Khảo sát tình trạng đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu bệnh viện Bạch Mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC DƯƠNG THỊ HƯỜNG KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP THỂ BIỆT HÓA TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

DƯƠNG THỊ HƯỜNG

KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN

BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN

GIÁP THỂ BIỆT HÓA TẠI TRUNG TÂM

Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU

BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

Người thực hiện: DƯƠNG THỊ HƯỜNG

KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN

BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN

GIÁP THỂ BIỆT HÓA TẠI TRUNG TÂM

Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU

LỜI CẢM ƠN

Tôi tên là Dương Thị Hường, sinh viên Y6 đa khoa – Khóa QH.2012.Y, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, xin phép được gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến những người Thầy, người Cô, gia đình, bạn bè đã giúp đỡ và chỉ bảo nhiệt tình để tôi có thể hoàn thành được bài khóa luận tốt nghiệp trong thời gian vừa qua

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS BS Vũ Hữu Khiêm, Bác sĩ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai – người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ dạy và đóng góp ý kiến cho tôi trong suốt quá trình làm khóa luận

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS Lê Thị Luyến, trưởng bộ môn Liên chuyên khoa, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội – người đã luôn đôn đốc, chia sẻ, và giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành khóa luận Tôi cũng xin cảm ơn Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Trung tâm Đơn vị gen, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Y Dược – nơi đã tạo điều kiện tốt nhất có thể cho tôi được học tập và trưởng thành trong 6 năm qua, cảm ơn gia đình bố mẹ và bạn bè - điểm tựa tinh thần to lớn luôn quan tâm, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và làm khóa luận tốt nghiệp

Với kinh nghiệm còn nhiều hạn chế, bài khóa luận này sẽ không thể tránh khỏi được những thiếu sót, tôi rất mong nhận được sự chỉ bảo và góp ý của các thầy cô để bài khóa luận có thể hoàn chỉnh hơn

Tôi xin chân thành cảm ơn!

FNA: Chọc hút kim nhỏ (Fine Needle Aspiration)

FTC: Ung thư tuyến giáp thể nang (Follicular thyroid cancer)

MEN: Tân sinh đa nội tiết (Multiple endocrine neoplasia)

MIT: Monoiodotyrosine

MTC: Ung thư tuyến giáp thể tủy (Medullary thyroid cancer)

PTC: Ung thư tuyến giáp thể nhú (Papillary thyroid cancer)

TNM: U nguyên phát, Hạch, Di căn xa (Tumor Node Metastasis)

TSH: Hocmon kích thích tuyến giáp (Thyroid stimulating hormon)

TRH: Hocmon giải phóng TSH (Thyrotropin releasing hormon)

T3: Triiodothyronin

T4: Tetraiodothyronin

UICC: Hiệp hội phòng chống Ung thư Quốc tế (Union for International Cancer Control)

UTTG: Ung thư tuyến giáp

WHO: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

Bảng 3.7 Tình trạng đột biến gen BRAF ở các nhóm tuổi

Bảng 3.8 Tình trạng đột biến gen BRAF theo giới

Bảng 3.9 Tình trạng đột biến gen BRAF theo mô bệnh học

Bảng 3.10 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E theo giai đoạn u

Bảng 3.11 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E theo tình trạng di căn hạch Bảng 3.12 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E theo tình trạng di căn xa

MỤC LỤC HÌNH

Hình 1.1: Giải phẫu tuyến giáp

Hình 1.2: Cấu tạo mô học của tuyến giáp

Hình 1.3: Hình thái tế bào nang tuyến giáp

Hình 1.4: Con đường dẫn truyền tín hiệu trong UTTG

Hình 1.5: Cấu tạo B-raf

Hình 1.6: Đột biến BRAF V600E trong UTTG

Hình 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi

Hình 3.2 Các triệu chứng lâm sàng đầu tiên

Hình 3.3 Phân loại giai đoạn u tuyến giáp (T)

Hình 3.4 Phân loại giai đoạn bệnh UTTG theo AJCC 2010

Hình 3.5 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ TUYẾN GIÁP 3

1.1.1 Giải phẫu và sinh lý tuyến giáp 3

1.1.2 Bệnh lý ung thư tuyến giáp 8

1.2 TỔNG QUAN VỀ ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E 19

1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM 21

1.3.1 Trên thế giới 21

1.3.2 Tại Việt Nam 22

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 23

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 23

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 23

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 23

2.2.3 Quy trình tiến hành 24

2.2.4 Các nội dung nghiên cứu 24

2.2.5 Phân loại TNM, giai đoạn bệnh 25

2.2.6 Khảo sát tình trạng đột biến gen BRAF ở bệnh nhân UTTG thể biệt hóa 25

2.2.7 Xử lý số liệu 25

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26

3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN UTTG THỂ BIỆT HÓA 26

3.1.1 Phân bố tuổi, giới của những bệnh nhân nghiên cứu 26

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 27

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 29

3.1.4 Phân loại UTTG 30

3.2 TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UTTG BIỆT HÓA

31

3.2.1 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E 31

3.2.2 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E theo tuổi 31

3.2.3 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E theo giới 32

3.2.4 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E theo mô bệnh học 33

3.2.5 Tình trạng đột biến gen theo giai đoạn u 33

3.2.6 Tình trạng đột biến gen theo di căn hạch 34

3.2.7 Tình trạng đột biến gen theo di căn xa 34

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 36

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 36

4.1.1 Tuổi, giới của bệnh nhân ung thư tuyến giáp 36

4.1.2 Triệu chứng lâm sàng đầu tiên 37

4.1.4 Phân loại mô bệnh học 39

4.2 PHÂN LOẠI UNG THƯ TUYẾN GIÁP 39

4.2.1 Phân loại theo TNM 39

4.2.2 Phân loại theo AJCC 2010 40

4.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN GIÁP 40

4.4 TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UTTG 41

KẾT LUẬN 44

KIẾN NGHỊ 45

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1:

PHỤ LỤC 2:

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư tuyến giáp chiếm tỷ lệ 90% trong các loại ung thư của hệ thống nội tiết và chiếm khoảng 1% trong số các loại ung thư Tỷ lệ mắc ở nữ giới cao hơn ở nam giới Ở Mỹ, theo số liệu của Viện Ung thư quốc gia, năm 2013 có 60.220 ca UTTG được chẩn đoán và 1.850 trường hợp tử vong vì căn bệnh này Còn tại Việt Nam, theo số liệu thống kê của 6 vùng về bệnh UTTG cho thấy

Hà Nội có tỷ lệ mắc UTTG là 1,9/100000 dân, tỷ lệ mắc ở nữ cao hơn nam 2,6 lần; ở Thành phố Hồ Chí Minh thì tỷ lệ mắc UTTG ở nữ là 2,8/100000 và ở nam là 1,5/100000 dân [15]

Theo mô bệnh học, ung thư tuyến giáp được chia làm 2 nhóm khác nhau

về lâm sàng cũng như tiên lượng, đó là UTTG thể biệt hóa và UTTG thể không biệt hóa [13] UTTG thể biệt hóa tiến triển chậm, bệnh nhân thường đến viện ở giai đoạn chưa di căn xa, u tại chỗ và hạch di căn còn có thể cắt bỏ được, thường

có tiên lượng tốt UTTG thể không biệt hóa tiến triển nhanh, bệnh nhân thường đến viện khi khối u và hạch đã xâm lấn rộng, không cắt bỏ được, di căn sớm và thường có tiên lượng xấu

Phương pháp điều trị chủ đạo UTTG thể biệt hóa là phẫu thuật, điều trị bằng I-131 và liệu pháp Hormon, tuy nhiên có một tỷ lệ không nhỏ UTTG biệt hóa tái phát kháng I-131, gây nhiều khó khăn cho việc điều trị Hiện nay, cùng với sự tiến bộ của công nghệ sinh học, nhiều phương pháp chẩn đoán, điều trị ung thư mới, hiện đại đã ra đời như các xét nghiệm sinh học phân tử, di truyền,

đột biến gen, … [16] Đột biến gen BRAF ở bệnh nhân UTTG thể biệt hóa đã

được chứng minh là một yếu tố tiên lượng xấu, tuy nhiên nó mở ra một phương pháp điều trị UTTG mới, đó là điều trị đích Hiện nay trên thế giới, theo khuyến cáo của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ phương pháp điều trị đích ở UTTG được áp dụng trong những trường hợp tái phát kháng I-131 Ở Việt Nam, các nghiên

cứu về tình trạng đột biến gen BRAF ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt

hóa rất ít và còn nhiều mới, vì vậy em tiến hành nghiên cứu “Khảo sát tình

trạng đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt

hóa tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai” với hai mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư

tuyến giáp thể biệt hóa có chỉ định xét nghiệm gen BRAF V600E điều trị tại

Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai

2 Khảo sát tình trạng đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến

giáp thể biệt hóa điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ TUYẾN GIÁP

1.1.1 Giải phẫu và sinh lý tuyến giáp

1.1.1.1 Giải phẫu tuyến giáp

Tuyến giáp là một tuyến nội tiết lớn nhất cơ thể Tuyến giáp gồm hai thùy (thùy trái, thùy phải) nối với nhau bởi eo tuyến (hình 1), mỗi thùy áp vào mặt trước bên của sụn giáp và phần trên khí quản Thùy phải thường to hơn thùy trái [15,23]

Tuyến giáp có màu nâu đỏ được cấu tạo ở ngoài bởi một bao xơ được tạo ra

từ lớp cân sâu gắn tuyến giáp vào sụn giáp, nên khi nuốt tuyến di động theo thanh quản

Ở người trưởng thành trung bình tuyến giáp nặng khoảng 12-20g, nếu tính theo người chuẩn thì trọng lượng tuyến giáp chiếm 0,029% trọng lượng toàn thân Ở phụ nữ trọng lượng tuyến giáp có thể thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt, lúc cho con bú, lúc mãn kinh và đặc biệt là theo mức hấp thu iod của cơ thể [23]

Hình 1.1: Giải phẫu tuyến giáp [50]

Có 4 tuyến cận giáp trạng và dây thần kinh nằm ở vùng sau của tuyến giáp Mạch nuôi tuyến giáp gồm 2 động mạch giáp trạng trên (nhánh của động mạch cảnh) và 2 động mạch giáp dưới (nhánh của động mạch dưới đòn) Các tĩnh mạch tuyến giáp đổ về thân tĩnh mạch cánh tay đầu Mạch bạch huyết: nhánh của mạch bạch huyết trên và bên đổ vào mạch cảnh trong, nhánh dưới đổ vào mạch quặt ngược và cảnh trong Thần kinh: đám rối thần kinh giao cảm quanh động mạch cảnh chi phối [30,50]

Nhu mô tuyến giáp được tạo thành bởi những nang tuyến (túi giáp trạng), là những túi hình cầu, đường kính khoảng 30-300 micromet, đó là đơn vị chức năng tuyến giáp Xung quanh nang là một lớp tế bào nang tuyến có hình hộp, trong lòng nang có chứa chất keo, gọi là thyroglobulin (Tg) là một loại glycoprotein do các tế bào nang chế tiết và là nơi tổng hợp và dự trữ hormon (hình 2) Khi không hoạt động, các tế bào nang tuyến dẹt, nang nhiều chất keo Khi hoạt động, lớp tế bào nang tuyến hình lập phương, nang nhỏ, chất keo ít (hình 3) vì thyroglobulin đã phân giải thành các hormon và bài tiết vào máu Ngoài ra, tuyến giáp còn có những tế bào cạnh nang hay tế bào sáng tiết ra calcitonin có tác dụng làm giảm calci huyết [23,57,59]

Hình 1.3: Hình thái tế bào nang tuyến giáp [7]

a) Bình thường b) Chế tiết

1.1.1.2 Sinh lý tuyến giáp

a Quá trình sinh tổng hợp và bài tiết hormon tuyến giáp

Nang giáp là nơi tổng hợp và dự trữ các hormon tuyến giáp, trong đó có 2 hormon chính là triiodothyronin (T3) chiếm 10% và tetraiodothyronin (T4) chiếm 90%, ngoài ra còn có các tế bào cạnh nang bài tiết calcitonin là một hormon có vai trò quan trọng trong chuyển hóa calci [6,14]

Các hormon tuyến giáp được tổng hợp tại tế bào nang giáp và qua các giai đoạn sau [15,23]:

- Sự vận chuyển iod từ máu vào tuyến giáp:

Iod là nguyên liệu cần thiết cho việc tổng hợp hormon tuyến giáp Iod từ thức ăn, nước uống được hấp thụ vào máu dưới dạng iodua (I-) theo máu đến tập trung ở tế bào tuyến giáp nhờ cơ chế “bơm iod” do màng đáy tế bào nang giáp thực hiện – cơ chế vận chuyển tích cực, ngược gradien nồng độ

Nhờ cơ chế này mà bình thường nồng độ iod trong tuyến giáp có thể cao gấp 30 lần nồng độ trong máu, khi tuyến giáp hoạt động tối đa thì mức chênh lệch này có thể lên tới 250-10000 lần

- Sự hình thành các hormon giáp:

Sự hình thành các hormon chính của tuyến giáp là T3, T4 gồm các bước sau:

 Oxy hóa iodua thành dạng oxy hóa

Sau khi iod được bắt giữ trong tế bào tuyến, nhờ hoạt động của enzym đặc hiệu peroxidase, iod nhanh chóng được oxy hóa Peroxidase là một enzym màng tế bào có khả năng xúc tác rất hiệu quả cả hai phản ứng iod hóa và phản ứng ghép đôi Ngoài ra còn có sự tham gia của một số enzym khác Quá trình hữu cơ hóa iod trong nang tuyến giáp bị kích thích bởi hormon TSH của tuyến yên nhưng lại bị ức chế bởi thiourea

 Gắn iod nguyên tử dạng oxy hóa vào tyrosin để tạo thành hormon

Ngay sau khi được oxy hóa thành iod nguyên tử, iod sẽ gắn với tyrosin nhờ xúc tác của một men đặc hiệu là iodinase để tạo thành monoiodotyrosine (MIT)

và diiodotyrosine (DIT) Sau đó 2 tiền chất hormon là MIT và DIT sẽ trùng hơp với nhau từng cặp để tạo thành T3 và T4 theo phản ứng như sau:

MIT + DIT -> T3 DIT + DIT -> T4

- Giải phóng hormon giáp vào máu:

Khi các hormon giáp (T3, T4) cần được tiết vào máu, phân tử thyroglobulin được phân hủy dưới tác dụng của một số men như protease và peptidase ở trong liên bào tuyến Trong sản phẩm của thyroglobulin thủy phân còn có cả MIT và DIT, nhưng các iodotyrosin này không được tiết vào máu mà được các men trong liên bào tuyến khử iod Iod này là iod trong tuyến giáp và được tái sử dụng

TSH kích thích quá trình thủy phân thyroglobulin giúp cho việc giải phóng hormon vào máu Nếu iod có nồng độ cao trong máu sẽ có tác dụng ức chế TSH, đây là cơ sở của việc điều trị bệnh ưu năng giáp nguyên nhân do TSH

- Vận chuyển hormon giáp đến các mô

Sau khi T3, T4 tách khỏi thyroglobulin, chúng được đưa vào máu và được vận chuyển tới các mô Ở trong máu, gần như toàn bộ T3 và T4 gắn với protein huyết tương (99,8%), trong đó chủ yếu là gắn với globulin, chỉ một phần nhỏ gắn với albumin Có tới 93% T4 và chỉ có 3% T3 giải phóng vào máu Tuy nhiên chỉ sau vài ngày, hầu hết T4 bị mất một nguyên tử iod để trở thành T3

Do đó, T3 là dạng hoạt động tại tế bào

T3, T4 bị bất hoạt bằng cách tách iod, tách amin, sau đó kết hợp với acid glucuronic rồi được bài xuất qua đường mật vào ruột rồi thải ra ngoài theo phân, chỉ một lượng nhỏ thải qua đường nước tiểu

b Tác dụng của các hormon tuyến giáp (T3, T4)

Các hormon tuyến giáp (T3, T4) là những chất có hoạt tính sinh học cao và

có tác dụng [7]:

- Phát triển cơ thể, trí tuệ và biệt hóa tổ chức

- Tăng các hoạt động chuyển hóa của tế bào, tăng tốc độ các phản ứng hóa sinh, tăng sử dụng oxy, chuyển hóa cơ sở

- Tăng quá trình tổng hợp, đồng hóa protein

- Tác dụng lên chuyển hóa lipid, glucid

- Tác dụng ảnh hưởng lên hệ tim mạch, tiêu hóa, xương khớp, thần kinh

c Điều hòa hoạt động chức năng tuyến giáp

Điều hòa hoạt động chức năng tuyến giáp thông qua điều hòa sự bài tiết các hormon tuyến giáp Sự bài tiết hormon tuyến giáp được điều hòa bởi các cơ chế sau [23]

- Do nồng độ TSH của tuyến yên: TSH kích thích tuyến giáp bài tiết T3, T4, còn TRH vùng dưới đồi lại điều hòa bài tiết TSH Do vậy, nếu TRH tăng tiết

(Thyrotropin releasing hormon) giảm, dẫn tới TSH giảm, T3, T4 sẽ bài tiết

ít Quá trình này được gọi là điều hòa dương tính Khi nồng độ T3, T4 trong máu tăng cao hơn bình thường, quá trình trên sẽ diễn ra theo chiều ngược lại – điều hòa ngược

- Khi nồng độ iod vô cơ trong tuyến giáp cao sẽ ức chế bài tiết T3, T4; khi nồng độ iod hữu cơ cao dẫn đến giảm thu nhận iod do đó làm giảm tổng hợp T3, T4

- Những biến động về thần kinh, tinh thần đều tác động đến tuyến giáp thông qua vùng dưới đồi là nơi tập trung những xung động thần kinh từ vỏ não và các trung tâm thần kinh thực vật, gây giải phóng nhiều TRH và TSH, do đó làm tăng tiết T3, T4

1.1.2 Bệnh lý ung thư tuyến giáp

Tại Việt Nam ung thư tuyến giáp (UTTG) đứng hàng thứ 13 trong các loại ung thư [8]

1.1.2.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ mắc ung thư tuyến giáp

UTTG có thể gặp ở mọi lứa tuổi, tỷ lệ mắc cao ở nhóm tuổi từ 40-65 UTTG

ở trẻ em cũng được ghi nhận trên toàn thế giới, nhưng tỷ lệ này thấp ở tất cả các nước [15] Các nhà khoa học đã nhận ra rằng UTTG xuất hiện ở phụ nữ nhiều gấp 2-3 lần so với nam giới và thường gặp ở người da trắng hơn người

da đen [63]

Trong phần lớn các trường hợp (80-90%) UTTG không tìm được nguyên nhân bệnh sinh Tuy nhiên người ta thấy có một số yếu tố nguy cơ sau có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh UTTG [15,34,43]:

- Thiếu iod và bướu cổ địa phương phối hợp với các yếu tố nguy cơ UTTG và sarcoma mạch

- Những bệnh nhân xạ trị vùng đầu cổ từ lúc còn nhỏ có nguy cơ mắc UTTG cao hơn 33-37% so với trẻ bình thường, đặc biệt là trẻ nhỏ

- Những bệnh nhân được dùng I-131 để chẩn đoán và điều trị ít có nguy cơ bị ung thư hóa Với liều điều trị, I-131 sẽ hủy diệt tế bào tuyến giáp nên nguy

cơ gây đột biến cũng hiếm gặp

- Một số bệnh lý tuyến giáp cũng là yếu tố nguy cơ cho UTTG như: Basedow, viêm tuyến giáp, suy giáp, …

- UTTG có liên quan đến yếu tố di truyền, nhất là ung thư thể tủy ở người trẻ tuổi Khoảng 3% bệnh nhân UTTG có tiền sử gia đình

- Người ta cũng nhận thấy ở những quốc gia mà hàm lượng iod trong lương thực, thực phẩm đầy đủ thì có trên 80% là UTTG thể biệt hóa trong đó 60-80% là thể nhú

1.1.2.2 Phân loại mô bệnh học ung thư tuyến giáp

Hầu hết UTTG đều xuất phát từ tế bào biểu mô và do đó thuộc loại ung thư biểu mô Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) [8,24,40] mô bệnh học UTTG được chia ra như sau:

- UTTG thể nhú (Papillary thyroid cancer – PTC): Ung thư dạng nhú phát

triển từ các tế bào sản xuất các hormon tuyến giáp chứa iod Đây là thể hay gặp nhất, chiếm 60-80% các loại UTTG, thường gặp ở những bệnh nhân dưới 40 tuổi, chủ yếu gặp nhiều ở phụ nữ, tiến triển chậm, tiên lượng tốt Tỷ lệ sống 10 năm khoảng 95%, ở Mỹ gần đây thì tỷ lệ này lên đến 98% Đặc điểm tế bào học là có nhân dính, hình thành các cấu trúc gai nhỏ hẹp hình nấm, có xu thế phát triển theo hệ bạch huyết, có thể di căn xa vào phổi và xương [46]

- UTTG thể nang (Follicular thyroid cancer – FTC): Các khối u dạng nang

cũng phát triển từ các tế bào tạo hormon chứa iod Loại này ít gặp hơn, chiếm khoảng 10-20% các loại UTTG, thường gặp ở người lớn tuổi hơn, ở nữ nhiều hơn nam; gặp nhiều hơn ở vùng thiếu hụt iod và có bướu cổ lưu hành Bệnh cũng tiến triển chậm, giai đoạn cuối hay di căn theo đường máu đến xương (nhiều trường hợp đến khám vì triệu chứng đau xương), phổi và hệ thần kinh trung ương [46]; di căn theo đường bạch huyết vào thùy bên tuyến giáp, các hạch bạch huyết vùng cổ Tiên lượng thường xấu hơn PTC Cũng có khoảng 20% UTTG thể hỗn hợp nhú – nang, tiên lượng gần như thể nhú

Ung thư tế bào Hurthle: thường được xếp vào cùng với ung thư thể nang, nhưng đây là một loại tế bào khác Loại này có cả u lành tính và u ác tính, phải

có kết quả mô bệnh học sau phẫu thuật mới xác định được ác tính hay lành tính

này ít khi lan ra hạch bạch huyết nhưng có thể tái phát tại chỗ (10%) và di căn vào phổi hoặc xương

- UTTG thể tủy (Medullary thyroid cancer – MTC): Các khối u dạng tủy

ảnh hưởng các tế bào tuyến giáp sản xuất hormon không chứa iod Loại này chiếm 5-10% các loại UTTG Mặc dù những khối u này phát triển chậm nhưng chúng khó kiểm soát hơn so với u dạng nang và u dạng nhú Bệnh thường có liên quan đến gia đình (25%), thường trong gia đình có những người bị tân sinh

đa nội tiết (multiple endocrine neoplasia – MEN 2A hoặc 2B) và những hội chứng gia đình khác (non MEN) Ung thư biểu mô tủy thường gặp ở người lớn tuổi với tuổi trung bình 50 tuổi nhưng trong những trường hợp gia đình, trẻ em cũng có thể bị bệnh, tuổi vào thời điểm chẩn đoán có xu hướng trẻ hơn (tuổi trung bình 20 tuổi) [21] Hầu hết những bệnh nhân ung thư thể tủy có biểu hiện một nhân tuyến giáp không đau nhưng cứng Có tới 50% các trường hợp có di căn hạch rõ rệt ở thời điểm chẩn đoán Di căn xa đến phổi, xương hoặc gan có thể được phát hiện từ đầu với tỷ lệ 15-25% các trường hợp [21]

- UTTG không biệt hóa: chiếm khoảng 15% các trường hợp UTTG, thường

gặp ở người cao tuổi (từ 70-80) Đây là loại tăng trưởng nhanh nhất trong tất

cả các loại UTTG Bệnh xuất hiện với một khối u to nhanh, kèm theo khàn giọng, khó nuốt, khó thở Carcinoma tế bào vảy và carcinosarcoma có thể coi như biến thể của ung thư biểu mô không biệt hóa Về mô học chia làm 2 loại: loại tế bào nhỏ và loại tế bào khổng lồ Loại tế bào khổng lổ có độ ác tính cao nhất, khoảng 50% bệnh nhân tử vong trong 6 tháng

1.1.2.3 Các yếu tố tiên lượng ung thư tuyến giáp

Tiên lượng UTTG phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: tuổi, giới, kích thước

u, sự xâm lấn mạch máu, độ biệt hóa u, tình trạng di căn, độ tập trung I-131, loại mô bệnh học, các phương pháp điều trị ban đầu, … [15,41,55]

UTTG ở nam giới, tuổi trên 16, dưới 45, gia đình không có người bị bệnh, kích thước u nhỏ, không có xâm lấn mạch máu, chưa có di căn hạch cổ và chưa

di căn xa thì tiên lượng bệnh tốt hơn Theo tiêu chuẩn của WHO nếu u có kích

Theo Pacini F thì 60-80% UTTG có u <1cm tiên lượng lâu dài tốt [36] Với nhóm bệnh nhân có nguy cơ thấp, theo dõi sau 10 - 20 năm thấy: tỷ lệ tử vong

là 2 - 5%, tỷ lệ tái phát 10% Với nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao: tỷ lệ tử vong

là 40 - 50%, tỷ lệ tái phát là 45%, khoảng 10 - 15% di căn xa, tỷ lệ tử vong khi ung thư tái phát là 33-50% Nếu ung thư thâm nhiễm ra xung quanh, có di căn hạch tiên lượng càng xấu UTTG thể nhú và nang có tiên lượng tốt [42,43] Kích thước u lớn, xấm lấn rộng, mức độ di căn hạch và di căn xa nhiều thì tiên lượng càng xấu Một số tác giả cho rằng u đa nhân trong UTTG thể nhú thường có biểu hiện lan rộng theo đường bạch huyết, di căn tới hạch lympho, tái phát tại chỗ và di căn xa [32] Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp I-

131 thì tiên lượng tốt hơn Theo Diana S.D, nghiên cứu 859 bệnh nhân UTTG thể nhú (1946 -1979), dựa vào các yếu tố: tuổi, giai đoạn bệnh, mức độ xâm lấn của u, kích thước u để tiên lượng UTTG loại biệt hóa, tỷ lệ tử vong sau 20 năm

là 1,1% (nhóm có nguy cơ thấp) và 39% (nhóm có nguy cơ cao) [58] Một nghiên cứu điều trị 821 bệnh nhân UTTG biệt hóa (1941 -1980) dựa vào tuổi,

di căn, mức độ xâm lấn của u, kích thước u để tiên lượng, tỷ lệ tử vong sau 20 năm là 1,2% (nhóm có nguy cơ thấp) và 39,5% (nhóm có nguy cơ cao) [35]

1.1.2.4 Chẩn đoán ung thư tuyến giáp

1.1.2.4.1 Chẩn đoán lâm sàng

a Triệu chứng cơ năng

- Giai đoạn đầu: các triệu chứng cơ năng thường nghèo nàn, ít có giá trị

Bệnh nhân thường đi khám bệnh vì u giáp hay hạch cổ di căn đơn độc hoặc một

ung thư biểu hiện trên lâm sàng với đầy đủ tính chất ác tính [18,20]

- Giai đoạn muộn: u to lên, xâm lấn các tổ chức xung quanh, biểu hiện các

triệu chứng thường gặp như nuốt vướng, khó thở, khàn tiếng UTTG không biệt hóa phát triển nhanh, dính với tổ chức xung quanh, xâm lấn khí quản gây nghẹt thở [3,10] Khối u to gây suy hô hấp do chèn ép, ho ra máu do u xâm lấn rộng

ra tổ chức xung quanh, thường gặp ở thể UTTG không biệt hóa, đau lên mang tai do u chèn ép và kích thích đám rối thần kinh cổ [11] Theo Trần Minh Đức (2002) thì có 53,4% bệnh nhân UTTG có cảm giác tức, vướng, bó chặt vùng

cổ; 38,9% nghẹn khi ăn; 15,3% khàn tiếng; 22,1% đau tại chỗ lan lên mang tai [11]

b Triệu chứng thực thể

- U tuyến giáp: thường biểu hiện là tuyến giáp to, có một hoặc nhiều nhân,

cứng, bờ rõ, bề mặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt U giáp có thể có

ở một bên hoặc cả hai thùy hoặc ở vùng eo tuyến [15] Da vùng trên u có thể

đỏ, sùi loét, chảy máu, sưng đau

- Hạch cổ: hạch cổ di căn trong UTTG đa số là hạch cùng bên Vị trí thường

thấy ở vùng cảnh thấp, vùng thượng đòn hoặc vùng góc hàm Hạch thường rắn,

to chậm, di động và không đau Một số trường hợp thấy có hạch trước khi tìm thấy u nguyên phát [15] Ở người trẻ tuổi, hạch cổ gợi ý UTTG ngay cả khi

không có u giáp [2,26,42,54]

UTTG thể tủy: u phát triển nhanh, có nhiều u, xâm lấn tổ chức xung quanh,

di căn hạch cổ sớm UTTG thể không biệt hóa tiến triển nhanh trong thời gian ngắn Có bệnh nhân vì một di căn xa, qua khám mới phát hiện UTTG Ở bệnh nhân có u tuyến giáp, có xâm lấn tại chỗ hoặc vùng cổ, khàn tiếng, nuốt sặc, u phát triển nhanh, tiền sử có tia xạ đầu cổ, gia đình có người bị UTTG hoặc hệ thống nội tiết thì nguy cơ UTTG tăng, nhất là u giáp và hạch cổ cùng bên sờ thấy trên lâm sàng kèm giọng nói khàn, cần khám tai mũi họng để phát hiện liệt dây thanh [25]

1.1.2.4.2 Chẩn đoán cận lâm sàng

- Siêu âm tuyến giáp: là phương pháp được lựa chọn đầu tiên trong chẩn

đoán các nhân và các khối u ở tuyến giáp Siêu âm có thể phân biệt được nhân đặc hay nhân lỏng, số lượng, vị trí, kích thước của nhân, mức độ xâm lấn ra tổ chức xung quanh Ưu điểm nổi bật của siêu âm tuyến giáp là dễ thực hiện, không độc hại, kinh tế Siêu âm đặc biệt hữu ích trong việc hướng dẫn chọc hút

tế bào bằng kim nhỏ (FNA: Fine Needle Aspiration) các nhân giáp Ngoài ra siêu âm còn giúp phát hiện các hạch bất thường vùng cổ, hạch thượng đòn, trong trung thất mà khi khám lâm sàng có thể bỏ sót hoặc không phát hiện được

[15] Siêu âm trong mổ phát hiện những u không sờ thấy hay tổ chức tuyến giáp

còn sót lại sau phẫu thuật [27,29]

- Chụp X quang vùng cổ, ngực: Chụp X quang cổ thẳng, nghiêng có uống

barite giúp xác định tình trạng u giáp chèn ép khí quản, thực quản, dấu hiệu vôi hóa trong tuyến giáp Đặc điểm hình ảnh X quang cổ trong chẩn đoán các khối

u giáp nghi ngờ ác tính là các nốt vôi hóa với 4 dạng: vôi hóa mạch máu, vôi hóa không có hình định hướng, vôi hóa như đường cung hay đường thẳng, vôi

hóa lấm tấm như cát, nhỏ, tách biệt

Chụp X quang phổi giúp xác định các tổn thương di căn phổi [15]

- Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ cổ, ngực: đánh giá vị trí, kích

thước, hình dạng, mức độ xâm lấn, chèn ép của UTTG tới thực quản, khí quản, các mạch máu, trung thất và sự di căn để đưa phương pháp điều trị tốt nhất, đặc biệt khi cần thiết khi mà lâm sàng, siêu âm không phát hiện được [29,44-45] Chụp cắt lớp vi tính kiểm tra hạch và cấu trúc vùng cổ, hạch trung thất đường kính ≤ 1,5 cm, phát hiện u nhỏ, khối di căn phổi, UTTG tái phát sau điều trị [105], [106] Chụp cộng hưởng từ phát hiện được hạch di căn hoặc u nang nhỏ kích thước ≤ 1,3 cm trong UTTG thể nhú UTTG di căn xương nhưng xạ hình không bắt xạ (40%) [26]

- Xạ hình tuyến giáp và xạ hình toàn thân bằng I-131: ghi hình tuyến giáp

dựa trên khả năng bắt giữ được các chất phóng xạ trong tổ chức nhu mô tuyến giáp Xạ hình cho thấy kích thước, hình dạng, vị trí, hình ảnh chức năng tuyến giáp và nhân tuyến giáp Đa số nhân UTTG không bắt phóng xạ, hình ảnh nhân lạnh nhiều khả năng ác tính hơn nhân nóng Tỷ lệ ác tính với nhân lạnh là 5 -15% [9,38] Ashcraft nghiên cứu trên 8177 bệnh nhân UTTG bằng xạ hình với 131I, kết quả cho thấy: 17% nhân lạnh, 3% nhân nóng Khi xạ hình với 99m-

Tc, UTTG có 22% nhân lạnh, 29% nhân nóng [28]

Xạ hình tuyến giáp phát hiện tổ chức giáp còn sót lại sau phẫu thuật, theo dõi UTTG tái phát hoặc di căn hạch sau điều trị phẫu thuật kết hợp I-131

Xạ hình toàn thân sau khi đã cắt toàn bộ tuyến giáp để phát hiện các ổ tái

- Xét nghiệm tế bào học: Chọc hút bằng kim nhỏ các nhân tuyến giáp làm

tế bào học rất có giá trị, giúp chẩn đoán xác định bệnh [3,15] Chọc hút bằng kim nhỏ thường tiến hành khi trên lâm sàng có u nghi ngờ của tuyến giáp hoặc

u tuyến giáp đã được phát hiện bằng kỹ thuật chụp chiếu Độ chính xác của kỹ thuật này được tăng lên khi tiến hành chọc hút hướng sự hướng dẫn của siêu

âm hoặc xạ hình tuyến giáp Tế bào học có độ chính xác khoảng 65-83%, độ nhạy 83%, độ đặc hiệu 52-100% [37] Đây là phương pháp khá đơn giản, dễ thực hiện nên đang được áp dụng rộng rãi

- Xét nghiệm mô bệnh học: sinh thiết khối u tuyến giáp làm giải phẫu bệnh

là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán và quyết định phương pháp điều trị

Sinh thiết bằng kim: rất có giá trị chẩn đoán, có thể chẩn đoán chính xác

khoảng 90%, kết quả âm tính giả khoảng 5% Phương pháp này cho phép có chẩn đoán xác định trước mổ, và được tiến hành dưới sự hướng dẫn của siêu

âm [13,15]

Sinh thiết tức thì trong mổ: phương pháp này có độ chính xác rất cao, đặc

biệt đối với ung thư thể nang hoặc tế bào Hurthle, vì loại này chẩn đoán chỉ dựa vào sự xâm lấn mạch máu hay vỏ bao của khối chứ không dựa vào đặc tính của

tế bào Tuy nhiên, không phải bất cứ bệnh nhân nào có chỉ định phẫu thuật tuyến giáp cũng tiến hành sinh thiết tức thì [13,15]

- Xét nghiệm thyroglobulin (Tg): định lượng Tg huyết thanh có ý nghĩa

trong việc tiên lượng và theo dõi sau điều trị UTTG thể biệt hóa bằng phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp kết hợp I-131 Nồng độ Tg tăng cao ở bệnh nhân UTTG có di căn hạch cổ và di căn xa, tuy nhiên độ nhạy và độ đặc hiệu không cao [1,9,13]

1.1.2.4.3 Chẩn đoán giai đoạn

Đánh giá TNM theo UICC sửa đổi lần thứ 7 và AJCC 2010 [3,13]

a Phân loại UTTG theo TNM (UICC 2002)

T: tumor (khối u nguyên phát)

- 𝑇0 : không phát hiện khối u nguyên phát trên lâm sàng và các phương tiện chẩn đoán hình ảnh

- 𝑇1: khối u nguyên phát có kích thước theo chiều lớn nhất ≤ 2cm, còn khu trú trong bao tuyến

+ 𝑇1𝑎: khối u có kích thước chiều lớn nhất ≤ 1cm + 𝑇1𝑏: khối u có kích thước chiều lớn nhất > 1cm và ≤ 2cm

- 𝑇2 : khối u có kích thước chiều lớn nhất > 2cm nhưng không quá 4cm

và còn khu trú trong bao tuyến giáp

- 𝑇3: khối u có kích thước chiều lớn nhất > 4cm hoặc bất kỳ kích thước nhưng có xâm lấn tối thiểu qua vỏ bao tuyến giáp nhưng chưa xâm lấn qua các cơ quan lân cận

- 𝑇4: khối u xâm lấn các cơ quan lân cận

+ 𝑇4𝑎: khối u xâm lấn vào khí quản, thực quản, thần kinh quặt ngược thanh quản

+ 𝑇4𝑏: khối u xâm lấn xuống trung thất, động mạch và tĩnh mạch cảnh

- Tất cả các khối u UTTG không biệt hóa đều được xếp 𝑇4 trong đó:

+ 𝑇4𝑎: khối u còn khu trú trong tuyến giáp + 𝑇4𝑏: khối u vỡ vỏ tuyến xâm lấn các cơ quan lân cận

+ 𝑁1𝑏: hạch cổ nhóm I, II, II, IV, V, hạch trung thất trên cùng bên, hạch

cổ đối bên hoặc hạch cổ 2 bên

M: metastasis (di căn xa)

- 𝑀𝑥: không xác định được

- 𝑀0: không có di căn xa

- 𝑀1: di căn xa

 Thể nhú và nang

- Bệnh nhân dưới 45 tuổi

 Giai đoạn I: Bất kỳ T Bất kỳ N 𝑀0

 Giai đoạn II: Bất kỳ T Bất kỳ N 𝑀1

- Bệnh nhân trên 45 tuổi

Giai đoạn I: T1 N0 M0

 Thể tủy (mọi lứa tuổi)

Giai đoạn III: 𝑇1, 𝑇2, 𝑇3 𝑁1𝑎 𝑀0

𝑇1, 𝑇2, 𝑇3, 𝑇4 𝑁1𝑏 𝑀0

 UTTG thể không biệt hóa (tất cả UTTG thể không biệt hóa đều

Giai đoạn IVA: 𝑇4𝑎 Bất kỳ N 𝑀0

Giai đoạn IVC: Bất kỳ T Bất kỳ N 𝑀1

1.1.2.5 Các phương pháp điều trị ung thư tuyến giáp

Hiện nay, ở nhiều nước trên thế giới, điều trị UTTG thể biệt hóa bằng phương thức phối hợp: phẫu thuật cắt tuyến giáp toàn phần, dùng I-131 hủy nốt phần tuyến giáp còn lại và tổ chức ung thư di căn, sau đó dùng liệu pháp hormon tuyến giáp đã đem lại kết quả tốt đẹp, giảm tỷ lệ tái phát, giảm tỷ lệ tử vong [15]

Các phương pháp điều trị ung thư tuyến giáp [9,13]:

- U xâm lấn vỏ bao giáp hoặc xâm lấn các cơ quan lân cận

- Tuổi dưới 16 hoặc trên 45 tuổi

- Di căn hạch cổ, di căn xa

- Tiền sử xạ trị vùng cổ

- Ung thư tuyến giáp tái phát

- Tổn thương thùy đối bên

Ngoài những trường hợp chỉ định cắt giáp toàn bộ (đánh giá giai đoạn T1,2N0M0 và đồng thời không có các yếu tố nguy cơ cao như trên) bệnh nhân được chỉ định cắt thùy và eo giáp Vét hạch cổ trong UTTG biệt hóa thường áp dụng phương pháp vét hạch cổ chọn lọc, chỉ vét những hạch sờ được thấy trên lâm sàng, trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh và thăm khám kiểm tra đánh giá tổn thương trong mổ

 UTTG thể tủy:

Do tính chất đa ổ, mức độ ác tính, hay tái phát và di căn hạch cổ sớm Chỉ định cắt giáp toàn bộ + vét hạch cổ + xạ trị ngoài áp dụng cho mọi trường hợp

 UTTG không biệt hóa:

Chỉ định cắt giáp toàn bộ + vét hạch cổ triệt căn nếu như còn khả năng phẫu thuật Nhưng thể này thường đến viện ở giai đoạn muộn và không còn khả năng

phẫu thuật

b Điều trị bằng I-131

- Mục đích: hủy mô giáp còn lại sau phẫu thuật

- Chỉ định: sau mổ các loại ung thư thể biệt hóa (nhú, nang), nhiều ổ, có xâm lấn tại chỗ, có nồng độ Tg cao sau phẫu thuật cắt giáp toàn bộ và đặc biệt có di căn xa Dùng I-131 làm giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ nhưng không kéo dài thời gian sống thêm

c Điều trị Hormon thay thế

Theo khuyến cáo của các nhà ung thư học Mỹ, liều Hormon từ 50-200 µg hàng ngày uống 1 lần vào 8 giờ sáng tùy theo từng bệnh nhân sao cho đạt được chỉ số TSH mong muốn duy trì trong khoảng 0,1-2 mUI/l Liệu pháp Hormon

có 2 ý nghĩa: một là bổ sung lượng Hormon tuyến giáp cần thiết cho cơ thể, hai

là đủ nồng độ để ức chế feedback lại tuyến yên giảm tiết TSH – hormon kích thích cả tế bào tuyến giáp thường và tế bào ung thư thể biệt hóa phát triển

d Xạ trị

- UTTG thể biệt hóa: chỉ định xạ trị rất hạn chế bởi tế bào ung thư của thể

này ít nhạy cảm với xạ trị Chỉ định cho những bệnh nhân không có khả năng phẫu thuật hoặc di căn xa tại những vị trí tổn thương không cắt bỏ được nhưng không bắt I-131

- UTTG thể tủy và không biệt hóa: xạ trị sau phẫu thuật là chỉ định gần

như bắt buộc với mục đích kiểm soát tái phát tại chỗ và hệ thống hạch

e Hóa chất

Thường chỉ định trong UTTG thể không biệt hóa Có thể hóa chất đơn thuần (đơn hóa chất hoặc đa hóa chất) hoặc điều trị hóa xạ đồng thời

Hóa chất thường được dùng là Doxorubicin, Doxorubicin + Cisplatin, Paclitaxel

f Điều trị đích

Hiện nay trên thế giới có một số nghiên cứu về vai trò của các thuốc điều trị đích trong UTTG biệt hóa giai đoạn tiến triển tại chỗ không có khả năng phẫu thuật hoặc di căn xa, UTTG thể tủy và thể không biệt hóa

Các thuốc kháng TKI như sorafenib, pazopanib, carbozopanib Năm 2013, Cục quản lý Dược phẩm và Thực phẩm (Food and Drug Administration – FDA)

của Hoa Kỳ đã phê chuẩn Sorafenib (là một trong các thuốc ức chế BRAF) được

phép chỉ định điều trị cho nhóm bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, tái phát, di căn thất bại với điều trị I-131 [52,61]

1.2 TỔNG QUAN VỀ ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E

BRAF là một gen ở người mã hóa cho protein B-raf Gen này cũng được gọi

là một gen tiền ung thư Protein B-raf tham gia vào các quá trình truyền tín hiệu bên trong tế bào, trong đó có quá trình điều khiển sự sinh trưởng của tế bào

B-raf là một protein kinase gồm 766 axit amin, tương tác đặc hiệu với Serine/Threonine điều hòa thông qua các tín hiệu dẫn truyền Nó gồm 3 vùng bảo thủ đặc trưng của họ Raf-kinase: vùng tự điều hòa CR1 – vị trí liên kết giữa Ras với GTP, vùng giàu Serine CR2, vùng (chức năng) xúc tác CR3-photphoryl trình tự đặc hiệu trên protein cơ chất Khi hoạt động chức năng/ở trạng thái hoạt hóa, B-raf tạo ra các dimer bằng liên kết Hidro và tương tác tĩnh điện giữa các miền kinase của nó

Hình 1.5: Cấu tạo B-raf [31]

Các đột biến ở gen BRAF có thể gây bệnh theo 2 cách:

- Các đột biến có thể di truyền và là nguyên nhân của các dị tật bẩm sinh

- Các đột biến có thể xuất hiện trong quá trình sinh trưởng và gây ra ung thư, giống như một gen gây ung thư Các đột biến trên gen này thường tìm thấy

ở các bệnh ung thư, bao gồm u lympho không Hodgkin, ung thư đại trực tràng,

u sắc tố ác tính, ung thư biểu mô tuyến giáp, ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư tế bào tuyến của phổi

Hơn 30 đột biến gen BRAF liên quan đến các bệnh ung thư ở người đã được

xác định Tần số của đột biến này rất đa dạng ở các bệnh ung thư khác nhau, Thymine được thay thế bởi Adenine ở nucleotide thứ 1799 Điều này dẫn đến Valine (V) được thay thế bởi Glutamate (E) tại codon 600 (V600E) trong trình

tự hoạt hóa mà đã được phát hiện ở các bệnh ung thư ở người Đột biến này được quan sát nhiều trong ung thư biểu mô tuyến giáp dạng nhú, ung thư đại trực tràng, ung thư phổi không tế bào nhỏ

Hình 1.6: Đột biến BRAF V600E trong UTTG [31]

Đột biến BRAF V600E là loại đột biến hay gặp nhất trong ung thư tuyến

giáp biệt hóa, được xem là một yếu tố tiên lượng xấu đối với việc điều trị UTTG bằng I-131 [53] Do đó mở ra một hướng điều trị mới trong UTTG: ứng dụng

các thuốc đích tác dụng vào các gen ức chế BRAF để điều trị các BN UTTG

thất bại với điều trị I-131 hoặc tái phát sau điều trị

1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ ĐỘT BIẾN GEN BRAF V600E Ở

BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM

1.3.1 Trên thế giới

Tỷ lệ xuất hiện đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân UTTG theo nghiên

cứu của Davies H và cộng sự năm 2002 là 45% [39] Aldona Kowalska và cộng

sự đã tiến hành nghiên cứu trên 723 bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa thể

nhú, xác định được tình trạng đột biến gen BRAF có tỷ lệ là 65,7% và chỉ ra

loại đột biến này là dấu ấn phân tử rất có giá trị trong chẩn đoán ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể nhú [48] Một nghiên cứu khác của Quin Zhang ở 438

bệnh nhân UTTG thể nhú thì tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E là 86,5%

(379/438) [56] Năm 2015, Xing và cộng sự đã báo cáo một nghiên cứu về đột

biến gen BRAF có giá trị tiên lượng tỷ lệ ung thư tuyến giáp biệt hóa thể nhú

8 quốc gia, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự xuất hiện của đột biến gen

BRAF V600E là một dấu hiệu liên quan đến nguy cơ gia tăng tỷ lệ tái phát của

PTC

1.3.2 Tại Việt Nam

Năm 2016, Mai Trọng Khoa, Phạm Cẩm Phương, Nguyễn Huy Bình đã thực

hiện nghiên cứu đột biến gen BRAF ở 39 bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa tại Bệnh viện Bạch Mai, cho thấy tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E là 64,1%

(25/39) và cho rằng đột biến này có thể là yếu tố dự báo khả năng kháng điều trị I-131 [17]

Tuy nhiên hiện nay ở Việt Nam vẫn chưa có một nghiên cứu sâu nào về các

đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E ở bệnh

nhân UTTG cũng như mối liên hệ giữa các đặc điểm này với tình trạng đột biến

gen BRAF Đó là lý do mà em tiến hành nghiên cứu này để làm rõ những vấn

đề trên

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân UTTG thể biệt hóa điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Tất cả các bệnh nhân có kết quả xét nghiệm mô bệnh học là UTTG thể biệt

hóa

- Được làm xét nghiệm sinh học phân tử đột biến gen BRAF V600E

- Có đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ, ghi chi tiết các thông tin giúp cho việc nghiên

cứu theo mẫu bệnh án

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- UTTG thứ phát do di căn từ nơi khác đến

- Không có hồ sơ lưu trữ ghi chi tiết các thông tin cần thiết cho việc nghiên

cứu, không có chẩn đoán mô bệnh học

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả hồi cứu

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu trong nghiên cứu được tính toán dựa vào công thức tính cỡ mẫu xác định tỷ lệ:

: mức độ tin cậy

p: tỷ lệ đột biến gen BRAF ở ung thư tuyến giáp thể biệt hóa

Chọn: Z = 1,96 (với mức độ tin cậy 95%)

p = 0,865 lấy theo nghiên cứu gần đây [56]

d = 0,1

Cỡ mẫu cần thiết cho nghiên cứu: n = 45

Thu thập thông tin 76 bệnh nhân

2.2.3 Quy trình tiến hành

- Lựa chọn bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư tuyến giáp thể

biệt hóa được tiến hành làm xét nghiệm đột biến gen BRAF tại Đơn vị trung

tâm gen, bệnh viện Bạch Mai

- Thu thập thông tin của bệnh nhân theo bệnh án nghiên cứu từ bệnh án lưu trữ: thông tin hành chính, một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng, phương

pháp điều trị

- Nhập số liệu và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0

2.2.4 Các nội dung nghiên cứu

2.2.4.1 Lâm sàng

- Tuổi, giới bệnh nhân

- Triệu chứng đầu tiên xuất hiện:

+ Khối u tuyến giáp:

Vị trí u: thùy trái, thùy phải, eo, cả 2 thùy

Vị trí hạch cổ: Hạch cùng bên, 2 bên, đối bên với u tuyến giáp

+ Di căn xa:

Vị trí di căn

2.2.4.2 Cận lâm sàng

Mô bệnh học

2.2.5 Phân loại TNM, giai đoạn bệnh

- Phân loại theo TNM

- Phân loại theo AJCC

2.2.6 Khảo sát tình trạng đột biến gen BRAF ở bệnh nhân UTTG thể biệt

hóa

Xác định tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E và một số yếu tố liên quan: tuổi,

giới, thể mô bệnh học, vị trí u, vị trí hạch, tình trạng di căn xa,…

2.2.7 Xử lý số liệu

Các số liệu nghiên cứu được thu thập theo bệnh án nghiên cứu

Thiết kế, nhập dữ liệu và xử lý số liệu bằng các phương pháp thống kê y học trên phần mềm SPSS 16.0