phân tích thực trạng và một số yếu tố ảnh hưởng đến việc sử dụng atazanavir (atv) trong chương trình phòng chống hivaids

Các phác đồ điều trị trong Hướng dẫn Quốc gia về Điều trị và Chăm sóc HIV/AIDS được liên tục cập nhật theo khuyến cáo của Tổ chức y tế thế giới WHO với khởi đầu điều trị bằng phác đồ bậc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM LAN HƯƠNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ

ẢNH HƯỞNG ĐẾN VIỆC SỬ DỤNG ATAZANAVIR

(ATV) TRONG CHƯƠNG TRÌNH PHÒNG CHỐNG

HIV/AIDS

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM LAN HƯƠNG

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN VIỆC SỬ DỤNG ATAZANAVIR (ATV) TRONG CHƯƠNG TRÌNH PHÒNG CHỐNG

HIV/AIDS

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ 8720205

Người hướng dẫn khoa học: TS Đỗ Thị Nhàn

PGS TS Nguyễn Hoàng Anh

HÀ NỘI - 2019

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt thời gian thực hiện và hoàn thành Luận văn, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ và tạo điều kiện của nhiều Lãnh đạo các cơ quan, đơn vị, đồng nghiệp, cựu sinh viên, gia đình và bạn bè

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới tập thể

thầy cô giáo hướng dẫn TS Đỗ Thị Nhàn và PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh,

thầy cô là người đã tận tình dìu dắt, hướng dẫn, trang bị cho tôi những kiến thức khoa học quý giá và luôn động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện Luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo cục Phòng, chống HIV/AIDS, Lãnh đạo phòng Điều trị HIV/AIDS và các đồng nghiệp tại Cục Phòng, chống HIV/AIDS đã tạo điều kiện và hỗ trợ tôi trong quá trình thu thập dữ liệu và thực hiện Luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc và các đồng nghiệp tại Trung tâm quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã

nhiệt tình giúp đỡ và hỗ trợ tôi trong quá trình hoàn thành Luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các Cơ quan đầu mối chuyên trách Phòng, chống HIV/AIDS và các cơ sở y tế đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu thực hiện luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học Trường đại học Dược Hà Nội đã quan tâm tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình

học tập và nghiên cứu

Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình mình, cùng các anh chị và bạn bè đã động viên, cổ vũ về mặt tinh thần cho tôi trong quá trình thực hiện Luận văn

Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2019

Phạm Lan Hương

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tình hình dịch tễ HIV/AIDS 3

1.1.1 Tình hình dịch tễ HIV/AIDS trên thế giới 3

1.1.2 Tình hình dịch tễ và phác đồ điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam 5

1.2 Đặc điểm của thuốc atazanavir (ATV) 8

1.2.1 Đặc điểm chung về cấu trúc, cơ chế tác dụng 8

1.2.2 Một số đặc điểm chung về dược động học của thuốc như sau: 9

1.2.3 Chỉ định, chống chỉ định và cách sử dụng 12

1.2.4 Liều dùng và cách dùng 14

1.2.5 Phản ứng có hại của thuốc 14

1.2.6 Tương tác thuốc 19

1.3 Chiến lược tích hợp sử dụng thuốc ATV trong phác đồ điều trị HIV/AIDS 20

1.4 Các nghiên cứu về sử dụng thuốc ATV trên thế giới 23

1.4.1 Nghiên cứu về hiệu quả của thuốc 23

1.4.2 Phản ứng có hại và độc tính của thuốc 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 26

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 26

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 27

2.3 Phương pháp nghiên cứu 28

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1 28

2.3.2 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2 28

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 31

2.4.1 Chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 1 31

2.4.2 Chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 2 32

2.5 Phương pháp xử lý dữ liệu 33

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Thực trạng sử dụng thuốc ATV 34

3.1.1 Xu hướng sử dụng thuốc ATV tại 6 tỉnh/thành phố trọng điểm 34

3.1.2 Thực trạng sử dụng thuốc ATV tại cơ sở 36

3.1.2.1 Số lượng bệnh án thu thập tại cơ sở 36

3.1.2.2 Đặc điểm của bệnh nhân trước khi sử dụng ATV 39

3.1.2.3 Tình hình bệnh nhân được chuyển đổi sang phác đồ có ATV 45 3.1.2.4 Tình trạng duy trì điều trị ATV 46

3.1.2.5 Đặc điểm về miễn dịch, tải lượng HIV và kết quả xét nghiệm cận lâm sàng sau khi điều trị bằng ATV 48

3.1.2.6 Biến cố bất lợi ghi nhận được trong quá trình sử dụng ATV 50

3.2 Các yếu tố liên quan đến việc kê đơn thuốc ATV cho bệnh nhân 54

3.2.1 Xác định các yếu tố liên quan thông qua thông tin hồ sơ bệnh án 54 3.2.2 Xác định các yếu tố liên quan đến chỉ định thuốc ATV cho bệnh nhân điều trị HIV/AIDS thông qua phỏng vấn bác sỹ điều trị 60

Chương 4 : BÀN LUẬN 65

4.1 Xu hướng sử dụng thuốc ATV 66

4.2 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân sử dụng ATV 67

4.2.1 Đặc điểm trước khi sử dụng ATV 67

4.2.2 Sự phù hợp của các phác đồ điều trị trước khi dùng ATV và sau chuyển đổi chứa thuốc ATV 70

4.3 Tình trạng sau khi sử dụng ATV 72

4.4 Các yếu tố liên quan đến việc kê đơn thuốc ATV 73

4.5 Hạn chế của nghiên cứu 75

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 76

KẾT LUẬN 76

1 Thực trạng sử dụng thuốc Atazanavir 76

1.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 76

1.2 Việc sử dụng ATV trong mẫu nghiên cứu 76

2 Một số yếu tố liên quan đến việc kê đơn thuốc atazanavir (ATV) trên bệnh nhân điều trị HIV/AIDS 77

2.1 Các yếu tố liên quan thu được qua khảo sát bệnh án bệnh nhân 77

2.2 Các yếu tố liên quan thu được qua phỏng vấn bác sỹ điều trị 77

ĐỀ XUẤT 78 PHỤ LỤC

DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADN/DNA Acid desoxyribonucleic

ARN/RNA Acid ribonucleic

ADR Adverse drug reactions – Phản ứng có hại của thuốc

ALT Alanin aminotransferase - enzyme transaminase

AIDS Acquired immunodeficiency syndrome - Hội chứng suy giảm

miễn dịch mắc phải ARV Antiretroviral - Thuốc kháng retrovirus

ART Antiretroviral therapy – Liệu pháp kháng retrovirus

AST aspartate aminotransferase

ATV/r Thuốc phối hợp atazanavir/ritonavir

CEM Cohort Event Monitoring - Theo dõi biến cố thuần tập

CTM Co-trimoxazole (Sulfamethoxazole –trimethoprim)

DIF Drug Interaction Facts

DI&ADR Drug information and Adverse drug reactions Monitoring –

Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc

HAART Highly active antiretroviral therapy – Phác đồ kháng

retrovirus hiệu lực cao HAIVN Health Advancement in Vietnam - Tổ chức Hợp tác vì sự Phát

triển Y tế Việt Nam HBsAg Hepatitis B surface antigen - Kháng nguyên bề mặt của vi rút

viêm gan B HCV Hepatitus C Virus- Vi rút viêm gan C

HIV Human immunodeficiency virus – Virus gây suy giảm miễn

dịch ở người

LPV/r Thuốc phối hợp lopinavir/ritonavir

NNRTI Non - nucleosid reverse transcriptase inhibitor - Thuốc ức chế

enzyme sao chép ngược không phải nucleosid NRTI Nucleoside reverse transcriptase inhibitor - Thuốc ức chế

enzyme sao chép ngược nucleosid

Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng

có hại của thuốc TTYT Trung tâm Y tế

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Phác đồ điều trị HIV/AIDS bậc 1 và bậc 2 theo hướng dẫn và thực

tế tại Việt Nam 7

Bảng 1.2 : Trạng thái ổn định dược động học của Atazanavir + ritonavir trên nhóm bệnh nhi (6-18 tuổi) nhiễm HIV ở trạng thái no [24] 11

Bảng 1.3 : Trạng thái ổng định dược động học của atazanavir + ritonavir trên nhóm phụ nữ mang thai nhiễm HIV ở trạng thái no [24]3 12

Bảng 1.4 : Xử trí độc tính của ATV4 18

Bảng 1.5 : Các thuốc tương tác với ATV5 19

Bảng 3.1 : Số lượng cơ sở điều trị và bệnh nhân sử dụng ATV tại 06 tỉnh/thành phố trọng điểm theo báo cáo tại thời điểm tháng 6/20186 34

Bảng 3.2 : Số lượng bệnh án ATV thu được tại 34 cơ sở điều trị 7 38

Bảng 3.3 : Đặc điểm của bệnh nhân trước khi sử dụng ATV8 39

Bảng 3.4 Phác đồ điều trị ban đầu9 40

Bảng 3.5 : Phác đồ điều trị trước khi chuyển sang dùng ATV10 41

Bảng 3.6: Đặc điểm tuân thủ, giai đoạn lâm sàng, miễn dịch, thời gian sử dụng thuốc ARV trước khi được chuyển đổi sang phác đồ có chứa ATV 11 42 Bảng 3.7: Xét nghiệm HCV, HBsAg 12 42

Bảng 3.8: Kết quả một số xét nghiệm cận lâm sàng trước khi bệnh nhân được chuyển đổi sang phác đồ có chứa ATV13 43

Bảng 3.9: Thống kê thuốc có tương tác và các thuốc dùng kèm14 44

Bảng 3.10: Các phác đồ chuyển đổi có chứa ATV15 45

Bảng 3.11: Lý do bệnh nhân được chuyển đổi sang phác đồ có ATV16 45

Bảng 3.12: Thống kê phác đồ điều trị tại thời điểm 6/2018 17 46

Bảng 3.13 : Tình trạng duy trì điều trị18 47

Bảng 3.14 : Đặc điểm về miễn dịch và tải lượng HIV19 48

Bảng 3.15 : So sánh kết quả xét nghiệm trước và sau điều trị20 49

Bảng 3.16 : Biến cố bất lợi ghi nhận được trong quá trình sử dụng ATV21 50 Bảng 3.17: Biến cố bất lợi ghi nhận được trong quá trình sử dụng ATV22 52 Bảng 3.18: Xác suất tích lũy bệnh nhân sử dụng phác đồ có chứa ATV gặp biến cố bất lợi theo thời gian23 53 Bảng 3.19 : Tác động của biến cố bất lợi đến điều trị ARV 24 54 Bảng 3.20 : Số lượng cơ sở điều trị và bệnh nhân sử dụng LPV/r tại 06 tỉnh/thành phố theo báo cáo tại thời điểm chốt dữ liệu tháng 6 năm 201825 55 Bảng 3.21: Lý do chuyển đổi phác đồ điều trị sang bậc 2 chứa LPV/r 27 56 Bảng 3.22: Xác định các yếu tố liên quan đến việc kê đơn ATV 28 57 Bảng 3.23: Thống kê các nội dung chính phỏng vấn 29 61

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Số liệu đại dịch HIV/AIDS toàn cầu [66] 3

Hình 1.2: Cấu trúc hóa học của atazanavir [45] 8

Hình 1.3 : Hiệu lực và hàng rào gen kháng thuốc HIV của thuốc PI [40] 3 13

Hình 2.1 : Mốc thời gian thu thập thông tin trong bệnh án4 27

Hình 2.2 : Sơ đồ thu thập thông tin bệnh án tại cơ sở điều trị 5 30

Hình 3.1 : Số lượng cơ sở điều trị và số lượng bệnh nhân sử dụng thuốc ATV theo thời gian6 35

Hình 3.2 : Tình hình tiêu thụ thuốc ATV 7 36

Hình 3.3 : Số lượng bệnh án sử dụng ATV và LPV/r tại cơ sở điều trị 8 37

Hình 3.4 : Xác suất tích lũy gặp ADR theo thời gian 9 53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Kể từ ca nhiễm đầu tiên được phát hiện vào năm 1981 cho đến nay, đại dịch HIV/AIDS đã ngày càng lan rộng và có nhiều diễn biến phức tạp [60] Theo số liệu thống kê đến hết năm 2018 của Chương trình phối hợp của Liên Hợp Quốc về HIV/AIDS (UNAIDS), trên toàn thế giới có khoảng 37,9 triệu người hiện đang nhiễm HIV [66]

Trong khi đó, tại Việt Nam, tính đến tháng 12/2018, số người nhiễm HIV/AIDS còn sống là 210.450 trường hợp và khoảng 70% trong số đó đã được tiếp cận với thuốc kháng retrovirus (hay còn được gọi tắt là thuốc ARV) [15], [59] Trong số những bệnh nhân đang được điều trị tại các cơ sở điều trị trong cả nước, tỷ lệ bệnh nhân được kê phác đồ bậc 2 là khoảng 5% [12] Các phác đồ điều trị trong Hướng dẫn Quốc gia về Điều trị và Chăm sóc HIV/AIDS được liên tục cập nhật theo khuyến cáo của Tổ chức y tế thế giới (WHO) với khởi đầu điều trị bằng phác đồ bậc 1 và tùy thuộc đáp ứng của từng bệnh nhân mà bác sỹ sẽ cân nhắc mở rộng sang phác đồ bậc 2 và bậc 3 Tuy nhiên, do hạn chế về nguồn lực, tính đến thời điểm hiện tại thuốc điều trị cung cấp miễn phí cho bệnh nhân trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS mới đang chỉ dừng lại ở phác đồ bậc 2

So với phác đồ bậc 1, giá thành của phác đồ bậc 2 cao hơn khoảng 7 lần

và sự chênh lệch này chủ yếu đến từ chi phí của các thuốc thuộc nhóm ức chế men protease (nhóm PI) [9] Từ năm 2017 trở về trước, các thuốc ARV tại Việt Nam đa phần đến từ nguồn viện trợ nước ngoài Tuy nhiên, kể từ cuối năm 2018, khi Việt Nam được xếp vào nhóm quốc gia có mức thu nhập trung bình, nguồn ngân sách viện trợ cho thuốc ARV bị các nhà tài trợ chủ động cắt giảm theo thời gian Vì vậy, việc định hướng lựa chọn các loại thuốc phù hợp với điều kiện kinh tế và nguồn lực trong nước là một yếu tố quan trọng cần được cân nhắc trong quá trình tiếp nhận chuyển giao từ các đối tác nước ngoài

Trước năm 2016, lopinavir/ritonavir (LPV/r) là thuốc bậc 2 thuộc nhóm

PI duy nhất được cung cấp trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS và

do các tổ chức quốc tế tài trợ Bên cạnh đó, biệt dược gốc của thuốc này đang trong thời gian bảo hộ bản quyền nên thuốc generic không có mặt trên thị trường Việt Nam Theo khuyến cáo của WHO về việc sử dụng thuốc ARV cho các nước có thu nhập trung bình và thấp, việc sử dụng kết hợp atazanavir/ritonavir (ATV/r) cho hiệu quả điều trị tương đương với LPV/r, đồng thời chi phí thuốc cho atazanavir kết hợp với ritonavir (ATV/r) rẻ hơn so với lopinavir kết hợp với ritonavir (LPV/r) [58] Năm 2009, thuốc atazanavir

đã được đưa vào danh mục thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế thế giới [58] Vì vậy, Bộ Y tế đã đưa ATV/r vào Hướng dẫn Quốc gia về Điều trị và Chăm sóc HIV/AIDS từ năm 2009 với vai trò là thuốc bậc 2 lựa chọn thay thế hoặc sử dụng song song với LPV/r [2], [4], [6], [7], [22] Đến năm 2016, thuốc đã chính thức được đưa vào sử dụng tại một số tỉnh/thành phố và được kê cho bệnh nhân mới bắt đầu điều trị bằng phác đồ bậc 2 và được quy định là thuốc lựa chọn ưu tiên khi bệnh nhân thất bại điều trị bậc 1 được chuyển sang phác

đồ bậc 2 thay thế [16], [17] Tuy nhiên, mặc dù atazanavir có những ưu điểm như trên nhưng qua các báo cáo sử dụng thuốc nhận thấy số lượng bệnh nhân thực tế sử dụng atazanavir ở các tỉnh/thành chưa đạt như mong muốn ban đầu

và hiện tại chưa có một nghiên cứu nào đánh giá việc sử dụng atazanavir trên đối tượng bệnh nhân HIV/AIDS tại Việt Nam

Xuất phát từ nhu cầu thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:

“Phân tích thực trạng và một số yếu tố ảnh hưởng đến việc sử dụng atazanavir trong chương trình phòng, chống HIV/AIDS” với 2 mục tiêu sau:

1 Phân tích thực trạng sử dụng thuốc atazanavir (ATV) trên bệnh nhân HIV/AIDS được điều trị tại một số cơ sở điều trị trong Chương trình phòng chống HIV/AIDS

2 Phân tích một số yếu tố liên quan đến việc kê đơn thuốc atazanavir (ATV) trên bệnh nhân điều trị HIV/AIDS

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tình hình dịch tễ HIV/AIDS

1.1.1 Tình hình dịch tễ HIV/AIDS trên thế giới

Theo thống kê của Chương trình phối hợp của Liên Hợp Quốc về HIV/AIDS (UNAIDS), trên thế giới hiện nay có khoảng 37,9 triệu (32,7 triệu -44,0 triệu) người nhiễm HIV (36,2 triệu người lớn và 1,7 triệu trẻ em), trong

đó chỉ có khoảng 79% người bệnh biết được tình trạng nhiễm HIV [66] Có khoảng 62% (23,3 triệu người) được điều trị thuốc kháng virus trên tổng số bệnh nhân nhiễm HIV [66] Cũng trong năm 2018 đã có hơn 770.000 nghìn người tử vong do các bệnh liên quan đến AIDS (chi tiết tại Hình 1.1) [66] Cũng trong năm 2018, có khoảng 1,7 triệu người bị nhiễm HIV mới [66] Trong số đó, nhóm đối tượng có nguy cơ cao (phụ nữ bán dâm, người tiêm chích ma túy, người chuyển giới, đồng tính nam) và bạn tình của họ chiếm 49% số trường hợp mắc mới toàn cầu [66]

Hình 1.1: Số liệu đại dịch HIV/AIDS toàn cầu [66]

Sau gần 40 năm kể từ khi xuất hiện dịch HIV/AIDS vào năm 1980 [18], đại dịch đã lan ra toàn cầu và nhanh chóng cướp đi sinh mạng của nhiều người bệnh Từ năm 2000 đến năm 2018, nhờ đóng góp của các chương trình điều trị bằng thuốc kháng virus (thuốc ARV), số ca nhiễm HIV mới đã giảm 40% và số ca tử vong giảm 55% [66], [67] Điều trị bằng các phác đồ có chứa thuốc ARV đã được chứng minh là biện pháp hiệu quả giúp phục hồi chức năng miễn dịch và ngăn chặn tối đa quá trình nhân lên của virus HIV trong cơ thể [55] Thực hiện điều trị ARV sớm vừa tiết kiệm chi phí vừa mang lại nhiều lợi ích như giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong liên quan tới HIV, giảm nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội, dự phòng lây truyền HIV từ người nhiễm sang người khác (bạn tình/bạn chích) và dự phòng lây truyền HIV từ

mẹ sang con [36], [48], [56]

Theo khuyến cáo mới của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), người được chẩn đoán nhiễm HIV nên được điều trị bằng phác đồ có chứa thuốc ARV càng sớm càng tốt nhằm ngăn chặn khả năng nhân lên của HIV, giảm số lượng HIV trong máu và giảm phá hủy tế bào miễn dịch [57] Người bệnh cần được điều trị ARV suốt đời và cần được theo dõi trong suốt quá trình điều trị

Khi được đưa vào chương trình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV, bệnh nhân thường được khởi đầu bằng phác đồ bậc 1 và được yêu cầu tái khám định kỳ Nếu điều trị với phác đồ bậc 1 bị thất bại, bệnh nhân sẽ được chuyển phác đồ sang bậc 2 và tiếp đến là phác đồ bậc 3 theo quy trình chẩn đoán thất bại điều trị đã được quy định cụ thể trong các hướng dẫn chuyên môn [2] Các thuốc được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ bậc 2 bao gồm lopinavir/ritonavir (LPV/r) và atazanavir/ritonavir (ATV/r) [2], [55] Trong tài liệu hướng dẫn điều trị HIV/AIDS mới nhất của WHO công bố vào tháng 7/2018, các thuốc tenofovir/ lamivudine/ dolutegravir (TLD) đã được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ bậc 1 cho bệnh nhân mới khởi đầu điều trị và cũng được coi như là phác đồ bậc 2 cho bệnh nhân thất bại điều trị với phác đồ

tenofovir/ lamivudin/ efavirenz (TLE) bên cạnh phác đồ chứa thuốc LPV/r hoặc ATV/r [54]

1.1.2 Tình hình dịch tễ và phác đồ điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam

Ở nước ta, chương trình điều trị bằng thuốc ARV được khởi động từ năm 2000 và tính đến nay, chỉ có khoảng 70% (137.462) người bệnh được tiếp cận với thuốc ARV [15], [59] Sau 18 năm thực hiện điều trị HIV/AIDS bằng các phác đồ ARV cho thấy tỷ lệ tử vong và gánh nặng bệnh tật ở quần thể nhiễm HIV/AIDS tại Việt Nam đã giảm xuống đáng kể [14], [15] Cùng với sự tiến bộ trong lĩnh vực dự phòng lây nhiễm HIV, mở rộng điều trị bằng thuốc kháng vi rút ARV là một trong những giải pháp quan trọng nhất để phòng, chống HIV/AIDS Điều trị ARV mang lại sức khỏe, giảm tử vong cho người nhiễm HIV; giảm lây truyền HIV sang người khác; và đem lại hiệu quả cao về kinh tế cho bệnh nhân, gia đình và xã hội [59] Tiếp tục mở rộng chương trình điều trị bằng thuốc ARV là một trong bốn nhóm giải pháp được

ưu tiên hàng đầu trong Chiến lược Quốc gia Phòng chống HIV/AIDS đến năm 2020 và tầm nhìn 2030 [14], [61]

Năm 2018 là năm thứ 10 liên tiếp được ghi nhận tình hình dịch HIV/AIDS ở Việt Nam giảm trên cả ba tiêu chí: Giảm số người nhiễm mới, giảm số người chuyển sang giai đoạn AIDS và giảm số người tử vong do AIDS [59] Cùng với sự tiến bộ trong lĩnh vực dự phòng lây nhiễm HIV, mở rộng điều trị bằng thuốc kháng vi rút ARV là một trong những giải pháp quan trọng nhất để phòng, chống HIV/AIDS Điều trị ARV mang lại sức khỏe, giảm tử vong cho người nhiễm HIV, giảm lây truyền HIV sang người khác và đem lại hiệu quả cao về kinh tế cho bệnh nhân, gia đình và xã hội Số trường hợp phát hiện mới HIV năm 2017 giảm 47% so với năm 2010 và giảm 70%

so với năm 2007 – năm phát hiện số lượng người nhiễm mới cao nhất Số lượng bệnh nhân AIDS cũng đã giảm giảm 46% so với năm 2010 và giảm 72% so với năm 2008 Số bệnh nhân tử vong giảm 49% so với năm 2010 và giảm 77% so với năm báo cáo tử vong cao nhất (năm 2008) [14]

Năm 2019, chương trình điều trị bằng thuốc ARV đã được triển khai tất

cả 63 tỉnh/thành phố với 436 cơ sở điều trị HIV/AIDS đặt tại các tuyến trung ương, tuyến tỉnh, tuyến huyện [13] Đồng thời vẫn duy trì triển khai các cơ sở cấp phát thuốc ARV tại trạm y tế và một số trại giam trên cả nước [15] Sự kiện bệnh nhân nhận viên thuốc bảo hiểm y tế dầu tiên vào ngày 08/3/2019 đánh dấu một bước ngoặt quan trọng đối với bệnh nhân cũng nhưng chương trình Phòng, chống HIV/AIDS tại Việt Nam khi nguồn viện trợ nước ngoài cho thuốc ARV bị cắt giảm [30], [59] Tính đến hết tháng 4 năm 2019, chương trình đã điều trị cho 137.462 bệnh nhân, tăng hơn 15.000 bệnh nhân so với số liệu điều trị tháng 9/2017 [13], [15] Công tác chăm sóc điều trị HIV/AIDS cho bệnh nhân tại Việt Nam được thực hiện theo Hướng dẫn Quốc gia về điều trị HIV/AIDS do Bộ Y tế ban hành Hướng dẫn này cũng liên tục được cập nhật, sửa đổi theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) Danh mục các thuốc ARV được cập nhật hàng năm, số lượng, chủng loại thuốc được cập nhật hàng quý để đảm bảo thuốc được cung ứng kịp thời, liên tục cho bệnh nhân, phù hợp với diễn biến phức tạp của đại dịch HIV/AIDS [1]

Trong giai đoạn từ năm 2005 đến năm 2009, phác đồ ARV được ưu tiên sử dụng là d4T/3TC/NVP tuy nhiên phác đồ này có nguy cơ gây độc tính cao trên bệnh nhân nên Chương trình phòng, chống HIV/AIDS Quốc gia đã chuyển sang sử dụng phác đồ chứa zidovudin (ZDV) Đến năm 2011, phác đồ bậc 1 được ưu tiên được sử dụng là TDF/3TC/EFV và tính đến năm 2018, trên 85% số bệnh nhân được kê phác đồ bậc 1 này [13] Theo Hướng dẫn Quốc gia năm 2017, phác đồ bậc 2 gồm các thuốc NRTIs kết hợp các thuốc

ức chế protease

Thuốc ức chế protease là thuốc quan trọng trong phác đồ điều trị bằng thuốc kháng vi-rút kết hợp trong điều trị HIV Tại Việt Nam có 2 thuốc PI được sử dụng là ATV và LPV (LPV ở dạng kết hợp với ritonavir – LPV/r) đây là 02 thuốc quan trọng trong phác đồ điều trị bằng thuốc kháng vi-rút kết

hợp trong điều trị HIV Hai thuốc này luôn có mặt trong các phác đồ bậc 2 được quy định bởi Hướng dẫn Quốc gia từ năm 2009 [7] đến nay [2] Trong năm 2018, trung bình mỗi tháng có gần 800 bệnh nhân mới được đưa vào điều trị bằng phác đồ bậc 1, và có khoảng 50-70 bệnh nhân thất bại với phác

đồ bậc 1 phải chuyển sang bậc 2 [11]

Thuốc ARV sử dụng để điều trị HIV/AIDS đa phần là dạng viên thuốc kết hợp các thành phần hoạt chất có trong các phác đồ điều trị chính hiện nay Chi tiết danh mục thuốc hiện đang sử dụng trong Chương trình phòng chống HIV/AIDS xin xem Phụ lục 6 Các phác đồ thuốc điều trị chủ yếu hiện nay theo hướng dẫn quốc gia cho bệnh nhân và thực tế sử dụng tại cơ sở điều trị được trình bày trong bảng 1.1 [13]

Bảng 1.1: Phác đồ điều trị HIV/AIDS bậc 1 và bậc 2 theo hướng dẫn và

thực tế tại Việt Nam STT Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2 thay thế

Phác đồ theo hướng dẫn

(hoặc FTC) + LPV/r (hoặc ATV/r).

2

3 3TC/TDF/NVP

3TC/TDF/EFV

3TC/ZDV/LPV/r 3TC/ZDV/ATV/r

Tại cơ sở sử dụng thực tế đang sử dụng 08 phác đồ bậc 1 chính, thường kết hợp từ 3 thuốc ở dạng phối hợp hoặc viên rời và 09 phác đồ bậc 2 phối hợp từ 3 đến 5 thuốc ARV điều trị HIV/AIDS

1.2 Đặc điểm của thuốc atazanavir (ATV)

1.2.1 Đặc điểm chung về cấu trúc, cơ chế tác dụng

Atazanavir thuộc nhóm thuốc ức chế men protease, có công thức phân tử

là C38H52N6O7 Thuốc ở dạng muối atazanavir sultfat C38H52N6O7.H2SO4 [45]

Hình 1.2: Cấu trúc hóa học của atazanavir [45]

Atazanavir (ATV) được chỉ định dùng phối hợp với các thuốc kháng retrovirus khác để điều trị bệnh nhân nhiễm HIV-1 do ATV ức chế cạnh tranh

có tính chất chọn lọc protease của HIV-1, gây rối loạn quá trình tổng hợp protein làm cho các hạt virus (virion) không phát triển và không thể trưởng thành, từ đó virus không gắn được vào tế bào và mất đi có khả năng gây bệnh [8], [35]

1.2.2 Một số đặc điểm chung về dược động học của thuốc như sau:

Atazanavir được hấp thu nhanh sau khi uống Nồng độ atazanavir trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được khoảng từ 2-2.5 giờ khi sử dụng atazanavir đơn độc, từ 2,7-3 giờ khi sử dụng atazanavir phối hợp với ritonavir, và khoảng 3,5 giờ khi sử dụng atazanavir phối hợp với cobicistat Giá trị AUC và Cmax tăng tỉ lệ thuận theo khoảng liều, tuy nhiên atazanavir

có dược động học phi tuyến tính ở liều lớn hơn khoảng liều từ 200-800mg 1 lần/ngày

Ảnh hưởng của thức ăn [49]:

Dùng viên nang atazanavir sulfat cùng với thức ăn làm tăng sinh khả dụng và giảm biến đổi dược động học Dùng một liều duy nhất 400 mg atazanavir sulfat (viên nang) với một bữa ăn nhẹ (357 kcal, 8,2 g chất béo, 10,6 g protein) dẫn đến AUC tăng 70% và Cmax tăng 57% so với trạng thái lúc đói Dùng một liều duy nhất 400 mg atazanavir sulfat (viên nang) với một bữa

ăn nhiều chất béo (721 kcal, 37,3 g chất béo, 29,4 g protein) dẫn đến tăng AUC trung bình 35% với Cmax không đổi so với trạng thái lúc đói Dùng atazanavir sulfat (viên nang) với một bữa ăn nhẹ hoặc bữa ăn nhiều chất béo đều làm giảm hệ số biến thiên của AUC và Cmax bằng khoảng một nửa so với trạng thái lúc đói [49]

Dùng đồng thời một liều duy nhất 300 mg atazanavir sulfat (viên nang)

và một liều 100 mg ritonavir với một bữa ăn nhẹ (336 kcal, 5,1 g chất béo, 9,3

g protein) dẫn đến tăng AUC 33% và tăng cả Cmax và nồng độ ở thời điểm 24giờ của atazanavir 40% so với trạng thái khi đói Dùng đồng thời với một bữa ăn nhiều chất béo (951 kcal, 54,7 g chất béo, 35,9 g protein) không ảnh hưởng đến AUC của atazanavir so với trạng thái lúc đói và Cmax bằng khoảng 11% so với trạng thái đói Nồng độ ở thời điểm 24 giờ sau một bữa ăn nhiều chất béo tăng khoảng 33% do sự hấp thụ chậm; Tmax trung bình tăng từ 2,0-5,0 giờ Dùng đồng thời viên nang atazanavir sulfat + ritonavir với bữa ăn nhẹ hay bữa ăn nhiều chất béo đều làm giảm hệ số biến thiên của AUC và C khoảng 25% so với trạng thái lúc đói

Phân bố [49]:

Tám mươi sáu phần trăm (86%) atazanavir gắn với protein huyết tương

và việc gắn với protein là độc lập với nồng độ Atazanavir liên kết rộng rãi với cả alpha-1-acid (AAG) và albumin ở mức độ tương ứng là 89% và 86% Trong một nghiên cứu nhiều liều ở bệnh nhân nhiễm HIV dùng viên nang atazanavir sulfat 400 mg ngày 1 lần với 1 bữa ăn nhẹ trong 12 tuần, atazanavir

đã được phát hiện trong dịch não tủy và tinh dịch Tỷ lệ trong dịch não tủy/huyết tương cuả atazanavir (n = 4) nằm trong khoảng 0,0021 đến 0,0226

và tỷ lệ trong tinh dịch/huyết tương (n = 5) dao động từ 0,11 và 4,42 [24]

Chuyển hóa [33]: Atazanavir được chuyển hóa rộng rãi trong cơ thể

Các con đường chuyển hóa sinh học chủ yếu của atazanavir ở người gồm oxy hóa có sự tham gia của 1 nguyên tử oxy (mono-oxygenation) và oxy hóa có

sự tham gia của 2 nguyên tử oxy (di-oxygenation) Các con đường biến đổi sinh học khác của atazanavir hay chất chuyển hóa của nó bao gồm glucuronid hóa, N-khử alkyl hóa, thủy phân và oxy hóa với sự khử hydro Không chất

chuyển hóa nào được chứng minh có hoạt tính kháng virus in vitro Các nghiên cứu in vitro sử dụng microsom gan người gợi ý rằng atazanavir được chuyển

hóa bởi CYP3A [49]

Thải trừ [33]: Sau một liều duy nhất 400 mg14

C-atazanavir, 79% và 13% tổng hoạt độ phóng xạ đã được tìm thấy tương ứng trong phân và nước tiểu Dạng không đổi chiếm khoảng 20% trong phân và 7% trong nước tiểu Nửa đời thải trừ trung bình của atazanavir trên người tình nguyện khỏe mạnh (n = 214) và bệnh nhân người lớn bị nhiễm HIV (n = 13) là khoảng 7 giờ ở trạng thái ổn định sau một liều 400 mg mỗi ngày với một bữa ăn nhẹ [24]

Đặc điểm dược động học của ATV trên các nhóm đối tượng đặc biệt

Trẻ em: Dữ liệu dược động học từ nhóm bệnh nhi dùng atazanavir sulfat

+ ritonavir dựa trêndiện tích bề mặt cơ thể được thể hiện trong Bảng 1.2

Bảng 1.2 : Trạng thái ổn định dược động học của Atazanavir + ritonavir trên nhóm bệnh nhi (6-18 tuổi) nhiễm HIV ở trạng thái no [24]

205mg/m2 atazanavir + 100mg/m2 ngày 1 lần Khoảng tuổi (tuổi)

6-13 (n-10)

13-18 (n=17)

Bảng 1.3 : Trạng thái ổng định dược động học của atazanavir + ritonavir trên nhóm phụ nữ mang thai nhiễm HIV ở trạng thái no [24] 3

Atazanavir 300mg+ ritonavir 100mg Thông số dược động học 3 tháng giữa

(n-5 a )

3 tháng cuối (n=20)

Sau sinh b (n=34)

a Dữ liệu có sẵn trong 3 tháng giữa còn hạn chế

bNồng độ đỉnh atazanavir và AUCs ở giai đoạn sau sinh (4-12 tuần) được tìm thấy cao hơn khoảng 28-43% so với quan sát trên bệnh nhân nhiễm HIV, không mang thai Nồng độ đáy trong huyết tương của atazanavir ở giai đoạn sau sinh cao hơn khoảng 2,2 lần so với quan sát trên bệnh nhân nhiễm HIV, không mang thai

và đếm tế bào CD4+ thu được trong các nghiên cứu có kiểm soát kéo dài tuần thứ 96 trên người mới dùng ARV và kéo dài tuần thứ 48 trên người đã từng dùng thuốc ARV, cả người lớn và trẻ em trên 6 tuổi [24] Tuy nhiên, do hàng rào kháng thuốc thấp nên ATV thường được kết hợp với ritonavir ở dạng viên kết hợp ATV/r hoặc dùng đồng thời ATV và ritonavir để nâng cao hàng rào chống kháng thuốc Theo một nghiên cứu năm 2009, khi kết hợp với

ritonavir, hàng rào kháng thuốc của ATV được tăng lên nhiều lần so với dùng ATV riêng lẻ [40]

Hình 1.3 : Hiệu lực và hàng rào gen kháng thuốc HIV của thuốc PI [40] 3

Hình 1.3 mô tả sự khác biệt hiệu lực và hàng rào gen kháng thuốc HIV của các thuốc PI Đối với thuốc ATV dùng kết hợp với ritonavir có hiệu lực kháng kháng thuốc tốt hơn so với ATV dùng đơn độc Ngoài dùng kết hợp với ritonavir, ATV còn có thể dùng kết hợp với cobicistat trong phác đồ ART

để điều trị cho bệnh nhân Theo một nghiên cứu vào năm 2017, khi dùng kết hợp ATV + cobicistat (ATV/c) giúp tăng cường hàng rào kháng thuốc của ATV ATV/c cũng được chứng minh là tương đương sinh học so với ATV/r Ngoài ra, tỷ lệ thất bại virus học thấp và không có đột biến kháng ATV đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng này, sử dụng ATV/c là lựa chọn hiệu quả cho những bệnh nhân nhiễm HIV-1 với các nguy cơ về bệnh tim mạch [42] và nguy cơ mắc bệnh thận mãn tính liên quan đến lão hóa đồng thời giảm chi phí điều trị

Chống chỉ định ATV cho các bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc (ví dụ như hội chứng Stevens-Johnson, ban đỏ đa dạng, viêm da do nhiễm độc)

- Chống chỉ định dùng phối hợp với alfuzosin, triazolam, midazolam đường uống, các dẫn chất ergot, rifampin, irinotecan, lovastatin, simvastatin, indinavir, cisaprid, pimozid, thảo dược St John’s wort, và sildenafil

ăn Khi phối hợp với tenofovir thì nên dùng liều ATV 300mg và ritonavir 100 mg

- Bệnh nhân người lớn đã từng được điều trị HIV/AIDS: ATV 300 mg

và ritonavir 100 mg ngày 1 lần trong khi ăn

- Bệnh nhi (6 - < 18 tuổi): Liều phụ thuộc vào cân nặng và không vượt quá liều người lớn

- Phụ nữ có thai: ATV 300 mg và ritonavir 100 mg ngày 1 lần trong khi

ăn, có thể cần điều chỉnh liều của một số thuốc dùng đồng thời

- Bệnh nhân suy gan, suy thận có thể cần điều chỉnh liều

1.2.5 Phản ứng có hại của thuốc

Atazanavir có độc tính ít và ngắn hạn, bao gồm tăng bilirubin lành tính

và ít có khả năng biến chứng lâu dài của tăng lipid máu và kháng insulin so với các thuốc ức chế protease khác [32]

a) Rối loạn dẫn truyền thần kinh tim

Atazanavir đã được ghi nhận là nguyên nhân gây kéo dài khoảng PR của điện tâm đồ ở một số bệnh nhân Ở những người tình nguyện khỏe mạnh và ở bệnh nhân HIV, những bất thường ban đầu trong dẫn truyền nhĩ thất (AV) có thể không có triệu chứng cụ thể và thường ở blốc độ một Đã có những báo cáo về blốc dẫn truyền nhĩ thất độ 2, độ 3, nhồi máu cơ tim kèm block nhánh trái, kéo dài khoảng QTc và các bất thường dẫn truyền khác [65]

Trong các thử nghiệm lâm sàng có thực hiện điện tâm đồ, blốc AV độ 1 không triệu chứng được quan sát thấy ở 5,9% bệnh nhân điều trị bằng atazanavir (n = 920), 5,2% bệnh nhân được điều trị bằng lopinavir / ritonavir

(n = 252), 10,4% bệnh nhân được điều trị bằng nelfinavir bệnh nhân (n = 48)

và 3,0% bệnh nhân điều trị bằng efavirenz (n = 329) [53]

Trong nghiên cứu AI424-045, blốc AV độ một không triệu chứng được quan sát thấy ở 5% (6/118) bệnh nhân điều trị bằng atazanavir / ritonavir và 5% (6/116) bệnh nhân được điều trị bằng lopinavir / ritonavir Do dữ liệu lâm sàng còn hạn chế, nên thận trọng khi sử dụng atazanavir ở những bệnh nhân

có tiền sử mắc bệnh rối loạn hệ thống dẫn truyền [62]

Atazanavir kết hợp với diltiazem làm tăng nồng độ trong huyết tương của diltiazem lên gấp 2 lần và gây ảnh hưởng tới khoảng PR [53] Khi sử dụng đồng thời với atazanavir, cần giảm liều diltiazem xuống một nửa và nên theo dõi ECG trên điện tâm đồ Trong một nghiên cứu dược động học giữa atazanavir 400 mg mỗi ngày một lần và atenolol 50 mg mỗi ngày một lần, không thấy tác dụng phụ đáng kể về mặt lâm sàng của atazanavir và atenolol lên khoảng PR Không cần điều chỉnh liều atenolol khi sử dụng kết hợp với atazanavir [62] Chưa có các nghiên cứu dược động học giữa atazanavir và các thuốc khác kéo dài khoảng PR khác bao gồm cả thuốc chẹn beta (trừ atenolol), verapamil và digoxin Tuy nhiên không thể loại trừ tương tác của atazanavir với những thuốc này; do đó, cần thận trọng khi sử dụng atazanavir đồng thời với các thuốc này, đặc biệt là những thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A (ví dụ như verapamil) [65]

c) Tăng bilirubin máu và độc tính trên gan

Atazanavir có thể gây ra một số dạng tổn thương gan bao gồm tăng men gan thoáng qua, tăng bilirubin gián tiếp, tổn thương gan cấp tính và làm trầm trọng thêm viêm gan siêu vi mạn tính tiềm ẩn

Mức độ tăng aminotransferase trong huyết thanh từ trung bình đến nghiêm trọng (> 5 lần giới hạn trên của mức bình thường) được tìm thấy từ 3% đến 10% bệnh nhân sử dụng ATV, tỷ lệ có thể cao hơn ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV [64] Những phản ứng này thường không có triệu chứng và

có thể tự thuyên giảm ngay cả khi tiếp tục dùng thuốc

Sử dụng atazanavir cũng có thể làm tăng bilirubin gián tiếp và bilirubin toàn phần trong huyết thanh và có thể làm xuất hiện các triệu chứng như vàng da ở khoảng 10% bệnh nhân [64] Tăng bilirubin máu thường nhẹ với mức tăng trung bình là từ 0,3-0,5 mg / dL, nhưng có thể tăng cao hơn ở những bệnh nhân mắc hội chứng Gilbert (1,5 mg / dL trở lên) và xuất hiện vàng da lâm sàng Tuy nhiên, vàng da, không phải là dấu hiệu của tổn thương gan

Hầu hết các bệnh nhân sử dụng ATV đều gặp phải tình trạng tăng bilirubin gián tiếp không triệu chứng liên quan đến ức chế UDP-glucuronosyl transferase (UGT) [62] Phản ứng tăng bilirubin máu này có thể hồi phục sau khi ngừng sử dụng ATV [53] Tăng nồng độ transaminase gan có thể xảy ra đồng thời với tăng bilirubin máu, khi đó cần đánh giá các nguyên nhân khác

có khả năng gây ra phản ứng này Hiện chưa có dữ liệu an toàn dài hạn có sẵn cho những bệnh nhân bị tăng bilirubin trên 5 lần giới hạn trên của mức bình thường Nếu xuất hiện vàng da hoặc xơ cứng bì liên quan đến tăng nồng độ bilirubin thì có thể xem xét thay ATV bằng thuốc khác Không được khuyến cáo giảm liều ATV vì hiệu quả lâu dài của việc giảm liều chưa được nghiên cứu đầy đủ [53]

Tổn thương gan cấp tính rõ ràng trên lâm sàng do atazanavir là rất hiếm và mô hình lâm sàng của tổn thương gan, độ trễ cũng như khả năng phục hồi chưa được nghiên cứu đầy đủ [64] Tổn thương gan thường phát sinh

từ 1 đến 8 tuần sau khi bắt đầu thuốc ức chế protease và có các dạng tăng men

gan khác nhau, từ ly giải tế bào gan đến ứ mật Dấu hiệu mẫn cảm (sốt, phát ban, tăng bạch cầu ái toan) là rất hiếm, và có thể được coi như là phản ứng miễn dịch [64] Tổn thương gan cấp tính thường tự hồi phục trong vài tuần sau khi ngừng thuốc

Ngoài ra, bắt đầu điều trị bằng atazanavir có thể dẫn đến tình trạng viêm gan B hoặc C mạn tính tiềm ẩn ở những người bị nhiễm trùng, thường phát sinh từ 2 đến 12 tháng sau khi bắt đầu điều trị, và liên quan đến mô hình tăng huyết thanh của tế bào gan và tăng nồng độ enzyme trong huyết thanh DNA virus viêm gan B (HBV) hoặc RNA virus viêm gan C (HCV) [64] Chưa chứng minh được mối quan hệ rõ ràng giữa sử dụng atazanavir với nhiễm toan lactic và gan nhiễm mỡ cấp tính vốn đã được báo cáo liên quan đến một số thuốc ức chế men sao chép ngược tương tự nucleoside

d) Một số phản ứng có hại khác

- Sỏi thận: Các trường hợp sỏi thận đã được báo cáo trong quá trình

theo dõi hậu mãi sau khi đưa ATV ra thị trường Do phản ứng này được ghi nhận thông qua báo cáo tự nguyện trong quá trình thực hành lâm sàng nên chưa thể ước tính tần suất xuất hiện Nếu xuất hiện các dấu hiệu hoặc triệu chứng của sỏi thận, có thể xem xét ngừng sử dụng ATV [62]

- Đái tháo đường / Tăng đường huyết: Sử dụng ATV có thể làm khởi

phát bệnh đái tháo đường hoặc làm trầm trọng tình trạng tăng đường huyết trên bệnh nhân Một số bệnh nhân cần phải bắt đầu sử dụng insulin hoặc cần phải điều chỉnh liều insulin hoặc thuốc hạ đường huyết đường uống để điều trị phản ứng này Trường hợp nhiễm toan lactic đã được cán bộ y tế báo cáo Ở một số bệnh nhân, tình trạng tăng đường huyết vẫn kéo dài ngay cả khi ngừng điều trị bằng thuốc ức chế protease [65]

- Hội chứng phục hồi miễn dịch: Hội chứng phục hồi miễn dịch đã

được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ ARV kết hợp, bao gồm cả ATV Trong giai đoạn đầu điều trị bằng phác đồ thuốc kháng virus kết hợp, bệnh nhân có đáp ứng miễn dịch có thể xuất hiện phản ứng

viêm với nhiễm trùng cơ hội (như nhiễm Mycobacterium avium, cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci pneumonia, hoặc bệnh lao phổi) [65]

- Tái phân phối mỡ: Tái phân bố/ tích lũy mỡ trong cơ thể bao gồm

béo phì trung tâm, bướu mỡ phì đại ở lưng (bướu trâu), teo mỡ ngoại biên, teo

mỡ ở mặt, phù đại tuyết vú và hội chứng cushing ở bệnh nhân được điều trị bằng ATV đã được ghi nhận Tuy nhiên, cơ chế và hậu quả lâu dài của những biến cố này chưa được nghiên cứu đầy đủ [62]

- Rối loạn đông máu: Đã có báo cáo về tình trạng xuất huyết, bao

gồm tụ máu trên da tự phát ở những bệnh nhân mắc bệnh Hemophilia loại A

và B được điều trị bằng thuốc ức chế protease như ATV Ở một số bệnh nhân, biện pháp bổ sung yếu tố đông máu VIII đã được thực hiện Trong hơn một nửa các trường hợp rối loạn đông máu đã được báo cáo, bệnh nhân vẫn được tiếp tục điều trị hoặc được tái sử dụng thuốc ức chế protease [62]

Các độc tính do ATV gây ra và hướng xử trí được hướng dẫn tại

Consolidated Guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection - Hướng dẫn điều trị năm 2016 của WHO và

Hướng dẫn điều trị và chăm sóc HIV/AIDS tại Quyết định số AIDS ngày 01/12/2107 Chi tiết độc tính, yếu tố nguy cơ và hướng xử trí tại Bảng 1.4 [2], [55]:

5418/QĐ-Bảng 1.4 : Xử trí độc tính của ATV 4 Thuốc Độc tính chính Yếu tố nguy cơ Xử trí

- Thay thế bằng thuốc LPV/r hoặc DRV/r

- Nếu có chống chỉ định với các chất tăng cường PI

và NNRTI đã thất bại trong điều trị ARV bậc một, thì cần cân nhắc các thuốc ức chế men tích hợp

Sỏi thận và nguy

cơ dậy thì sớm

Các yếu tố nguy cơ chưa được xác định

1.2.6 Tương tác thuốc

Atazanavir là một chất ức chế chuyển hóa phụ thuộc CYP3A, với giá trị kinact khoảng 0,05 đến 0,06 phút-1

và giá trị Ki từ 0,84 đến 1,0 μM Atazanavir cũng là một chất ức chế trực tiếp UGT1A1 (Ki=1,9 μM) và CYP2C8 (Ki=2,1 μM) Phối hợp ATV với các thuốc được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A hay UGT1A1 có thể dẫn đến tăng nồng độ các thuốc đó trong máu làm tăng hoặc kéo dài tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn [65]

Atazanavir đã được chỉ ra trên in vivo là không gây cảm ứng chất

chuyển hóa của nó, cũng không tăng biến đổi sinh học của một số thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A Trong một nghiên cứu đa liều, atazanavir sulfat làm giảm tỉ lệ trong nước tiểu giữa cortisol nội sinh 6B-OH/cortisol so với trạng thái ban đầu, cho thấy rằng không gây cảm ứng sản xuất CYP3A [24]

Theo tài liệu Drug Interaction Fact năm 2013 thuốc ATV tương tác chủ yếu với rifampicin, indinavir, thuốc kháng thụ thể histamin H2 [37]

Bảng 1.5 : Các thuốc tương tác với ATV 5

• Nên dùng ATV kèm với ritonavir khi kết hợp với TDF

• Theo dõi sát tác dụng phụ của TDF EFV ↓ ATV • BN mới bắt đầu điều trị: ATV400mg/RTV100mg +

↑ PIs khác • ATV/r: Mặc dù chưa được nghiên cứu nhưng phối hợp

ATV/r với các thuốc PIs khác sẽ làm tăng nồng độ của các chất ức chế protease

• Mới chỉ có nghiên cứu phối hợp Ketoconazol với ATV

mà không có RTV (tăng không đáng kể AUC và Cmaxcủa ATV)

• Cần thận trọng khi dùng liều cao Ketoconazol and Itraconazol (>200 mg/ngày) với ATV/r

Kháng

lao

↑ rifabutin • Giảm liều rifabutin xuống tới 75% (ví dụ, 150 mg 2

ngày 1 lần hoặc 3 lần/tuần)

• Tăng cường kiểm soát các phản ứng ngoại ý đi kèm với rifabutin bao gồm cả tăng bạch cầu

1.3 Chiến lược tích hợp sử dụng thuốc ATV trong phác đồ điều trị HIV/AIDS

Năm 2009, theo khuyến cáo của WHO, Việt Nam đã đưa ATV vào Hướng dẫn Quốc gia về Điều trị và Chăm sóc HIV/AIDS để điều trị cho bệnh nhân thất bại điều trị HIV/AIDS phác đồ bậc 1 chuyển đổi sang phác đồ bậc

2 Năm 2017, ngoài việc sử dụng cho phác đồ bậc 2, thuốc ATV còn được mở rộng sử dụng trên đối tượng cho phụ nữ mang thai [2], [54], [55] Các thuốc ARV bậc 2 mặc dù chiếm tỷ trọng nhỏ trong số lượng thuốc sử dụng nhưng lại chiếm tỷ trọng lớn trong ngân sách do có giá thành cao Trước tháng 4 năm 2016, 100% bệnh nhân sử dụng phác đồ bậc 2 tại Việt Nam được kê phác đồ có chứa thuốc LPV/r để điều trị HIV/AIDS LPV/r là thuốc bậc 2 duy nhất cho bệnh nhân thất bại điều trị bậc 1 tại thời điểm đó Tại cùng thời điểm trên, giá thuốc LPV/r (729,84 USD/bệnh nhân/năm) cao hơn giá thuốc ATV/r (495,12 USD/BN/năm) với chênh lệch lên đến (234,72 USD/BN/năm) [9] Theo kết quả nghiên cứu vào năm 2017, ATV/r là thuốc được sử dụng nhiều nhất trong phác đồ bậc 2 ở các nước có thu nhập trung bình và thấp và được

sử dụng như thuốc phác đồ bậc 1 ở một số nước có thu nhập cao [40]

Trong bối cảnh các tổ chức quốc tế thông báo cắt giảm viện trợ thuốc ARV từ 55.000 bệnh nhân 2016 xuống còn 51.000 bệnh nhân năm 2017 và 38.000 bệnh nhân năm 2019 và dự kiến ngừng hoàn toàn hỗ trợ vào năm

2020, việc cân đối ngân sách, rà soát danh mục thuốc và tối ưu hóa phác đồ điều trị là yêu cầu cấp thiết để chuẩn bị các nguồn lực trong nước nhằm đảm bảo cung ứng thuốc ARV liên tục cho bệnh nhân Việc sử dụng ATV/r với chi phí thấp hơn đáng kể nhưng vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị tương đương so với LPV/r đã được chứng minh [35] Do đó, Bộ Y tế Việt Nam đã đưa thuốc ATV vào danh mục thuốc đấu thầu tập trung Quốc gia tại Thông tư 09/2016/ TT-BYT ngày 05/5/2016 [3]

Để khởi động việc đưa thuốc ATV vào sử dụng trong lâm sàng, Cục phòng, chống HIV/AIDS phối hợp với các chương trình/dự án chọn ra 6 tỉnh thành phố để thí điểm sử dụng thuốc bậc 2 mới, bao gồm Hà Nội, Hải Phòng, Quảng Ninh, Nghệ An, An Giang và thành phố Hồ Chí Minh Tổng số bệnh nhân sử dụng phác đồ bậc 2 tại 6 tỉnh/thành phố này chiếm tới 80% số lượng bệnh nhân bậc 2 trong cả nước Cùng với Hướng dẫn quốc gia về điều trị HIV/AIDS đã ban hành năm 2015, Cục Phòng, chống HIV/AIDS đã có hướng dẫn cụ thể cho đối tượng bệnh nhân sử dụng ATV tại Công văn số 158/AIDS/ĐTr ngày 18/3/2016 về việc sử dụng ATV/r cho bệnh nhân bậc 2 tại 6 tỉnh trên [17] Các chương trình, dự án và các tổ chức Quốc tế cũng phối hợp cùng hỗ trợ việc sử dụng thuốc trên cho các cơ sở điều trị có nhu cầu Ngày 24/01/2017, Cục phòng, chống HIV/AIDS tiếp tục có Công văn số 55/AIDS-ĐTr về việc sử dụng thuốc ATV/r cho bệnh nhân bậc 2 mới Sau 2 năm triển khai trên địa bản 6 tỉnh thành phố này, có 41 cơ sở điều trị đã đưa ATV vào điều trị cho bệnh nhân [12], [22]

Theo tiêu chuẩn điều trị HIV/AIDS của Hướng dẫn Quốc gia tại Quyết định số 5418/QĐ-AIDS ngày 01/12/2017, thất bại điều trị bậc 1 được xác định khi người bệnh có thất bại về vi rút học Trường hợp tải lượng HIV trong lần xét nghiệm thứ nhất rơi vào khoảng từ 200 bản sao/mL đến dưới 1000 bản sao/mL, xét nghiệm tải lượng HIV lần hai sau 3 tháng tuân thủ điều trị mà kết quả trên 1000 bản sao/mL thì coi như thất bại điều trị, chuyển phác đồ bậc hai hoặc bậc ba [2] Tùy điều kiện của cơ sở điều trị có thể:

- Chỉ xét nghiệm lại tải lượng HIV sau 3 tháng nếu người bệnh đã tuân thủ điều trị tốt đồng thời tư vấn tăng cường tuân thủ điều trị

- Có thể làm xét nghiệm gen phát hiện đột biến kháng thuốc trước khi chuyển sang phác đồ bậc hai hoặc ba nếu có điều kiện

- Trường hợp đang điều trị phác đồ ARV bậc một, không thể làm được xét nghiệm tải lượng HIV, bao gồm cả XN tải lượng HIV lần hai sau 3 tháng: căn cứ tình trạng lâm sàng, miễn dịch, tuân thủ điều trị, cần hội chẩn để quyết

định về tình trạng thất bại điều trị và chuyển sang điều trị phác đồ ARV bậc hai khi người bệnh tuân thủ điều trị tốt

Thuốc ATV/r tại Việt nam được cung cấp sử dụng dưới dạng viên rời ATV và viên rời ritonavir Thuốc ATV tại Việt Nam có tên thương mại là Atazor với hàm lượng 300mg [24] ATV/r được hướng dẫn kết hợp với các thuốc nhóm khác theo hướng dẫn tại Quyết định 3047/QĐ-BYT ngày 22/7/2015 và Quyết định 5418/QĐ-BYT ngày 01/12/2017 [2], [4]

Bảng 1.6: Phác đồ bậc 2 cho người trưởng thành và trẻ ≥ 10 tuổi theo

Quyết định số 5418/QĐ-BYT ngày 01/12/2017 Người hiễm

ATV/r

Sử dụng AZT trong phác đồ bậc một TDF + 3TC

hoặc FTC

+ LPV/r hoặc ATV/r

800 mg/200 mg hai lần mỗi ngày) hoặc tăng liều ritonavir bằng liều LPV (LPV/r 400 mg/400 mg) hai lần mỗi ngày

Nếu điều trị lao bằng rifabutin

TDF + 3TC (hoặc FTC) + LVP/r (hoặc ATV/r)

AZT + 3TC +LVP/r (hoặc ATV/r) Đồng nhiễm

HIV và HBV AZT + TDF + 3TC (hoặc FTC) + LPV/r (hoặc ATV/r)

Ngoài hướng dẫn chuyên môn về sử dụng thuốc, thuốc ATV cũng đã được đưa vào danh mục thuốc đấu thầu tập trung cấp Quốc gia tại Thông tư số 09/2016/TT-BYT ngày 05/05/2016 để chuẩn bị sẵn sàng cho công tác mua

sắm thuốc ARV tập trung tại trung ương để duy trì nguồn thuốc này sau khi nhà tài trợ cắt giảm hỗ trợ [3]

1.4 Các nghiên cứu về sử dụng thuốc ATV trên thế giới

1.4.1 Nghiên cứu về hiệu quả của thuốc

Từ năm 2013 một nghiên cứu thử nghiệm trên 40 bệnh nhân chỉ dùng

02 thuốc ATV/r với 3TC cũng cho hiệu quả lâm sàng đáng chú ý [38] Đến năm 2018, Fabiani và cộng sự đã công bố kết quả nghiên cứu thử nghiệm trên

226 bệnh nhân chia làm 2 nhóm (133 bệnh nhân sử dụng ATV/r + lamivudine (3TC) và 133 bệnh nhân sử dụng ATV/r + 2NRTI), kết quả cho thấy tỷ lệ thất bại vi rút học ở nhóm sử dụng ATV/r + 3TC (1,5%) thấp hơn so với nhóm sử dụng ATV/r+2NRTI (6,8%) và lợi ích lâu dài đối với nhóm sử dụng ATV/r +3TC về chức năng thận và mật độ xương được cải thiện [39]

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có tên EARNEST cho thấy ở các nước thu nhập thấp do hạn chế về xét nghiệm tải lượng HIV (VL) ở những người nhiễm HIV nên thường phát hiện thất bại điều trị muộn [51] Nghiên cứu trên tiến hành thử nghiệm kháng kiểu gen Protesase được thực hiện trong các mẫu có VL>1000 bản sao/ml Nghiên cứu đánh giá sự tiến hóa của đột biến kháng thuốc từ thất bại vi rút cho đến khi ngừng điều trị bằng các thuốc

PI Kết quả cho thấy việc chẩn đoán thất bại điều trị muộn có khả năng kháng trung gian/kháng cao đối với lopinavir và atazanavir [51]

Chad J Achenback, Kristin M Darin và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu năm 2011 về việc sử dụng Atazanavir kết hợp với ritonavir trên liệu pháp điều trị cho bệnh nhân người lớn nhiễm HIV-1 Kết quả đưa ra khuyến nghị cho thấy các loại thuốc này kết hợp với các thuốc kháng retrovirus khác, có tác dụng mạnh, an toàn và dễ sử dụng trong nhiều trường hợp khác nhau [32] Thuốc có hàng rào kháng thuốc cao với tình trạng kháng thuốc nên ATV được coi là một lựa chọn ưu tiên cho điều trị HIV ban đầu hoặc là thuốc đầu tiên được sử dụng trong nhóm thuốc ức chế protease

Atazanavir hiện cũng đang được nghiên cứu trong các chiến lược điều trị mới, bao gồm kết hợp với các nhóm thuốc kháng retrovirus mới để đánh giá phác

đồ điều trị ức chế men sao chép ngược nucleoside [32]

1.4.2 Phản ứng có hại và độc tính của thuốc

Các nghiên cứu về Atazanavir (ATV) trên thế giới chỉ ra hiệu quả ức chế

vi rút HIV-1 trên bệnh nhân người lớn trẻ em và an toàn trong điều trị cho phụ nữ mang thai [35] [41] Floridia M và cộng sự công bố nghiên cứu vào tháng 4/2018 còn cho thấy hiệu quả điều trị và tính an toàn khi sử dụng atazanavir trên phụ nữ mang thai tương đương với cả thuốc darunavir là thuốc được khuyến cáo sử dụng phác đồ bậc 3 hiện nay [41]

Năm 2009, Torti C và công sự đã tiến hành một nghiên cứu trên 2.404 bệnh nhân trong nhóm thuần tập Master tại Ý Mô hình hình Cox và đa biến Cox được tiến hành để xác định các yếu tố nguy cơ với triệu chứng tăng bilirrubin máu cấp mức độ ≥3 Kết quả cho thấy tăng bilirubin máu độ III và

IV đã được quan sát thấy ở 1.072 (44,6%) và 174 (7,2%) của bệnh nhân, sự xuất hiện của tăng bilirubin độ> hoặc = III không liên quan đến nhiễm độc gan nặng (tỷ lệ nguy hiểm 1,00, khoảng tin cậy 95% (0,64 - 1,57); p = 0,997) Nghiên cứu đã đưa ra kết luận tăng bilirubin máu là một tác dụng phụ phổ biến của ATV Tuy nhiên, hiếm khi tăng độ IV của bilirubin Trong hầu hết các trường hợp, tăng bilirubin máu ATV dường như không có liên quan đến nguy cơ tăng mức độ men gan sau đó

Năm 2017, Mukherjee S., Era N và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu Theo dõi phản ứng có hại của thuốc ở bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc kháng vi-rút tại một bệnh viện Đông Ấn Độ [44] Tổng số 610 bệnh nhân có

198 bệnh nhân gặp 330 ADR Trong đó 56 bệnh nhân sử dụng phác đồ TDF/3TC/ATV/r, có 19 người gặp 32 ADR (rối loạn tiêu hóa: 3, tăng enzym gan :10, Insomnia: 1, Rash: 2, đau nhức cơ thể: 8, tăng lipid: 8) ; trong 7 BN

sử dụng phác đồ AZT/3TC/ATV/r, có 4 người gặp 5 ADR (tăng enz gan: 3,

tăng lipid: 2) ; trong 6 BN sử dụng phác đồ d4T/3TC/ATV/r, 3 người gặp 4 ADR (thần kinh ngoại vi: 2, tăng lipid: 2)

Một nghiên cứu tại Mỹ cho kết quả trên tổng 321 bệnh nhân điều trị bằng ATV/r có 15 (4,6%) bệnh nhân phải ngừng ATV/r do tăng bilirubin gián tiếp trong vòng 12 tháng [43]

Tăng bilirubin cũng xuất hiện trong nghiên cứu cắt ngang trên bệnh nhân nhiễm HIV ≥15 năm đang điều trị bằng thuốc kháng retrovirus dòng thứ hai dựa trên thuốc ức chế protease trong ít nhất 6 tháng tại hai phòng khám HIV ở thành thị ở Lilongwe, Ma-la-uy của Ongubo DM và công sự năm

2017 Trong số 376 bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc kháng vi-rút bậc hai được đánh giá, 372 bệnh nhân sử dụng phác đồ có chứa ATV/r, tuổi trung bình 40,9 ±10,1, thời gian sử dụng ARV là 49,1 ±27,6, 256 (68,1%) bệnh nhân tăng bilirubin >1,3 mg/dL [46]

Tỷ lệ mắc các phản ứng có hại của thuốc liên quan đến atazanavir ở các thuốc điều trị bậc hai được điều trị ở bệnh nhân nhiễm HIV-1 miền nam Ấn Độ trong một nghiên cứu trên 111 BN, thời gian theo dõi TB 38,9 tháng, kết quả cho thấy 64 (65,3%) bệnh nhân tăng bilirubin gián tiếp mức

độ 3 và 4, 7 (7,14% BN tăng bilirubin trực tiếp mức độ 1,2), creatinin tăng

32 BN (28,8%) [50]

Các nghiên cứu về ATV đã được công bố trên thế giới chủ yếu tập trung vào hiệu quả điều trị, tính an toàn, chi phí khi sử dụng thuốc, và nguy cơ kháng thuốc Ở Việt Nam, hiện chưa có nghiên cứu nào đánh giá việc sử dụng ATV và các yếu tố liên quan đến việc kê đơn ATV trên bệnh nhân HIV/AIDS

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1

Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 bao gồm:

 Số liệu báo cáo về bệnh nhân HIV/AIDS và việc sử dụng thuốc ARV được lưu trữ tại Cục phòng, chống HIV/AIDS

 Bệnh án của bệnh nhân HIV/AIDS điều trị phác đồ có chứa atazanavir (ATV) tại 6 tỉnh/thành phố trọng điểm

Tiêu chuẩn lựa chọn:

Tất cả các báo cáo về tình hình bệnh nhân sử dụng thuốc ARV từ tháng 4/2016 đến tháng 12/2018 (được truy suất định kỳ 2 tháng/lần theo quy định tại Quyết định số 165/QĐ-AIDS ngày 25/8/2014 tại các cơ sở điều trị có sử dụng thuốc ATV tại 6 tỉnh/thành phố trọng điểm bao gồm Quảng Ninh, Hải Phòng, Hà Nội, Hồ Chí Minh, An Giang và Nghệ An)

Tất cả bệnh án của các bệnh nhân HIV/AIDS sử dụng thuốc ATV

từ tháng 4/2016 đến tháng 6/2018 tại các cơ sở điều trị trên địa bàn 6 tỉnh/thành phố trọng điểm

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2

Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 bao gồm:

 Bệnh án của các bệnh nhân HIV/AIDS bắt đầu sử dụng phác đồ chứa LPV/r và bệnh án của các bệnh nhân HIV/AIDS bắt đầu sử dụng phác

đồ chứa ATV tại 6 tỉnh/thành phố trên từ tháng 4/2016 đến tháng 6/2018 Lựa chọn đối tượng bệnh án của các bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa LPV/r vì thuốc LPV/r là thuốc bậc 2 duy nhất để so sánh với ATV

 Bác sỹ điều trị tại các sơ sở điều trị HIV/AIDS có sử dụng ATV tại 6 tỉnh/thành phố trọng điểm trên.\

Tiêu chuẩn lựa chọn:

Bệnh án bệnh nhân sử dụng ATV tại các cơ sở điều trị và bệnh án bệnh nhân được bác sỹ kê LPV/r từ thời điểm bắt đầu dùng ATV tương ứng trong giai đoạn từ tháng 4/2016 đến tháng 6/2018

Bác sỹ điều trị của cơ sở điều trị có mặt tại thời điểm nhóm nghiên cứu tiến hành thu thập dữ liệu

Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh án của bệnh nhân được chuyển đổi từ bậc 1 sang LPV/r trước thời điểm bệnh nhân đầu tiên được chuyển sang dùng ATV

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 7/2018 đến tháng 3/2019

Thời gian lấy số liệu nghiên cứu bệnh án là từ tháng 6/2018 hồi qui đến thời điểm bệnh nhân đầu tiên được triển khai điều trị ATV tại cơ sở điều trị

- Địa điểm nghiên cứu:

Danh sách cơ sở tham gia nghiên cứu được trình bày tại Phụ lục 5

Hình 2.1 : Mốc thời gian thu thập thông tin trong bệnh án 4

Thu thập thông tin bệnh án của tất cả các bệnh

nhân sử dụng ATV

Thu thập thông tin lý do chuyển đổi sang phác đồ

có chứa LPV của bệnh nhân cùng thời điểm có triển

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1

Phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang không can thiệp (cắt ngang dữ liệu thu nhận bệnh án tại các cơ sở điều trị tại thời điểm tháng 6/2018), phân tích

xu hướngtiêu thụ và xác xuất biến cố bất lợi của thuốc theo thời gian

Phương pháp thu thập dữ liệu:

• Hồi cứu báo cáo về tình hình sử dụng thuốc và báo cáo bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị HIV/AIDS tại các cơ sở 6 tỉnh thành trọng điểm giai đoạn

từ tháng 4/2016 đến tháng 12/2018 và điền thông tin biểu mẫu tại Phụ lục 1 bao gồm các thông tin về: tỉnh/thành phố, cơ sở điều trị, tháng báo cáo, phác

đồ điều trị có ATV, số lượng bệnh nhân sử dụng phác đồ có ATV, tổng số lượng thuốc sử dụng trong tháng báo cáo

• Hồi cứu bệnh án của các bệnh nhân điều trị ATV, điền thông tin theo mẫu tại Phụ lục 2 bao gồm:

 Các thông tin về bệnh nhân: Tuổi, giới, cân nặng, chiều cao

 Các thông tin điều trị trước khi bệnh nhân được chuyển đổi sang phác

đồ có chứa ATV: Thời gian bắt đầu điều trị ARV, phác đồ điều trị trước khi chuyển đổi phác đồ, các thông tin về giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch, tải lượng HIV, bệnh mắc kèm, các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng về gan, thận của bệnh nhân, tuân thủ điều trị

 Các thông tin trong quá trình bệnh nhân được điều trị bằng ATV: Phác đồ điều trị, thuốc khác dùng kèm, các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng

về chức năng gan, chức năng thận, tuân thủ điều trị, các ADR bệnh nhân gặp phải trong quá trình điều trị và xử trí của bác sỹ điều trị

2.3.2 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2

- Phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang không can thiệp thông qua hồi cứu dữ liệu và thực hiện phỏng vấn bác sỹ thông qua bộ câu hỏi bán cấu trúc

- Phương pháp thu thập dữ liệu: Sử dụng mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh án và bộ câu hỏi bán cấu trúc

• Hồi cứu bệnh án của các bệnh nhân HIV/AIDS bắt đầu sử dụng LPV/r cùng thời điểm triển khai ATV: Rà soát bệnh án ATV tại cơ sở, tìm mốc thời gian lần đầu tiên bác sỹ kê đơn ATV Tiếp theo lấy toàn bộ bệnh án bệnh nhân sử dụng phác đồ bậc 2 có LPV/r, lọc tìm các bệnh án kê LPV/r trong khoảng thời gian cơ sở điều trị bắt đầu dùng ATV đến tháng 6/2018, điền thông tin bệnh án bệnh nhân theo mẫu tại Phụ lục 3 bao gồm các thông tin thời gian bắt đầu điều trị ARV, phác đồ điều trị trước khi chuyển đổi phác

đồ, các thông tin về giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch, tải lượng HIV, bệnh mắc kèm, các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng về gan, thận của bệnh nhân, tuân thủ điều trị…

• Phỏng vấn bác sỹ điều trị bằng bộ câu hỏi bán cấu trúc phỏng vấn theo biểu mẫu tại Phụ lục 4 với những nội dung chính bao gồm: các nội dung

về kiến thức, thái độ, hành vi của bác sỹ đối với quy định trong việc sử dụng thuốc ATV cho bệnh nhân Gửi mẫu phiếu thu thập qua email tới cơ sở điều trị cho các bác sĩ điền và thực hiện thu phiếu trực tiếp tại buổi thu thập bệnh

án hoặc qua email

Quy trình thu thập dữ liệu nghiên cứu được trình bày trong hình 2.2