), mỗi 6h

- Pha điều trị duy trì cần kéo dài từ 3 – 6 tháng với lựa chọn đầu tiên là cotrimoxazol, trong trường hợp không dung nạp hoặc tác dụng phụ nghiêm trọng thì lựa chọn thay thế là co-amoxiclav hoặc doxycyclin [82] Liều khuyến cáo của cotrimoxazol như sau:

Bảng 1 1: Liều khuyến cáo cotrimoxazol trên các đối tượng bệnh nhân Đối tượng bệnh nhân Liều dùng cotrimoxazol pha duy trì

> 60 kg 2 x 960 mg mỗi 12 giờ

40 – 60 kg 3 x 480 mg mỗi 12 giờ

< 40 kg, người lớn 1 x 960 mg mỗi 12 giờ

< 40 kg, trẻ em 8 mg TMP/kg – 40 mg SMX/kg mỗi 12 h

➢ Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh (CDC) của Hoa Kỳ khuyến

cáo điều trị bệnh Whitmore (2012):

- Giai đoạn điều trị tích cực: sử dụng kháng sinh truyền tĩnh mạch là ceftazidim với liều 50 mg/kg (tối đa 2g) mỗi 8 giờ khi bệnh nhân chưa

có biến chứng Meropenem với liều 25 mg/kg (tối đa 1g) dùng mỗi 8 giờ trong trường hợp bệnh Whitmore thần kinh, nhiễm khuẩn huyết kéo dài hoặc bệnh nhân cần điều trị tích cực Thời gian điều trị thông thường từ

10 – 14 ngày, tuy nhiên có thể kéo dài hơn 4 tuần khi bệnh tiến triển nặng hơn như sốc nhiễm trùng, áp xe sâu hoặc nội tạng, bệnh phổi lan tỏa, viêm tủy xương, viêm khớp nhiễm trùng hoặc bệnh Whitmore thần kinh Cân nhắc thêm cotrimoxazol trong trường hợp nhiễm trùng nặng liên quan đến não, tuyến tiền liệt Khi điều trị bằng ceftazidim, bệnh nhân có biểu hiện xấu đi như suy tạng, xuất hiện thêm ổ nhiễm trùng mới hoặc

cấy máu vẫn dương tính với B pseudomallei thì nên chuyển sang

meropenem

- Giai đoạn điều trị duy trì: nếu kết quả vi sinh cho thấy vẫn nhạy cảm với cotrimoxazol và bệnh nhân không có tiền sử dị ứng thì cotrimoxazol là

lựa chọn đầu tiên Co-amoxiclav là lựa chọn thay thế trong trường hợp kháng cotrimoxazol hoặc bệnh nhân không dung nạp và tỉ lệ được ưu tiên lựa chọn amoxicilin/clavulanic là 4:1 Thời gian tối thiểu cho giai đoạn duy trì là 12 tuần [65]

➢ Bộ Y tế Việt Nam: Hội nghị toàn cầu lần thứ 9 về bệnh Whitmore được tổ

chức tại Hà Nội vào tháng 10 năm 2019 với sự có mặt của các chuyên gia hàng đầu trên khắp thế giới là một cơ hội để nâng cao những hiểu biết về bệnh cũng như thúc đẩy các nghiên cứu trên các khía cạnh khác nhau như dịch tễ, chẩn đoán và điều trị bệnh Whitmore tại Việt Nam [76] Sau khi hội nghị diễn ra bệnh Whitmore đã nhận được nhiều sự quan tâm của dư luận và chính quyền, hướng dẫn điều trị bệnh Whitmore được ban hành, quá trình điều trị được chia làm 02 giai đoạn:

- Giai đoạn ban đầu: sử dụng kháng sinh tĩnh mạch ít nhất hai tuần, có thể tới 4 - 8 tuần với những trường hợp bệnh nặng, sốc nhiễm trùng Lựa chọn một trong các kháng sinh sau:

• Ceftazidim (lựa chọn ưu tiên): 2 g tiêm tĩnh mạch chậm, mỗi 6-8 giờ (trẻ em: 50 mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm mỗi 6 - 8 giờ) tối đa 8 g/ngày

• Meropenem: 1 g truyền tĩnh mạch, mỗi 8 giờ (trẻ em: 25 mg/kg mỗi 8 giờ), gấp đôi liều nếu có viêm màng não

• Imipenem/cilastatin: 1 g truyền tĩnh mạch, mỗi 8 giờ (trẻ em 25 mg/kg mỗi 8 giờ)

* Với những trường hợp bệnh nhân cần điều trị tại các đơn vị hồi sức tích cực nên lựa chọn kháng sinh nhóm carbapenem

* Ở những bệnh nhân nặng (nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não và áp xe): có thể phối hợp trimethoprim/sulfamethoxazol (TMP/SMX) dạng uống hoặc tiêm tĩnh mạch

- Giai đoạn duy trì: sử dụng kháng sinh đường uống từ 3 đến 6 tháng tùy theo vị trí nhiễm trùng Có thể lựa chọn:

• Cotrimoxazol: liều 6 - 8 mg/kg (tính liều theo TMP), mỗi 12 giờ

• Doxycyclin: 100 mg/lần x 2 lần/ngày

• Amoxicilin/clavulanic: liều 60 mg/kg/ngày (tính theo liều amoxicilin),

tối đa 1000 mg/lần x 3 lần/ngày

Chẩn đoán sớm và bắt đầu điều trị bằng kháng sinh đặc hiệu với B

pseudomallei rất quan trọng trong điều trị bệnh Whitmore Tại các khu vực có

cơ sở vật chất chẩn đoán nhanh, triển khai sớm liệu pháp kháng sinh tối ưu và

chăm sóc chuyên sâu hiện đại cho quản lý nhiễm trùng huyết nặng, tỷ lệ tử

vong chỉ khoảng 10% Tuy nhiên, tại những vùng bệnh lưu hành nhưng thiếu

thốn về cơ sở vật chất trong chẩn đoán và điều trị thì con số tử vong có thể

lớn hơn 40% [27]

1.2.5 Phòng ngừa

Hiện nay, nhận thức tại cộng đồng về bệnh Whitmore ở các nước

nhiệt đới đang phát triển còn hạn chế và phương pháp phòng ngừa không

được áp dụng thường xuyên Vì vậy, cần có sự can thiệp nhiều mặt ở cấp

cộng đồng và chính phủ để phòng ngừa thành công [73] Những đối tượng

phải tiếp xúc trực tiếp với đất hoặc nước, đặc biệt nông dân trồng lúa nên mặc

đồ bảo hộ (như ủng và gang tay) [52] Nước nên được đun sôi trước khi sử

dụng Clo hóa nước hoặc xử lý bằng tia cực tím được chứng minh mang lại

hiệu quả với nước nhiễm B pseudomallei [42], [55] Hướng dẫn cũng khuyến

khích cai thuốc lá (đặc biệt ở những người mắc bệnh đái tháo đường) và

không khuyến khích áp dụng các biện pháp dùng thảo dược hoặc các chất hữu

cơ vào vết thương [52]

Nếu phòng thí nghiệm có nguy cơ cao tiếp xúc với B pseudomallei

qua vết thương hở, miệng, mắt và có sự hình thành các tiểu phân bên ngoài tủ

an toàn sinh học, điều trị dự phòng sau phơi nhiễm (PEP) được khuyến cáo sử

dụng cotrimoxazol Nếu không dung nạp hoặc kháng cotrimoxazol thì sử

dụng doxycyclin hoặc amoxicilin/clavulanic trong 21 ngày [83]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Hồ sơ bệnh án (HSBA) của các bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Bạch

Mai trong giai đoạn từ 01/01/2017 đến 31/12/2018 thỏa mãn một trong

hai tiêu chuẩn lựa chọn dưới đây:

• Tiêu chuẩn lựa chọn 1: bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Bạch Mai

có kết quả phân lập vi khuẩn B pseudomallei

• Tiêu chuẩn lựa chọn 2: bệnh nhân không có kết quả xét nghiệm

vi sinh cấy ra B pseudomallei nhưng được chẩn đoán bệnh

Whitmore tái phát

Tiêu chuẩn loại trừ: các bệnh án không tiếp cận được

Địa điểm nghiên cứu: Tất cả các khoa điều trị tại bệnh viện Bạch Mai

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu quan sát mô tả hồi cứu

2.2.2 Quy trình nghiên cứu

Từ dữ liệu Khoa Vi sinh, trích xuất danh sách bệnh nhân có kết quả xét

nghiệm vi sinh dương tính với vi khuẩn B pseudomallei trong khoảng thời

gian nghiên cứu Từ tên, năm sinh và thời gian bệnh nhân điều trị tại viện, tìm

mã bệnh án tương ứng mỗi bệnh nhân, xác định mã lưu trữ hồ sơ và tiến hành tìm kiếm bệnh án tương ứng tại phòng lưu trữ hồ sơ theo mã này Các bệnh án không tiếp cận được tại kho hồ sơ sẽ bị loại khỏi nghiên cứu Quy trình thu

thập hồ sơ bệnh án của bệnh nhân có kết quả vi sinh dương tính với B

pseudomallei được thể hiện trong hình 2.1 Thông tin trong bệnh án được lấy

theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh án (Phụ lục 1) để khảo sát các tiêu chí

đã định trước

Các bệnh án được khảo sát các đặc điểm thuộc về bệnh nhân cũng như đặc điểm vi sinh, đặc điểm kháng sinh sử dụng và hiệu quả điều trị

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

2.2.3.1 Một số quy ước trong nghiên cứu

Chẩn đoán xác định: chẩn đoán sau khi có xét nghiệm vi sinh dương tính

đầu tiên với B pseudomallei hoặc là chẩn đoán lúc ra viện đối với bệnh

nhân có kết quả vi sinh sau khi ra viện

Phác đồ ban đầu

• Với lượt bệnh án có xét nghiệm vi sinh: ngày trả kết quả vi sinh dương

Hình 2 1: Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án

Dữ liệu vi sinh của B pseudomallei từ

Hồ sơ bệnh án đưa vào nghiên cứu Danh sách mã bệnh án không có vi

sinh phân lập được B pseudomallei

tính với B pseudomallei được coi là ngày có chẩn đoán xác định bệnh

Phác đồ kháng sinh đầu tiên được sử dụng ngay sau khi có chẩn đoán xác định (phác đồ dùng trong ngày tiếp theo) là phác đồ ban đầu

• Với những lượt bệnh nhân được chẩn đoán tái phát, không có phiếu xét nghiệm vi sinh, phác đồ ban đầu là phác đồ đầu tiên từ ngày nhập viện Lượt chỉ định kháng sinh: mỗi kháng sinh mà bệnh nhân được kê đơn trong quá trình điều trị từ sau khi có chẩn đoán xác định được tính là một lượt chỉ định dù kháng sinh này xuất hiện trong hơn một phác đồ

Số phác đồ kháng sinh sau khi có chẩn đoán xác định bệnh Whitmore: khi

có sự thêm một kháng sinh mới hoặc bớt một kháng sinh đang điều trị hoặc đổi sang một kháng sinh khác được quy ước là một phác đồ điều trị mới (không kể đến sự thay đổi về liều dùng)

Vi khuẩn đồng nhiễm: là loại vi khuẩn mà kết quả xét nghiệm vi sinh

dương tính cho dù trước hay sau khi phát hiện ra B pseudomallei trên một

bệnh nhân trong thời gian điều trị tại bệnh viện

Tính phù hợp trong việc sử dụng loại kháng sinh tác dụng trên B

pseudomallei trong giai đoạn tấn công

Sự phù hợp của phác đồ KSBĐ về lựa chọn kháng sinh so với khuyến cáo của nhóm tác giả Wiersingna và cộng sự đăng trên tạp chí The New England of Medicine (2012) , theo CDC (2012) và hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh Whitmore của Bộ Y tế Việt Nam, ban hành năm 2019 Phác đồ

kháng sinh sử dụng được cho là phù hợp trong điều trị B pseudomallei giai

đoạn điều trị tấn công, khi trong phác đồ có mặt các kháng sinh chủ lực (chỉ một kháng sinh chủ lực hoặc đồng thời):

• Ceftazidim

• Meropenem

• Imipenem/cilastatin

Phác đồ KSBĐ khi có mặt cotrimoxazol, doxycyclin, amoxicilin/clavulanic kết hợp với kháng sinh chủ lực thì mỗi kháng sinh cotrimoxazol, doxycyclin, amoxicilin/clavulanic cũng được tính là 1 kháng

sinh có tác dụng trên B pseudomallei, tuy nhiên nếu PĐBĐ chỉ sử dụng

cotrimoxazol, doxycyclin, amoxicilin/clavulanic sẽ không phù hợp cho giai đoạn tấn công

2.2.3.2 Nội dung nghiên cứu của mục tiêu 1

- Giới tính: số lượng, tỉ lệ giới tính người bệnh nam, nữ

- Tuổi: tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu, tỉ lệ bệnh nhân có độ tuổi nằm trong khoảng dưới 40 tuổi, 40 - 60 tuổi và trên 60 tuổi

- Hình thức nhập viện: vào thẳng, chuyển tuyến

- Yếu tố nguy cơ: tiểu đường, nghiện rượu, bệnh thận mạn tính, thalassemia, liệu pháp corticoid, ung thư là các yếu tố nguy cơ của bệnh Whitmore đã được ghi nhận trong các y văn

- Các biểu hiện lâm sàng: nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn, viêm phổi, suy hô hấp, áp xe tạng, áp xe da/mô mềm, viêm xương khớp hay viêm màng não Kết quả được ghi nhận tại hai thời điểm:

• Khi bệnh nhân nhập viện

• Khi có chẩn đoán xác định

- Một số đặc điểm về thời gian trong quá trình điều trị

• Thời gian từ khi vào viện đến khi lấy mẫu xét nghiệm vi sinh phân

lập được B pseudomallei sớm nhất

• Thời gian từ khi vào viện đến khi có kết quả vi sinh dương tính với

B pseudomallei đầu tiên

- Đặc điểm sử dụng kháng sinh trước khi có chẩn đoán xác định bệnh Whitmore (tính từ khi bệnh nhân vào viện Bạch Mai điều trị đến khi

có CĐXĐ, không kể đến việc sử dụng kháng sinh từ tuyến dưới) :

• Danh mục và tỷ lệ các kháng sinh được kê

• Tỷ lệ các nhóm kháng sinh được kê

• Phân tích sự phù hợp về lựa chọn kháng sinh theo mục 2.2.3.1

- Đặc điểm mẫu bệnh phẩm phân lập được B pseudomallei: Dựa theo dữ

liệu trích xuất từ khoa vi sinh và các phiếu trả kết quả vi sinh trong bệnh

án, chúng tôi ghi nhận các loại mẫu bệnh phẩm có kết quả dương tính với

B pseudomallei như máu, dịch/mủ đường hô hấp, dịch/mủ các khớp,

dịch/mủ áp xe tạng,… và tính lần đầu tiên loại mẫu bệnh phẩm dương tính

để xác định tỉ lệ loại bệnh phẩm được lấy mẫu trên số lượt bệnh nhân

- Đặc điểm đề kháng kháng sinh của B pseudomallei: Đặc điểm đề kháng kháng sinh của các chủng B pseudomallei phân lập được sẽ được tổng kết

hồi cứu dựa trên các phiếu kết quả kháng sinh đồ lưu trong bệnh án

2.2.3.3 Nội dung nghiên cứu của mục tiêu 2

- Thời gian từ khi có chẩn đoán xác định bệnh Whitmore đến khi ra viện

- Số lượng phác đồ kháng sinh sử dụng từ khi có chẩn đoán xác định bệnh đến khi bệnh nhân ra viện

- Đặc điểm kê đơn sau khi có chẩn đoán xác định bệnh Whitmore (không kể đến đơn kê khi bệnh nhân ra viện do sự hạn chế trong việc tiếp cận thông tin từ các hồ sơ bệnh án hồi cứu)

• Danh mục và tỷ lệ các kháng sinh được kê

• Tỷ lệ các nhóm kháng sinh được kê

- Đặc điểm phác đồ kháng sinh ban đầu

• Các loại phác đồ ban đầu chung được sử dụng (phác đồ KSBĐ là đơn trị liệu hay phối hợp kháng sinh)

• Đặc điểm phác đồ đơn trị liệu

• Đặc điểm phối hợp kháng sinh trong PĐ KSBĐ

• Sự xuất hiện của các kháng sinh có tác dụng trên B pseudomallei trong

điều trị bệnh Whitmore trong PĐ KSBĐ: không có kháng sinh nào, có một kháng sinh, có hai kháng sinh Ngoài ceftazidim, meropenem, imipenem/cilastatin là những kháng sinh được khuyến cáo trong điều

trị B pseudomallei ở giai đoạn tấn công, ba loại kháng sinh gồm:

cotrimoxazol, doxycyclin và amoxicilin/clavulanic là những kháng sinh được khuyến cáo sử dụng trong giai đoạn duy trì, cũng được xem là

kháng sinh có tác dụng trên B pseudomallei

• Phân tích sự phù hợp về lựa chọn kháng sinh theo mục 2.2.3.1

• Các PĐBĐ không phù hợp, chúng tôi khảo sát khoảng thời gian từ khi

có chẩn đoán xác định bệnh đến khi bệnh nhân được sử dụng kháng sinh phù hợp theo mục 2.2.3.1

• Các PĐBĐ phù hợp về lựa chọn kháng sinh, chúng tôi tiếp tục khảo sát liều dùng của ceftazidim, meropenem và imipenem/cilastatin trong phác đồ ban đầu

- Hiệu quả điều trị được chia làm hai nhóm: đỡ/khỏi và xin về/tử vong Chúng tôi cũng tổng kết lại tỉ lệ bệnh nhân tiếp tục được chuyển về tuyến dưới điều trị và tỉ lệ bệnh nhân được cho ra viện

- Các yếu tố tiên lượng tử vong của bệnh nhân

2.2.4 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu

Sử dụng phần mềm Excel 2010 trong quản lý, thống kê và phân tích số liệu Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ±

độ lệch chuẩn Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị Các biến định tính được mô tả theo số lượng và tỷ

lệ %

Phân tích các yếu tố tiên lượng tử vong theo phương pháp trung bình hóa

mô hình Bayes (Bayesian Model Averaging – BMA) Giả sử có sự hiện diện của k yếu tố, sẽ có (2k – 1) mô hình có thể sử dụng trong tiên lượng tử vong [4] Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận 5 mô hình tối ưu

nhất và lựa chọn mô hình có xác suất hậu định cao nhất (post prob) Từ đó,

chúng tôi đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố trong mô hình tới hiệu quả điều

trị (tử vong, sống) bằng hồi quy logistic Kết quả được coi có ý nghĩa thống

kê với p<0,05 Các bệnh nhân xin về/tử vong đều được xếp vào nhóm tử

vong Các yếu tố tiên lượng tử vong được đưa vào phân tích trong nghiên cứu

gồm:

• 03 yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh: tiểu đường, nghiện rượu, bệnh

thận mạn [28]

• Một số biểu hiện lâm sàng của bệnh có thể tiên lượng liên quan đến tử

vong: nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, viêm xương khớp, áp xe gan,

lách, viêm màng não, sốc nhiễm khuẩn, suy hô hấp

• Thuốc điều trị trong PĐBĐ gồm hai nhóm bệnh nhân được điều trị

bằng một trong 5 thuốc (ceftazidim, meropenem,

imipenem/cilastatin, cotrimoxazol, doxycyclin) và bệnh nhân

không được điều trị bằng một trong các thuốc trên [1], [82], [65]

• Thời gian trễ trong việc chẩn đoán bệnh Whitmore và thời gian trễ

trong việc sử dụng kháng sinh phù hợp tác dụng trên B

pseudomallei theo mục 2.2.3.1 (tính từ khi bệnh nhân vào viện)

cũng có thể là những yếu tố tiên lượng liên quan đến tử vong

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong quá trình thu thập hồi cứu hồ sơ bệnh án của bệnh nhân, chúng tôi tiến hành sàng lọc thông qua kết quả xét nghiệm vi sinh kết hợp với sàng lọc qua chẩn đoán trong bệnh án Việc lựa chọn mẫu nghiên cứu được mô tả ở

11 HSBA, có kết quả vi sinh

sau khi ra viện Cỡ mẫu n =

64 khi phân tích đặc điểm sử

dụng kháng sinh điều trị

nhiễm khuẩn Whitmore

05 HSBA được chẩn đoán tái phát Whitmore, không có xét nghiệm vi sinh Cỡ mẫu n = 70 khi phân tích đặc điểm sử dụng kháng sinh trước chẩn đoán xác định Whitmore

Hình 3 1: Lưu đồ lựa chọn bệnh án nghiên cứu

05 bệnh nhân tái phát

75 HSBA được nghiên cứu

Trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2017 đến ngày 31/12/2018, từ

164 kết quả xét nghiệm vi sinh phân lập được vi khuẩn B pseudomallei tại

bệnh viện Bạch Mai, lọc được 82 mã bệnh nhân cần tiếp cận Loại trừ 06 bệnh

án được chuyển xuống kho của bệnh viện tại Hà Nam, 05 mã bệnh nhân không phù hợp giữa ngày nằm viện và ngày lấy mẫu vi sinh, 01 mã bệnh nhân

bị thất lạc trong quá trình sao lưu, chúng tôi đã ghi nhận 70 lượt bệnh nhân có

kết quả nuôi cấy vi sinh dương tính với B pseudomallei Thêm vào đó, chúng

tôi xác định được 05 lượt bệnh nhân không được chỉ định xét nghiệm vi sinh, được chẩn đoán tái phát Whitmore Vì vậy, sau khi đối chiếu với tiêu chuẩn lựa chọn, có 75 hồ sơ bệnh án được đưa vào phân tích

Thông tin của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được thu thập bằng phiếu thu thập thông tin (phụ lục 1)

3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn Whitmore

3.1.1 Đặc điểm nhân khẩu học

Các đặc điểm chung của người bệnh như tuổi, giới tính, hình thức nhập viện được trình bày cụ thể trong bảng 3.1

Bảng 3 1: Đặc điểm về nhân khẩu trong mẫu nghiên cứu