CÁC SULFAMID KHÁNG KHUẨN KHÁNG SINH PEPTID

I. ĐẠI CƯƠNG1. LỊCH SỬ Những năm đầu thế kỷ các nhà khoa học nhận thấy phẩm nhuộm có tác dụng kháng khuẩn ( thường rất độc). Năm 1913, tìm thấy phẩm azoic cryzoidin tác dụng diệt khuẩn, tương đối ít độc: Thêm nhóm –SO2NH2 => phẩm nhuộm bền ( gắn chặt vào protein). Vì vậy ta gắn thêm vào cryzoidin nhóm sulfamido cho một chất có tác dụng chống tụ cầu và liên cầu là prontosil: Là chất kháng khuẩn đầu tiên thu được bằng phương pháp tổng hợp toàn phần. Prontosil khó tan trong nước, thêm nhóm COOH tạo muối dễ tan: Rubiazol Prontosil có tác dụng tốt trên liên cầu trên invivo nhưng không có tác dụng trên invivo, khi vào cơ thể prontosil chuyển hóa thành chất có tác dụng kháng khuẩn. Phân tích công thức prontosil thấy là azoic được điều chế cách diazo hóa paminobenzensulfonamid ( sulfanilamid ) ngưng tụ với mphenylendiamin: Thay m phenylendiamin bằng các amin hoặc các phenol khác thu được các dẫn chất có tác dụng kháng khuẩn nhưng khi thay sulfanilamid bằng các anilin khác nhau thu được các chất không có tác dụng kháng khuẩn. Có thể sulfanilamid cho thấy có tác dụng kháng khuẩn tốt. Kiểm tra nước tiểu người uống prontozin thấy có sulfanilamid dưới dạng acetyl hóa. Sulfanilamid thành sulfamid đầu tiên trong lịch sử. Phát hiện prontosil và sulfanilamid mở ra kỷ nguyên mới trong hóa trị liệu các bệnh nhiễm khuẩn. Dựa cấu trúc sulfanilamid tổng hợp rất nhiều sulfamid (khoảng 40 loại làm thuốc ). Ưu điểm sulfamid :Có thể sản xuất lớn, giá thành rẻCó tác dụng khác: lợi tiểu, hạ đường huyếtCác tác dụng phụ của sulfamid đã được khắc phục tốt.2. LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG DƯỢC HỌCCông thức chung sulfamid: 2.1 N ở vị trí 4 ( N4) Nhóm R1NH ở vị trí para với nhóm sulfamid mới có tác dụng N4 phải tự do là ở dạng NH2, thế trên NH2 đều mất tác dụng. Thực tế gặp nhiều sulfamid có nhóm thế trên NH2: Ftalazon không có tác dụng trên invitro nhưng khi vào cơ thể nhờ tác dụng một số men trong ruột và do vi khuẩn tiết ra ftalazon bị thủy phân giải phóng sulfathiazon có tác dụng ( chỉ tác dụng tại chổ và làm thuốc kháng khuẩn đường ruột). N4 phải gắn trực tiếp trên nhân thơm trừ sulfamilon: Thay nhóm NH2 bằng nhóm khác => không tác dụng kháng khuẩn. Một số dẫn chất sulfamid không có nhóm NH2 vẫn có tác dụng: Cloramin T Cloramin B Nhưng cơ chế tác động hoàn toàn khác sulfamid.2.2 Nhân benzen Thế nhân benzen bằng các nhân khác => giảm hoặc mất tác dụng nhưng có thể tạo ra tác động khác2.3 Nhóm sulfamid Thay nhóm sulfamid bằng nhóm khác => giảm hay mất tác dụng Thế H bằng nhóm thế khác => giảm tác dụng, thế bằng dị vòng => tác dụng tốt.Bảng 16.1 Một số sulfamid chính R1R2Tên quốc tếHNH2SulfanilamidH SulfapyridinH SulfathiazolH SulfadiazinH SulfamerazinH SulfadimerazinH SulfadimethoxinH SulfamethoxypyridazinH SulfadoxinH SulfamethoxazolHNHCOCH3SulfacetamidH Sulfaguanidin FtalylsulfathiazolHOOCCH2CH2CO Suxinyl sulfathiazol3. TÍNH CHẤTSulfamid:Ở dạng tinh thể trắng hoặc hơi vàng nhạt trừ prontosil, không mùi, vị đắng.Ít tan trong nước, benzen, cloroform. Tan trong alcol, glycerin, aceton.Là những chất lưỡng tính.Tan trong kiềm loãng ( tính acid): Là dẫn chất kim loại do thay thế nguyên tử H bằng kim loại vì nhóm –SO2 la,f tăng tính linh động của H. Ngoài Na có thể thay thế H bằng kim loại khác Cu, Co, Ag,…Tính base: có nhóm NH2 tự do nên các sulfamid cho muối với các acid.oPhản ứng đặc trưng:Đốt các sulfamid trong ống nghiệm cho những cặn có màu khác nhau.Nhân benzen cho các phản ứng thế có thể áp dụng định tính hay định lượng. Nhóm NH2 phản ứng với paminobenzaldehyd (PDAB) cho sản phẩm có màu dùng để định tính và định lượng: Nhóm amin thơm cho phản ứng diazo hóa dùng để định tính và định lượng: 4. KIỂM NGHIỆMĐịnh tính Dùng tất cả các phản ứng trên ngoài ra có thể dùng phương pháp vật lý: sắc ký, phổ hồng ngoại, tử ngoại,…Định lượng Dùng phương pháp đo nitrit hoặc tạo màu với PDAB để so màu. Phương pháp acidbase. Sulfamid nhóm acid đủ mạnh để định lượng bằng NAOH 0,1N trong môi trường nước: sulfadiazin, sulfacetamid,… Đa số sulfamid là những acid yếu phải định lượng trong môi trường khan ( dung môi thường dimethylformamid, chất chuẩn độ natrimethylat, chỉ thị xanh thymol) Nhóm NH2 có tính base yếu định lượng bằng HCLO4 trong acid acetic khan với chỉ thị tím tinh thể.5. TÁC DỤNG DƯỢC LÝ5.1 Dược động học Trừ sulfamid không hấp thu ua đường tiêu hóa và sử dụng trị nhiễm khuẩn đường ruột: ftalazon, sulfaguanidin,… Đa số sulfamid hấp thu nhanh qua đường ruột. 70% sulfamid hấp thu và tìm thấy trong nước tiểu. Cơ chế hấp thu chưa rõ. Sulfamid có thể hấp thu qua dạ dày, da, hô hấp,…hấp thu qua đường ruột ít tác dụng phụ nhất. Được phân phối khắp các tế bào cơ thể, nhanh chóng đi vào màng phổi, hoạt dịch mắt và các dịch tương tự. Có thể đi vào màng não. Khả năng thấm vào màng não khác nhau và phun thuộc vào nhiều yếu tố: mức độ gắn protein, mức độ acetyl hóa, mức độ tổn thương của màng não. Có thể đi qua nhau thai đến bào thai. Sulfamid thường xuất hiệm trong máu bào thai khoảng 3 giờ, đạt 5090% nồng độ trong huyết tương mẹ. Trong cơ thể tham gia các chuyển hóa:Gắn proteinAcetyl hóaLiên hợp glucuronic5.2 Phổ kháng khuẩn Sulfamid có phổ kháng khuẩn rộng: tác dụng trên vi khuẩn Gram(+) và Gram() : tụ cầu (Staphylococcus), liên cầu (Streptococcus), phế cầu (Pneumococcus), màng não cầu (Menigococcus),… Xạ khuẩn: Actinomyces Virus mắt hột Sulfamid không có tác dụng trên: M. Tubeculosis, M. Leprea, Ricketsia, Plasmodia, nấm,… 5.3 Cơ chế tác động của Sulfamid 1938 sulfamid trên vết thương chưa rửa sạch thường mất tác dụng. Men bia, gan tụy,… cũng làm mất tác dụng sulfamid. 1940 Wood và Filder tách paminobenzoic (PAB) ức chế tác dụng sulfamid. Từ kết quả đưa ea thuyết đối kháng tương tranh: sulfamid và PAB cạnh tranh theo quy luật khối lượng, khi đưa sulfamid vào sẽ chiếm lấy chỗ của PAB trong quá trình tổng hợp acid folic. Vi khuẩn không sử dụng sulfamid dẫn đến rối loạn chuyển hóa và vi khuẩn bị tiêu diệt. Có hiện tượng đối kháng tương tranh vì cấu trúc sulfamid gần giống PAB: PAB có tác dụng hoạt hóa một số enzym cần thiết cho sự phát triển của vi khuẩn: Sulfamid có tác dụng với enzym: Giải thích cơ chế không những của sulfamid có thể mở rộng cho các thuốc khác trên cơ sở thuyết đối kháng tương tranh.Giải thích nguyên nhân của sự tương kị dược lý giữa sulfamid và một số thuốc dẫn chất PAB, ví dụ thuốc tê loại procain: ProcainHệ quả: ra đời khái niệm các chất kháng vitamin hay các chất chống chuyển hóa, lưu ý là chất kháng acid folic. Acid folic tham gia vào tạo các scid nhân trong quá trình phân chia tế bào, tổng hợp chất kháng acid folic bằng cách thay đổi cấu trúc acid folic một chút. MetopterinHạn chế: Không giải thích sự đối kháng giữa sulfamid và 1 số chất không có cấu trúc giống sulfamid Ngoài tác dụng cạnh tranh với PAB các dị vòng ức chế một số men cần thiết cho sự phát triển của vi khuẩn  sulfamid có tác dụng chọn lọc trên các vi khuẩn. Tác dụng ức chế vi khuẩn đạt mức tối đa khi pKa của sulfamid gần với pH của môi trường (khoảng 7):Sulfathiazon (pKa6,8) > sulfadiazin (6,4) > sulfanilamid (10,5) Khi sử dụng sulfamid nhiều có thể dẫn đến sự đề kháng. Sự đề kháng có thể xảy ra theo nhiều cách:Vi khuẩn tạo ra nhiều PAB hơn.Vi khuẩn sử dụng PAB hiệu quả hơn.Vi khuẩn tự thích ứng với hoàn cảnh mới như tìm cách giải quyết con đường sinh chuyển hóa kh sulfamid chiếm chổ PAB.Làm mất tác dụng sulfamid bằng cách kết hợp với sulfamid thành chất không có tác dụng.5.4 Độc tính sulfamidTác dụng phụ khi sử dụng sulfamid:Rối loạn hệ thống tạo máuThậnPhản ứng tăng nhạy cảmII. MỘT SỐ SULFAMID KHÁNG KHUẨN CHÍNHDựa trên tác dụng chia 2 nhóm:•Sulfamid tác động toàn thân•Sulfamid tác động tại chổ Sulfamid tác động toàn thân hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, khuếch tán tốt tới các tổ chức cơ thể. Nhóm này chia ra:oSulfamid tác động nhanhoSulfamid tác động chậmoSulfamid tác động trung gian1. Sulfamid tác động nhanh Hấp thu nhanh và thải trừ nhanh nên phải uống nhiều lần trong ngày.SULFANILAMID C6H8N2O2STên khoa học: 4Aminobenzenesulfonamid, panilinesulfonamid; psulfamidoanilinTính chất•Bột kết tinh trắng, không mùi, vị hơi đắng.•Tan : glycerol, HCl, dung dịch KOH và NaOH. Không tan trong cloroform, ether, benzen.•Nhiệt độ nóng chảy: 164,5166,50C•Trung tính với giấy quỳ, pH : 5,86,1.•UV max: 255, 312nm.Chỉ định•Có tác dụng trên màng não cầu, liên cầu. Hiện nay ít dùng vì độc tính tương đối cao và bị acetyl hóa nhiều.•Chỉ được dùng làm nguyên liệu tổng hợp sulfamid khác.Dạng dùng•Viên 0,5g•ống tiêm 5ml dung dịch 110Liều dùng•Uống 68gngàySULFASALAZIN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG



BÁO CÁO

HÓA DƯỢC 2

Năm 2020

cryzoidin tác dụng diệt khuẩn, tương đối ít độc:

- Thêm nhóm –SO2NH2 => phẩm nhuộm bền ( gắn chặt vào protein) Vì vậy

ta gắn thêm vào cryzoidin nhóm sulfamido cho một chất có tác dụng chống tụcầu và liên cầu là prontosil:

CHỦ ĐỀ

3:(PHẢN

- Là chất kháng khuẩn đầu tiên thu được bằng phương pháp tổng hợp toàn phần.

- Prontosil khó tan trong nước, thêm nhóm COOH tạo muối dễ tan:

sulfanilamid cho thấy có tác dụng kháng khuẩn tốt Kiểm tra nước tiểu người uống prontozin thấy có sulfanilamid dưới dạng acetyl hóa.

- Sulfanilamid thành sulfamid đầu tiên trong lịch sử Phát hiện prontosil và sulfanilamid mở ra kỷ nguyên mới trong hóa trị liệu các bệnh nhiễm khuẩn Dựa cấu trúc sulfanilamid tổng hợp rất nhiều sulfamid (khoảng 40 loại làm thuốc )

- Ưu điểm sulfamid :

 Có thể sản xuất lớn, giá thành rẻ

 Có tác dụng khác: lợi tiểu, hạ đường huyết

 Các tác dụng phụ của sulfamid đã được khắc phục tốt

2 LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG DƯỢC HỌC

Công thức chung sulfamid:

2.1 N ở vị trí 4 ( N 4 )

- Nhóm R1NH- ở vị trí para với nhóm sulfamid mới có tác dụng

- N4 phải tự do là ở dạng NH2, thế trên NH2 đều mất tác dụng Thực tế gặp nhiều sulfamid có nhóm thế trên NH2:

- Ftalazon không có tác dụng trên invitro nhưng khi vào cơ thể nhờ tác dụng

một số men trong ruột và do vi khuẩn tiết ra ftalazon bị thủy phân giải phóng sulfathiazon có tác dụng ( chỉ tác dụng tại chổ và làm thuốc kháng khuẩn đường ruột)

- N4 phải gắn trực tiếp trên nhân thơm trừ sulfamilon:

- Thay nhóm NH2 bằng nhóm khác => không tác dụng kháng khuẩn.

 Tan trong kiềm loãng ( tính acid):

- Là dẫn chất kim loại do thay thế nguyên tử H bằng kim loại vì nhóm –SO2

la,f tăng tính linh động của H Ngoài Na có thể thay thế H bằng kim loại khác

Cu, Co, Ag,…

 Tính base: có nhóm NH2 tự do nên các sulfamid cho muối với các acid

- Dùng phương pháp đo nitrit hoặc tạo màu với PDAB để so màu.

- Phương pháp acid-base Sulfamid nhóm acid đủ mạnh để định lượng bằng NAOH 0,1N trong môi trường nước: sulfadiazin, sulfacetamid,… Đa số sulfamid là những acid yếu phải định lượng trong môi trường khan ( dung môi thường dimethylformamid, chất chuẩn độ natrimethylat, chỉ thị xanh thymol)

- Nhóm NH2 có tính base yếu định lượng bằng HCLO4 trong acid acetic khanvới chỉ thị tím tinh thể

5 TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

5.1 Dược động học

- Trừ sulfamid không hấp thu ua đường tiêu hóa và sử dụng trị nhiễm khuẩn đường ruột: ftalazon, sulfaguanidin,… Đa số sulfamid hấp thu nhanh qua đường ruột 70% sulfamid hấp thu và tìm thấy trong nước tiểu Cơ chế hấp

thu chưa rõ Sulfamid có thể hấp thu qua dạ dày, da, hô hấp,…hấp thu qua đường ruột ít tác dụng phụ nhất.

- Được phân phối khắp các tế bào cơ thể, nhanh chóng đi vào màng phổi, hoạt dịch mắt và các dịch tương tự

- Có thể đi vào màng não Khả năng thấm vào màng não khác nhau và phun thuộc vào nhiều yếu tố: mức độ gắn protein, mức độ acetyl hóa, mức độ tổn thương của màng não

- Có thể đi qua nhau thai đến bào thai Sulfamid thường xuất hiệm trong máu bào thai khoảng 3 giờ, đạt 50-90% nồng độ trong huyết tương mẹ

- Trong cơ thể tham gia các chuyển hóa:

 Gắn protein

 Acetyl hóa

 Liên hợp glucuronic

5.2 Phổ kháng khuẩn

- Sulfamid có phổ kháng khuẩn rộng: tác dụng trên vi khuẩn Gram(+) và

Gram(-) : tụ cầu (Staphylococcus), liên cầu (Streptococcus), phế cầu

(Pneumococcus), màng não cầu (Menigococcus),…

- 1938 sulfamid trên vết thương chưa rửa sạch thường mất tác dụng Men bia,gan tụy,… cũng làm mất tác dụng sulfamid.

- 1940 Wood và Filder tách p-aminobenzoic (PAB) ức chế tác dụng sulfamid

Từ kết quả đưa ea thuyết đối kháng tương tranh: sulfamid và PAB cạnh tranh theo quy luật khối lượng, khi đưa sulfamid vào sẽ chiếm lấy chỗ của PAB trong quá trình tổng hợp acid folic Vi khuẩn không sử dụng sulfamid dẫn đến rối loạn chuyển hóa và vi khuẩn bị tiêu diệt Có hiện tượng đối kháng tương tranh vì cấu trúc sulfamid gần giống PAB:

PAB có tác dụng hoạt hóa một số enzym cần thiết cho sự phát triển của vi khuẩn:

Sulfamid có tác dụng với enzym:

 Giải thích cơ chế không những của sulfamid có thể mở rộng cho các thuốc khác trên cơ sở thuyết đối kháng tương tranh

 Giải thích nguyên nhân của sự tương kị dược lý giữa sulfamid và một

số thuốc dẫn chất PAB, ví dụ thuốc tê loại procain:

 Hệ quả: ra đời khái niệm các chất kháng vitamin hay các

chất chống chuyển hóa, lưu ý là chất kháng acid folic Acid folic tham gia vào tạo các scid nhân trong quá trình phân chia tế bào, tổng hợp chất kháng acid folic bằng cách thay đổi cấu trúc acid folic một chút

Metopterin

 Hạn chế: Không giải thích sự đối kháng giữa sulfamid và 1

số chất không có cấu trúc giống sulfamid

- Ngoài tác dụng cạnh tranh với PAB các dị vòng ức chế một số men cần thiếtcho sự phát triển của vi khuẩn  sulfamid có tác dụng chọn lọc trên các vi khuẩn

- Tác dụng ức chế vi khuẩn đạt mức tối đa khi pKa của sulfamid gần với pH của môi trường (khoảng 7):

Sulfathiazon (pKa-6,8) > sulfadiazin (6,4) > sulfanilamid (10,5)

- Khi sử dụng sulfamid nhiều có thể dẫn đến sự đề kháng Sự đề kháng có thểxảy ra theo nhiều cách:

 Vi khuẩn tạo ra nhiều PAB hơn

 Vi khuẩn sử dụng PAB hiệu quả hơn

 Vi khuẩn tự thích ứng với hoàn cảnh mới như tìm cách giải quyết con đường sinh chuyển hóa kh sulfamid chiếm chổ PAB

 Làm mất tác dụng sulfamid bằng cách kết hợp với sulfamid thành chất không có tác dụng

II MỘT SỐ SULFAMID KHÁNG KHUẨN CHÍNH

Dựa trên tác dụng chia 2 nhóm:

 Sulfamid tác động toàn thân

Tên khoa học: 4-Aminobenzenesulfonamid, anilinesulfonamid;

p-sulfamidoanilin

Tính chất

 Bột kết tinh trắng, không mùi, vị hơi đắng

 Tan : glycerol, HCl, dung dịch KOH và NaOH Không tan trong

cloroform, ether, benzen

Tính chất

 Bột mịn màu vàng sáng hay vàng nâu

 Không tan trong nước, methylen clorid rất ít

 Tan trong ethanol, dung dịch hydroxyd kiềm loãng

Chỉ định

 Điều trị viêm đại tràng

Tác dụng phụ

 Chưa thấy nguy cơ trên phụ nữ có thai

 Làm giảm tinh trùng trên đàn ông

 Cẩn thận với phụ nữ cho con bú vì có thể làm vàng da ở trẻ sơ sinh

 Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn ở 1/3 bệnh nhân dùng thuốc Có thể làm da và nước tiểu chuyển sang vàng cam nhưng không đáng ngại

 Thiếu máu hay tan huyết có thể gặp nhưng hiếm

 Tác dụng khác: đau đầu, dị ứng, nhạy cảm với ánh sáng

 Bột kết tinh trắng hay trắng ngà trở thành sẫm dần ngoài ánh sáng, không mùi, gần như không vị.

 Rất ít tan trong nước, cồn và aceton Không tan trong ether và

chloroform Tan trong acid vô cơ loãng và dung dịch hydroxyt kiềm, nước amoniac

 Nhiệt độ nóng chảy 252-256oC

Chỉ định

 Ít tan nhưng hấp thu nhanh và bài tiết chậm nên nhanh chóng đạt nồng

độ cao trong máu

 Trên invitro nó tác dụng hóa kém sulfathiazol nhưng invivo mạnh và ít

SULFAMETHOXYPYRIDAZIN

Tên khoa học : 4-Amino-N- (6-meth oxy-3-pyridazinyl)benzenesulfonamid

Tính chất

 Bột kết tinh trắng, vị đắng

 Tan trong nước ở 37oC

 Hơi tan trong methanol, ethanol

 Tan nhiều trong aceton, dimethylformamid

 Dễ tan trong dung dịch hydroxyd kiềm

 Nhiệt độ nóng chảy 182-183oC; pKa 6,7

 Hấp thu nhanh, thải trừ rất chậm

 Không tan trong ether

 Rất ít tan trong nước, hơi tan trong alcol, methanol

 Tan trong acid vô cơ loãng, hydroxid và carbonat kiềm

3 Sulfamid tác động trung gian

- Hấp thu nhanh và tốc độ thải trừ vừa phải, phân tán đều trong cơ thể, ít bị

acetyl hóa thường uống ngày 2 lần

SULFAMETHOXAZOL

Tên khoa học : 4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benzenesulfonamid

Tính chất

 Tinh thể trắng, không mùi, vị đắng, vững bền với không khí

 Không tan trong nước, ether, cloroform

 Tan trong alcol, aceton

Hai chất cộng lực nhờ ức chế ở 2 khâu khác nhau trong tổng hợp và chuyển hóa acid folic:

- Bactrim dùng để chống thương hàn thay cloramphenicol, trị viêm phổi, viêm tai (không dùng cho trẻ em dưới 2 tuổi)

Liều dùng

 1-2 viên/ngày dùng trong 10-14 ngày

4 Sulfamid đường tiểu

Trị nhiễm khuẩn đường tiểu

Có 2 nhóm:

 Nhóm mạch thẳng

SULFACETAMID

Tên khác: sulfaxylum

C8H10N2O3S

Tên khoa học : N-[(4-Aminophenyl)sulfonyl]acetamid

Thường dùng dạng muối Natri và ngậm 1 phân tử nước

C8H9N2SNa.H2O

Tính chất

 Bột kết tinh trắng hay hơi vàng

 Tan trong 150 phần nước 20oC, 15 phần alcol, 7 phần aceton Tan trong acid vô cơ, hydroxyd, carbonat, kiềm

 Hơi tan trong ether, cloroform, dung dịch nước trung tính, giấy quỳ

 Nhiệt độ nóng chảy 182-184oC

Chỉ định

 Dễ tan trong nước, thải trừ nhanh ít kết tinh

 Tác dung ngắn nhưng tốt khi làm thuốc kháng khuẩn đường tiểu

 Làm thuốc nhỏ mắt

Liều dùng

 6-8g/ngày

5 Sulfamid đường ruột

- Không tan và không hấp thu qua đường tiêu hóa

- Sử dụng trị bệnh đường ruột như tả, lỵ, viêm ruột

SULFAGUANIDIN

 Bột kết tinh trắng, không mùi,không vị Ngoài sáng thành nâu

 Tan trong khoảng 1000 phần nước lạnh, 10 phần nước sôi

 Khó tan trong alcol, aceton

 Dễ tan trong acid vô cơ loãng

 Không tan trong kiềm

 Nhiệt độ nóng chảy 190-1930C

Chỉ định

 Ít tan trong kiềm nên không hấp thu ở ruột

 Có ảnh hưởng tới vi khuẩn đường ruột, nên uống thêm men tiêu hóa

và vitamin B1

Liều dùng

 12-15g/ngày

FTALYLSULFATHIAZOL

 Gần như không tan trong nước

 Hơi tan trong cồn

 Không tan trong ether, chloroform

 Dễ tan trong HCl, kiềm

- Dùng dưới dạng bột, thuốc mỡ: sulfanilamid, sulfadiazin.

- Muối bạc sulfadiazin: kháng khuẩn rất tốt

- Sulfamid chuyên sử dụng ngoài da, không chịu tác động của PAB là

- Các chất này có một số điểm chung về cấu tạo Phân tử của chúng đượcthành lập từ sự liên kết của nhiều acid amin (phổ biến hoặc không phổ biến) qua cầu nối peptid Phần lớn acid amin có cấu hình tuyệt đối dạngđồng phân D Hầu hết các peptid này có phần phụ là acid béo Cấu tạo bất thường này làm các peptid khó bị chuyển hóa Thuốc này thường tan tốt trong nước và diệt khuẩn mạnh với các vi khuẩn nhạy cảm do chúng có khả năng gắn kết lên màng tế bào và gây rối tính thấm qua màng, do vậy các chất chuyển hóa cần thiết thoát ra ngoài Tuy nhiên,

các peptid này có độc tính rất cao trên người nên chỉ dùng khi thật sự cần thiết Vi khuẩn nói chung khó phát triển thành các chủng đề kháng với kháng sinh này

- Các peptid thường kém bền khi pha thành dung dịch, khi chịu tác động của nhiệt, ánh sáng và nhất là pH không thích hợp

2 CÁC KHÁNG SINH PEPTID THÔNG DỤNG

 Căn cứ vào vị trí tác động có thể chia thành 2 nhóm:

Kháng sinh peptid tác động lên thành tế bào

Kháng sinh petid tác động lên màng sinh chất

2.1 Nhóm peptid tác động lên thành tế bào

 Gồm có các kháng sinh như bacitracin, vancomycin, teicoplanin

 Các kháng sinh này có cấu trúc khác nhau nhưng có phổ tác động giống

nhau Có ái lực tốt trên vi khuẩn gram dương, nhưng hầu như không có tác dụng trên vi khuẩn gram âm

 Vancomycin và teicoplanin hiện rất hữu hiệu trên các dòng vi khuẩn

gram dương đề kháng methicillin, nhất là trên tụ cầu vàng

(Staphylococcus aureus).

BACITRACIN

Cấu trúc và thành phần chính

 Là hỗn hợp một số kháng sinh kháng khuẩn, cấu trúc hexapeptid có một

nhóm thiazolidin, thu được từ sự lên men của một số dòng Bacillus

licheniformis hoặc Bacillus subtilis

 Thành phần chính của bacitracin là các bacitracin A, B1, B2 and B3

(bacitracin A chiếm khoảng 40 %).

 Tên gọi của chất này là sự ghép giữa tên vi khuẩn tạo ra và tên của người bệnh đầu tiên được trị liệu bằng kháng sinh này (Tracy)

Thành phần của Bacitracin

Tên Công thức X Y RBacitracin A

Tính chất

 Bacitracin là bột trắng vàng, tan trong nước và trong alcol, không tan trong ether, cloroform, benzen và aceton

 Khối lượng phân tử của Bacitracin A khoảng 1450

 Ion Zn2+ có tác dụng làm tăng hoạt tính của bacitracin

 Bacitracin có hoạt tính tốt trên cầu khuẩn gram dương Phổ kháng

khuẩn bao gồm cả Treponema pallidum.

 Hoạt tính kháng khuẩn đôi khi tính bằng đơn vị quốc tế (1 IU = 18,2 mgchế phẩm chuẩn)

Cơ chế tác động

 Tác động bằng cách ức chế sự tổng hợp thành vi khuẩn, do ức chế sinh

tổng hợp peptidoglycan ở giai đoạn sau (có thể là giai đoạn

dephosphoryl hóa) và thêm nữa làm rối loạn chức năng thấm qua màng

sinh chất của tế bào vi khuẩn

Dược động học

 Hấp thu kém qua da, ruột, màng phổi và bao hoạt dịch Không hấp thu qua đường uống

 Thời gian bán hủy là 1,5 giờ Bài xuất qua thận, khoảng 30 % dạng tự

 Thuốc mỡ và thuốc mỡ tra mắt chứa 400-500 IU/g

 Dung dịch 100-200 IU/ml pha trong dd NaCl để bơm vào khớp, vết thương, khoang phổi

TYROTHRICIN

 Là hỗn hợp các polypeptid cấu trúc mạch thẳng và vòng có tác dụng

kháng khuẩn, được ly trích từ quá trình lên men của Brevibacillus brevis

Chứa chủ yếu 2 thành phần quan trọng là gramicidin và tyrocin Các thành phần có tỉ lệ rất nhỏ

Tyrocidin

 Là hỗn hợp các decapeptid vòng, được sản xuất từ Bacillus brevis tìm

thấy trong đất Được tạo thành từ sự sắp xếp theo trình tự khác nhau của 5 aminoacid, đó là các tyrocidin A-E

 Có độc tính khá cao đối với máu và các tế bào sinh sản

Tyrocidin Công thức phân

tử

Phân tửlượng

E C66H88N13O12 1255 L-Phe D-Phe L-Phe

Hình 13.1 Trình Tự các acid amin trong phân tử của tyrocidin

Gramicidin

 Gramicin A được ly trích lần đầu tiên từ hỗn hợp chất kháng khuẩn sinh

ra bỡi trực khuẩn Bacillus brevis Gramicidin A là một polypeptide

mạch thẳng có 15 acid amin, trong đó dạng D- và dạng L-thay đổi nhau trong chuỗi cấu tạo

 Gramicidin chỉ dùng ngoài Tác động chủ yếu trên vi khuẩn gram

dương

 Thuốc diệt khuẩn là do nó có tác dụng như một chất mang ion làm thay đổi tính thấm đối với cation qua màng tế bào vi khuẩn

Gramicidin Công thức Phân tử lượng X Y

L-Val L-Ile L-Val L-Ile

L-TrpL-TrpL-TyrL-Tyr

13.2 Trình tự các acid amin trong phân tử gramicidin

 Tyrothricin có tác dụng trên cầu khuẩn và trực khuẩn gram dương và một số cầu khuẩn gram âm

 Hiện nay chỉ dùng ngoài trị các nhiễm trùng màng nhầy xoang miệng, họng, viêm họng amygdal, viêm lợi, lưỡi

 Dạng dùng: viên ngậm

VANCOMYCIN HYDROCLORID

- Là một phức hợp glycopeptid 3 vòng với phân tử lượng khoảng 1448 Phân

tử mang 1 gốc đường disaccharid, thành phần carbohydrat này không có ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc Vancomycin kết hợp rất chặt với phân tử acyl-D-alanyl-D-alanin, trạm cuối của đơn vị cấu tạo nên thành tế bào vi khuẩn,

do đó làm cho tế bào bị ly giải

- Được sản xuất từ quá trình lên men của vi khuẩn Nocardia orientalis Chất

này có thời gian sử dụng gần 40 năm nhưng thật sự trở nên có ý nghĩa điều trịnhiễm khuẩn trong vòng 10 năm gần đây Hiện nay dùng để điều trị những

trường hợp nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus đề kháng methicillin và các dòng tụ cầu khác (Staphylococi negative coagulation) đa đề kháng

- Vancomycin có được sự quan tâm đặc biệt như vậy là do các yếu tố sau:

 Có sự gia tăng song song với những tiến bộ trong trị liệu những nhiễm trùng mắc phải trong bệnh viện do cầu khuẩn gram dương

 Sự xuất hiện cầu khuẩn gram dương đề kháng với những kháng sinh đầu bảng trong số những tụ cầu

 Sự cải thiện tiến trình tinh khiết hóa của vancomycin và những kiến thức về dược động học làm cho những kháng sinh này sử dụng dễ dàng hơn

- Sự không tinh khiết trong quá trình điều chế (những sản phẩm đồng lên

men) có ảnh hưởng đến phần lớn sự dung nạp không tốt và độc tính của

chúng.

Cấu trúc