Báo cáo hóa dược 2 THUỐC KHÁNG LAO PHONG

Là một bệnh xã hội gây ra  bởi mycobacterium tuberculosis do Robert Koch tìm ra năm 1882 cho đó còn gọi là vi trùng koch hay BK. Hầu hết các bộ phận trong cơ thể đều có thể bị lao: lao xương, lao hạch, lao màng não, lao phổi…….  trong đó lao phổi chiếm cao nhất 70% . Bệnh lao thường tập trung ở những nước nghèo và những nước các điều kiện kinh tế thấp, các phương tiện phòng chữa bệnh kém.

BÁO CÁO HÓA DƯỢC 2 - CHỦ ĐỀ 7 CÁC THUỐC KHÁNG LAO – PHONG VÀ THUỐC KHÁNG NẤM

 Là một bệnh xã hội gây ra  bởi mycobacterium tuberculosis do Robert Koch

tìm ra năm 1882 cho đó còn gọi là vi trùng koch hay BK

 Hầu hết các bộ phận trong cơ thể đều có thể bị lao: lao xương, lao hạch, lao màng não, lao phổi…….  trong đó lao phổi chiếm cao nhất 70% 

 Hiện nay với sự tiến bộ của hóa trị liệu cùng với sự hổ trợ của các phương tiện chuẩn đoán và điều trị hiện đại, bệnh lao có thể được điều trị một cách dễ dàng bệnh nhân có thể khỏi hẳn sau thời gian điều trị.

 Tuy nhiên theo thống kê của OMS (1993) hiện nay có khoảng 16 triệu người mắc bệnh lao, 8 triệu

người mắc mới và hàng năm có 3 triệu người chết vì lao.

NGUYÊN NHÂN

phòng chữa bệnh kém.

năm gần đây bệnh lao lại phát triển mạnh mẽ.  nguyên nhân trở lại của Bệnh lao là sự phát triển của đại dịch thế kỷ HIV HIV làm giảm khả năng miễn dịch của cơ thể dẫn tới làm nặng hơn bệnh lao.

Để điều trị lao có hiệu quả cần biết??

Những đặc điểm  trực khuẩn lao:

 Hiếu khí tuyệt đối: Trực khuẩn lao rất cần oxy để phát triển khi thiếu oxy BK sẽ ngừng phát triển và ở trạng thái ngủ Dạng này không nhạy cảm với thuốc

 Sinh sản chậm 20 giờ/ lần và thuốc chỉ có tác dụng vào lúc này Điều này rất quan trọng vì chỉ cần uống thuốc 1 lần/ngày và phải dùng trong nhiều ngày

 Sau khi tiếp xúc với thuốc một số BK bị tiêu diệt số còn lại ở trạng thái ngủ lúc này thuốc kém tác dụng do đó nên dùng thuốc cách quãng (2 - 3 lần / tuần )

35% 19,5% 4,5% 2,6%

• sống trong đại thực bào nhưng không bị tiêu diệt bởi men trong đại thực bào vì tạo ra lớp võ dày hơn ( 4 lớp ) so với BK bình

thường ( 3 lớp ) sinh sản chậm tổng số không quá 105 nhưng có thể phá vỡ đại thực bào thoát ra ngoài Đây là nguyên nhân gây

tái phát.

Dạng 1

Dạng 2

• Trực khuẩn lao sống trong hang lao nhiều oxy, pH trung hòa nên vi khuẩn phát triển nhanh Số lượng vi khuẩn ở 1 hang lao là

108 và đây là nguồn lây truyền nhưng cũng dễ bị tiêu diệt bởi thuốc

Tên thuốc Dạng trực khuẩn lao nhậy cảm

Streptomycin (S) 1 ( trực khuẩn hang lao )

INH ( H ) 1,3 ( trực khuẩn trong hang lao và đại thực bào )

Pyrazinamid ( Z ) 2 ( trực khuẩn trong đai thực bào )

Rifampycin ( R ) Tác dụng trên cả 3 nhưng kém trên 2

 Các phát đồ trị liệu lao

Hiện nay có rất nhiều phác đồ điều trị lao tùy điều kiện mổi nước hay từng vùng nhưng tất cả nhầm 1 đích:

- Tiêu diệt nhanh nguồn lây nhiễm

- Ngăn ngừa sự chọn lọc đột biến kháng thuốc

- Tiêu diệt hết các vi trùng trong các sang thương chống tái phát

Ngoài ra nhiều phác đồ được hiệp hội chống lao quốc tế đề nghị thử nghiệm ở một số nước

Tất cả các phác đồ đều gồm 2 giai đoạn:

 Giai đoạn tấn công

 Giai đoạn cùng cố chống tái phát

Tính chất:

Lý tính: bột kết tinh trắng hay hơi có ánh vàng hoặc tinh thể không màu, không mùi vị lúc đầu hơi ngọt sau hơi đắng Dễ tan trong nước , khó

tan trong ether và chlorofom

Hóa tính của nhân:

Nhân pyridin khá bền vững : khi đốt INH với N2CO3 khan sẽ giải phóng pyridin cho mùi đặc biệt.

 Phản ứng thế:

 Do trong nhân có chứa dị vòng có N bậc ba nên INH mang tính chất giống như alcaloid và cũng như những phản ứng với thuốc thử chung của alcaloid , thí

dụ : với thuốc thử dragendoc cho tủa nâu.

 N trong nhân có tính kiềm nên có thể tạo tủa với nhiều kim loại nặng ( Fe, Cu, Zn, Al ).

 Hóa tính hydrazid

•Tính khử : nhóm hydrazid có tính khử mạnh có thể tham gia vào nhiều phản ứng khử:

Ngo ài ra INH có thể khử thuốc thử Fehling giải phóng Cu2O

 Phản ứng với PDAB :

 Phản ứng với vanilin:

Tác động dược lý

Isoniazid thường dùng dạng uống nhưng cũng dùng tiêm bắp Nó hấp thu qua đường tiêu hóa

Nồng độ cực đại trong huyết tương đạt được sau 1-2 giờ uống thuốc Thức ăn có thể làm giảm sự hập thu Isoniazid khuếch tán tới tất cả các mô và dịch của cơ thể tập trung một cách đáng kể ở não, phổi, khuếch tán tốt vào bã đậu Isoniazid đi qua nhau thai và sữa

Isoniazid chuyển hóa ở gan và sản phẩm chuyển hóa mất hoạt tính, đó là sản phẩm acetyl hóa Sự acetyl hóa tùy thuộc vào từng người không phụ thuộc

vào giới tính tuổi tác và có tính di truyền

Thời gian bán hủy là 1- 4 cờ phụ thuộc vào tốc độ acetyl hóa người ta chia ra 2 nhóm người:

1. Nhóm người acetyl hóa chậm: thời gian bán hủy >3 giờ

2. Nhóm người acetyl hóa nhanh: thời gian bán hủy <70 phút

Vì lý do trên cần điều chỉnh lượng thuốc cho thích hợp

Tác động dược lý

Khoảng 75% thuốc thải trừ qua nước tiểu hầu hết dưới dạng đã chuyển hóa: acetyl hóa, thủy phân thành acid isonicotinic, hay liên hợp với glycin Phần còn lại thải trừ qua phân, nước bọt.

Tác động dược lý

Tác dụng kháng khuẩn:

INH là chuyên biệt trị lao tuy rằng nó cũng có tác dụng trên một số chủng vi khuẩn khác INH là thuốc kháng khuẩn hay diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ thuốc, thể lao, và sự tiếp nhận của cơ thể

Tác dụng kháng khuẩn:

Tác động dược lý

INH là thuốc đầu tiên dùng cho điều trị M Tuberculosis nồng độ tối thiểu có tác dụng: 0,025-0,05microg/ml INH có hiệu quả và ít độc hơn các

thuốc kháng lao khác như aminosalicylic acid, capreomycin

Có thể độc tính liên quan đến sự thiếu hụt vitamin B6 khi dùng INH

Tác dụng phụ

Có 2 giả thiết: INH và B6 kết hợp với nhau thành chất không có tác dụng hoặc INH tranh chấp với B6 trên receptor Vì lí do trên

trước kia người ta thường kết hợp INH và B6 trong một chế phẩm

Tên khoa học: Pyrazincarboxamid

Đun sôi với NAOH cho mùi amoniac

Nhiệt độ nóng chảy: 188oc-19oc

Thử tinh khiết :

Màu sắc và độ trong của dung dịch, giới hạn acid kiềm, kim loại nặng

Tạp chất liên quan:Sắc kí lớp mỏng

Định lượng:

Bằng phương pháp môi trường khan

Thủy phân chế phẩm với NAOH giải phóng NH3 vào H2SO4 0.05M và định lượng H2SO4 0.05M dư bằng NAOH 0.1M

ETHAMBUTOL HYDROCLORID

Cơ chế tác động:

Ethambutol chủ yếu là kìm khuẩn tuy rằng ở liều cao nó có thể diệt khuẩn Cơ chế chính xác hiện nay chưa rõ những người ta biết rằng Ethambutol ức chế tổng hợp ARN , kết quả : là ức chế chuyển hóa và phân chia tế Bào Ethambutol chỉ có tác dụng vào giai đoạn phân chia tế bào.Không có đề kháng chéo giữa ethambutol và các thuốc lao khác

Các thuốc chứa nhóm kháng acid dạ dày làm giảm độ hấp thụ ethambutol

do tạo phức chelat Nên dùng cách nhau ít nhất 3-4 giờ

Dạng dùng:

Viên 100 , 400mg

Liều dùng: 15mg/kg/ngày

Tên khoa học:3[[(4-methyl-1-piperzinyl)imino]methyl]rifamycin5,6,9,17,19,21-hexahydroxy-23-methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-8-[N

–(4-Methyl-1-pipre-razinyl)from imidoyl ] -2,7- (epoxypentadeca[ 1,11,13 ] trienimino)naphtho[ 2,1- b ] furan -1,11(2 H )- dion 21-acetat.

Tác động dược lý:

Rifampincin dùng đường uống và đường tiêm tĩnh mạch

Rifampincin có tác dụng ức chế trên : mycobacterium tuberculosis; M.bovis; M Kansasii ; M Marinum ; M Leprae ; M.avium, M.intracellulare and M Fortuitum

Rifampin có hoạt tính rất mạnh trên Neisseria meningitidis, staphylococus aureus

Haemophilus influenza, legionella pneumphila Rifampincin cũng có tác dụng chống chlamydia trachomatis

Rifampicin được dùng trị lao được coi là thuốc tốt nhất hiện nay tuy nhiên nó cũng không bao giờ dùng một mình vì sự đề kháng phát triển nhanh chóng Rifampincin cũng được dùng điều trị bệnh do Neisseria meningitidis ; phòng chống H.influenzae type B ; điều trị cùi , các thể nhiễm trực khuẩn không điển hình , nhiễm tụ cầu.

Rifampincin được FDA cho sử dụng 1971

Tác động dược lý:

Cơ chế tác động

Rifampincin ức chế tổng hợp ARN vi khuẩn

Nó gắn trên ARN polymerase, bằng cách đó ức chế cản trở sự gắn enzym vào ADN và ức chế sự sao chép ARN Rifampin không gắn trên ARN polymerase ở tế bào người , vì thế sự tổng hợp ARN trên tế bào người không bị ảnh hưởng Rifampincin kìm khuẩn hay diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ thuốc và sự nhạy cảm của vi khuẩn

Chỉ định

Bệnh lao các thể, các bệnh nhiễm khuẩn nặng, dự phòng viêm màng não,trị

phong

Tác dụng phụ:

Khi điều trị bằng Rifampincin có thể làm tăng các test chức năng gan (SGOT,

SGPT,bilirubin (dẫn chất Rifampincin ) vì có sự nhạy cảm chéo

 Rifampincin có thể làm các dịch như nước tiểu, nước bọt, nước mắt có màu đỏ cần thông báo cho bệnh nhân trước Rifampincin cũng độc với tủy sống.

 Rifampincin có thể dùng trị lao cho phụ nữ có thai nhưng cũng cần theo dõi để phòng những

nguy cơ có thể xảy ra Rifampincin khuếch tán vào sữa mẹ nhưng những ảnh hưởng trên sơ sinh chưa thấy

Tương tác thuốc

Rifampincin có tác động trên hệ thống enzym cytocrome P-450 ở gan và do đó có thể làm giảm nồng độ và hiệu lực của thuốc sau:

 Chloramphenicol, corticosteroid, cyclosporin, diazepam và các benzodiazepam khác, digoxin, diltiazem, disopyramid, estrogen, methadone, metoprolol, mexilentin, sulfonylure, propranolol, quinidin, theophyllin liều lượng nhưng thuốc này cần phải điều chỉnh cho thích hợp Rifampincin làm tăng chuyển hóa INH ở gan.

 Rifampincin có thể giảm nồng độ fluconazol, iconazolvaf ketoconazol do làm tăng thải trừ các chất này Rifampincin tăng chuyển hóa AZT ở gan trong điều trị HIV nên cần cảnh giác sử dụng Rifampincin cho những bệnh nhân HIV

Viên nang 150, 300mg

Hỗn dịch uống 2%.

Bột pha tiêm 600mg.

Liều dùng

Trị lao: người lớn :600mg ngày uống 1 lần cách xa bữa

Trẻ em uống hỗn dịch tùy theo tuổi :

0-1 tháng tuổi 1mg/kg/1lần/ngày

1-7 tuổi ; 100mg/5kg/1 Lần/ ngày

Trên 7 tuổi : uống như người lớn

Dạng tiêm được pha trong dung môi đi kèm và pha trong dung dịch

glucose 5% tiêm tĩnh mạch chậm Liều như liều uống

Dự phòng viêm màng não: 600mgx2 lần / ngày

Trị phong: người lớn :600mg lần x 1 lần / tháng Dùng ít nhất trong 2 năm

Trẻ em : 10mg/ kg / 1 lần/ tháng Dùng ít nhất trong 2 năm.

Liều dùng

2.1 ĐẠI CƯƠNG

 Bệnh phong là một loại bệnh gây ra bởi trực khuẩn mycobacterium leprae do

hansen (nauy) từ 1873 Đây là một trong những bệnh được biết xưa nhất

 Hiện nay trên thế giới có khoản 12 triệu người mắc bệnh tập trung ở những nước

nghèo Á, PHI mỹ la tinh đáng nói là chỉ có 20% nhận được sự can thiệp của y học khoảng 60% người bệnh ở châu á Riêng ấn độ có 3 triệu người

 Ở Việt Nam đặc biệt là miền nam tỉ lệ bệnh khá cao ở đồng bằng 5%o ở

miền núi có thể lên đến 55%0

 Về hình thể M Leprae rất giống trực khuẩn lao M.tuberculosis vì thế trước

kia người ta dùng thuốc kháng lao để trị cùi nhưng kết quả rất hạn chế

Hiện nay với sự tiến bộ của hóa trị liệu bệnh cùi có thể điều trị khỏi hoàn toàn.

2.1 ĐẠI CƯƠNG

Tác dụng dược lý:

 Tất cả sulfon hấp thu tốt qua đường tiêu hóa phân phối rộng rãi vào mô và ở da, cơ, gan, thận

 Các sulfon được thải trừ qua đường mật và được tái hấp thu ở ruột kết quả tạo nồng độ kéo dài trong máu

 Phần lớn thải trừ bằng đường tiểu dưới dạng kết hợp với acid glucuronic

 Trong cơ thể một phần bị acetyl hóa nên cần phải tính liều cho thích hợp.

Tác dụng phụ

 Tương tự sulfamid như chán ăn buồn nôn, tan huyết, methemoglobin, giảm bạch cầu gây độc với gan, thận và máu

 Dùng sulfon một thời gian thấy da tím tái người ta cho rằng tạo methemoglobin nhưng thực

ra là do một sản phẩm chuyển hóa của sulfon có màu xanh có dạng quinolimin

 Dapson là thuốc có nhiều tác dụng trước hết nó được dùng như thuốc kháng khuẩn và như một tác nhân kháng miễn dịch dùng trong bệnh lupus ban đỏ

 Trong tác dụng kháng phong dapson được coi như là sulfon mẹ vì hầu như tất cả các sulfon khác khi vào cơ thể đều

chuyển hóa thành dapson

 vì lý do trên cộng với việc điều chế đơn giản , rẻ, và có hiệu quả trong trị liệu nên hiện nay nó là sulfon duy nhất còn

được sử dụng

DAPSON

 Dapson cũng được dùng để điều trị nhiều bệnh ngoài da như một số bệnh nấm sợi,

herpet, mụn sừng, hoại thư da có mủ

DAPSON

có tác dụng trên những chủng vi khuẩn nhạy cảm với Sufamid

 Dapson hiện nay là tác nhân chọn lọc trong điều trị tất cả các dạng cùi, trừ những trực khuẩn cùi  đề kháng Dapson.

 Dapson cũng được dùng trong phòng PC dùng đơn thuốc hay là phối hợp Pymethamin, hay trimethoprim, dapson

có hiệu quả trong điều trị PC

DAPSON

Cơ chế tác động:

o Tương tự sulfamid, ức chế PAB trong tổng hợp acid folic Mặc  dù cơ chế của Dapson trên các bệnh ngoài da chưa rõ nhưng có thể nó tác dụng như chất điều chỉnh miễn dịch

o Trong nhiều năm Dapson được dùng kháng Mycobacterium leprae Đáng  tiếc do sử dụng đơn thuốc nên hiện nay sự

đề kháng thuốc 2 - 10% bệnh nhân dùng thuốc

o Tuy nhiên hiện nay,dapson và luôn là một thành phần phác đồ điều trị cùi. Tác dụng phụ khó chịu, tan huyết,

methemeglobin

DAPSON

Tên Khoa Học

N,5-Bis(4-chlorophenyl)-3,5-hidro-3-[(1-methyllethy)imino]-2-phenazinamin

 Clofazimin không tan trong nước và hấp thu không hoàn toàn từ đường tiêu hóa Mức độ hấp thu phụ thuộc vào dạng tinh thể

 Sự có mặt thực phẩm làm tăng quá trình hấp thu Thuốc có thể tồn tại rất lâu trong u thậm trí người ta đã thấy thuốc sau 4 năm không dùng

 Clofazimin tác dụng kém trên các vi khuẩn khác và không có tác dụng kháng nấm và nguyên sinh bào.

 Clofazimin là chất màu phenazin được dùng như chất kháng trực khuẩn và kháng viêm, có tác dụng kháng Mycobacterium tuberculosis and M Marinum và kháng M.leprae

 Gắn trên ADN và ức chế sự sao chép Sư gắn này xảy ra ở base guanin trên chuỗi đơn và cặp guanin – cystosin trên chuỗi kép DNA

 Mycobacteria có tỉ lệ guanin và cystosin hơn DNA người Nó cũng tăng hoạt tính thực bào của tế bào bạch cầu đa nhân và đại thực bào Ngoài ra, clofazimin có hoạt tính chống viêm

 Sơ lược

 Nước ta nằm trong vùng khí hậu nhiệt đới nóng và ẩm, do đó nấm gây bệnh dễ

ca điều kiện phát triển nhất là ở các nơi có điều kiện vệ sinh kém và thường

xuyên ẩm ướt

 Gần đây với sự phát triển của bệnh AIDS, nguy cơ nhiễm nấm nội tạng do Cryptococcus, Blastomyces cũng có chiều hướng gia tăng, bệnh nấm cũng thường hay gặp ở những bệnh nhân đang điều trị ung thư, ghép cơ quan, ghép tủy , do phải thường xuyên sử dụng các thuốc

ức chế miễn dịch

 Nấm lây truyền cho người từ đất, không khí, do tiếp xúc với thú vật hay từ người.

 Một số nấm có thể sống cộng sinh trong cơ thể của người, chỉ bùng phát khi có sự thay đổi làm mất cân bằng quần thể vi sinh vật

Theo hình dạng, người ta phân loại nấm gây bệnh ra thành 2 loại:

Theo vị trí gây bệnh người ta phân biệt 2 loại bệnh nấm:

Bệnh nấm sâu hay nấm nội tạng

Bệnh nấm ngoài da hay nấm da-màng

nhầy.

Bệnh nấm ngoài da hay nấm da-màng

nhầy.

Theo sự phân phối của thuốc kháng nấm, người ta chia làm 2 loại thuốc:

Thuốc kháng nấm trên toàn Thuốc kháng nấm trên toàn

Thuốc kháng nấm tại chỗ để trị Thuốc kháng nấm tại chỗ để trị

2 loại

Thuốc kháng nấm toàn thân

Amphoterricin BKetoconazol

Griseofulvin Flucytosin

Thuốc kháng nấm tại chổ

Nystatin Terbinafin

AMPHOTERICIN B

C47H73NO17

Điều chế:

Là kháng sinh thuộc họ macrolid(C47H37NO17) thuộc nhóm polyen( có 7 nối đôi trong công thức hóa học) được tìm ra năm 1956 từ Streptomyces nodosus, phân lập từ nước sông ở Venezuela bởi Gold.

Tính chất:

Bột tinh thể màu vàng sậm hay hình kim Phân hủy ở 170°C

UV max trong mẹo: 406nm, 382nm, 363nm, 345,nm

 Quang phổ hấp thu IR và UV so sánh với phổ của chất chuẩn.

 Cho 1ml dung dịch 0,05% trong DMF, thêm 5 ml acid orthophosphoric vào sẽ có vòng màu xanh da trời ở mặt phân cách hai lớp chất lỏng Lắc mạnh sẽ trở thành màu xanh đậm Thêm 15ml nước sẽ trở thành màu dâu tái.

Thử tinh khiết :

 Hàm lượng tetraen, tro sulfat, mất khối lượng do sấy khô, nội độc tố vi khuẩn.

Định lượng:

 Bằng phương pháp vi sinh vật