PHÒNG NGỪA & QUẢN LÝ CÁC TÁC DỤNG PHỤ CỦA BỘ ĐIỀU CHỈNH STEROIDS HỆ THỐNG

: DR VIJAY PALIWAL GIỚI THIỆU • Glucocorticoid đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì và điều hòa các chức năng hệ tuần hoàn và miễn dịch • Được sử dụng rộng rãi để điều trị nhiều chứng rối loạn viêm và tự miễn • Tuy nhiên, tác dụng chống viêm của corticosteroid không thể tách rời khỏi tác dụng chuyển hóa của chúng Trục hạ đồi tuyến thượng thận (HPA): Hệ thống phản hồi miễn dịch tiêu cực: Căng thẳng bị thay đổi nhịp điệu tuần hoàn Hypothalamus CRH (-) Tuyến trước tuyến yên tuyến sau tuyến yên ACTH Glucocorticoids, Adrenals Catecholamine, v.v. ) Tế bào mỡ: Huy động acid béo tự do Nhịp tim: Tăng Phân loại Corticosteroid TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN ĐƯỢC PHÂN LOẠI NHƯ: Phụ thuộc liều lượng Phụ thuộc vào thời gian   Ngắn hạn Phụ thuộc vào liều lượng • • • • Tăng đường huyết Tăng lipid máu Bệnh loét dạ dày Loét tâm thần Phụ thuộc vào thời gian • • • • • • • Tăng huyết áp Thay đổi Cushingoid Tăng trưởng Imp thở không khí Loãng xương Chứng loãng xương Nhiễm trùng cơ hội Tác dụng ngoại ý • Xảy ra khi sử dụng liều cao kéo dài • Bệnh Cushing Tâm thần • Rối loạn / kích hoạt giấc ngủ • Rối loạn tâm trạng • Rối loạn tâm thần Da / mô mềm • Xuất hiện vết lồi lõm • Nổi vân bụng • Mụn trứng cá • Rậm lông • Phù MSK • Loãng xương • Chứng loạn thần kinh hoại tử xương • Bệnh cơ Nội tiết • Đái tháo đường • Ức chế vỏ thượng thận Miễn dịch • Giảm bạch cầu • Ức chế miễn dịch • Xét nghiệm da âm tính giả Thần kinh • Bệnh thần kinh • Pseudomotor cerebri Tăng nhãn áp • Đục thủy tinh thể • Tăng nhãn áp góc hẹp Tim mạch • Tăng huyết áp phát triển • Nguy cơ tăng trưởng tác dụng phụ thuộc vào liều lượng  Liều lượng - liều thấp ( 20 mg / ngày) Loại steroid - tác dụng dài - ngắn- hành động  Thời gian điều trị: (Điều trị dài hạn> tháng) Các vấn đề y tế khác • Tác động lên các thụ thể đặc hiệu của steroid và ngăn chặn quá trình lọc của hồi hải mã - các kích thích không liên quan • Bị ức chế Trục tuyến yên vùng dưới đồi & tăng cường dẫn truyền thần kinh dopamine • Trầm cảm do giảm nồng độ serotonin • Điều trị đầu tay - giảm / ngừng sử dụng steroid • Nếu điều này không thể thực hiện được do bệnh kèm theo hoặc rối loạn tâm thần nặng, hãy cân nhắc bổ sung thuốc chống loạn thần không điển hình liều thấp ở bệnh nhân hưng cảm / triệu chứng hưng cảm • Điều trị bậc hai Xem xét các chất ổn định tâm trạng như lithium hoặc axit valproic ở bệnh nhân có RFT bình thường Rối loạn tâm thần do Corticosteroid: Nghiên cứu điều trị bổ sung DANH MỤC TÁC DỤNG PHỤ KHOA • Chữa lành vết thương & các thay đổi liên quan • CƠ CHẾ hoạt động của đơn vị Pilosebaceous • Giảm collagen, cơ địa , tái khử trùng & hình thành mạch A / E: Vết thương không lành, loét, teo vân, giãn mạch • Androgen, P.ovale A / E: mụn steroid & rosacea CƠ CHẾ DANH MỤC • Mạch máu • Tác dụng dị hóa trên cơ trơn mạch máu A / E: ban xuất huyết • Da inf • A / E: Staphylococcal, herpes • Hiệu ứng tóc • A / E: Telogen effluvium, rậm lông • Khác • A / E: Acanthosis nigricans Atrop hy và vân gây ra bởi steroid tại chỗ Nấm da ẩn danh Các dấu hiệu của nhiễm nấm da liễu được ngăn chặn một phần bằng cách điều trị bằng steroid tại chỗ mạnh. Vết rạn da Mỏng da TÁC DỤNG HÓA HỌC • Đa hồng cầu là đặc điểm của hội chứng Cushing nhưng không phải là đặc điểm của liệu pháp corticosteroid • Thúc đẩy máu đông máu và làm thay đổi đáp ứng của bệnh nhân với thuốc chống đông máu • Do đó cần kiểm tra thường xuyên mức độ chống đông máu, đặc biệt nếu liều steroid thay đổi. HỆ SINH SẢN • Nam giới có thể cương cứng lâu hơn / tần suất cương cứng cao hơn nhưng giảm sản xuất tinh trùng - dẫn đến vô sinh • Nam giới cũng có thể nhận thấy rằng họ bất lực • Theo Khái niệm về sự phụ thuộc hóa học, ung thư tuyến tiền liệt đã được phát hiện trong một số trường hợp hiếm gặp • Trong phụ nữ- gián đoạn chu kỳ kinh nguyệt của họ • Có thể phát triển các vấn đề vô sinh • Cả hai giới có thể trải qua những thay đổi về ham muốn tình dục, tăng ham muốn hoặc mất ham muốn BỆNH NHÂN VÀ MANG THAI • DANH MỤC - THUỐC C • Đục thủy tinh thể, cận thị, lệch vách liên thất, viêm dạ dày , sứt môi, não úng thủy, co thắt động mạch chủ, bàn chân khoèo, LBW, thai chết lưu IUGR đã được báo cáo • Đối với bệnh ở mẹ, các dẫn xuất của cortisone và prednisone được đề xuất vì chúng dễ bị bất hoạt hơn bởi nhau thai thay vì dexamethasone & betamethasone có nhiều khả năng tiếp cận thai nhi ở trạng thái hoạt động • Như với bất kỳ loại thuốc nào, việc sử dụng steroid phải được cân nhắc dựa trên mức độ nghiêm trọng của thảm bệnh ernal Lưu ý về tác dụng phụ của steroid… Da và mô mềm Da mỏng và ban xuất huyết, dễ bầm tím, xuất hiện Cushingoid, rụng tóc, mụn trứng cá, rậm lông, nổi vân, chứng tăng nhãn áp Đục thủy tinh thể dưới bao sau, tăng nhãn áp / tăng nhãn áp, ngoại nhãn Tăng huyết áp tim mạch, rối loạn lipid máu, bệnh xơ vữa động mạch sớm, ar

SEMINAR PRESENTATION

TOPIC:PREVENTION & MANAGEMENT

OF SIDE EFFECTS OF SYSTEMIC STEROIDS

MODERATOR:DR VIJAY PALIWAL

Adrenals Kidney

Posterior Pituitary Gland

Hypothalamus

Anterior Pituitary Gland

acids, gluconeogenesis (glucose)

Fat Cells:

Free fatty acid mobilization

Heart rate:

Increased

Immune system:

altered

Hypothalamopituitary adrenal (HPA) axis: Negative

Feedback

Classification of Corticosteroids

• The risk of side effects depends on the

 Length of treatment: (Long-term treatment > 3 months)

 Other medical problems

Thorough h/o at each visit for adverse effects

• At least every 6 mth

initially then annually

 Opthalmological examination

LABORATORY

• At 1 mth – then after every 3-4 mth

 K level

• Near time of cessation

of long term CS therapy

 8-9 am cortisol

level

ADVERSE EFFECTS

• METABOLIC EFFECTS

• HYPERGLYCAEMIA

• Mechanism:GC-increased hepatic glucose/glycogen

production,gluconeogenesis through protein catabolism,induces IR decrease glucose entry into cell

• A/D Effects: increased appetite & wt gain

• Therapy Effect:Especially with high CS dose

• Additional risk factor:Family or personal history of DM,obesity,

patients with underlying impaired glucose tolerance or subclinical diabetes

• Prevention:Dietary measures(low in saturated fat & calories),

Regular monitoring of blood glucose levels & Hb A1C during

therapy is important

• Diagnosis: Fasting glucose level

• Management:

 Proper diet

 Insulin

 Oral hypoglycaemics,insulin sensitizers

• Treatment involves reduction in glucocorticoid dose

• If steroid is stopped - hyperglycemia may fully reverse over many months

• When hyperglycemia is persistent (mostly during the day with N to minimally elevated fasting glucose levels) - drugs are prescribed

 blood glucose levels < 250 mg/dL - addition of insulin-sensitizing drugs (thiazolidinediones, metformin) and/or insulin secretagogues

 blood glucose levels > 250 mg/dL especially if pt is symptomatic then insulin therapy should be considered.

• HYPERTENSION

• Mechanism:MC Effect-Na retention also due to GC induced

vasoconstriction

• A/d Effect:CHF,excessive wt gain,hypokalemia

• Therapy Effect:CS with high MC effect,therapy over 1 yr,pulse CS

• Additional risk factor:Prior hypertension,elderly patient

• Prevention:Na restriction,choose CS with low MC effect

3 Thiazides can also be prescribed

• HYPERLIPIDEMIA

• Mechanism:GC Effect-catabolic state,initiated by elevated lipoprotein lipase

• A/d Effect:hypertriglyceridemia

• Therapy Effect:high CS dose

• Additional risk factor:caloric/saturated fat excesses,

personal/family history of hyperlipidemai,DM,hypothyroidism

• Prevention:low calorie,low saturated fat diet

• Diagnosis: triglycerides level

• Management: Gemfibrozil,statins

• CUSHINGOID CHANGES

• Mechanism:Altered fat distribution,result of overall fat

catabolism

• A/d Effect:moon facies.truncal obesity,buffalo hump

• Therapy Effect:CS for atleast 2-3 months

• Additional risk factor:Excessive caloric intake due to increased appetite

• Prevention:Dietary measures,exercise

• Diagnosis:

 Low ACTH level

 Low cortisol level

 No response to cosyntropin stimulation test

 Higher than normal fasting glucose

 Low blood potassium level

 Low bone density as measured by dual x-ray absorptiometry (DEXA)

 High cholesterol particularly high TG & low HDL

HPA AXIS EFFECTS

• Mechanism:Reduced GC & MC reserves

• A/D Effects:Steroid withdrawl syndrome

• Diagnosis: By History of patient

• Management: Raise CS dose then taper much more slowly

• Pathophysiology: Corticosteroid administration results in a negative feedback effect via glucocorticoid receptors in anterior

hypothalamus which in turn suppresses production of CRH & ACTH

• Prolonged suppression of ACTH levels leads to atrophy of adrenal cortex & secondary adrenal insufficiency

• Therapeutic glucocorticoid administration is M/C cause of

secondary AI

• Chronic administration of exogenous glucocorticoids induces

atrophy of pituitary corticotroph cells

• Clinically relevant if exogenous steroid therapy is withdrawn too rapidly

• C/F: anorexia, nausea, emesis, weight loss, fatigue, myalgias,

arthralgias, headache, abdominal pain, lethargy, postural

hypotension, fever & skin desquamation

Clinical manifestations of adrenal insufficiency

Strategies to prevent steroid induced HPA axis suppression:

• Acute adrenal insufficiency is a feared complication

• No good predictive marker to anticipate acute AI

• Clinical evaluation remains key element in its diagnosis

• If AI is suspected,HPA suppression can be assessed with dynamic

• The first step is reduction from pharmacological to physiological doses

• This depends on the disease activity and the level of control with

steroids.

• The next step is to taper from physiological dose to complete

withdrawal and this depends on the degree of HPA suppression.

• In short term treatments (< 10 days) irrespective of dosage or type of steroid cessation of therapy should be abrupt

shortening total length of therapy & diminishing S/Es

• In intermediate term treatments (10-30 days) glucocorticoid should be withdrawn over a period of 2 weeks with dose

reduction every 4 days

• In long term treatments some principles for dose reduction should be observed prior to medication withdrawal:

(a) switch to short or intermediate-acting glucocortcoids

(b) reduce no of doses aiming at once-a-day dosing in morning

(c) gradual glucocortcoid dose reduction (e.g for doses of prednisolone

above 20 mg, the reduction should be no more than 25% every 4 days; for doses between 10-20 mg the reduction should be no more than 2.5 mg every 7 days and for doses < 10 mg the reduction

should be no more than 2.5 mg every 15 days).

Strategies for management of established HPA axis suppression

• In the end of the protocol for dose reduction HPA axis testing can

be performed with morning dosage of serum cortisol

– Levels greater than 10 mcg/dL indicate adequate recovery

of the axis and allow glucocorticoid withdrawal

– Levels less than 5 mcg/dL indicate suppressed axis and

need of dose reduction with an additional waiting period

of 2-4 weeks before cessation

– Cortisol concentration kept between 5 and 10 mcg/dL

requires ACTH stimulation test to ensure adrenal

recovery& adequate endogenous cortisol production in the face of stressful situations

A suggested algorithm for withdrawal from chronic steroid

therapy Physiologic doses

of glucocorticoid are equivalent to prednisone 5 to 7.5 mg/d or

hydrocortisone 15 to 20 mg/d.

• Patients should add 5–10 mg hydrocortisone to their normal

regimen shortly before strenuous activities

• More severe physical stress such as fever requires doubling of daily doses until recovery

• In vomiting/diarrhoea drug should be administered parenterally

• For major surgery, trauma and diseases that require monitoring in intensive care pt should receive iv infusions of 100–150 mg

hydrocortisone in 5% glucose per 24 h

• Results of some studies advocate lower doses (25–75 mg/ 24 h) for minor / moderate surgical stress

• MANAGEMENT

• Immediate iv administration of 100 mg hydrocortisone followed by 100–200 mg in 24 h and continuous infusion

of larger volumes of physiological saline solution (initially

1 L/h) under continuous cardiac monitoring

• In case of newly diagnosed (or suspected) adrenal crises treatment must not be delayed by diagnostic work-up

• Baseline blood samples for ascertainment of cortisol and ACTH should be drawn immediately before

hydrocortisone administration

RENAL SYSTEM - Fluid and electrolyte balance

• Associated with sodium & water retention

• Potassium loss occurs & hypokalaemic alkalosis may develop

MANAGEMENT

• Recommend a low salt diet

• Diet rich in K (most fruits, vegetables, especially broccoli and

carrots, fish & poultry)

• Occasionally K supplements are required

• If a thiazide diuretic is chosen as the antihypertensive agent the serum potassium should be carefully monitored

• Thiazides also have a beneficial effect on osteoporosis by reducing calcium loss in the urine

STEROIDS AND BONE

• Comparison of normal cycle

of bone remodeling (upper panel) with an abnormal one caused by steroid excess

(lower panel)

• Decreased number of osteoblasts & their premature apoptosis as well as

incomplete repair of bone in latter

• Newly formed bone is in light tan

PATHOPHYSIOLOGY

• Dose & duration of steroid use

• Underlying medical conditions

which independently could lead

to bone loss such as RA

PREVENTION

• Undertake weight bearing exercise (such as brisk walking)

• Stop smoking & alcohol intake

• Avoidance of activities such as heavy lifting, high-impact aerobics &

contact sports

• Adequate dietary intake (e.g 3-4 dairy serves each day) or calcium tablets up to a daily intake of 1500mg elemental calcium per day

• Vitamin D in various forms including monthly colecalciferol 50,000 units (1.25 mg)

• Oestrogen i.e hormone replacement tablets in females that have had early menopause

• DOC - Bisphosphonates (alendronate, etidronate, zolidronic acid) are prescribed for patients at higher risk of fracture.

Initial laboratory assessment for

glucocorticoid-induced osteoporosis.

• Aim - commence therapies before bone loss occurs

• Studies have demonstrated that bone loss occurs early

• Within first 3 to 6 months

• Bone loss that has occurred is usually never fully regained even after steroids are discontinued

• Bisphosphonates(alendronate, cyclical etidronate &

risedronate) our recommended first-line therapy for the prevention & treatment of GIOP.

• At both lumbar spine & femoral neck

Treatment sequence for prevention & management of steroid

induced osteoporosis

Treatment of steroid induced osteoporosis

bone ischemia and necrosis.

• increased lipids -cause fat emboli which occlude blood vessels

• fatigue fractures occur which cannot mend

PREVENTION & MANAGEMENT

• Early detection is imp because early intervention may prevent progression

to degenerative joint disease requiring joint replacement

• 20 % of pts with AVN have N x-rays & bone scan shows only non-specific changes

• MRI : most sensitive techniques

• Patients should be regularly questioned about pain and limitation of

motion of joints

• The magnetic resonance T2 weighted image shows a double ring sign

representing a central low intensity area of fat necrosis surrounded by an increased signal of vascular proliferation; this is pathognomonic for osteonecrosis

• If imaging shows AVN an orthopedic surgeon skilled in early intervention with core decompression may be able to halt progression of disease

• Patients with AVN have an increased risk that other joints will be affected

• The progression of AVN to destructive joint disease may require joint

replacement surgery

Growth suppression

• Steroids inhibit linear growth

• Reduce growth hormone productionand direct inhibitory effect on bone and connective tissue

• Growth suppression is more likely if steroids are given for > 6 mths

• Administration of deflazacort (oxazoline derivative of

prednisolone), an alternative form of prednisolone, appears to have fewer effects on growth & steroid-inducedosteoporosis but is not being commonly used

STEROID INDUCED MYOPATHY

• Direct catabolic effect on skeletal muscle via effects on intermediary

metabolism that provide amino acids as a substrate for gluconeogenesis

• May be related to:

 decreased protein synthesis

 increased protein degradation

 alterations in carbohydrate metabolism

 mitochondrial alterations

 electrolyte disturbances

 decreased sarcolemmal excitability

• Interfere with insulin-like growth factor-I (IGF-I) signaling - leading to

increased myocyte apoptosis

• Glucocorticoid-induced suppression of Akt1 ultimately results in increased amounts of ubiquitin-ligase atrogin-1 (MAFbx) that targets muscle

proteins for degradation

• Local growth factors production plays a crucial role in

glucocorticoid-induced muscle atrophy

• Glucocorticoids can cause muscle atrophy by altering the muscle production of IGF-I and

myostatin, two growth factors exhibiting opposite effects on muscle mass development

• Decrease in IGF-I together with increase in myostatin both

induced by glucocorticoids inhibit satellite cells activation as well as myoblast proliferation and

Alterations in protein breakdown signaling induced by glucocorticoids Stimulatory effects on protein breakdown results from different mechanisms First, glucocorticoids (GC) stimulate several proteolytic systems by activating transcription factor FOXO Secondly, stimulation of GSK3β may also be involved in the stimulatory effects of glucocorticoids on protein breakdown.

• RISK INCREASES :

 Flourinated steroids ( triamcinolone, dexamethasone, bethametasone)

 Chronic use of steroids ( prednisolone > 30mg/day )

• Presentation :

 1 ACUTE

 2.CHRONIC(CLASSIC )

• Associated with high dose iv

glucocorticoid use

• Present as: acute quadriplegia

• Muscle stretch reflexes typically are

normal.

• Sensory examination should be normal.

• Lab: Most pts have high levels of serum

CK as well as associated

myoglobinuria.EMG may be abnormal

• Biopsy – distinctive loss of thin

filaments by EM Shows focal & diffuse

necrosis of all fiber types, without

predilection for type II fibers.

• Rx- drug withdrawal, supportive care

• Facial & sphincter muscles - spared.

• Myalgias become a prominent feature

• Pelvic girdle muscles are affected more severely and earlier than are pectoral girdle muscles

• Muscle bulk N but muscle atrophy can occur.

• Muscle stretch reflexes typically N

• Sensory examination should be N

• Lab - serum levels of CK typically are within the reference range Creatinine excretion in the urine increases

dramatically & can precede clinical appearance of myopathy by several days.EMG & NCS are N.Myoglobinuria & rhabdomyolysis are absent

• Biopsy – preferential atrophy of type – II muscle fibers

• Rx – drug withdrawal

PREVENTION AND TREATMENT

• PREVENTION:Exercise, caution with steroid tapering after high dose

• Rehabilitation Progra m

• Physical Therapy

• Aerobic exercises and resistance training

• Range-of-motion exercises (either passive, active-assisted or active depending on degree of weakness) and stretching exercises should be performed to prevent joint contractures

• Bed mobility, balance activities, transfer training & gait training should be included to

address decreased mobility.

• Occupational Therapy

• Focus on maximizing patient's ability to independently perform activities of daily living

• Training include use of assistive devices to enhance the patient's performance of self-care tasks

• Balanced forearm orthosis to allow positioning of the upper arm in a manner that permits more independent feeding

• In cases of myopathy caused by long-term corticosteroid use, decreasing dose to < 30 mg/d threshold may result in resolution of muscle weakness

• In patients in whom myopathy has resulted from a short course of high-dose corticosteroid use, partial or complete recovery has been reported following the discontinuation of steroid administration