Thực trạng kê đơn kháng sinh nhóm Carbapenem

ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, ĐKKS của vi khuẩn gây bệnh đã trở thành đề tài nóng trên các phương tiện thông tin đại chúng đồng thời là mối lo ngại với cả nhân loại nói chung. ĐKKS đang tăng lên mức nguy hiểm ở tất cả các quốc gia. Các bệnh truyền nhiễm phổ biến: viêm phổi, lao, bệnh lậu, và nhiễm trùng máu đang trở nên khó điều trị hơn vì kháng sinh ngày càng kém hiệu quả. Thậm chí cả một số kháng sinh thuộc nhóm “lựa chọn cuối cùng” cũng đang mất dần hiệu lực. ĐKKS tạo ra một gánh nặng kinh tế cho toàn xã hội. Mỗi năm, thế giới phải chi hàng trăm tỷ USD để kiểm soát tình trạng số lượng ca tử vong do kháng thuốc tăng cao và nghiên cứu phát triển kháng sinh mới. Điển hình, con số đầu tư cho nghiên cứu kháng sinh mới điều trị bệnh lao phổi mỗi năm lến đến hơn 800 triệu USD; nhưng 50 năm qua chỉ có hai kháng sinh mới được phát triển và vẫn còn đang ở giai đoạn thử nghiệm26. Carbapenem là nhóm kháng sinh β – lactam có phổ kháng khuẩn rộng nhất hiện nay, nhóm carbapenem hiện tại được Cục quản lý Dược Việt Nam phê duyệt được phép lưu hành gồm có: Imipenem, Meropenem, Ertapenem và Doripenem, các kháng sinh này có vai trò nhất định trong điều trị bao vây cũng như điều trị theo mục tiêu những trường hợp nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ do vi khuẩn đa kháng kháng sinh, đặc biệt là những trường hợp đa kháng có liên quan đến trực khuẩn gram âm hoặc trong trường hợp các phác đồ điều trị kháng sinh khác không hiệu quả hoặc không phù hợp. Một số đề tài nghiên cứu về nhóm kháng sinh carbapenem ở các bệnh viện trong cả nước cho thấy tình trạng sử dụng kháng sinh nhóm nay tại các bệnh viện ngày một gia tăng và sự xuất hiện ĐKKS nhóm này cũng phát triển theo. Đây là một mối lo ngại chung của các bệnh viện hiện nay11, 12. Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng là bệnh viện chuyên khoa nhi hạng 1, tuyến cuối về nhi khoa thành phố Hải Phòng, đáp ứng nhu cầu khám chữa bệnh của trẻ em toàn thành phố và các tỉnh lân cận. Tại bệnh viện, nhóm kháng sinh carbapenem được sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng hoặc các chủng vi khuẩn đã kháng kháng sinh khác. Với mong muốn mang lại cái nhìn tổng quát về vấn đề sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu “Thực trạng kê đơn kháng sinh nhóm Carbapenem cho bệnh nhân nội trú tại bệnh viện trẻ em Hải Phòng từ ngày 01012019 đến 31052019” với ba mục tiêu sau: 1. Khảo sát tình hình kê đơn kháng sinh nhóm Carbapenem cho bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng; 2. Đánh giá liều dùng của Imipenem và Meropenem trên bệnh nhân nhi trong điều trị nhiễm khuẩn tại các khoa lâm sàng 3. Đánh giá hiệu quả điều trị của các phác đồ chứa Carbapenem trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

NHÓM 4

THỰC TRẠNG KÊ ĐƠN KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM CHO BỆNH NHÂN NỘI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TRẺ EM HẢI PHÒNG TỪ NGÀY

01/01/2019 ĐẾN 31/05/2019

ĐỀ CƯƠNG TIỂU LUẬN MÔN PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN

CỨU KHOA HỌC

HẢI PHÒNG 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

NHÓM 4:

THỰC TRẠNG KÊ ĐƠN KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM CHO BỆNH NHÂN NỘI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TRẺ EM HẢI PHÒNG TỪ NGÀY

01/01/2019 ĐẾN 31/05/2019

ĐỀ CƯƠNG TIỂU LUẬN MÔN PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN

CỨU KHOA HỌC

HẢI PHÒNG 2019

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên chúng tôi xin trân trọng cảm ơn PGS TS Nguyễn Văn Hùng

– Trưởng khoa Dược- Phó hiệu trưởng Trường Đại học Y Dược Hải Phòng đã trực tiếp hướng dẫn, ủng hộ và tạo điều kiện giúp đỡ chúng tôi trong quá trình thực hiện tiểu luận này

Chúng tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc, Phòng Quản lý Đào tạo của Trường Đại học Y Dược Hải Phòng cùng Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp và Khoa dược Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng đã tạo điều kiện thuận lợi, cung cấp trang thiết bị, tài liệu cho chúng tôi học tập và nghiên cứu

Cuối cùng với tất cả lòng kính trọng và biết ơn, chúng tôi xin gửi lời cảm

ơn đến gia đình và toàn thể người thân, bạn bè, đã hết lòng giúp đỡ, động viên

để chúng tôi có thêm động lực hoàn thành bài tiểu luận này

Hải Phòng, ngày 31 tháng 08 năm 2019

Người thực hiện

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC HÌNH ẢNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Phần 1 TỔNG QUAN 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM KHÁNG SINH CARBAPENEM 3

1.1.1 Cấu trúc hoá học 3

1.1.2 Cơ chế tác dụng 5

1.1.3 Cơ chế đề kháng với carbapenem 5

1.1.4 Phổ tác dụng 6

1.1.5 Dược động học 7

1.2 VAI TRÒ CỦA KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG VÀ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN 10

1.2.1 Tình hình đề kháng của vi khuẩn 10

1.2.2 Nguyên nhân gia tăng đề kháng carbapenem 13

1.2.3 Vai trò của kháng sinh carbapenem trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện 14

1.3 NHIỄM KHUẨN THƯỜNG GẶP Ở TRẺ EM VÀ VẤN ĐỀ SỬ DỤNG THUỐC Ở TRẺ EM 18

1.4 QUẢN LÝ SỬ DỤNG CARBAPENEM TRONG BỆNH VIỆN 20

1.5 VÀI NÉT VỀ BỆNH VIỆN TRẺ EM HẢI PHÒNG 25

Phần 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.2 Nội dung nghiên cứu 27

2.3 Phương pháp nghiên cứu: 28

2.4 Phương pháp xử lí số liệu 33

Phần 3 NỘI DUNG VÀ DỰ KIẾN KẾT QUẢ ĐẠT ĐƯỢC 34

3.1 Thực trạng kê đơn kháng sinh carbapenem cho bệnh nhân nội trú tại bệnh viện Trẻ em Hải Phòng 34

3.2 Đánh giá liều dùng của Imipenem và Meropenem trên bệnh nhân nhi trong điều trị nhiễm khuẩn tại các khoa lâm sàng 36

3.3 Đánh giá hiệu quả điều trị của các phác đồ chứa Carbapenem trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng từ 01/01/2019 đến 31/05/2019 38

Phần 4 KẾ HOẠCH VÀ KIẾN NGHỊ 40

TÀI LIỆU THAM KHẢO 43

PHỤ LỤC 47

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ICU Intensive Care Unit Đơn vị hồi sức cấp cứu

MDR Multiple drug resistance Vi khuẩn kháng đa thuốc

MIC Minimum inhibitory

concentration Nồng độ tối thiếu ức chế vi khuẩn

PBP Penicillin binding

protein protein gắn penicilin

PK/PD Pharmacokinetic/

pharmacodynamic Dược động học/Dược lực học

WHO World Health

Organization Tổ chức Y tế thế giới

DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT

A baumannii Acinetobacter baumannii

P aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

S aureus Staphylococcus aureus

MRSA Methicillin – Resistant

Staphylococcus aureus

Tụ cầu vàng kháng methicilin

S pneumoniae Streptococcus pneumoniae

E coli Escherichia coli

K pneumoniae Klebsiella pneumoniae

ESBL Extended – spectrum β –lactamases Enzyme β – lactamase

phổ rộng

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Thông số dược động học của meropenem và imipenem với liều đơn 10

Bảng 2.1 Chỉ định cụ thể của meropenem theo các tài liệu tham khảo 29

Bảng 2.2 Chỉ định cụ thể khoảng liều của imipenem theo các tài liệu tham khảo .30

Bảng 3.1 Tỷ lệ tiêu thụ của các thuốc trong nhóm Carbapenem cho bệnh nhân nội trú của bệnh viện Trẻ em Hải Phòng trong giai đoạn khảo sát 34

Bảng 3.2 Số liều DDD/100 ngày nằm viện của bệnh nhân nội trú trong từng khoa lâm sàng từ 01/01/2019 đến 31/05/2019 34

Bảng 3.3 Đánh giá liều dùng của Imipenem trên bệnh nhân nhi trong điều trị nhiễm khuẩn tại các khoa lâm sàng 36

Bảng 3.4 Đánh giá liều dùng của Meropenem trên bệnh nhân nhi trong điều trị nhiễm khuẩn tại các khoa lâm sàng 37

Bảng 3.5 Các loại bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu 38

Bảng 3.6 Đặc điểm phác đồ chứa Carbapenem trong mẫu nghiên cứu 38

Bảng 3.7 Hiệu quả điều trị của phác đồ chứa Carbapenem 39

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1 Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng 25Hình 2 Sơ đồ cơ cấu tổ chức bệnh viện Trẻ em Hải Phòng 26Hình 3 Sơ đồ thu thập số liệu 32

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây, ĐKKS của vi khuẩn gây bệnh đã trở thành đề tài nóng trên các phương tiện thông tin đại chúng đồng thời là mối lo ngại với cả nhân loại nói chung ĐKKS đang tăng lên mức nguy hiểm ở tất cả các quốc gia Các bệnh truyền nhiễm phổ biến: viêm phổi, lao, bệnh lậu, và nhiễm trùng máu đang trở nên khó điều trị hơn vì kháng sinh ngày càng kém hiệu quả Thậm chí

cả một số kháng sinh thuộc nhóm “lựa chọn cuối cùng” cũng đang mất dần hiệu lực

ĐKKS tạo ra một gánh nặng kinh tế cho toàn xã hội Mỗi năm, thế giới phải chi hàng trăm tỷ USD để kiểm soát tình trạng số lượng ca tử vong do khángthuốc tăng cao và nghiên cứu phát triển kháng sinh mới Điển hình, con số đầu

tư cho nghiên cứu kháng sinh mới điều trị bệnh lao phổi mỗi năm lến đến hơn

800 triệu USD; nhưng 50 năm qua chỉ có hai kháng sinh mới được phát triển và vẫn còn đang ở giai đoạn thử nghiệm[26]

Carbapenem là nhóm kháng sinh β – lactam có phổ kháng khuẩn rộng nhất hiện nay, nhóm carbapenem hiện tại được Cục quản lý Dược Việt Nam phêduyệt được phép lưu hành gồm có: Imipenem, Meropenem, Ertapenem và

Doripenem, các kháng sinh này có vai trò nhất định trong điều trị bao vây cũng như điều trị theo mục tiêu những trường hợp nhiễm khuẩn nặng nghi ngờ do vi khuẩn đa kháng kháng sinh, đặc biệt là những trường hợp đa kháng có liên quan đến trực khuẩn gram âm hoặc trong trường hợp các phác đồ điều trị kháng sinh khác không hiệu quả hoặc không phù hợp

Một số đề tài nghiên cứu về nhóm kháng sinh carbapenem ở các bệnh viện trong cả nước cho thấy tình trạng sử dụng kháng sinh nhóm nay tại các

bệnh viện ngày một gia tăng và sự xuất hiện ĐKKS nhóm này cũng phát triển theo Đây là một mối lo ngại chung của các bệnh viện hiện nay[11], [12].

Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng là bệnh viện chuyên khoa nhi hạng 1, tuyến cuối về nhi khoa thành phố Hải Phòng, đáp ứng nhu cầu khám chữa bệnh của trẻ

em toàn thành phố và các tỉnh lân cận Tại bệnh viện, nhóm kháng sinh

carbapenem được sử dụng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng hoặc các chủng vi khuẩn đã kháng kháng sinh khác

Với mong muốn mang lại cái nhìn tổng quát về vấn đề sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng, chúng tôi thực hiện đề

tài nghiên cứu “Thực trạng kê đơn kháng sinh nhóm Carbapenem cho bệnh

nhân nội trú tại bệnh viện trẻ em Hải Phòn g từ ngày 01/01/2019 đến

31/05/2019” với ba mục tiêu sau:

1 Khảo sát tình hình kê đơn kháng sinh nhóm Carbapenem cho bệnh nhân

nội trú tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng;

2 Đánh giá liều dùng của Imipenem và Meropenem trên bệnh nhân nhi

trong điều trị nhiễm khuẩn tại các khoa lâm sàng

3 Đánh giá hiệu quả điều trị của các phác đồ chứa Carbapenem trên bệnh

nhân nội trú tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng

Kết quả nghiên cứu hi vọng phản ánh được thực trạng kê đơn, chế độ liều

và hiệu quả điều trị của nhóm kháng sinh Carbapenem trong bối cảnh vi khuẩn

đa kháng kháng sinh lan tràn hiện nay, từ đó đề xuất một số biện pháp nhằm bảotồn nhóm kháng sinh quan trọng này trong chương trình quản lý kháng sinh của bệnh viện

Phần 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM KHÁNG SINH CARBAPENEM

Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ β – lactam, hầu hết được tổng hợp từ thieamycin tạo ra các dẫn chất có phổ tác dụng rộng, kháng β – lactamaseđặc biệt của vi khuẩn gram âm, tác dụng mạnh trên trực khuẩn mủ xanh Nhóm kháng sinh này gồm có: Imipenem, meropenem, ertapenem và doripenem lần lượt được FDAphê chuẩn vào năm 1985, 1996, 2001, 2007 Imipenem và

meropenem có hoạt phổ rộng chống lại hầu hết chủng Pseudomonas và các

chủng sinh β – lactamase Ertapenem và doripenem có hoạt phổ hẹp hơn các

carbapenem khác trên P aeruginosa và Acinetobacter spp [4], [7].

1.1.1 Cấu trúc hoá học

Carbapenem thuộc nhóm kháng sinh β – lactam bán tổng hợp, cấu trúc phân tử khác các kháng sinh penicillin là có một nguyên tử carbon thay thế cho nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng thiazolidin và có liên kết đôi giữa C-2

và C-3 Ngoài ra cấu trúc của carbapenem còn khác với cephalosporin và

penicilin ở chỗ carbapenem có nhóm ethylhydoroxyl liên kết với vòng β – lactam, còn ở kháng sinh cephalosporin và penicillin là nhóm acylamino

N

O HO

S

N H

H N S O

O

H2N

O

HO H

N

O

OH O

OH

S

NH H

IMIPENEM

N

O

OH O

OH

S

H

H N

O

HO S

N H

H N

O

O

ERTAPENEM

1.1.3 Cơ chế đề kháng với carbapenem

1.1.3.1 Sinh enzyme bất hoạt kháng sinh

Đây là cơ chế quan trọng nhất, enzyme β – lactamase do vi khuẩn sản xuất ra thuỷ phân vòng β – lactam là thành phần quyết định hoạt tính kháng khuẩn của phân tử kháng sinh, làm bất hoạt thuốc trước khi chúng có thể kết nối với cấu trúc đích là các PBP ở thành tế bào vi khuẩn[3]

Enzyme β – lactamase do vi khuẩn sinh ra được quy định bởi gen nằm trên nhiễm sắc thể hoặc plasmid Các β – lactam do plasmid quy định có thể lan truyền ngang từ loài vi khuẩn này sang loài vi khuẩn khác đặc biệt là các β – lactamase TEM, SHV và OXA ở các loài vi khuẩn gram âm và tụ cầu Đây cũng

là nguyên nhân dẫn đến sự xuất hiện lan tràn các vi khuẩn sinh β – lactamase

1.1.3.2 Giảm tính thấm của kháng sinh

Vi khuẩn Gram âm có thêm một cấu trúc bên ngoài vách tế bào – là lớp

áo ngoài Kháng sinh muốn tác động được lên vi khuẩn cần phải vượt qua được

các kênh porin trên màng ngoài này P aeruginosa và A baumannii có kênh

porin khó cho các kháng sinh đi qua nhất, do đó các vi khuẩn này có đặc điểm

đề kháng nhiều kháng sinh Carbapenem có cấu trúc cân bằng về điện tích nên

có thể dễ dàng đi qua được kênh porin, tạo ra tác dụng vượt trội hơn các kháng sinh β – lactam khác trên các vi khuẩn này và các trực khuẩn Gram âm khác

Tuy nhiên, P aeruginosa và A baumannii cũng đã sớm hình thành đột biến mất

kênh porin trên màng ngoài để đề kháng imipenem và meropenem

1.1.3.3 Thay đổi phân tử đích

Việc thay đổi phân tử đích để đạt các yêu cầu sau:

 Giảm hoặc ngăn cản kháng sinh kết hợp với phân tử đích chuyên biệt (nhưng chức năng phân tử đích vẫn bình thường)

 Sinh sản quá mức phân tử đích – cần nồng độ kháng sinh cao mới đạt hiệuquả

1.1.3.4 Kích hoạt bơm tống kháng sinh

Cơ chế này đóng vai trò rất quan trọng trong sự đề kháng của

Pseudomonas aeruginosa đối với meropenem, doripenem Nhiều nghiên cứu đã

chỉ ra rằng sự đề kháng của vi khuẩn với imipenem có thể xảy ra trên vi khuẩn thiếu hụt các kênh porin nhưng đối với meropenem và doripenem thì vi khuẩn cần có cả hai cơ chế là giảm số lượng các kênh porin màng tế bào và tồn tại các bơm tống thuốc trên màng tế bào vi khuẩn

1.1.4 Phổ tác dụng

Các kháng sinh nhóm carbapenem là nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng, thuốc tác dụng trên hầu hết các chủng gram dương, gram âm, hiếu khí, kị khí và bền với các vi khuẩn sinh β – lactamase Thuốc có tác dụng diệt khuẩn nhanh dotương tác với các PBP trên màng ngoài của vi khuẩn[3]

1.1.4.1 Trên vi khuẩn hiếu khí gram dương

Các kháng sinh carbapenem có hoạt lực mạnh chống lại hầu hết các S

aureus nhạy cảm với methicillin, tuy nhiên carbapenem không có tác dụng trên

MRSA

Chủng S pneumoniae với mức độ kháng mạnh và kháng trung gian với

penicillin vẫn còn nhạy cảm với carbapenem Tác dụng chống lại các

Enterococci của kháng sinh carbapenem khác nhau đáng kể giữa các loài Hầu

hết củng Enterococcus faecalis đều nhạy cảm hoặc nhạy cảm ở mức độ vừa, trong khi đó hầu hết các chủng Enterococcus faecium đều kháng lại

carbapenem Trên in vitro, imipenem thể hiện hoạt lực mạnh hơn meropenem vàertapenem trong việc chống lại vi khuẩn gram âm hiếu khí[21]

1.1.4.2 Trên vi khuẩn hiếu khi gram âm

Carbapenem thể hiện hoạt lực in vitro mạnh trên các vi khuẩn hiếu khí gram âm, tất cả các kháng sinh trong nhóm đều thể hiện hoạt tính kháng khuẩn

mạnh trên Enterobacteriaceae đã kháng các kháng sinh β – lactam khác Đối với

P aeruginosa, imipenem và meropenem có tác dụng tương đương[21] Do bền

vững β – lactam, tất cả các kháng sinh carbapenem đều có hoạt lực mạnh với các

chủng E coli và K pneumoniae sinh ESBL[22].

1.1.4.3 Trên vi khuẩn kỵ khí

Carbapenem có hoạt tính mạnh chống lại hầu hết các chủng vi khuẩn kỵ khí quan trọng Các kháng sinh nhóm carbapenem thể hiện tác dụng tương đương nhau trên in vitro đối với vi khuẩn kỵ khí[21]

Ngoài ra imipenem còn có tác dụng với các chủng vi khuẩn khác:

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittase, Coxiella burnetii,

Mycoplasma pneumoniae Meropenem có tác dụng trên một số loại vi khuẩn

khác như: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

1.1.5 Dược động học

1.1.5.1 Hấp thu

Tất cả các kháng sinh carbapenem đều tan trong nước nhưng không hấp thu qua đường tiêu hoá Thuốc có thể được dùng theo đường truyền tĩnh mạch hoặc tiêm tĩnh mạch, thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi tiêm[8]

Với đường truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) sau

20 phút của imipenem ở khoảng 12 – 20μg/mL với liều 250μg, 21 – 58μg/mL g/mL với liều 250μg/mL với liều 250μg, 21 – 58μg/mL g, 21 – 58μg/mL với liều 250μg, 21 – 58μg/mL g/mL với liều 500μg/mL với liều 250μg, 21 – 58μg/mL g và 41 – 83 μg/mL với liều 250μg, 21 – 58μg/mL g/mL với liều 1000 μg/mL với liều 250μg, 21 – 58μg/mL g

Imipenem và meropenem phân bố tốt vào hầu hết các dịch cơ thể;

imipenem có thể khuyếch tán vào dịch não tủy, phổi, nước bọt; tuyến tiền liệt;

cơ quan sinh dục nữ; vỏ thận; tủy thận với nồng độ tại các cơ quan này đều vượt trên nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của hầu hết các vi khuẩn hiếu khí

Meropenem phân bố dễ dàng vào dịch gian bào Sau khoảng 1,5-2 giờ sau khi truyền 1000mg meropenem, nồng độ thuốc đo được tại các cơ quan như sau: tại phổi là 1,43-8,23mg/kg; đại tràng: 0,65-4,52 mg/kg; 3,93 mg/kg tại túi mật và 4,21-5,95 mg/kg ở da Meropenem cũng có thể xâm nhập được dịch não tủy ở bệnh nhân viêm màng não với nồng độ 0,1-2,8mg/L với liều 20mg/kg và nồng

độ 0,3-6,5mg/L khi sử dụng liều 40mg/kg Vì lý do này, meropenem là kháng sinh duy nhất trong nhóm được FDA phê duyệt chỉ định điều trị viêm màng não

1.1.5.3 Chuyển hoá và thải trừ

Meropenem là kháng sinh nhóm carbapenem dùng đường tĩnh mạch, tương đối ổn định với dehydropeptodase-1 (DHP-1) ở người, do đó không cần phối hợp với chất ức chế DHP-1.

Khoảng 70% liều meropenem sử dụng được tìm thấy trong nước tiểu ở dạng nguyên vẹn trong 12 giờ, chất chuyển hoá duy nhất của meropenem không

có hoạt tính kháng khuẩn Ở người có chức năng thận bình thường, thời gian bánthải của meropenem khoảng 1 giờ

Imipenem được chuyển hoá ở thận bởi DHP-1 khi sử dụng riêng lẻ, do đó imipenem được kết hợp với cilastatin là một chất ức chế đặc hiệu DHP-1, do vậyviệc sử dụng đồng thời imipenem và cilastatin cho phép đạt được mức kháng khuẩn hiệu quả về mặt điều trị ở cả nước tiểu và huyết tương

Bảng 1.1 Thông số dược động học của meropenem và imipenem với liều

đơn Thông số DĐH Imipenem (1000mg) Meropenem (1000mg)

1.2 VAI TRÒ CỦA KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TRONG

ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN NẶNG VÀ NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN

1.2.1 Tình hình đề kháng của vi khuẩn

Hiện nay, việc sử dụng rộng rãi, kéo dài và lạm dụng kháng sinh đã làm cho các vi sinh vật thích nghi với thuốc trở thành kháng thuốc Thậm chí một số loại vi khuẩn đã kháng với nhiều loại kháng sinh hoặc cá biệt đã kháng với toàn

bộ kháng sinh

Xét trên phạm vi toàn cầu, Đông Nam Á và Nam Á được coi khu vực có

tỷ lệ vi khuẩn Gram âm đề kháng kháng sinh cao nhất thế giới Trong đó, Việt Nam là nước được xếp vào các quốc gia có mức đề kháng cao với tỷ lệ nhiễm A

baumannii kháng carbapenem từ 40 – 50%, tỷ lệ K pneumoniae kháng

carbapenem là 5 – 10%[28]

Báo cáo về tình hình sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện trong cả nước giai đoạn 2008 – 2009 đã chỉ ra trong số các tác nhân gây bệnh phân lập được, vi khuẩn Gram âm chiếm tới 78,5%, chủ yếu là các vi

khuẩn đường ruột như E coli và K pneumoniae Nghiên cứu của Phạm Hùng Vân và nhóm nghiên cứu MIDAS năm 2010 cho thấy Enterobacteriaceae còn nhạy cảm cao với carbapenem nhưng P aeruginosa đã kháng carbapenem với tỷ

lệ đề kháng meropenem và imipenem tương ứng lần lượt là 15,4% và 20,7%

Trong khi đó, tỷ lệ đề kháng của A baumannii với meropenem là 47,3% và tỷ lệ

này với imipenem là 51,1%[17]

Một số nghiên cứu dịch tễ tại Việt Nam gần đây hơn cho thấy tỷ lệ vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem đang có xu hướng gia tăng nhanh chóng Theo báo cáo về cập nhật kháng kháng sinh ở Việt Nam của tác giả Đoàn Mai Phương trình bày tại Hội nghị khoa học toàn quốc của Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam năm 2017, vi khuẩn Gram âm kháng thuốc đã xuất hiện

trên cả nước Căn nguyên chính phân lập được là E.coli, K pneumoniae, A

baumannii và P aeruginosa Vi khuẩn A baumannii và P aeruginosa có tỷ lệ

đề kháng cao nhất, có những nơi đề kháng tới trên 90% Đồng thời, các nhóm vi khuẩn này đã mang hầu hết các loại gen mã hóa kháng thuốc Cụ thể là gen mã hóa sinh ESBL là TEM, SHV, CTX-M, OXA, PER; và gen mã hóa sinh

carbapenemase là blaKPC, OXA, NDM-1, VIM, IMP, GIM[15] Trên đối tượngbệnh nhi, tình hình đề kháng carbapenem của vi khuẩn cũng ở mức đáng báo động Theo báo cáo công tác kiểm soát nhiễm khuẩn và giám sát vi khuẩn Gram

âm kháng kháng sinh tại bệnh viện Nhi Trung ương, tính từ tháng 6/2015 đến tháng 9/2016, số lượng chủng vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem phân lập

được là 1.092 chủng trong đó có 27,8% số chủng là Klebsiella pneumoniae Các

chủng vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem này thường phân lập được từ tại đơn vị điều trị tích cực[14] Cũng theo báo cáo này tính đến tháng 7/2016, kết quả sàng lọc 2735 mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân nhập viện bệnh viện ghi nhận

782 trẻ bình thường (28,6%) mang vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem chưa

có biểu hiện bệnh[14] Một khảo sát sử dụng meropenem tại bệnh viện Bệnh

Nhiệt đới Trung Ương cũng ghi nhận các loại vi khuẩn thường gặp là A

baumannii (31.3%), K pneumoniae (16,6%), E.coli (10,4%), P aeruginosa

(8,3%) Trong đó, 100% số chủng A baumannii đã đề kháng meropenem và có 6/7 chủng K pneumoniae còn nhạy cảm với meropenem[13] Ở bệnh viện tuyến

tỉnh, khảo sát của Đinh Đức Thành ghi nhận 41,1% số bệnh nhân được làm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn Trong đó, phát hiện chủ yếu là vi khuẩn Gram âm

(90,2%) bao gồm A baumannii (31,7%), K pneumoniae (14,6%), E coli

(14,6%) và P aeruginosa (12,2%) Số chủng K pneumoniae sinh ESBL chiếm

4/7 chủng vi khuẩn Gram âm sinh enzym này Kết quả kháng sinh đồ cho thấy

vi khuẩn K pneumoniae, E coli còn nhạy cảm với imipenem nhưng đã có 6/13 chủng A baumanii và 1/5 chủng P aeruginosa kháng imipenem[16].

Đề kháng carbapenem của vi khuẩn Gram âm đang dần trở thành đặc thù của các khoa hồi sức tích cực Nghiên cứu cắt ngang thu thập dữ liệu của 3287 bệnh nhân từ 15 đơn vị điều trị tích cực tại Việt Nam giai đoạn 2012 – 2013, các

căn nguyên chính phân lập được bao gồm A baumannii (24,4%), P aeruginosa (13,8%), và K pneumoniae (11,6%) với tỷ lệ kháng carbapenem tương ứng là

89,2%, 55,7% và 14,9% Tại Bệnh viện Bạch Mai, khảo sát của Phạm Hồng

Nhung và cộng sự cũng chỉ ra A baumannii, P aeruginosa và K pneumoniae là

tác nhân gây bệnh hàng đầu tại khoa Hồi sức tích cực trong giai đoạn 2011 –

2015 Tỷ lệ phân lập được các vi khuẩn này năm 2015 lần lượt là 38,0%; 16,2%

và 15,2%[12] Đồng thời, các vi khuẩn này đề kháng với kháng sinh carbapenemkhá cao, tỷ lệ nhạy cảm chỉ còn dưới 40%

Mặc dù tỷ lệ đề kháng carbapenem khác nhau giữa các chủng vi khuẩn và thay đổi theo từng nghiên cứu nhưng nhìn chung vi khuẩn đề kháng carbapenem

là vấn đề đáng lo ngại tại nhiều bệnh viện Trong trường hợp không có chính

sách bảo tồn nhóm kháng sinh dự trữ này, “dịch kháng thuốc” sẽ bùng phát và ngày càng khó kiểm soát.

1.2.2 Nguyên nhân gia tăng đề kháng carbapenem

Nguyên nhân gia tăng đề kháng rất cần được quan tâm Một số yếu tố liênquan đến con người đóng vai trò quan trọng bao gồm: (a) việc kê đơn kháng sinh quá mức kết hợp với việc kiểm soát kháng sinh không chặt chẽ trong cộng đồng (b) thiếu biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn tại các cơ sở y tế khi vi khuẩn kháng carbapenem xuất hiện

Trong số các nguyên nhân nói trên, mối tương quan giữa việc sử dụng kháng sinh và mức độ đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh đã được khảosát trong nhiều nghiên cứu Phân tích dữ liệu tiêu thụ kháng sinh tại Italia trong giai đoạn 2008 – 2014 đã chỉ ra việc tăng sử dụng kháng sinh carbapenem có

mối tương quan với tỷ lệ A baumannii phân lập được từ bệnh nhân nhiễm khuẩn

huyết kháng thuốc, với tỷ lệ đề kháng tăng từ 0% lên 96,4% (p=0,03) Một nghiên cứu khác thực hiện tại một khoa Thận của Bệnh viện West London giai đoạn 2008 – 2014 cũng cho thấy có mối tương quan chặt giữa mức độ tiêu thụ

meropenem và tần suất xuất hiện chủng K pneumoniae sinh OXA-48 (r=0,71,

p=0,005) Gần đây, báo cáo trong chương trình giám sát tiêu thụ kháng sinh và kháng thuốc giai đoạn 2013 – 2015 của Châu Âu cũng chỉ ra mối tương quan giữa tiêu thụ kháng sinh carbapenem và vi khuẩn đề kháng kháng sinh này

Trong đó, mối tương quan trên được xác định trong 3 năm với K pneumoniae

và trong 1 năm với E coli.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, kháng sinh carbapenem được kê đơn không hợp lý chiếm một tỷ trọng lớn trong tổng lượng carbapenem sử dụng cho bệnh nhân Kết quả khảo sát 99 bệnh án kê đơn carbapenem tại bệnh viện

Besancon cho thấy 66,7% được coi là kê đơn không phù hợp, 16% có thể thay thế bằng kháng sinh khác Tại Pháp, một nghiên cứu đa trung tâm trên 2338

bệnh án có kê đơn carbapenem cho thấy đa số phác đồ chứa carbapenem chỉ được “xuống thang” khi có ý kiến hội chẩn Truyền nhiễm/Dược lâm sàng cho

dù có một tỷ lệ lớn trong đó có kết quả kháng sinh đồ nhạy cảm với kháng sinh khác

Bên cạnh vấn đề sử dụng kháng sinh chưa phù hợp, việc cơ sở y tế không có biện pháp phòng và kiểm soát nhiễm khuẩn đảm bảo cũng là một nguyên nhân quan trọng khác có thể làm gia tăng sự lây truyền các vi khuẩn kháng Người bệnh điều trị trong bệnh viện có thể bị lây nhiễm vi khuẩn khángthuốc từ bệnh nhân khác, từ thiết bị xâm lấn, từ nhân viên y tế có tiếp xúc với bệnh nhân đã nhiễm vi khuẩn kháng thuốc hoặc từ vật dụng trong bệnh phòng Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng tăng tuân thủ vệ sinh bàn tay và làm sạch môi trường có thể giảm đáng kể nhiễm khuẩn bệnh viện

1.2.3 Vai trò của kháng sinh carbapenem trong điều trị các nhiễm khuẩn

nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện

Nhiễm khuẩn bệnh viện là một trong những thách thức và là mối quan tâm hàng đầu tại Việt Nam cũng như trên toàn thế giới Nhiều nghiên cứu cho thấy nhiễm khuẩn bệnh viện làm tăng tỉ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện, tăng thời gian sử dụng kháng sinh, làm tăng ĐKKS và tăng chi phí điều trị

Cả vi khuẩn gram âm và gram dương đề kháng với kháng sinh đều là những nguyên nhân chủ yếu gây nhiễm khuẩn bệnh viện Đặc biệt một số loại vikhuẩn đã đề kháng ở mức độ cao với nhiều loại kháng sinh như MRSA,

Enterococcus faecium, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp và vi khuẩn

gram âm sinh ESBL

Trước thực trạng vi khuẩn gia tăng đề kháng, việc lựa chọn kháng sinh phù hợp ngay từ đầu là yếu tố quan trọng giúp nâng cao hiệu quả điều trị (giảm

số ngày sử dụng kháng sinh, giảm nguy cơ xảy ra biến chứng, giảm thời gian nằm viện) trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng tại bệnh viện Với dặc tính

là kháng sinh có phổ tác dụng rộng nhất hiện nay, kháng sinh carbapenem là lựa chọn được ưu tiên hàng đầu trong điều trị theo kinh nghiệm chống lại các vi khuẩn gram âm kháng thuốc Đặc biệt tại các khoa hồi sức tức cực (ICU).

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng sử dụng kháng sinh carbapenem điều trị kinh nghiệm trên những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm vi khuẩn tiết ESBL làm giảm tỉ lệ tử vong trên những bệnh nhân này Trong trường hợp điều trị nhiễm khuẩn chống lại vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc, để tăng hiệu quả điều trị, carbapenem có thể được phối hợp với kháng sinh khác như aminosid, colistin

Trong phối hợp kháng sinh, carbapenem vẫn được coi là trung tâm của phác đồ Các phối hợp này có thể làm tăng hiệu quả điều trị do kháng sinh tác dụng trên các đích khác nhau của vi khuẩn Cụ thể, phối hợp carbapenem và colistin có thể sử dụng trong trường hợp kháng sinh đã bị vi khuẩn đề kháng do không thấm được qua màng Colistin có khả năng phá vỡ bề mặt màng tế bào thông qua tương tác tĩnh điện, do đó có thể tạo điều kiện cho carbapenem ức chếtổng hợp vách tế bào vi khuẩn Phối hợp carbapenem và aminoglycosid tạo ra tác dụng hiệp đồng do tác động trên các đích khác nhau Hơn nữa, Hướng dẫn của Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ/Hội lồng ngực Hoa kỳ (IDSA/ATS) 2016 còn khuyến cáo có thể phối hợp carbapenem trong phác đồ 3 kháng sinh để điều trị viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổi thở máy có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bệnh viện Johns Hopkins Hoa Kỳ cũng khuyến cáo, trong trường hợp nhiễm khuẩn do Enterobacteriaceae kháng carbapenem (carbapenem resistant Ente obacteriaceae - CRE) có thể phối hợp meropenem với ít nhất một kháng sinh khác như amikacin, tigecyclin hay

colistin[24]

Theo BNF for children 2014 – 2015, imipenem và meropenem có khả

năng chống lại P aeruginosa tốt, nhưng carbapenem không có tác dụng với S

aureus kháng methicillin và E faecium Imipenem và meropenem được sử dụng

điều trị nhiễm khuẩn nặng trong bệnh viện và những vi khuẩn đa đề kháng (bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, nhiễm trùng ổ bụng, da và mô mềm và nhiễm trung đường niệu phức tạp) Do đó carbapenem được dự trữ trong điều trịcác nhiễm khuẩn nặng ở trẻ em Cụ thể, meropenem dùng điều trị:

 Nhiễm khuẩn vi khuẩn gram âm và gram dương hiếu khí hoặc kị khí, nhiễm khuẩn huyết mắc phải ở bệnh viện

 Nhiễm khuẩn vi khuẩn gram âm và gram dương hiếu khí hoặc kị khí nặng

 Đợt bùng phát nhiễm khuẩn hô hấp dưới trong bệnh xơ nang

 Viêm màng não

Và imipenem dùng điều trị

 Nhiễm khuẩn vi khuẩn gram âm và gram dương hiếu khí hoặc kị khí nặng, nhiễm khuẩn huyết mắc phải ở bệnh viện

 Đợt bùng phát nhiễm khuẩn hô hấp dưới trong bệnh xơ nang

Imipenem thường được kết hợp với cilastatin với tỉ lệ 1:1 về khối lượng (cilastatin là một chất ức chế enzyme đặc hiệu, nó ức chế sự chuyển hoá của imipenem ở thận và làm tăng đáng kể nồng độ của imipenem nguyên dạng trongđường tiết niệu)

Tuy nhiên, một số nghiên cứu trong và nước ngoài cho thấy tình trạng vi khuẩn kháng lại nhóm kháng sinh carbapenem ở mức báo động[2] Do vậy để bảo vệ nhóm kháng sinh carbapenem là nhóm kháng sinh dự trữ quan trọng thì việc đề ra các chiến lược bảo vệ nhóm kháng sinh này là rất cần thiết, các chiến lược bao gồm:

 Sử dụng kháng sinh carbapenem dựa trên độ nhạy cảm của vi khuẩn

 Tránh lạm dụng kháng sinh carbapenem trong trường hợp không cần thiết (điều trị xuống thang, rút ngắn thời gian điều trị)

 Thiết kế chế độ liều phù hợp với đặc tính PK/PD (truyền tĩnh mạch ngắt quãng, truyền tĩnh mạch kéo dài).

1.3 NHIỄM KHUẨN THƯỜNG GẶP Ở TRẺ EM VÀ VẤN ĐỀ SỬ

Trong nhi khoa, việc lựa chọn và sử dụng thuốc có nhiều điểm khác biệt

vì ở giai đoạn này trong cơ thể trẻ em có nhiều cơ quan chưa hoàn thiện đầy đủ

về chức năng (đặc biệt giai đoạn sơ sinh) và có nhiều biến động cả về thể chất lẫn tâm lý (giai đoạn dậy thì) Sử dụng thuốc cho trẻ em là một lĩnh vực khó khăn đòi hỏi không chỉ chính xác mà cả kiên trì, tỉ mỉ Việc lạm dụng hoặc sử dụng không đúng có thể dẫn đến hậu quả nghiệm trọng với các di chứng có khi theo suốt cuộc đời trẻ Vì vậy dùng thuốc cho trẻ em cần phải tuân thủ các nguyên tắc sau đây[9]:

 Chỉ dùng thuốc khi thật cần thiết

 Lựa chọn thuốc và liều dùng phải căn cứ vào những biến đổi dược động học và khác biệt về đáp ứng với thuốc ở từng giai đoạn phát triển ở trẻ em

 Phác đồ điều trị phải thiết lập hợp lý để tăng khả năng tuân thủ điều trị:

 Đơn giản (về số lần đưa thuốc/ngày, về cách dùng, đường dùng,…)

 Thời điểm đưa thuốc phù hợp (nên tránh giờ đi ngủ, đi học,…)Khi sử dụng kháng sinh cho trẻ sơ sinh cần lưu ý đặc biệt hơn vì khả năngmiễn dịch của trẻ chưa hoàn chỉnh làm nhiễm trùng ở trẻ sơ sinh nặng hơn trẻ khác, đe doạ lớn đến tính mạng trẻ, tạo nên những bệnh cảnh lâm sàng không điển hình và các vi khuẩn gây bệnh cũng khác biệt Hơn nữa sự chưa hoàn chỉnh

về cấu tạo chức năng của gan, thận, ruột, đòi hỏi liều lượng, đường dùng và nhịpđiệu dùng thuốc trong ngày khác nhau theo ngày tuổi, đồng thời cũng là nguyên nhân của một số chống chỉ định đặc biệt (chloramphenicol, sulfamid) Việc dùngthuốc trên đối tượng bệnh nhân nhày cũng cần hết sức thận trọng Hai nhóm kháng sinh dùng phổ biến ở lứa tuổi này là β – lactam và aminosid[1].

Nhóm carbapenem được sử dụng trên đối tượng trẻ em để điều trị nhiễm khuẩn nặng và đa đề kháng Trong đó, imipenem được chấp nhận sử dụng cho trẻ em kể cả trẻ sơ sinh Meropenem và ertapenem chỉ được chấp nhận sử dụng cho trẻ trên 3 tháng tuổi Tuy nhiên một số tài liệu như “Martidale 36” và

“British National Formulary for children” của Hiệp hội Y khoa Anh quốc và HộiDược học Hoàng gia Anh vẫn cung cấp liều dùng của meropenem cho trẻ sơ sinh Doripenem chỉ được chấp nhận sử dụng trên người lớn[4]

Trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ em khuyến cáo, việc sử dụng nhóm kháng sinh đặc biệt này cần hết sức chú ý, sử dụng hợp lý khí[7]:

 Điều trị các nhiễm trùng bệnh viện trên các bệnh nhân đặc biệt nặng hoặc nằm tại ICU

 Khi thất bại với các kháng sinh đầu tiên chống nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm

 Sử dụng ngay từ đầu chỉ khi kết quả cấy vi khuẩn và kháng sinh đồ chỉ nhạy cảm với chúng

 Điều trị các nhiễm khuẩn kéo dài do trực khuẩn mủ xanh ĐKKS

 Trong những trường hợp nhiễm khuẩn bệnh viện nặng, nhiễm khuẩn khoang phúc mạc, viêm màng não có giảm bạch cầu hạt