Nêu được một số ứng dụng của dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố trong ngành Dược.. Ng−ng tụ hợp chất nitrilmandelic với aldehyd thơm Nitrilmandelic CH O C6H5 CH C N H5C6 OH + Aldehyd benzoic 2,5
Trang 1Chương 33
HợP CHấT Dị VòNG 5 CạNH NHIềU Dị Tố
Mục tiêu
1 Nêu được cách phân loại và đọc được tên dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố
2 Nêu được một số ứng dụng của dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố trong ngành Dược
Phân loại Các dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố thường gặp
ư Dị vòng thơm 2 dị tố khác nhau và giống nhau:
3 1
1 2
N N H
N N H
1,3-Diazol 1,2-Diazol
3 2
1 1
N S
N S
1,3-Thiazol 1,2-Thiazol
1
N O
N O
1,3-oxazol 1,2-oxazol
1
2
3
ư Dị vòng 3 và 4 dị tố khác nhau và giống nhau:
2
1
5
1,2,5-Oxadiazol 1,2,3-Oxadiazol
N N O
1 2 3
1,2,5-Thiadiazol
S
1 5
1,2,3-Triazol
N H
2 1 5
4
1,2,4-Triazol
N N N
H1
2
Tetrazol
N
N N N H
1 Nhóm oxazol
1.1 Tổng hợp nhân oxazol
Có nhiều phương pháp tổng hợp nhân oxazol
1.1.1 Ngưng tụ α-bromoceton với amid
4-Phenyl-1,3-oxazol Formamid
Bromoacetophenon
+ C
C6H5 OH
CH Br
HN CH HO
C
C6H5 O
CH2 Br
N O
C6H5
Trang 21.1.2 Ng−ng tụ hợp chất nitrilmandelic với aldehyd thơm
Nitrilmandelic
CH
O C6H5 CH
C N
H5C6
OH + Aldehyd benzoic 2,5-Diphenyl-1,3-oxazol
N
O C6H5
H5C6
Tính thơm của oxazol thấp hơn thiazol Oxazol thể hiện tính chất của một dien liên hợp có phản ứng cộng Diels -Alder
+
N
CN N
O
CN
CH2 CH CN
N O
Et3N , 180oC
ứng dụng phản ứng này để tổng hợp các dẫn chất của pyridin
Ví du: Vitamin B6 có chứa dị vòng pyridin đ−ợc tổng hợp nh− sau:
Pyridoxol (Vitamin B6)
+ LiAlH 4 N
CH2OH
COOEt
COOEt
Me + + H+
C C COOEt
EtOOC
N O
EtO
Me
+
N O
COOEt
Me
Một vài hợp chất chứa vòng oxazol nh− 2,5-diaryloxazol có tính huỳnh quang đ−ợc sử dụng nh− một tác nhân phát quang 5 (4H)-oxazolon còn gọi là azalacton nh− là một anhydrid của N-acylaminoacid
Azalacton C
N
O R'
R O
N
O Ar Ar'
2,5-Diaryl-1,3-oxazol
1.2 Benzoxazol
Benzoxazol đ−ợc điều chế bằng cách đun o-aminophenol với acid carboxylic hoặc anhydrid acid ở 160°C
NH2 OH
N O
+ HCOOH
NH OH CHO
-H+
Trang 32 Nhãm thiazol
2.1 Tæng hîp nh©n thiazol
2.1.1 Cho cloracetaldehyd t¸c dông víi thioformamid
3 1
N S
- HCl
- H2O ,
S
1,3-Thiazol
HC O
CH2 Cl
2.1.2 Cho cloracetaldehyd t¸c dông víi thioure t¹o 2-amino-1,3-thiazol
1
N
S NH2
- HCl
- H2O ,
+
CH2
HC O
Cl
H2N C
S NH2
2-Amino -1,3-Thiazol
3
Thioure Cloacetaldehyd
Thiazol lµ chÊt láng kh«ng mµu cã ts = 117°C
2-Aminothiazol lµ tinh thÓ kh«ng mµu cã t °nc = 90°C
Sulfathiazol lµ mét lo¹i sulfamid cã vßng thiazol
N
Nh©n thiazol cã trong hîp chÊt tù nhiªn nh− penicillin, vitamin B1
(thiamin), kh¸ng sinh bleomycin lµ phøc hîp cã cÊu tróc aminoglycosid chøa vßng thiazol Mét sè hîp chÊt tæng hîp vßng β-lactam, vßng 2-aminothiazol cã t¸c dông
trÞ liÖu nh− cefotaxim
+
N S
Me HOCH2CH2
NH2
Me H
N
N+ 2 Cl-Vitamin B1 ( thiamin)
N S
NOMe H
S
CH2OA COOH Cefotaxim
2.2 Penicillin
Trong ph©n tö c¸c penicillin th−êng cã vßng thiazol ng−ng tô víi vßng β-lactam Phô thuéc vµo gèc R ta cã c¸c penicillin kh¸c nhau
Trang 4R
C6H5CH2-
C6H5-O-CH2-
C6H5-CH=CH-CH2-
CH3CH2-CH2-CH2-CH2-
Tªn
Penicillin G Penicillin V Penicillin F Penicillin K
Vòng βư Lactam
Vòng Thiazol
Penicillin
N
S
C=O
NHCOR
H3C
H3C
HOOC
2.3 Benzothiazol
HO H O
NH2 SH
N S
Benzothiazol cã tÝnh base yÕu T¸c dơng víi alkylhalogenid t¹o muèi amoni bËc 4
I-N
S + CH3I
Benzothiazol
+ N S
I-2-Methylbenzothiazol
N
S CH + CH3I3
+ N S
CH3
CH3
Trong m«i trưêng kiỊm muèi bÞ mÊt mét ph©n tư HI vµ chuyĨn vÞ theo ph¶n øng:
N S
CH3
Cã sù chuyĨn vÞ nhãm methyl
toc
- HI
NaOH N
S
CH3 H I-+
N C S
CH2
CH3
toc
- HI
NaOH N
S
CH3
CH3 I-+
Muèi 3-alkyl-2-methylbenzothiazol dƠ tham gia ph¶n øng kiĨu aldol hãa 2-Mercaptobenzothiazol ®uỵc sư dơng lµm chÊt t¨ng nhanh qu¸ tr×nh lưu hãa trong c«ng nghiƯp chÕ biÕn cao su
2-Mercaptobenzothiazol 2-Aminothiophenol
NH2
SH + CS2
- H2O
N C S SH
Trang 53 Nhóm Imidazol: 1,3-Diazol
Imidazol là một dị vòng phẳng có năng lượng cộng hưởng cao hơn một ít so với pyrrol
3 2 1
N N H
3 2 1
N N H
Vòng imidazol có vai trò quan trọng vì nó có trong thành phần của acid amin cần thiết là histidin Sản phẩm decarboxyl hóa histidin là histamin
N N H
C H
HOOC
H2N
N N H
C H
H
H2N
Thành phần histidin là trung tâm hoạt động của ribonuclease và của một số enzym (men) Chức năng của imidazol trong các enzym đóng vai trò xúc tác trao
đổi proton
Hệ thống imidazol có tác dụng như một base hoặc một acid Imidazol tự do
là một base "cứng" (pKa = 7.0) và nó cũng tác dụng như một acid "mềm" (pKa= 14,5) Cation và anion của nó là những cấu trúc đối xứng không ổn định Có thể minh họa các cấu trúc đó như sau:
N N H
N N H
H
N N H
H N
N
N
+
- H+
+ H+
- H+
+ H+
pKa = 14,5 pKa = 7,0 Dung dịch sinh lý có pH khoảng 7, 4 ở đó nồng độ của các đơn vị imidazol tự
do cũng như imidazol đã proton hóa có giá trị gần nhau, do đó trung tâm này của
enzym tác dụng như một base thì ở trung tâm kia tác dụng như một acid
3.1 Tổng hợp nhân imidazol
3.1.1 Đun nóng glyoxal với amoniac và aldehyd
- 3H2O +
N H
C O H
C O H
3.1.2 Có thể thay thế glyoxal bằng hợp chất dicarbonyl khác
6
O = CH-C H5
C O
C6H5
C O
C6H5
N N H
H5C6
H5C6 H5C6
NH3 NH3
Trang 63.1.3 Cho α-aminonitril tác dụng với aldehyd thơm
N N H
H5C6 H5C6 CH
C6H5 O
CH C N
H5C6
H H
N
Aminonitril Benzaldehyd 2,5-Diphenylimidazol
3.2 Tính chất
Bảng 33.1: Nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ sôi của một vài hợp chất azol
t°nc Chất lỏng 90° 121° 156°
Imidazol có nhiệt độ sôi cao là do giữa các phân tử imidazol có liên kết hydro:
N N
H : : .H N: N: .H N: N:
2,0 A Một số d−ợc phẩm có vòng imidazol nh− 2-nitroimidazol (azomycin), metronidazol, bifonazol, clotrimazol
2-Nitroimidazol
N
N
H
NO2
N N
CH2CH2OH
O2N CH3
N N
Ph
Ph
N N
Cl
Ph Ph Metronidazol Bifonazol Clotrimazol
3.3 Benzimidazol
N N H
Tổng hợp nhân benzimidazol:
− Ng−ng tụ o -phenylendiamin với formaldehyd
NH2
NH2
N N H
C H HO O +
Trang 7− Ng−ng tụ o-phenylendiamin với ester phenylcyanat
+
NH2
NH2
N N H
NH2
4 Pyrazol: 1,2-Diazol
2
1 N N H
4.1 Tổng hợp nhân pyrazol
− Ng−ng tụ hydrazin, alkyl hoặc arylhydrazin với hợp chất 1,3-dicarbonyl
N N R
R
R
NH2 N R H C
C R
− Cộng hợp diazoalkan hoặc diazoceton với alkyn
N N
R R
R
N
R R
R H
R C C R
R CH N N
R CH N N + : +:
+
4.2 Tính chất
Pyrazol tạo liên kết hydro giữa 2 phân tử với nhau Pyrazol tạo muối với kim loại
Pyrazol là một base yếu và có khả năng tạo tủa picrat
Pyrazol có khả năng phản ứng kém hơn pyrrol Khó bị khử và oxy hoá Metylpyrazol bị oxy hóa tạo acid pyrazolcarboxylic
Pyrazol tham gia phản ứng halogen hoá, nitro hóa và sulfon hóa Sự thế ái
điện tử xảy ra ở vị trí 4
4-Aminopyrazol có thể diazo hóa
Vòng pyrazol có hiện t−ợng hỗ biến Ví dụ: 3-metylpyrazol và 5-metylpyrazol
là 2 đồng phân hỗ biến
Trang 8V× vËy tõ 3-metylpyrazol cã thĨ metyl hãa vµ thu ®−ỵc hçn hỵp gåm 1, 3 vµ 1,5-dimetylpyrazol
1,3-Dimethylpyrazol
5
2
4 3 2
1 1
5 4
2 5
3
2
1
3- Methylpyrazol 5- Methylpyrazol 1,5-Di methylpyrazol
N N
CH3
CH3
N N
CH3
H
N
N
CH3
CH3
N N H
CH3
Khung pyrazol cã chøc ceton ë vÞ trÝ 5 gäi lµ 5-pyrazolon 5-Pyrazolon lµ khung c¬ b¶n cđa c¸c thuèc h¹ nhiƯt nh− antipyrin vµ pyramidon
5
2 1
5
3 2 1 5
3
2 1
Pyramidon Antipyrin
1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-5-Pyrazolon 1-Phenyl-2,3-dimethyl-5-Pyrazolon
5-Pyrazolon
N O
CH3
CH3
C6H5
(CH3)2N
N O
CH3
CH3
C6H5
N
H
O
Khung pyrazolon cã d¹ng hç biÕn
Dạng Metylenic
N
CH3
C6H5
O
H
H 1
N
CH3
C6H5
D¹ng Imin
N
CH3
C6H5 HO
D¹ng Phenolic 1
