VAI TRÒ CỦA THUỐC KHÁNG THỤ THỂ VASOPRESSIN Ở BỆNH NHÂN QUÁ TẢI DỊCH CÓ HẠ NATRI MÁU

VAI TRÒ CỦA THUỐC KHÁNG THỤ THỂ VASOPRESSIN Ở BỆNH NHÂN QUÁ TẢI DỊCH CÓ HẠ NATRI MÁU PGS.TS Nguyễn Tá Đông Trung tâm tim mạch - Bệnh viện trung ương Huế BỆNH CẢNH QUÁ TẢI DỊCH CÓ HẠ NATRI MÁU SUY THƯỢNG THẬN SUY TIM MẤT BÙ HỘI CHỨNG SIADH XƠ GAN MẤT BÙ UNG THƯ - Tổn thương vùng đồi ( Viêm, U hay TBMMN - Viêm não, viêm màng não, chấn thương sọ não…) - Hội chứng Guillain-Barré - Bệnh phổi - Do THUỐC - SUY TIM bù Christe P Thomas, MBBS, FRCP, FASN, FAHA; Apr 22, 2017 Chẩn đoán hội chứng SIADH Lâm sàng Tiêu chuẩn cổ điển BartterSchwartz [2] : • Hạ natri máu với giảm áp lực thẩm thấu • Thận tiếp tục thải Natri • Cơ đặc nước tiểu • Khơng có chứng q tải thể tích lâm sàng • Khơng có ngun nhân hạ Natri máu khác • Điều chỉnh hạ Natri máu hạn chế dịch Cận lâm sàng • Điện giải đồ máu Bicarbonate • Áp lực thẩm thấu • Ure, creatinin máu • Đường máu • Điện giải đồ niệu • A Uric máu • Cortisol máu • TSH • Nồng độ AVP huyết tương ALTT= x [Na + K] + Glu/18+ Ure/2,8 Christe P Thomas, MBBS, FRCP, FASN, FAHA; Apr 22, 2017 Triệu chứng lâm sàng hạ Natri máu • • • • • • Khó chịu, bồn chồn hay cáu kỉnh Mất vị giác Buồn nôn nôn mửa Chuột rút run tay, chân Tâm trạng chán nản, suy giảm trí nhớ Thay đổi nhân cách,như chán nản, dễ nhầm lẫn hay ảo giác • Động kinh, lơ mơ, số trường hợp mê CHẨN ĐỐN HẠ NATRI MÁU Chẩn đốn hạ natri máu khi: serum sodium ≤ 135 mmol/L Mức độ Triệu chứng thàn kinh Natri máu Nhẹ Không triệu chứng hay có thay đổi 125 -135 mmol/L nhẹ thần kinh chức sinh lý Vừa Triệu chứng khơng đặc hiệu (nơn khó chịu) 115 -125 mmol/L Nặng Triệu chứng thần kinh tiến triển từ lú lẫn đến hôn mê, tử vong < 115 mmol/L Hội chứng SIADH thuốc • Thuốc điều trị đái tháo nhạt (D insipidus) • Thuốc thường gây SIADH gồm: + lợi tiểu thiazide, + Thuốc ức chế men chuyển: Thuốc khơng vào não angiotensin I vào não kích thích tiết ADH + Thuốc điều trị ung thư như: vincristine, vinblastine, cyclophosphamide liều cao + Clofibrate, chlorpropamide, carbamazepine, phenothiazine, oxytoxin, vasopressin, morphine, barbiturates, nicotine, thuuocs kháng thụ thể serotonin chọn lọc (SSRIs)… + Thuốc tâm thần: fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertrazoline, venlafaxine Hội chứng SIADH thuốc • Thuốc kích thích tuyến n (hypophyse) tiết ADH từ làm tăng tác động ADH gồm nicotine, phenothiazines, trầm cảm tricyclics • Một số thuốc khác có chế làm tăng tác dụng ADH thận như: desmopressin, oxytocin, thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin • Một số thuốc khác gây nên SIADH nhiều chế khác nhau, đó một số chlorpropamide, carbamazepine, vincristine cyclophosphamide… SUY TIM bù cấp BỆNH CẢNH QUÁ TẢI DỊCH CÓ HẠ NATRI MÁU SUY THƯỢNG THẬN SUY TIM MẤT BÙ HỘI CHỨNG SIADH XƠ GAN MẤT BÙ UNG THƯ Christe P Thomas, MBBS, FRCP, FASN, FAHA; Apr 22, 2017 Suy tim bù cấp (ADHF) Normal CHF Death BB Acute event ACEi/ARB Myocardial Function Spironolactone (RALES) Eplerenone (EPHEUS, EMPHASIS) Ivabradine (SHIFT) Diuretics (Lasix) Inotropics (Dopa/dobu) Nesitiride Time Sự đóng góp kiện cấp tính tiến triển suy tim Với lần nhập viện hội chứng suy tim cấp, có cải thiện ngắn hạn; nhiên, bệnh nhân rời khỏi bệnh viện với suy giảm chức tim sau nặng Gheorghiade M, et al Am J Cardiol 2005;96(6A):11G-17G Hướng dẫn điều trị sung huyết suy tim cấp Suy tim cấp với giảm chức tâm thu Oxygen/CPAP Furosemide±vasodilator Đánh giá lâm sàng HA tâm thu > 100 mmHg Vasodilator (NTG, nitroprusside, BNP) HA tâm thu 85 -100 mmHg Vasodilator and / or inotropic (dobutamine, PDEI or levosimedan) HA tâm thu < 85 mmHg Bù dịch? Vận mạch Và/hoặc Dopamine>5 μg/kg/min Và /hoặc norepinephrine Mục tiêu trước mắt cải thiện triệu chứng lâm sàng thứ phát ứ dịch ổn định tình trạng huyết động Không đáp ứng Xem xét liệu pháp học Các thuốc vận mạch Đáp ứng tốt với Fursemide, ACEI , Task Force Members, et al Eur Heart J 2005;26:384-416 10 Samsca® (tolvaptan) sung huyết Suy tim cấp Nghiên cứu QUEST Efficacy and Safety of Tolvaptan in Heart Failure Patients with Volume Overload Despite the Standard Treatment with Conventional Diuretics : A Phase III, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study (QUEST Study) Masunori Matsuzaki & Masatsugu Hori & Tohru Izumi & Masatake Fukunami & for the Tolvaptan Investigators Sàng lọc Ngẫu nhiên hóa Giai đoạn điều trị -7~-4 ngày -3~-1 ngày Đồng ý tham gia N=124 Sau điều trị 1-7 ngày N=53 Theo dõi 8-10 ngày 14-17 ngày N=45 Samsca® (tolvaptan) 15 mg lần/ngày Placebo lần/ngày N=57 N=51 Nhập viện Dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu liều cố định Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, phân nhóm song Dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu liều cố định song Masunori M, et al Cardiovasc Drugs Ther 2011;25(Suppl 1):S33-45 22 Samsca® (tolvaptan) Hiệu với sung huyết Suy tim cấp Kết nghiên cứu QUEST Cải thiện cân nặng triệu chứng sung huyết Cân nặng -1 -2 (n=53) -0.45±0.93 -1.54±1.61 -3 -4 p

VAI TRÒ CỦA THUỐC KHÁNG

THỤ THỂ VASOPRESSIN

Ở BỆNH NHÂN QUÁ TẢI DỊCH

CÓ HẠ NATRI MÁU

PGS.TS Nguyễn Tá Đông Trung tâm tim mạch - Bệnh viện trung ương Huế

Christe P Thomas, MBBS, FRCP, FASN, FAHA; Apr 22, 2017  

Chẩn đoán hội chứng SIADH

• Thận vẫn tiếp tục thải Natri

• Cô đặc nước tiểu

• Không có bằng chứng quá tải

• Nồng độ AVP huyết tương

ALTT= 2 x [Na + K] + Glu/18+ Ure/2,8

Christe P Thomas, MBBS, FRCP, FASN, FAHA; Apr 22, 2017  

Triệu chứng lâm sàng của hạ Natri máu

• Khó chịu, bồn chồn hay cáu kỉnh

• Mất vị giác

• Buồn nôn hoặc nôn mửa

• Chuột rút hoặc run tay, chân

• Tâm trạng chán nản, suy giảm trí nhớ

• Thay đổi nhân cách,như chán nản, dễ nhầm lẫn hay ảo giác

• Động kinh, lơ mơ, một số trường hợp có thể

hôn mê

CHẨN ĐOÁN HẠ NATRI MÁU

  Chẩn đoán hạ natri máu khi: serum sodium ≤ 135 mmol/L  

Hội chứng SIADH do thuốc

• Thuốc điều trị đái tháo nhạt (D insipidus)

• Thuốc thường gây SIADH gồm:

+ lợi tiểu thiazide,

angiotensin I thì vào não và có thể kích thích tiết ADH.

+ Thuốc điều trị ung thư như: vincristine, vinblastine, cyclophosphamide liều rất cao.

+ Clofibrate, chlorpropamide, carbamazepine, phenothiazine, oxytoxin, vasopressin, morphine, barbiturates, nicotine, thuuocs kháng thụ thể serotonin chọn lọc (SSRIs)…

+ Thuốc tâm thần: fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertrazoline, và venlafaxine.

Hội chứng SIADH do thuốc

• Thuốc kích thích tuyến yên (hypophyse) tiết ra ADH  và từ đó làm tăng tác động của ADH gồm nicotine, phenothiazines, và trầm cảm tricyclics

• Một số thuốc khác có cơ chế làm tăng tác dụng của ADH trên thận như: desmopressin, oxytocin,

và thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin

• Một số thuốc khác có thể gây nên SIADH do nhiều cơ chế khác nhau, trong đó một số  như chlorpropamide, carbamazepine, vincristine và cyclophosphamide…

Christe P Thomas, MBBS, FRCP, FASN, FAHA; Apr 22, 2017  

Suy tim mất bù cấp (ADHF)

Sự đóng góp của các sự kiện cấp tính đối với sự tiến triển của suy tim Với mỗi lần nhập viện

vì hội chứng suy tim cấp, có một sự cải thiện ngắn hạn; tuy nhiên, bệnh nhân rời khỏi bệnh viện với một sự suy giảm chức năng tim sau đó nặng hơn.

, Task Force Members, et al Eur Heart J 2005;26:384-416

Hướng dẫn điều trị sung huyết trong suy tim cấp

Suy tim cấp với giảm chức năng tâm thu

Oxygen/CPAP Furosemide±vasodilator Đánh giá lâm sàng

Vasodilator and / or inotropic

(dobutamine, PDEI or levosimedan)

Và /hoặc norepinephrine

1 Fonarow GC, et al Rev Cardiovasc Med 2003;4(Suppl 7):S21-S30 2 Francis G Clev Clin J Med 2006;73(Suppl 2):S8-S13.

Sung huyết là nguyên nhân chính gây nhập viện ở BN suy tim, dữ liệu sổ bộ ADHERE cho thấy gần 50% BN giảm rất ít hoặc không giảm cân nặng trong thời gian nằm viện 1

Khoảng trống lớn giữa hướng dẫn xử lý lý thuyết và thực tế lâm sàng

Thay đổi cân nặng(Ibs)

Các chiến lược lâm sàng dựa trên lợi tiểu không hiệu quả trong việc làm giảm phù 2

Brater DC Drugs 1985;30:427-43

Lựa chọn điều trị sung huyết trong suy tim cấp:

Giới hạn của điều trị hiện nay

Tăng liều lợi tiểu

quai 1

Thay lợi tiểu quai

khác

Phối hợp các lợi tiểu khác 1 Phối hợp giãn

mạch và vận mạch?

Liệu pháp Lợi tiểu quai

Cơ chế hạ Natri máu trong suy tim

Tỉ lệ sống còn liên quan đến hạ Natri máu

Lee et al Circulation 1986;73:257-67.

• Tăng nồng độ Natri máu từ 0.5-1 mEq/hr, không

> 10-12 mEq trong 24 giờ đầu

• Mục tiêu dạt được nồng độ Na+ = 125-130 mEq/L

* Điều trị bao gồm:

+ Natrichlorua ưu trương 3% (513 mEq/L)

+ Lợi tiểu quai + Dịch Natrichlorua

hay tolvaptan)

+ Hạn chế dịch

Điều trị SIADH CẤP (<48 hours)

• Hạn chế dịch

• Kháng thụ thể V2 của AVP

• Nếu không có kháng thụ thể V2 của AVP hoặc thiếu kinh nghiệm dùng kháng thụ thể V2 , Các thuốc khác có thể dùng:

+ Lợi tiểu quai + muối,

+ mannitol,

+ Lithium và demeclocycline

Điều trị SIADH mãn tính

* Lithium: được chỉ định điều trị SIADH từ

năm 1975. Lithium có thể hiệu quả trong cả SIADH cấp hay mãn tính

* Demeclocycline: là k/s nhóm tetracycline, có

tác dụng trong SIADH cũng được biết từ năm

1975 (không được dùng khi SIADH cấp tính vì tác dụng chậm)

* Lựa chọn điều trị mới cho hạ Natri máu trong hội chứng SIADH là thuốc kháng thụ thể Vasopressine: Tolvaptan

Điều trị

Co cơ tử cung

V1b Thùy trước tuyến yên Giải phóng ACTH và β-endorphins

V 2 Ống góp thận Cơ trơn mạch máu Hấp thu nước tự do Giải phóng vWF và yếu tố VIII

Lựa chọn điều trị mới cho sung huyết trong suy tim mất bù cấp

ACTH = Adrenocorticotrophic hormone; vWF = von Willebrand factor

Greenberg A, et al Kidney Int 2006;69:2124-30.

AVP tác động bởi thụ thể dưới phân nhóm

Tolvaptan ( Samsca ® ) Vị trí tác dụng

Verbalis JG, et al Am J Med 2007;120(11 suppl 1):S1-S21 Knoers NVAM N Engl J Med 2005;352(18):1847-50.

Ống góp Mạch thẳng

Sự điều hòa tái hấp thu nước của Vasopressin

từ tế bào ống thận

AVP V 2 Recepto

r AQP3

AQP4

H 2 O

H 2 O AQP2

Exocytic Insertion cAMP

ATP

PKA

Recycling vesicle

AQP2

Endocytic Retrieval

GTP (Gs)

Mayinger et al Exp Clin Endocrinol Diab 1999;107:157-65.

Vai trò của Arginine Vasopressin (AVP) trong Suy Tim

Rosner MH Cardiovac Drugs Ther 2009;23(4):307-15

Các thuốc đối kháng thụ thể Vasopressin V2, trong sự tái hấp thu nước tại thận, hiện đã được phê duyệt và tiếp tục có nhiều nghiên cứu trên BN suy tim

Thụ thể Vasopressin có liên quan đến sự cải thiện nồng độ [Na + ] huyết thanh, lượng nước tiểu thải ra và cân nặng.

Kiểm soát phóng thích AVP trong suy tim

Tăng kháng lực mạch máu

và hậu tải (V1)

Giảm độ thanh thải nước tự do

Và tăng độ thẩm thấu nước tiểu (V2)

Giảm chức năng thất trái

và cung lượng tim kém

Thể tích tuần hoàn động mạch hiệu quả giảm Thụ thể cảm áp động mạch

Giải phóng AVP không do thẩm thấu

Từ vùng dưới đồi tuyến yên

Masunori M, et al Cardiovasc Drugs Ther 2011;25(Suppl 1):S33-45

Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, phân nhóm song song.

Dùng đồng thời với các thuốc lợi tiểu liều cố định

Samsca ® (tolvaptan) đối với sung huyết trong Suy tim cấp

Nghiên cứu QUEST

Efficacy and Safety of Tolvaptan in Heart Failure Patients with Volume Overload Despite the Standard Treatment with Conventional Diuretics

: A Phase III, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study (QUEST Study)

Masunori Matsuzaki & Masatsugu Hori & Tohru Izumi &

Masatake Fukunami & for the Tolvaptan Investigators

Giai đoạn điều trị Theo dõi

Ngẫu nhiên hóa

14-17 ngày

Nhập viện

1-7 ngày

Sau điều trị

-3~-1 ngày

Đồng ý tham gia

Sàng lọc

Dùng đồng thời với các thuốc lợi tiểu liều cố định

Samsca ® (tolvaptan) 15 mg 1 lần/ngày

Mastsuzaki M, et al Cardiovasc Drugs Ther 2011;25:S33-45

Cải thiện cân nặng và các triệu chứng sung huyết

Samsca ® (tolvaptan) Placebo

-2 -3 -4

cả các triệu chứng đều cải thiện tốt hơn ở nhóm tolvaptan so với nhóm giả dược.

Samsca ® (tolvaptan) Hiệu quả với sung huyết trên Suy tim cấp

Kết quả nghiên cứu QUEST

SALT-1 and SALT-2 Pooled Analysis: Primary Endpoint

Change in the Average Daily Area under the Curve (AUC) for the

Serum Sodium Concentration from Baseline

to Day 4 and from Baseline to Day 30

Thiết kế nghiên cứu SALT-1 và SALT-2

thể tích

Maintenance

Off therapy

Follow-up Randomization and

titration started*

Screening

Schrier RW, et al N Engl J Med 2006;355(20):2099-112

với liều 15 mg mỗi ngày Liều tolvaptan tăng lên 30 mg mỗi ngày và sau đó đến 60 mg mỗi ngày- nếu

cần, dựa trên nồng độ natri huyết thanh

huyết thanh từ đường cơ sở đến ngày thứ 4 và sự thay đổi từ đường cơ sở đến ngày 30

*Daily titration based on serum [Na+] levels.

Changes in Serum [Na + ] in ADHF and Hyponatremia

Hauptman et al J Card Fail 2013;19:390-7.

100

0

80 60 40 20

% of Patients with Serum [Na + ] >135 mEq/L at day 1 and discharge

p<0.001 for both comparison

Tolvaptan was associated with greater likelihood of normalization of serum sodium than placebo.

Samsca ® (tolvaptan) (n=235) Placebo (n=226)

SAMSCA (tolvaptan): Các khuyến cáo điều trị

ESC 2016 - Hướng dẫn về chẩn đoán, điều trị suy tim cấp và mạn tính

“Thuốc đối kháng Vasopressin như Tolvaptan giúp ngăn chặn tác động của arginine vasopressin (AVP) tại thụ thể V2/ống góp thận và thúc đẩy aquaresis Tolvaptan có thể được sử dụng để điều trị BN có quá tải thể tích và hạ Natri máu đề kháng (tác dụng phụ: khát và mất dịch).”

European Heart Journal (2016) 37, 2129–2200

ACCF/AHA 2013 - Hướng dẫn Điều trị Suy tim

“Ở các BN nhập viện với quá tải thể tích, bao gồm suy tim, có hạ Natri máu nghiêm trọng kéo

dài và có nguy cơ hoặc triệu chứng nhận thức mặc dù đã hạn chế dịch và tối ưu hóa điều trị, thuốc đối kháng Vasopressin có thể được cân nhắc dùng ngắn hạn để cải thiện nồng độ Natri

máu (Khuyến cáo Mức IIb, Mức bằng chứng B)

Canadian Journal of Cardiology 29 (2013) 168–181

• Bệnh nhân: LÊ THI PHƯƠNG NG… nữ, 40 tuổi

• Vào viện: 12/011/2017

• Lý do: Khó thở, phù toàn thân

• Bệnh nhân có TS hở van 2 lá, rung nhĩ, suy tim đang điều trị duy trì với các thuốc: Imidapril 5 mg, furosemide 80 mg/ uống; Kali 1 g; Verospiron 50 mg; bisoprolol 2,5 mg; sintrom 1/4 mg…

Cách nhập viện 5 ngày, bệnh nhân đau khớp gối T có sưng nóng đỏ nên tự uống kháng viêm thì có đở sưng đau khớp, nhưng thấy ngày càng phù to, tăng cân nhanh và khó thở phải ngồi dậy thở thì ngưng thuốc khớp nhưng tình trạng khó thở vẫn ngày càng nặng hơn dù vẫn đang uống thuốc tim mạch đều đặn Nên xin nhập viện.

TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG

* Khám lúc vào viện:

• Mạch: 116 l/ph không đều; HA: 95/60 mmHg, tay chân ấm, không vả mồ hôi

• Phù tay chân, phù mặt và da bụng

• Tiểu khoảng 900 mml/24 giờ

• TM cổ nổi ở tư thế 45ᴼ, gan lớn 3 cm dưới sườn

• Tim không đều, TTT 3/6 ở mỏm lan ra nách

• Phổi nghe nhiều rales ẩm ở hai đáy, có hội chứng tràn dịch đáy phổi (P)

• Có buồn nôn, nhưng không nôn, không đau bụng

TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG

▲: Hở van 2 lá, rung nhĩ nhanh- suy tim mất bù cấp

Được điều trị: như trước, tăng thêm lợi tiểu và chuyển từ dạng uống sang dạng tiêm TM 120 mg/ngày, thêm Digoxin 0,125 mg/ngày, hạn chế uống nước

TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG

* 2 ngày sau, bệnh vẫn không thuyên giảm nhiều, còn khó thở không nằm được, phù toàn, gan vẫn còn lớn 2 cm dưới sườn, TM cổ nổi thư thế 45ᴼ, phổi đầy rales cả 2 phế trường…???

Ure: 8,4 mmol/l và Creatinin: 127 μmol/l (tăng thêm)

Bệnh tỉnh, buồn nôn và nôn nhiều, tăng lên sau ăn (Bs trực cho

Chẩn đoán thêm: Hạ Natri máu;

Hai ngày sau bệnh nhân đã cảm giác đỡ

hơn tuy vẫn còn khó thở và nôn ít hơn

Dần dần bệnh nhân khỏe hơn, bớt khó

thở và hết nôn sau ngày thứ 3.

TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG

Sau 4 ngày, (18/11)bệnh nhân cảm giác khỏe hơn hẳn, giảm cân nhanh, phù tứ chi giảm hẳn, tiểu nhiều hơn (1,5l/24 giờ); còn khó thở nhẹ khi gắng sức, đêm nằm ngủ được Mạch: 79 l/ph; HA: 100/65 mmHg.* Kết quả Na+ máu qua các ngày điều trị:

• 12/11: Natri máu: 121 mmol/l

• 14/11: Natri máu: 116 mmol/l

• 14/11: Natri máu: 118 mmol/l

• 15/11: Natri máu: 122 mmol/l

• 16/11: Natri máu: 128 mmol/l

• 17/11: Natri máu: 131 mmol/l

• 18/11: Natri máu: 137 mmol/l

TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG

Thay đổi nồng độ Na+ máu khi điều trị Samsca

Quá tải thể tích có hạ Natri máu

• Hạn chế dịch

• Tăng liều lợi tiểu quai

• Dùng kháng ADH: Tolvaptan - SAMSCA (nếu có)

• Thuốc hỗ trợ co bóp TM

• Siêu lọc

• Cần có giải pháp mới: Tolvaptan (Samsca) 15 mg là lựa

chọn với nhiều tác dụng có lợi trong điều trị sung huyết có

hạ Natri máu

• Đã được chứng minh qua các nghiên cứu và trên thực tế lâm sàng (ca: suy tim mất bù cấp có hạ natri máu).

Xin chân thành cảm ơn !