1/ Dược động học -Trừ một số sulfamid không hấp thu qua đường tiêu hóa và được sử dụng trị nhiễm khuẩn đường ruột (như ftalazon, sulfaguanidin,…), đa số các sulfamid hấp thu nhanh qua đường ruột. Khoảng 70% sulfamid được hấp thu và tìm thấy trong nước tiểu sau 30 phút. Cơ chế của sự hấp thu chưa rõ. Ngoài ruột sulfamid có thể hấp thu qua dạ dày, da, hô hấp,… nhưng hấp thu qua đường ruột là ít tác dụng phụ nhất. -Sulfamid được phân phối khắp các tế bào của cơ thể, nhanh chóng đi vào màng phổi, hoạt dịch mắt và các dịch tương tự. -Sulfamid có thể đi vào màng não. Khả năng thấm vào màng não của các sulfamid rất khác nhau và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như mức độ gắn protein, mức độ acetyl hóa, mức độ tổn thương của màng não. Thí dụ: sulfadiazin vào màng não 17% trên người thường nhưng trên người bị viêm não có thể tới 66%. Cơ chế hấp thu cũng chưa rõ. -Ngoài ra, sulfamid còn có thể đi qua nhau thai đến bào thai. Sulfamid thường xuất hiện trong máu bào thai sau khoảng 3 giờ và đạt từ 50-90% nồng độ trong huyết tương mẹ. Trong cơ thể sulfamid có thể tham gia một số chuyển hóa sau: + Gắn protein: Nói chung tất cả sulfamid vào máu đều gắn với protein nhưng ở những mức độ khác nhau tùy thuộc tính thấm nước, pKa của thuốc (pKa càng cao thì khả năng gắn protein càng thấp). Khi gắn với protein thuốc mất tác dụng, tuy nhiên thuốc sẽ được giải phóng dần dần nên về mặt lý thuyết dạng liên hợp với protein có thể coi như là một cái kho ngăn cản sự tăng đột ngột sulfamid trong huyết tương và có tác dụng kéo dài tác dụng thuốc. + Acetyl hóa: Quá trình acetyl hóa sulfamid xảy ra ở gan với mức độ khác nhau tùy vào mỗi loại sulfamid và tùy vào cơ thể mỗi người. Các dẫn chất acetyl hóa không có tác dụng, hơn nữa những dẫn chất này thường khó tan, dễ gây kết tinh ở thận. Tuy nhiên hiện nay vấn đề này không còn nghiêm trọng vì người ta đã tạo ra nhiều sulfamid ít acetyl hóa thấp (sulfamethoxypiridazin acetyl hóa 10%), hoặc có dẫn chất acetyl hóa tương đối dễ tan (sulfadiazin). + Liên hợp glucuronic: Ở gan các sulfamid có thể liên hợp với các acid glucuronic. Các dẫn chất liên hợp này vẫn còn tác dụng và dễ tan nên những sulfamid liên hợp glucuronic thường được dùng làm thuốc kháng khuẩn đường tiêu. -Sulfamid thải trừ chủ yếu qua đường tiểu dưới dạng tự do, acetyl hóa, hay liên hợp glucuronic. Độ tan sulfamid ảnh hưởng đến việc thải trừ. Dạng acetyl hóa dễ kết tinh ở thận. Độ tan acetyl sulfamid tăng khi pH nước tiểu kiềm, bởi vậy nên khi dùng sulfamid nên uống nhiều nước và uống kèm NaHCO3. 2/ Phổ kháng khuẩn Sulfamid có phổ kháng khuẩn rộng: tác dụng trên cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) như: tụ cầu (Staphylococus), liên cầu (Streptococus), phế cầu (Pneumococcus), màng não cầu (Menigococcus), lậu cầu (Gonococcus), trực khuẩn lỵ (Shigella), thương hàn (Samonella), E.Coli,… -Xạ khuẩn: Actinomyces. -Virus mắt hột. Sulfamid không có tác dụng trên: M. Tubeculosis, M. Leprea, Ricketsia, Plasmodia, nấm,… c) Cơ chế tác động của sulfamid 1938, người ta thấy khi sử dụng sulfamid trên những vết thương chưa rửa sạch thường mất tác dụng, sau này người ta còn thấy men bia, gan tụy,… cũng làm mất tác dụng sulfamid. 1940, Wood và Filder đã tách ra một chất là p-aminobenzoic (PAB) có tác dụng ức chế tác dụng sulfamid. PAB là thành phần cấu tạo của acid folic, rất cần cho sự phát triển của tế bào vi khuẩn, thiếu PAB vi khuẩn không thể nhân đôi. Từ kết quả này Wood- Fild đưa ra thuyết đối kháng tương tranh. Nội dung của thuyết này là: sulfamid và PAB cạnh tranh nhau theo qui luật khối lượng. Theo Wood, khi đưa sulfamid vào nó sẽ nó chiếm lấy chỗ của PAB trong quá trình tổng hợp acid folic. Vi khuẩn không thể sử dụng sulfamid dẫn đến rối loạn chuyển hóa và kết quả vi khuẩn sẽ bị tiêu diệt. Sở dĩ có hiện tượng đối kháng tương tranh là vì cấu trúc sulfamid gần giống cấu trúc PAB: PAB Sulfamid -Theo các tác giả Liên Xô (cũ) thì PAB không phải là yếu tố phát triển trực tiếp của vi khuẩn. PAB có tác dụng hoạt hóa một số enzym cần thiết cho sự phát triển của vi khuẩn: PAB + enzym không hoạt ↔ enzym hoạt. -Do cấu trúc tương tự nên sulfamid cũng có tác dụng với enzym: SULFAMID + enzym ↔ phức không có tác dụng. -Tuy chỉ là giả thiết nhưng cho đến nay vẫn chưa có thuyết khác có thể thay thế. Nó giải thích cơ chế không những của các sulfamid mà có thể mở rộng cho các thuốc khác trên cơ sở thuyết đối kháng tương tranh và giải thích nguyên nhân có sự tương kị về dược lý giữa sulfamid và một số thuốc dẫn chất PAB, thí dụ các thuốc tê loại procain: -Hệ quả của giả thuyết Wood là ra đời một khái niệm về các chất kháng vitamin hay rộng hơn là các chất chống chuyển hóa. Đáng lưu ý là các chất kháng acid folic (vitamin Bc). Acid folic tham gia vào tạo các acid nhân trong quá trình phân chia tế bào nên người ta tổng hợp những chất kháng acid folic bằng cách thay đổi cấu trúc acid folic. -Tuy nhiên thuyết trên cũng có nhiều hạn chế: + Không giải thích được sự đối kháng giữa sulfamid với một số chất không có cấu trúc giống sulfamid: + Thuyết trên quá đơn giản trong khi quá trình chuyển hóa trong vi khuẩn rất phức tạp và không chỉ có thay thế PAB là có thể hoàn toàn ức chế việc chuyển hóa. Nếu có thể thì có lẽ tác dụng của các loại sulfamid không khác nhau mấy. Nhưng thực tế tác dụng của các sulfamid khác nhau, thí dụ các sulfamid có dị vòng tác dụng tốt hơn các sulfamid mạch thẳng. Theo một số tác giả ngoài tác dụng cạnh tranh với PAB, các dị vòng còn ức chế một số men cần thiết cho sự phát triển của vi khuẩn, vì vậy sulfamid có tác dụng chọn lọc trên một số vi khuẩn. -Chúng ta cũng cần chú ý rằng sulfamid chỉ tác động trên những vi khuẩn tự tổng hợp lấy acid folic, còn những vi khuẩn không tự tổng hợp acid folic hoặc có khả năng lấy acid folic từ môi trường thì không chịu tác động bởi sulfamid. Điều này giải thích vì sao tế bào của người không bị sulfamid tác động. -Tác dụng ức chế vi khuẩn đạt mức tối đa khi pKa của sulfamid gần với pH của môi trường (khoảng 7), thí dụ: Sulfathiazon (pKa= 6,8) > Sunfadiazin (6,4) > sulfanilamid (10,5) -Một phân tử PAB có thể ức chế tác dụng nhiều phân tử sulfamid, vì vậy muốn sulfamid thay thế được PAB phải dùng một liều có khả năng đẩy được PAB theo qui luật tác dụng khối lượng. Nên cần khởi đầu bằng một liều tấn công, sau đó dùng sulfamid với liều ít hơn nhưng đảm bảo giữ được thường xuyên nồng độ có hiệu quả. -Sự đề kháng sulfamid: Khi sử dụng sulfamid nhiều có thể dẫn tới sự đề kháng, có thể xảy ra theo nhiều cách: + Vi khuẩn tạo ra nhiều PAB hơn. + Vi khuẩn sử dụng PAB có hiệu quả hơn. + Vi khuẩn có thể tự thích ứng với hoàn cảnh mới như tìm cách giải quyết con đường sinh chuyển hóa khi sulfamid chiếm chỗ PAB. + Làm mất tác dụng sulfamid bằng cách kết hợp với sulfamid thành chất không có tác dụng. 4/ Độc tính sulfamid Tác dụng phụ khi sử dụng sulfamid là khoảng 5% khác nhau đối với mỗi cá thể và đối với mỗi loại sulfamid. -Rối loạn hệ thống tọa máu: Cơ chết tác động rất khác nhau, có trường hợp là do hiện tượng mẫn cảm, trường hợp khác là do sự tan huyết liên quan tới sự hoạt hóa glucose- 6 phosphat dehydrogenase. Phản ứng này không phụ thuộc vào nồng độ sulfamid mà vào từng cá thể và từng sắc dân, thường xảy ra trong tuần đầu dùng thuốc. Triệu chứng có thể là: buồn nôn, sốt, chóng mặt, vàng da, xanh xao, trong trường hợp nặng có thể là thiếu máu bất sản. Một số trường hợp có thể tím tái do tạo methemoglobin. -Thận: đây là tác dụng không mong muốn thường gặp nhất khi dùng sulfamid. Sulfamid có thể kết tinh ở thận gây tổn thương tận, viêm thận, sỏi thận, đái ra máu. Nhược điểm này đã được khắc phục dần do tìm được những sulfamid ít acetyl hóa, ít kết tinh,… -Phản ứng tăng nhạy cảm: Phản ứng này rất khác nhau đối với từng sulfamid và với từng người, thường hay xuất hiện khi dùng sulfamid có tác dụng chậm. Triệu chứng có thể là nổi ban đỏ, xuất huyết,… Khi dùng ngoài có thể gây nám da do kích thích sự nhạy cảm của da với tia tử ngoại. B.MỘT SỐ SULFAMID KHÁNG KHUẨN CHÍNH Dựa trên tác dụng có thể chia các sulfamid thành 2 nhóm: -Sulfamid tác động toàn thân: hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và khuếch tán tốt tới các tổ chức trong cơ thể (gồm 3 loại: tác động nhanh, tác động chậm và tác động trung gian). -Sulfamid tác động tại chỗ I.Sulfamid tác động nhanh 1/ SULFANILAMID: C6H8N2O2S P. t. l: 172, 2. Tên khoa học: 4- Aminobenzenesulfonamid, p- anilinesulfonamid; p- sulfamidoanilin. Tính chất -Bột kết tinh trắng, không mùi, vị hơi đắng. 1 g tan trong 37 ml alcol; 5 ml aceton, 2 ml nước sôi. Tan trong glycerol, HCl, KOH và NaOH. Không tan trong cloroform, ether, benzene. -Nhiệt độ nóng chảy 164,5- 166,5 ºC. -Trung tính với giấy quỳ, pH (0.5% trong nước): 5,8- 6,1. - UV max: 255; 312nm. Chỉ định Là sulfamid đầu tiên trong lịch sử, trước kia được xem là thần dược vì có tác dụng lên màng não cầu, hiện nay ít dùng vì độc tính tương đối cao và bị acetyl hóa nhiều (80%) nên chỉ dung làm nguyên liệu tổng hợp sulfamid khác. Dạng dùng: Viên 0,5 g; Ống tiêm (Deseptyl) 5 ml dung duijch 1/ 10. Liều dùng: uống 6- 8 g/ ngày. 2/ SULFASALAZIN: C18H14N4O5S. P. t. l: 398, 40.. Tên khoa học: acid 2- hydroxyl- 5- {4- [(pyridine- 2- yl) amino] sulphonyl] phenyl] azo] benzoic. Tính chất Bột mịn màu vàng sáng hay vàng nâu không tan trong nước, methylene clorid rất ít tan trong ethanol, tan trong dung dịch hydroxyd kiềm loãng. Kiểm nghiệm Định tính: phổ IR. Thử tinh khiết: -Tạp chất liên quan: sắc ký lỏng. -Salicylic acid và sulfapyridin: sắc ký lỏng.
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG
BÁO CÁO CÁC SULFAMID KHÁNG KHUẨN
KHÁNG SINH PEPTID
MÔN: HÓA DƯỢC 2
Cần Thơ 2020
Trang 2Đây là chất kháng khuẩn đầu tiên thu được từ phương pháp tổng hợp toànphần, nhưng vì khó tan trong nước nên được thêm vào nhóm –COOH tạomuối dễ tan.
1935, Domagk, Trefouel, Levaditi nhận thấy prontosil có tác dụng tốt trên
invivo nhưng không trên invitro, như vậy khi vào cơ thể prontosil đã chuyển
hóa thành chất khác có tác dụng kháng khuẩn Khi phân tích công thức, tathấy đó là azoic được điều chế bằng cách diazo hóa p-aminobenzensulfomid(sulfanilamid) ngưng tụ với m-phenylendiamin
2
Trang 3Sulfanilamid đã trở thành sulfamid đầu tiên trong lịch sử, việc phát hiện raprontosil và sulfanilamid mở ra kỷ nguyên mới cho việc hóa trị liệu các bệnhnhiễm khuẩn.
Ưu điểm Sulfamid:
- Có thể sản xuất lớn, giá thành rẻ
- Nhiều sulfamid có tác dụng khác: lợi tiểu, hạ đường huyết,
- Các tác dụng phụ khác của sulfamid đã được khắc phục tốt
II Liên quan cấu trúc và tác động dược lực.
Công thức chung:
1/ N ở vị trí 4 (N 4 )
- Nhóm R1NH- phải ở vị trí para với nhóm sulfamid mới có tác dụng, ở dạng
NH2 thì mọi sự thế đều mất tác dụng, tuy vậy vẫn có nhiều sulfamid có nhómthế trên NH2 Ví dụ như Ftalazon không có tác dụng trên invitro nhưng khi vào
cơ thể nhờ tác dụng của một số men trong ruột và do vi khuẩn tiết ra bởi thủyphân giải phóng sulfathiazon, do vậy ftalazon chỉ có tác dụng tại chỗ và dùnglàm thuốc kháng khuẩn đường ruột
Ftalazon
- N4 phải gắn trực tiếp trên nhân thơm trừ trường hợp sulfamilon
- Thay thế nhóm NH2 bằng các nhóm khác đều không có tác dụng kháng khuẩn
- Một số dẫn chất sulfamid không có nhóm NH2 nhưng vẫn có tác dụng (như cloramin T và cloramin B) với cơ chế tác dụng khác sulfamid
Trang 6III Tính chất
- Các sulfamid thường ở dạng tinh thể trắng hoặc hơi vàng nhạt (trừ prontosil)
- Không mùi, vị đắng
- Ít tan trong nước, benzen, cloroform
- Tan trong alcol, glycerin, aceton
- Là những chất lưỡng tính
+ Tính acid: tan trong kiềm loãng.
Đây không phải là muối mà là dẫn chất kim loại do thay thế nguyên tử H bằngkim loại vì nhóm –SO2 làm tăng tính linh động của H Ngoài Na có thể thay thế
H bằng các kim loại khác: Cu, Co, Ag,…
+ Tính base: Cho muối với các acid (có nhóm NH2 tự do)
Định lượng:
Có nhiều phương pháp định lượng sulfamid:
- Trên nhóm NH2: phương pháp đo nitrit hoặc phương pháp tạo màu với PDAB
để so màu hoặc phương pháp acid-base Một số sulfamid trong nhóm acid đủmạnh để định lượng bằng NaOH 0,1N trong môi trường nước như sulfadiazin,sulfacetamid, nhưng đa số sulfamid là những acid yếu nên phải định lượngtrong môi trường khan Dung môi thường dùng là dimethylformamid, chấtchuẩn độ là natrimethylat, chỉ thị xanh thymol
- Nhóm NH2 có tính chất base yếu có thể định lượng bằng HClO4 trong acidacetic khan với chỉ thị tím tinh thể
Trang 7- Nhiều sulfamid cho tủa với Ag nên có thể áp dụng để định lượng.
Trang 8V Tác dụng dược lý
1/ Dược động học
- Trừ một số sulfamid không hấp thu qua đường tiêu hóa và được sử dụng trịnhiễm khuẩn đường ruột (như ftalazon, sulfaguanidin,…), đa số các sulfamidhấp thu nhanh qua đường ruột Khoảng 70% sulfamid được hấp thu và tìmthấy trong nước tiểu sau 30 phút Cơ chế của sự hấp thu chưa rõ Ngoài ruộtsulfamid có thể hấp thu qua dạ dày, da, hô hấp,… nhưng hấp thu qua đườngruột là ít tác dụng phụ nhất
- Sulfamid được phân phối khắp các tế bào của cơ thể, nhanh chóng đi vàomàng phổi, hoạt dịch mắt và các dịch tương tự
- Sulfamid có thể đi vào màng não Khả năng thấm vào màng não của cácsulfamid rất khác nhau và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như mức độ gắnprotein, mức độ acetyl hóa, mức độ tổn thương của màng não Thí dụ:sulfadiazin vào màng não 17% trên người thường nhưng trên người bị viêmnão có thể tới 66% Cơ chế hấp thu cũng chưa rõ
- Ngoài ra, sulfamid còn có thể đi qua nhau thai đến bào thai Sulfamid thườngxuất hiện trong máu bào thai sau khoảng 3 giờ và đạt từ 50-90% nồng độtrong huyết tương mẹ
Trong cơ thể sulfamid có thể tham gia một số chuyển hóa sau:
+ Gắn protein: Nói chung tất cả sulfamid vào máu đều gắn với protein nhưng
ở những mức độ khác nhau tùy thuộc tính thấm nước, pKa của thuốc (pKacàng cao thì khả năng gắn protein càng thấp) Khi gắn với protein thuốc mấttác dụng, tuy nhiên thuốc sẽ được giải phóng dần dần nên về mặt lý thuyếtdạng liên hợp với protein có thể coi như là một cái kho ngăn cản sự tăng độtngột sulfamid trong huyết tương và có tác dụng kéo dài tác dụng thuốc
+ Acetyl hóa: Quá trình acetyl hóa sulfamid xảy ra ở gan với mức độ khác
nhau tùy vào mỗi loại sulfamid và tùy vào cơ thể mỗi người Các dẫn chấtacetyl hóa không có tác dụng, hơn nữa những dẫn chất này thường khó tan,
dễ gây kết tinh ở thận Tuy nhiên hiện nay vấn đề này không còn nghiêm trọng
vì người ta đã tạo ra nhiều sulfamid ít acetyl hóa thấp (sulfamethoxypiridazinacetyl hóa 10%), hoặc có dẫn chất acetyl hóa tương đối dễ tan (sulfadiazin)
+ Liên hợp glucuronic: Ở gan các sulfamid có thể liên hợp với các acid
glucuronic Các dẫn chất liên hợp này vẫn còn tác dụng và dễ tan nên nhữngsulfamid liên hợp glucuronic thường được dùng làm thuốc kháng khuẩnđường tiêu
- Sulfamid thải trừ chủ yếu qua đường tiểu dưới dạng tự do, acetyl hóa, hay liênhợp glucuronic Độ tan sulfamid ảnh hưởng đến việc thải trừ Dạng acetyl
Trang 9hóa dễ kết tinh ở thận Độ tan acetyl sulfamid tăng khi pH nước tiểu kiềm, bởivậy nên khi dùng sulfamid nên uống nhiều nước và uống kèm NaHCO3.
2/ Phổ kháng khuẩn
Sulfamid có phổ kháng khuẩn rộng: tác dụng trên cả vi khuẩn Gram (+) và
Gram (-) như: tụ cầu (Staphylococus), liên cầu (Streptococus), phế cầu
(Pneumococcus), màng não cầu (Menigococcus), lậu cầu (Gonococcus), trực
khuẩn lỵ (Shigella), thương hàn (Samonella), E.Coli,…
- Xạ khuẩn: Actinomyces.
- Virus mắt hột
Sulfamid không có tác dụng trên: M Tubeculosis, M Leprea, Ricketsia,
Plasmodia, nấm,…
c) Cơ chế tác động của sulfamid
1938, người ta thấy khi sử dụng sulfamid trên những vết thương chưa rửasạch thường mất tác dụng, sau này người ta còn thấy men bia, gan tụy,…cũng làm mất tác dụng sulfamid 1940, Wood và Filder đã tách ra một chất làp-aminobenzoic (PAB) có tác dụng ức chế tác dụng sulfamid PAB là thànhphần cấu tạo của acid folic, rất cần cho sự phát triển của tế bào vi khuẩn,thiếu PAB vi khuẩn không thể nhân đôi
Từ kết quả này Wood- Fild đưa ra thuyết đối kháng tương tranh Nội dung củathuyết này là: sulfamid và PAB cạnh tranh nhau theo qui luật khối lượng TheoWood, khi đưa sulfamid vào nó sẽ nó chiếm lấy chỗ của PAB trong quá trìnhtổng hợp acid folic Vi khuẩn không thể sử dụng sulfamid dẫn đến rối loạnchuyển hóa và kết quả vi khuẩn sẽ bị tiêu diệt Sở dĩ có hiện tượng đối khángtương tranh là vì cấu trúc sulfamid gần giống cấu trúc PAB:
Trang 102.3 10-106.7 10-10
2.4 10-106.9 10-10
PAB
Sulfamid
- Theo các tác giả Liên Xô (cũ) thì PAB không phải là yếu tố phát triển trực tiếpcủa vi khuẩn PAB có tác dụng hoạt hóa một số enzym cần thiết cho sự pháttriển của vi khuẩn:
PAB + enzym không hoạt ↔ enzym hoạt
- Do cấu trúc tương tự nên sulfamid cũng có tác dụng với enzym:
SULFAMID + enzym ↔ phức không có tác dụng
- Tuy chỉ là giả thiết nhưng cho đến nay vẫn chưa có thuyết khác có thể thaythế Nó giải thích cơ chế không những của các sulfamid mà có thể mở rộngcho các thuốc khác trên cơ sở thuyết đối kháng tương tranh và giải thíchnguyên nhân có sự tương kị về dược lý giữa sulfamid và một số thuốc dẫnchất PAB, thí dụ các thuốc tê loại procain:
- Hệ quả của giả thuyết Wood là ra đời một khái niệm về các chất kháng vitaminhay rộng hơn là các chất chống chuyển hóa Đáng lưu ý là các chất khángacid folic (vitamin Bc) Acid folic tham gia vào tạo các acid nhân trong
Trang 11quá trình phân chia tế bào nên người ta tổng hợp những chất kháng acid folic bằng cách thay đổi cấu trúc acid folic.
- Tuy nhiên thuyết trên cũng có nhiều hạn chế:
+ Không giải thích được sự đối kháng giữa sulfamid với một số chất không có cấu trúc giống sulfamid:
+ Thuyết trên quá đơn giản trong khi quá trình chuyển hóa trong vi khuẩn rấtphức tạp và không chỉ có thay thế PAB là có thể hoàn toàn ức chế việc chuyểnhóa Nếu có thể thì có lẽ tác dụng của các loại sulfamid không khác nhau mấy.Nhưng thực tế tác dụng của các sulfamid khác nhau, thí dụ các sulfamid có dịvòng tác dụng tốt hơn các sulfamid mạch thẳng Theo một số tác giả ngoài tácdụng cạnh tranh với PAB, các dị vòng còn ức chế một số men cần thiết cho sựphát triển của vi khuẩn, vì vậy sulfamid có tác dụng chọn lọc trên một số vikhuẩn
- Chúng ta cũng cần chú ý rằng sulfamid chỉ tác động trên những vi khuẩn tựtổng hợp lấy acid folic, còn những vi khuẩn không tự tổng hợp acid folic hoặc
có khả năng lấy acid folic từ môi trường thì không chịu tác động bởi sulfamid.Điều này giải thích vì sao tế bào của người không bị sulfamid tác động
- Tác dụng ức chế vi khuẩn đạt mức tối đa khi pKa của sulfamid gần với pH củamôi trường (khoảng 7), thí dụ:
Sulfathiazon (pKa= 6,8) > Sunfadiazin (6,4) > sulfanilamid (10,5)
- Một phân tử PAB có thể ức chế tác dụng nhiều phân tử sulfamid, vì vậy muốnsulfamid thay thế được PAB phải dùng một liều có khả năng đẩy được PABtheo qui luật tác dụng khối lượng Nên cần khởi đầu bằng một liều tấn công,sau đó dùng sulfamid với liều ít hơn nhưng đảm bảo giữ được thường xuyênnồng độ có hiệu quả
- Sự đề kháng sulfamid: Khi sử dụng sulfamid nhiều có thể dẫn tới sự đềkháng, có thể xảy ra theo nhiều cách:
+ Vi khuẩn tạo ra nhiều PAB hơn
+ Vi khuẩn sử dụng PAB có hiệu quả hơn
+ Vi khuẩn có thể tự thích ứng với hoàn cảnh mới như tìm cách giải quyết conđường sinh chuyển hóa khi sulfamid chiếm chỗ PAB
Trang 12+ Làm mất tác dụng sulfamid bằng cách kết hợp với sulfamid thành chấtkhông có tác dụng.
4/ Độc tính sulfamid
Tác dụng phụ khi sử dụng sulfamid là khoảng 5% khác nhau đối với mỗi cáthể và đối với mỗi loại sulfamid
do hiện tượng mẫn cảm, trường hợp khác là do sự tan huyết liên quan tới sựhoạt hóa glucose- 6 phosphat dehydrogenase Phản ứng này không phụ thuộcvào nồng độ sulfamid mà vào từng cá thể và từng sắc dân, thường xảy ratrong tuần đầu dùng thuốc Triệu chứng có thể là: buồn nôn, sốt, chóng mặt,vàng da, xanh xao, trong trường hợp nặng có thể là thiếu máu bất sản Một sốtrường hợp có thể tím tái do tạo methemoglobin
Sulfamid có thể kết tinh ở thận gây tổn thương tận, viêm thận, sỏi thận, đái ramáu Nhược điểm này đã được khắc phục dần do tìm được những sulfamid ítacetyl hóa, ít kết tinh,…
và với từng người, thường hay xuất hiện khi dùng sulfamid có tác dụng chậm.Triệu chứng có thể là nổi ban đỏ, xuất huyết,… Khi dùng ngoài có thể gâynám da do kích thích sự nhạy cảm của da với tia tử ngoại
B MỘT SỐ SULFAMID KHÁNG KHUẨN CHÍNH
Dựa trên tác dụng có thể chia các sulfamid thành 2 nhóm:
- Sulfamid tác động toàn thân: hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và khuếch tán tốttới các tổ chức trong cơ thể (gồm 3 loại: tác động nhanh, tác động chậm vàtác động trung gian)
- Sulfamid tác động tại chỗ
I Sulfamid tác động nhanh
1/ SULFANILAMID: C6H8N2O2S
P t l: 172, 2
Trang 13Tên khoa học: 4- Aminobenzenesulfonamid, anilinesulfonamid; sulfamidoanilin.
p-Tính chất
- Bột kết tinh trắng, không mùi, vị hơi đắng 1 g tan trong 37 ml alcol; 5 mlaceton, 2 ml nước sôi Tan trong glycerol, HCl, KOH và NaOH Không tantrong cloroform, ether, benzene
Dạng dùng: Viên 0,5 g; Ống tiêm (Deseptyl) 5 ml dung duijch 1/ 10.
Liều dùng: uống 6- 8 g/ ngày.
2/ SULFASALAZIN: C18H14N4O5S
P t l: 398, 40
Tên khoa học: acid 2- hydroxyl- 5- {4- [(pyridine- 2- yl) amino] sulphonyl]
phenyl] azo] benzoic
Trang 14- Sulfat.
- Kim loại nặng
- Giảm khối lượng do sấy khô
Định lượng: Hòa tan 0,15 g chế phẩm trong natri hydroxyd 0,1M và pha loãng
tới 100 ml Chuyển 5 ml dung dịch này vào bình 1000 ml chứa khoảng 750 mlnước cất Thêm 20 ml acid acetic 0,1 M và pha loãng tới 1000 ml bằng nướccất Pha đồng thời và tương tự dung dịch chuẩn với 0,15 g sulfasalazinechuẩn Đo độ hấp thu 2 dung dịch ở bước sóng 359nm
Tác dụng dược lý
- Là tiền chất khi uống vào không có tác dụng nhưng ở ruột được vi khuẩngiáng hóa thành aicd 5- aminosalicylic (5ASA) và sulfapyridin Được FDA chophép năm 1950, nhưng chưa biết 5ASA có tác dụng cho ra hoạt tính củasulfasalazine và liệu sulfapyridin có làm tăng tác dụng hay không
- Có tác dụng chống viêm đại tràng tại chỗ, dù chất cũng có tác dụng toàn thân
Chỉ định: Viêm đại tràng.
Tác dụng phụ:
- Chưa thấy nguy cơ trên phụ nữ có thai nhưng cẩn thận với phụ nữ khi cho con bú vì có thể làm vàng da trẻ sơ sinh
- Làm giảm tinh trùng trên đàn ông
- Rối loạn tiêu hóa, buồn nôn Làm đổi màu da và nước tiểu nhưng không đáng ngại
- Hiếm gặp thiếu máu hay tan huyết
- Đau đầu, dị ứng, nhạy cảm với ánh sáng,
Dạng dùng: Viên nén và viên bao tan trong ruột, chứa 500 mg.
Liều dùng: 500- 2000 mg, cách nhau 6- 12 giờ.
Tương tác thuốc: làm giảm hấp thu acid folic và digoxin.
Trang 16CH3O, mất nhóm này thì không có tác dụng kéo dài.
1/ SULFAMETHOXYPYRIDAZIN: C11H12N4O3S
P t l: 280, 31
Tên khoa học: 4- amino- N- (6- meth oxy- 3- pyridazinyl) benzensulfonamid
Tính chất:
Bột kết tinh vị đắng Tan trong nước 37 ºC (mg/ 100 ml): 110 ở pH 5; 120 ở
pH 6; 147 ở pH 6,5 Hơi tan trong methanol, ethanol (1 g/ ml) Dễ tan trongdung dịch hydroxyd kiềm
Trang 18Tác dụng và chỉ định: được dùng phối hợp với pyrimetamin trong chế phảm FANSIDAR trị sốt rét.
Thải trừ rất chậm, chỉ dùng 1 g/ tuần
III Sulfamid tác động trung gian
Là những sulfamid hấp thu nhanh và tốc độ thải trừ vừa phải, phân tán đều trong cơ thể, ít bị acetyl hóa thường uống 2 lần/ngày
Các sulfamid nhóm này thường có dị vòng 5 cạnh Hiện nay một số sulfamid nhóm này được sử dụng phổ biến
- Màu sắc dung dịch, giới hạn acid, tạp chất liên quan, kim loại nặng
Định lượng: Phương pháp diazo hoá.
Trang 19Chỉ định: Được dùng phổ biến hiện nay trong điều trị nhiễm trùng đường tiểu,
dihydrofolictetrahydrofolic
trimetoprimtrimetoprim
Bactrim có thể dùng để chống thương hàn thay cloramphenicol, ngoài ra còndùng trị viêm phổi, viêm tai
Lưu ý: không dùng cho trẻ em < 2 tuổi
Liều dùng: 1- 2 viên/ ngày dùng trong 10- 14 ngày.
IV Sulfamid đường tiểu
- Có thể dùng những sulfamid trên để trị nhiễm trùng đường tiểu Thường chọnnhững sulfamid thải trừ nhanh ít acetyl hoá Tuy nhiên cũng có những sulfamidchuyên dùng trị nhiễm khuẩn đường tiểu
- Có 2 nhóm:
+ Nhóm dị vòng: thường có nhóm CH3 và dị vòng 5 cạnh
+ Nhóm mạch thẳng
Trang 20SULFACETAMID: C8H10N2O3S.
P.t.l: 214,25
Tên khác: sulfaxylum
Tên khoa học: N-[(4-aminophenyl)sulfonyl]acetamid
Thường dùng dưới dạng muối natri và ngậm 1 phân tử nước: C8H9N2SNa.H2OP.t.l: 254,25
Tính chất:
- Bột kết tinh trắng hay hơi vàng Tan trong 150 phần nước ở 20C, trong 5 phầnalcol, trong 7 phần aceton Tan trong acid vô cơ và các hydroxyd, carbonat,kiểm Hơi tan trong ether, cloroform
- Dung dịch nước trung tính với giấy quỳ
- Nhiệt độ nóng chảy: 182-184°C
- UV max (H2O; 0,1M HCl; 0,1M NaOH): 258, 217, 270, 256
- Dạng muối natri: bột kết tinh trắng, không mùi, vị hơi đắng Dễ tan trong nước,hơi tan trong cồn và aceton, gần như không tan trong ether, cloroform,benzen
- UV max (pH 7,0; đệm phosphat; 0,1M HCl; 0,1M NaOH): 255, 271, 256 (A1cm 1% 660-720, 207, 260, 626, 750)
Chỉ định:
- Do dễ tan trong nước nên nhanh nhóng đặt nồng độ cao trong máu nhưngthải trừ nhanh ít kết tinh
Trang 21- Khi sử dụng làm thuốc kháng khuẩn toàn thân thì bất lợi vì tác dụng ngắnnhưng làm thuốc kháng khuẩn đường tiểu thì tốt vì có thể tạo nồng độ caotrong nước tiểu.
- Đặc biệt có tác dụng trên virus mắt hột nên được sử dùng làm thuốc nhỏ mắt
- Dạng muối natri dễ tan không gây kích ứng niêm mạc
Liều dùng: 6- 8g/ ngày.
V Sulfamid đường ruột
- Các sulfamid nhóm này không tan và không hấp thu qua đường tiêu hoá nênđạt nồng độ cao ở ruột và được sử dụng để trị bệnh đường ruột: tả, lỵ, viêmruột
- Trong số này trừ sulfaguanidin chuyên biệt trị bệnh đường ruột, các sulfamidkhác đều đi từ những sulfamid thông thường có gắn thêm những nhóm chứclàm cho các chất này không hấp thu qua đường tiêu hoá và tác dụng tại chỗ