Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất có chứa vòng Quinolin và hợp phần D-Glucose bằng phản ứng click : Luận án TS. Khoa học vật chất: 62 44 01

Một số dẫn xuất quinolin phân lập được từ thiên nhiên hoặc có được bằng con đường tổng hợp có vai trò quan trọng đối với hóa học, y học và sinh học ứng dụng [29, 48].. Thực sự là các dẫn

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan, đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu đã nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố ở bất kỳ một công trình nào khác

Hà Nội, tháng 02 năm 2018

Tác giả

LÊ THẾ DUẨN

LỜI CẢM ƠN Những dòng đầu tiên của quyển luận án này, xin được dành những lời cảm ơn chân thành nhất gửi đến GS.TS Nguyễn Đình Thành, người đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và làm thực nghiệm

Xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các Thầy, các Cô trong bộ môn Hoá hữu

cơ nói riêng và các Thầy, Cô trong khoa Hóa học nói chung, những người đã tận tâm truyền đạt kiến thức và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập tại trường Đại học KHTN-ĐHQG Hà nội

Xin được cảm ơn Ban giám hiệu cùng các Phòng ban chức năng của trường Đại học KHTN cũng như Ban giám hiệu trường THPT Chuyên KHTN đã hỗ trợ và tạo điều kiện cho tôi được đi học nâng cao chuyên môn và hoàn thành bản luận án này

Xin được gửi lời cảm ơn tới các bạn NCS, các bạn Học viên cao học và các bạn Sinh viên trong phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã hỗ trợ tôi trong quá trình thực hiện luận án

Lời tri ân chân thành xin được dành gửi đến Bố, Mẹ, những người thân trong gia đình đã sát cánh, động viên tôi trong cuộc sống

Và cuối cùng, những gì tốt đẹp nhất xin được dành cho gia đình nhỏ của tôi, Vợ

và hai con Thanh Lâm, Trang Nhung, tài sản vô giá mà tôi có được trong cuộc đời mình, những người luôn bên tôi những lúc tôi khó khăn, luôn là động lực để tôi có thể phấn đấu trong học tập, trong công việc cũng như trong cuộc sống

Hà Nội, tháng 02 năm 2018

LÊ THẾ DUẨN

1

MỤC LỤC

MỤC LỤC 1

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT 7

DANH MỤC BẢNG 8

DANH MỤC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ 10

MỞ ĐẦU 14

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 16

1.1 TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN 16

1.1.1 Giới thiệu về quinolin 16

1.1.2 Tính chất của quinolin 17

1.1.2.1 Tính chất vật lý 17

1.1.2.2 Tính chất hóa học 17

1.1.3 Phương pháp tổng hợp quinolin 19

1.1.3.1 Phương pháp Skraup và Dobner-Miller 19

1.1.3.2 Phương pháp Combes 19

1.1.3.3 Phương pháp Friedlander 20

1.1.3.4 Phương pháp Conrad-Limpach và Knorr 20

1.1.3.5 Phương pháp Pfitzinger 20

1.1.3.6 Tổng hợp quinolin theo Phản ứng Vilsmeier-Haack 21

1.2 TỔNG QUAN VỀ 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON 21

1.2.1 Giới thiệu về 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất 21

1.2.2 Tính chất hóa học 22

1.2.2.1 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C 23

1.2.2.2 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-N 24

1.2.2.3 Phản ứng hình thành liên kết C-O 24

1.2.2.4 Phản ứng hình thành liên kết C-Hal 24

1.3 TỔNG QUAN VỀ 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON 25

1.3.1 Giới thiệu về 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on và dẫn xuất 25

1.3.2 Tính chất hóa học 27

1.3.2.1 Phản ứng liên quan đến sự phân cắt vòng lactam 27

1.3.2.2 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C 28

1.3.2.3 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-N, C=N 29

1.3.2.4 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-S 30

1.3.2.5 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-O 31

1.3.2.6 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-Hal 32

1.3.3 Phương pháp tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on và dẫn xuất 32

2

1.3.3.1 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ anilin thế 32

1.3.3.2 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ 4-aminoquinolin-2(1H)-on 33

1.3.3.3 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ 3-carbethoxy-4-hydroxy-2(1H)-quinolon 33

1.3.3.4 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ 2-aminoacetophenon 33

1.3.3.5 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ anilin và diethyl malonat 33

1.3.3.6 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ phản ứng cắt giảm vòng 34

1.4 TỔNG QUAN VỀ 1,2,3-TRIAZOL 34

1.4.1 Giới thiệu về 1,2,3-triazol 34

1.4.2 Tính chất của 1,2,3-triazol 35

1.4.2.1 Tính chất vật lý 35

1.4.2.2 Tính chất hóa học 35

1.4.3 Tổng hợp 1,2,3-triazol 36

1.5 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK 37

1.5.1 Giới thiệu về phản ứng click 37

1.5.2 Phân loại phản ứng click 38

1.5.3 Cơ chế phản ứng click tổng hợp triazol từ azide và alkyn 41

1.5.4 Ứng dụng của phản ứng click 42

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 45

2.1 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 45

2.1.1 Phương pháp tổng hợp hữu cơ 45

2.1.2 Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết 45

2.1.3 Phương pháp phân tích cấu trúc 45

2.1.4 Thăm dò hoạt tính sinh học của một số chất đã tổng hợp được 46

2.1.5 Hoá chất 46

2.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ 49

2.2.1 Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on (3a) 51

2.2.2 Tổng hợp 2,6-dimethylquinolin-4(1H)-on (3b) 51

2.2.3 Tổng hợp 2,7-dimethylquinolin-4(1H)-on (3c) 51

2.2.4 Tổng hợp 2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on (3d) 51

2.2.5 Tổng hợp 2,6,8-trimethylquinolin-4(1H)-on (3e) 52

2.2.6 Tổng hợp 2,7,8-trimethylquinolin-4(1H)-on (3f) 52

2.2.7 Tổng hợp 6-methoxy-2-methyl-quinolin-4(1H)-on (3g) 52

3

2.2.8 Tổng hợp 8-methoxy-2-methyl-quinolin-4(1H)-on (3h) 52

2.2.9 Tổng hợp 5-chloro-2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on (3i) 52

2.2.10 Tổng hợp 6-ethyl-2-methylquinolin-4(1H)-on (3k) 52

2.2.11 Tổng hợp 6-fluoro-2-methylquinolin-4(1H)-on (3l) 52

2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN THẾ 52

2.3.1 Tổng hợp 4-azido-2-methylquinolin (5a) 53

2.3.2 Tổng hợp 4-azido-2,6-dimethylquinolin (5b) 54

2.3.3 Tổng hợp 4-azido-2,7-dimethylquinolin (5c) 54

2.3.4 Tổng hợp 4-azido-2,8-dimethylquinolin (5d) 54

2.3.5 Tổng hợp 4-azido-2,6,8-trimethylquinolin (5e) 54

2.3.6 Tổng hợp 4-azido-2,7,8-trimethylquinolin (5f) 54

2.3.7 Tổng hợp 4-azido-6-methoxy-2-methylquinolin (5g) 55

2.3.8 Tổng hợp 4-azido-8-methoxy-2-methylquinolin (5h) 55

2.3.9 Tổng hợp 4-azido-5-chloro-2,8-dimethylquinolin (5i) 55

2.3.10 Tổng hợp 4-azido-6-ethyl-2-methylquinolin (5k) 55

2.3.11 Tổng hợp 4-azido-6-fluoro-2-methylquinolin (5l) 55

2.4 TỔNG HỢP 3-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYLOXY) PROP-1-YN 56

2.5 TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-METHYL-4-(4-((2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β- D-GLUCOPYRANOSYLOXY)METHYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL)QUINOLIN THẾ 56

2.5.1 Tổng hợp 2,6-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6b) 57

2.5.2 Tổng hợp 2,8-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6d) 57

2.5.3 Tổng hợp 2,6,8-trimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl) quinolin (6e) 57

2.5.4 Tổng hợp 2,7,8-trimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6f) 58

2.5.5 Tổng hợp 6-methoxy-2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6g) 58

2.5.6 Tổng hợp 5-chloro-2,8-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6i) 58

2.5.7 Tổng hợp 6-ethyl-2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6k) 58

2.5.8 Tổng hợp 6-fluoro-2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6l) 58

4

2.6 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-CHLOROQUINOLIN THẾ 58

2.6.1 Tổng hợp 4-azido-2-chloroquinolin (8a) 60

2.6.2 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-6-methylquinolin (8b) 60

2.6.3 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-7-methylquinolin (8c) 60

2.6.4 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-8-methylquinolin (8d) 60

2.6.5 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-6,8-dimethylquinolin (8e) 60

2.6.6 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-7,8-dimethylquinolin (8f) 61

2.6.7 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-6-methoxyquinolin (8g) 61

2.6.8 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-8-methoxyquinolin (8h) 61

2.6.9 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-7-methoxyquinolin (8m) 61

2.6.10 Tổng hợp 4-azido-2-chloro-6-ethoxyquinolin (8n) 62

2.7 TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-CHLORO-4-(4-((2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL–β- D-GLUCOPYRANOSYLOXY)METHYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL)QUINOLIN THẾ 62

2.7.1 Tổng hợp 2-chloro-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9a) 62

2.7.2 Tổng hợp 2-chloro-6-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9b) 63

2.7.3 Tổng hợp 2-chloro-8-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9d) 63

2.7.4 Tổng hợp 2-chloro-6-methoxy-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9g) 63

2.7.5 Tổng hợp 2-chloro-7-methoxy-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9m) 63

2.7.6 Tổng hợp 2-chloro-6-ethoxy-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9n) 63

2.8 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 63

2.8.1 Tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on (11a) 64

2.8.2 Tổng hợp 4,6-dimethylquinolin-2(1H)-on (11b) 64

2.8.3 Tổng hợp 4,7-dimethylquinolin-2(1H)-on (11c) 64

2.8.4 Tổng hợp 4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (11d) 64

2.8.5 Tổng hợp 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)-on (11e) 65

2.8.6 Tổng hợp 6-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on (11g) 65

2.8.7 Tổng hợp 5-chloro-4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (11i) 65

2.8.8 Tổng hợp 6-ethoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on (11n) 65

2.9 TỔNG HỢP MỘT SỐ 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN THẾ 65

5

2.9.1 Tổng hợp 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13a) 66

2.9.2 Tổng hợp 5,7-dimethyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13b) 67

2.9.3 Tổng hợp 7-methoxy-5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13g) 67

2.10 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 67

2.10.1 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on (14a) 68

2.10.2 Tổng hợp 4-hydroxy-7-methylquinolin-2(1H)-on (14c) 68

2.10.3 Tổng hợp 4-hydroxy-6,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (14e) 68

2.10.4 Tổng hợp 4-hydroxy-7,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (14f) 68

2.10.5 Tổng hợp 4-hydroxy-6-methoxyquinolin-2(1H)-on (14g) 68

2.10.6 Tổng hợp 5-chloro-4-hydroxy-8-methylquinolin-2(1H)-on (14i) 68

2.11 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-PROPARGYLOXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 69

2.11.1 Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-on (15a) 69

2.11.2 Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2(1H)-on (15c) 69

2.11.3 Tổng hợp 7,8-dimethyl-4-propargyloxyquinolin-2(1H)-on (15f) 69

2.11.4 Tổng hợp 6-methoxy-4-propargyloxyquinolin-2-on (15g) 70

2.11.5 Tổng hợp 5-chloro-8-methyl-4-propargyloxyquinolin-2(1H)-on (15i) 70

2.12 TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL AZIDE 70

2.13 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-(1-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D- GLUCOPYRANOSYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL)METHOXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 71

2.13.1 Tổng hợp 4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on (16a) 72

2.13.2 Tổng hợp 6-methoxy-4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on (16g) 72

2.14 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ CHẤT CHỨA VÒNG QUINOLIN VÀ HỢP PHẦN D-GLUCOSE 72

2.14.1 Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật 72

2.14.2 Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH 73

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 75

3.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ 75

3.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN THẾ 83

3.3 TỔNG HỢP 3-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYLOXY)PROP-1-YN 92

3.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ

2-METHYL-4-(4-((2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-6

D-GLUCOPYRANOSYLOXY)METHYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL)QUINOLIN THẾ 94

3.5 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-CHLOROQUINOLIN THẾ 108

3.6 TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-CHLORO-4-(4-((2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL–β- D-GLUCOPYRANOSYLOXY)METHYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL)QUINOLIN THẾ 116

3.7 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 124

3.8 TỔNG HỢP MỘT SỐ 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN THẾ 134

3.8.1 Kết quả tổng hợp một số 2-chloro-4-methylquinolin thế 134

3.8.2 Kết quả tổng hợp một số 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin thế 141

3.9 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 149

3.10 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-PROPARGYLOXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 154

3.11 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-D- GLUCOPYRANOSYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL)METHOXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ 159

3.12 KẾT QUẢ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ CHẤT CHỨA VÒNG QUINOLIN VÀ HỢP PHẦN D-GLUCOSE 167

3.12.1 Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật 167

3.12.2 Kết quả thử tác dụng chống oxy hóa 169

KẾT LUẬN 171

KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 173

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 174

TÀI LIỆU THAM KHẢO 175

PHỤ LỤC 186

7

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT 1

H NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( 1 H-Nuclear Magnetic Resonance)

13

C NMR : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 ( 13 Carbon-Nuclear Magnetic

Resonance)

Bp : Nhiệt độ sôi, điểm sôi (boiling point)

COSY : Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy)

DMSO-d 6 : Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa

HMBC : Phổ tương tác xa 13C-1H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)

HSQC : Phổ tương tác gần 13C-1H (Heteronuclear Single Quantum Correlation)

IR : Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)

SN : Phản ứng thế Nucleophil (Substitution Nucleophile)

CuAAC : Xúc tác Cu(I) cho phản ứng cộng hợp azide-alkyn (Cu(I)-Catalyzed

Azide-Alkyne Cycloaddition)

8

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Hiệu suất tổng hợp 2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on từ o-toluidin 76

Bảng 3.2 Kết quả và hiệu suất tổng hợp một số 2-methylquinolin-4(1H)-on thế 77

Bảng 3.3 Dữ kiện phổ IR của một số 2-methylquinolin-4(1H)-on thế 78

Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 1H NMR của một số 2-methylquinolin-4(1H)-on thế 80

Bảng 3.5 Dữ kiện phổ 13C NMR của một số 2-methylquinolin-4(1H)-on thế 82

Bảng 3.6 Kết quả và hiệu suất tổng hợp một số dẫn xuất 4-azido-2-methylquinolin thế 84

Bảng 3.7 Dữ kiện phổ IR của một số 4-azido-2-methylquinolin thế 85

Bảng 3.8 Dữ kiện phổ 1H NMR của một số 4-azido-2-methylquinolin thế 88

Bảng 3.9 Dữ kiện phổ 13C NMR của một số 4-azido-2-methylquinolin thế 90

Bảng 3.10 Dữ kiện phổ ESI-MS của một số 4-azido-2-methylquinolin thế 91

Bảng 3.11 Kết quả và hiệu suất tổng hợp một số dẫn xuất của 2-methyl-4-(4- ((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin 96

Bảng 3.12 Dữ kiện phổ IR của một số 2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin 97

Bảng 3.13 Dữ kiện phổ 1H NMR của một số 2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin 101

Bảng 3.14 Dữ kiện phổ 13C NMR của một số 2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin 105

Bảng 3.15 Dữ kiện phổ ESI-MS của một số 2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin 107

Bảng 3.16 Kết quả và hiệu suất tổng hợp một số 4-azido-2-chloroquinolin thế 110

Bảng 3.17 Dữ kiện phổ IR của một số 4-azido-2-chloroquinolin thế 111

Bảng 3.18 Dữ kiện phổ 1H NMR của một số 4-azido-2-chloroquinolin thế 114

Bảng 3.19 Dữ kiện phổ 13C NMR của một số 4-azido-2-chloroquinolin thế 115

Bảng 3.20 Kết quả và hiệu suất tổng hợp một số 2-chloro-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin thế 116

Bảng 3.21 Dữ kiện phổ IR của một số 2-chloro-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin 117

Bảng 3.22 Dữ kiện phổ 1H NMR của một số 2-chloro-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin 120

Bảng 3.23 Dữ kiện phổ 13C NMR của một số

2-chloro-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-9

acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin 122

Bảng 3.24 Kết quả tổng hợp một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 126

Bảng 3.25 Dữ kiện phổ IR của một số 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 127

Bảng 3.26 Dữ kiện phổ 1H NMR của một số 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 129

Bảng 3.27 Dữ kiện phổ 13C NMR của một số 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 133

Bảng 3.28 Kết quả tổng hợp một số hợp chất 2-chloro-4-methylquinolin thế 134

Bảng 3.29 Kết quả tổng hợp một số hợp chất 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin thế 142

Bảng 3.30 Dữ kiện tổng hợp phổ 1H NMR của một số 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin thế 148

Bảng 3.31 Dữ kiện tổng hợp phổ 13C NMR của một số 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin thế 149

Bảng 3.32 Kết quả và hiệu suất tổng hợp một số dẫn xuất 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on thế 150

Bảng 3.33 Dữ kiện phổ IR của một số 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on thế 151

Bảng 3.34 Dữ kiện phổ 1H NMR của một số 4-hydroxylquinolin-2(1H)-on 152

Bảng 3.35 Dữ kiện phổ 13C NMR của một số 4-hydroxylquinolin-2(1H)-on 154

Bảng 3.36 Kết quả tổng hợp một số 4-propargyloxyquinolin-2-on thế 155

Bảng 3.37 Dữ kiện phổ IR của một số 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on thế 156

Bảng 3.38 Dữ kiện phổ 1H NMR của một số 4-propargyloxyquinolin-2-on thế 157

Bảng 3.39 Dữ kiện phổ 13C NMR của một số 4-propargyloxyquinolin-2-on thế 159 Bảng 3.40 Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật của một số hợp chất chứa vòng quinolin và hợp phần D-glucose 168

Bảng 3.41 Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa DPPH của một số hợp chất chứa vòng quinolin và hợp phần D-glucose 169

10

DANH MỤC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của quinolin 16

Hình 1.2 Mật độ electron trong phân tử quinolin 17

Hình 1.3 Công thức cấu tạo của 2-methylquinolin-4(1H)-on 22

Hình 1.4 Hiện tượng hỗ biến (tautomer) của 2-methylquinolin-4(1H)-on 22

Hình 1.5 Khả năng phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on 23

Hình 1.6 Công thức cấu tạo của 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on 26

Hình 1.7 Hiện tượng hỗ biến (tautomer) của 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on 27

Hình 1.8 Công thức cấu tạo của 1,2,3-triazol 34

Hình 1.9 Các dạng hỗ biến (tautomer) của 1,2,3-triazol 35

Hình 1.10 Mật độ electron của 1,2,3-triazol 35

Hình 1.11 Cơ chế phản ứng tổng hợp triazol từ azide và alkyn 42

Hình 1.12 Một số dược phẩm tiềm năng trên cơ sở 1,2,3-triazol 43

Sơ đồ 2.1 Tổng hợp các đường có chứa nhóm azido và propargyloxy 47

Sơ đồ 2.2 Tổng hợp và phản ứng click của các 4-azido-2-methylquinolin thế 48

Sơ đồ 2.3 Tổng hợp và phản ứng click của các 4-azido-2-chloroquinolin thế 48

Sơ đồ 2.4 Tổng hợp và phản ứng của các 2-azido-4-methylquinolin thế 49

Sơ đồ 2.5 Tổng hợp và phản ứng click của các 4-propargyloxyquinolin-2(1H)-on thế 49

Sơ đồ 3.1 Cơ chế của phản ứng đóng vòng của ethyl β-anilinocrotonat thành

2-methylquinolin-4(1H)-on 75

Hình 3.1 Phổ IR của 2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on (3d) 78

Hình 3.2 Phổ 1H NMR của 2,6-dimethylquinolin-4(1H)-on (3b) 79

Hình 3.3 Phổ 13C NMR của 2,6-dimethylquinolin-4(1H)-on (3b) 81

Sơ đồ 3.2 Tổng hợp các hợp chất 4-azido-2-methylquinolin thế 83

Hình 3.4 Phổ IR của 4-azido-2,6-dimethylquinolin (5b) 85

Hình 3.5 Phổ 1H NMR của 4-azido-2,6-dimethylquinolin (5b) 86

Hình 3.6 Phổ 1H NMR của 4-azido-6-fluro-2-methylquinolin (5l) 87

Hình 3.7 Phổ 13C NMR của 4-azido-2,6-dimethylquinolin (5b) 89

Hình 3.8 Phổ 13C NMR của chất 4-azido-6-fluoro-2-methylquinolin (5l) 89

Hình 3.9 Phổ ESI-MS của 4-azido-2,6-dimethylquinolin (5b) 91

Hình 3.10 Phổ 1H NMR của 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)prop-1-yn 93

11

Hình 3.11 Phổ 13C NMR của

3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)prop-1-yn 93

Sơ đồ 3.3 Phản ứng click của các hợp chất 5b,d-g,i-k với 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)prop-1-yn 94

Hình 3.12 Phổ IR của hợp chất 2,8-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6d) 96

Hình 3.13 Phổ 1H NMR của 2,8-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6d) 98

Hình 3.14 Phổ 1H NMR của 6-flo-2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6l) 99

Hình 3.15 Phổ COSY của 2,8-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6d) 99

Hình 3.16 Phổ COSY (vùng đường) của 2,8-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6d) 100

Hình 3.17 Phổ 13C NMR của 2,8-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6d) 103

Hình 3.18 Phổ HSQC của 2, 8-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6d) 104

Hình 3.19 Phổ khối lượng (MS) của 2,8-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6d) 107

Hình 3.20 X-ray đơn tinh thể của 2,6,8-trimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6e) 108

Sơ đồ 3.4 Tổng hợp các hợp chất 4-azido-2-chloroquinolin thế 108

Sơ đồ 3.5 Cơ chế phản ứng đóng vòng quinolin 109

Hình 3.21 Phổ IR của 4-azido-2-chloro-6-methylquinolin (8b) 111

Hình 3.22 Phổ 1H NMR của 4-azido-2-chloro-8-methylquinolin (8d) 112

Hình 3.23 Phổ COSY của 4-azido-2-chloro-7,8-dimethylquinolin (8f) 113

Hình 3.24 Phổ 13C NMR của 4-azido-2-chloro-8-methylquinolin (8d) 113

Sơ đồ 3.6 Phản ứng click của các hợp chất 8a-n với 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)prop-1-yn 116

Hình 3.25 Phổ IR của 2-chloro-6-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9b) 117

Hình 3.26 Phổ 1H NMR của 2-chloro-6-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9b) 118 Hình 3.27 Phổ 13C NMR của

2-chloro-6-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-12

glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9b) 122

Sơ đồ 3.7 Sơ đồ tổng hợp một số dẫn xuất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế 124

Sơ đồ 3.8 Cơ chế đề xuất đối với sự vòng hoá của acetoacetanilide trong sự có mặt của [Bmim]HSO4 125

Hình 3.28 Phổ IR của hợp chất 4,7-dimethylquinolin-2(1H)-on (11c) 127

Hình 3.29 Phổ 1H NMR của 4,7-dimethylquinolin (11c) 128

Hình 3.30 Phổ 13C NMR của 4,7-dimethylquinolin (11c) 130

Hình 3.31 Phổ 1H NMR của 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)-on (11e) 132

Hình 3.32 Phổ 13C NMR của 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)-on (11e) 132

Sơ đồ 3.9 Tổng hợp một số dẫn xuất 2-chloro-4-methylquinolin thế 134

Hình 3.33 Phổ IR của 2-chloro-4-methylquinolin (12a) 135

Hình 3.34 Phổ 1H NMR của 2-chloro-4-methylquinolin (12a) 136

Hình 3.35 Phổ 13C NMR của 2-chloro-4-methylquinolin (12a) 137

Hình 3.36 Phổ 1H NMR của 2-chloro-4,6-dimethylquinolin (12b) 138

Hình 3.37 Phổ 13C NMR của 2-chloro-4,6-dimethylquinolin (12b) 139

Hình 3.38 Phổ 1H NMR của 2-chloro-4,8-dimethylquinolin (12d) 140

Hình 3.39 Phổ 13C NMR của 2-chloro-4,8-dimethylquinolin (12d) 140

Sơ đồ 3.10 Sự chuyển hoá của 2-chloro-4-methylquinolin thế thành tetrazolo[1,5-a]quinolin tương ứng thông qua 2-azido-4-methylquinolin thế 141

Hình 3.40 Phổ 1H NMR của 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13a) 143

Hình 3.41 Phổ 13C NMR của 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13a) 143

Hình 3.42 Phổ 1H NMR của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13b) 144

Hình 3.43 Phổ 13C NMR của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13b) 145

Hình 3.44 Phổ 1H NMR của 7-methoxy-5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13g) 146 Hình 3.45 Phổ COSY của 7-methoxy-5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13g) 147

Hình 3.46 Phổ 13C NMR của 7-methoxy-5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13g) 148

Sơ đồ 3.11 Tổng hợp các hợp chất 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on thế 149

Hình 3.47 Phổ IR của hợp chất 4-hydroxy-6-methoxyquinolin-2(1H)-on (14g) 151

Hình 3.48 Phổ 1H NMR của hợp chất 4-hydroxy-6-methoxyquinolin-2(1H)-on (14g) 152

Hình 3.49 Phổ 13C NMR của hợp chất 4-hydroxy-6-methoxyquinolin-2(1H)-on (14g) 153

Sơ đồ 3.12 Tổng hợp các hợp chất 4-propargyloxyquinolin-2(1H)-on thế 154

13

Hình 3.50 Phổ IR của 4-propargyloxyquinolin-2-on (15a) 155 Hình 3.51 Phổ 1H NMR của hợp chất 4-propargyloxyquinolin-2-on (15a) 156 Hình 3.52 Phổ 13C NMR của hợp chất 4-propargyloxyquinolin-2-on (15a) 158

Sơ đồ 3.13 Tổng hợp một số 1,2,3-triazol-4-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on thế 159 Hình 3.53 Phổ IR của 4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3- triazol-4-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on (16a) 161

4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-Hình 3.54 Phổ 1H NMR của hợp chất

4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on (16a) 162

Hình 3.55 Phổ 13C NMR của hợp chất

4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on (16a) 162 Hình 3.56 Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất 4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on (16a) 164 Hình 3.57 Phổ HMBC (vùng thơm) của hợp chất 4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on (16a) 165 Hình 3.58 Phổ COSY của hợp chất 4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on (16a) 165 Hình 3.59 Phổ HSQC của hợp chất 4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on (16a) 166

14

MỞ ĐẦU

Nhân quinolin là một lớp hợp chất dị vòng quan trọng trong nhiều sản phẩm tổng hợp và thiên nhiên Một số dẫn xuất quinolin phân lập được từ thiên nhiên hoặc có được bằng con đường tổng hợp có vai trò quan trọng đối với hóa học, y học

và sinh học ứng dụng [29, 48] Thực sự là các dẫn xuất quinolin nằm trong số các hợp chất lâu đời nhất đã được sử dụng để điều trị một loạt các bệnh Vỏ cây canh ki

na chứa hoạt chất quinine được sử dụng để điều trị bệnh tim đập nhanh và bệnh sốt rét từ hơn 200 năm trước [67] Vào đầu thế kỉ 20, quinidine, một isomer dia của quinine được công nhận là một hợp chất chống loạn nhịp tim mạnh nhất đã được phân lập từ cây canh ki na [110]

Bộ khung quinolin thường được sử dụng trong việc thiết kế nhiều hợp chất tổng hợp với tính đa dạng dược lí, chẳng hạn như chống bệnh sốt rét [33, 48, 71], chống viêm [32], chống ung thư, diệt khối u [24, 52, 54, 64], kháng virus [42], kháng khuẩn và diệt kí sinh trùng [7, 54, 81, 89, 95], chống nấm [48], trừ giun sán [93], trợ tim [22, 27], chống co giật [61], giảm đau [44], chống béo phì [109],… Ngoài ra, các dẫn xuất quinolin còn được sử dụng trong tổng hợp thuốc diệt nấm, thuốc diệt virus, thuốc kháng sinh, ancaloid và hương liệu [54, 55] Chúng cũng được sử dụng như là các chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản, và cũng như là dung môi cho nhựa và terpene Ngoài ra, các hợp chất này còn được ứng dụng làm chất xúc tác kim loại chuyển tiếp cho sự đồng trùng hợp và hoá học phát quang [98] Dẫn xuất quinolin cũng hoạt động như chất chống tạo bọt ở nhà máy lọc dầu [28]

Do tầm quan trọng được đề cập, việc tổng hợp các quinolin thế đã là một chủ thể quan tâm rất lớn trong hóa học hữu cơ Có rất nhiều phương pháp có sẵn để tổng hợp các quinolin vòng ngưng tụ, trong đó phải kể đến phương pháp Conrad-Limpach, phương pháp Knorr hay phương pháp tiếp cận Vilsmeier-Haack đã được Katritzky và cộng sự khám phá ra gần đây Hiện nay, việc tổng hợp quinolin và các chất tương tự benzo/dị vòng ngưng tụ có mang nhóm chức đã được thực hiện từ phản ứng của các α-oxoketen-N,S-acetal với tác nhân Vilsmeier-Haack Các phương pháp tổng hợp vòng quinolin được chú ý vì các chất thuốc kháng vi trùng mạnh như ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin đều có cấu phần quinolin trong cấu trúc Ngoài

ra, các dẫn xuất tổng hợp được từ các phương pháp này cũng là các chất trung gian chính, là các chất đầu tốt cho việc điều chế các dẫn xuất quinolin khác nhau [76, 78,

91, 101]

Hoá học carbohydrate, đặc biệt là hoá học của các monosaccharide là ngành

Việc đưa thêm phân tử đường vào các hợp chất nhằm tăng hiệu quả điều trị của các chất có hoạt tính sinh học, có nghĩa là thuốc sẽ làm ảnh hưởng trên dược động học và dược lực học như làm tăng thời gian bán thải, tăng khả năng hấp thụ, tăng khả năng phân bố, tăng sinh khả dụng và giảm tốc độ thải trừ thuốc [10, 92, 97]

Xuất phát từ những lí do đã đề cập ở trên, chúng tôi cho rằng việc triển khai đề tài: “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CÓ CHỨA VÒNG

QUINOLIN VÀ HỢP PHẦN D-GLUCOSE BẰNG PHẢN ỨNG CLICK” vừa

mang tính khoa học, tính mới, tính thực tiễn và tính khả thi cao Bằng việc tạo ra các phân tử mới có mặt đồng thời hợp phần đường và các nhân thơm dị vòng có thể làm cho phân tử có hoạt tính sinh học cao và có nhiều ứng dụng hơn trong thực tiễn, góp phần vào công trình tổng hợp các hợp chất mới mà Phòng Tổng hợp hữu cơ 1 (Bộ môn Hoá học Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên-Đại học Quốc gia Hà Nội) theo đuổi

Để thực hiện được mục đích này, nội dung của luận án tập trung thực hiện một

số công việc chính sau đây:

 Tổng hợp một số dẫn xuất quinolin từ anilin và các dẫn xuất thế của anilin

 Chuyển hóa các dẫn xuất quinolin thành các dẫn xuất tương ứng, sau đó chuyển hóa thành các dẫn xuất azido của quinolin

 Tổng hợp một số dẫn xuất của glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin và của 4-(1- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-

4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on bằng phản ứng click từ các dẫn xuất quinolin

 Xác định cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được bằng các phương pháp phổ hiện đại: IR, NMR, MS

Khối lượng phân tử: 129,16 g/mol

Cấu trúc của quinolin:

Xét về mặt cấu trúc, quinolin có cấu trúc vòng phẳng, trong đó tất cả các nguyên tử carbon cũng như nguyên tử Nitrogen đều ở trạng thái lai hóa sp2

Quinolin là một hợp chất hữu cơ thơm gồm 1 vòng benzen và 1 dị vòng pyridine có gắn với nhau bởi 1 cạnh chung Quinolin còn có các tên gọi khác như 1-

benzopyridine, benzo[b]pyridine, 1-benzazine, benzo[b]azine, leucoline, chinoleine

Quinolin xuất phát từ quinin “quina”- vỏ của cây Cinchona mọc ở Nam Mỹ [35, 67, 71] có chứa quinin được dùng để hạ sốt, trị sốt rét từ cách đây hơn 200 năm Quinolin lần đầu tiên được Ferdinand Runge tách ra từ nhựa than đá vào năm 1834 Ông gọi là “leucol quinoline”, theo tiếng Hy Lạp có nghĩa là "dầu trắng" [45] Từ

đó cho đến nay, hóa học các hợp chất dị vòng quinolin phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hóa dược [73]

Các hợp chất có chứa dị vòng quinilon là một họ kháng sinh lớn tác động không nhỏ đến các lĩnh vực của hóa trị liệu, nó có các thuộc tính của một kháng sinh lí tưởng như hiệu lực cao, phổ hoạt động rộng, sinh khả dụng tốt Chúng được

sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm như là chloroquine, acrikhin và plasmoxin (đều làm thuốc chống sốt rét) Ciprofloxacin sử dụng như thuốc kháng sinh, sopcain là chất gây mê thuộc loại mạnh nhất [12]

Quinolin được xem là nguyên liệu cơ bản trong tổng hợp các phân tử có dược tính, đặc biệt là các thuốc chống sốt rét, các chế phẩm bảo vệ thực vật, thuốc nhuộm, hóa cao su và các tác nhân gây mùi Các dẫn xuất quinolin có tác dụng khử trùng,

17

hạ sốt, có thể làm xúc tác, ngăn ngừa sự ăn mòn, chất bảo quản và dung môi hòa tan nhựa và các terpene Ngoài ra, các hợp chất quinolin còn có thể dùng trong hóa học xúc tác phức chất của các kim loại chuyển tiếp cho phản ứng polymer hóa, quang hóa và các tác nhân chống sủi bọt trong lĩnh vực tinh chế [71]

1.1.2.2 Tính chất hóa học

Sự phân bố mật độ electron π trong các phân tử quinolin không đồng đều do

sự có mặt của nguyên tử Nitrogen [3, 73]

N

H

-0.784 +0.104 -0.008 +0.058

-0.011 +0.003

+0.016

-0.018

Hình 1.2 Mật độ electron trong phân tử quinolin

Do có mật độ điện tích âm lớn nên nguyên tử N trong phân tử quinolin có khả năng nhận proton Đây chính là nguyên nhân làm cho quinolin có tính bazơ yếu với

pKa là 4,85

Phản ứng thế Electrophil: Phản ứng thế electrophil vào vòng pyridine xảy ra

rất khó khăn vì nguyên tử Nitrogen làm giảm mật độ electron ở các nguyên tử carbon, do vậy sẽ chủ yếu thế ở bên vòng benzen Chẳng hạn, trong môi trường acid mạnh, quinolin cho phản ứng thế electrophil ở dạng muối, xảy ra ở vị trí 5 và 8 Nguyên nhân sự định hướng như thế là do khi proton hóa thì vòng pyridine bị mất hoạt hóa [2, 4, 73]:

18

NO2

1) HNO3 / H2SO4 , 0oC 2) Bazo

N

NO2

+

(52%)5-nitroquinolin

(48%)8-nitroquinolinTuy nhiên cũng có trường hợp ngoại lệ là trong môi trường acid yếu, sự thế electrophil ưu tiên xảy ra ở bên vòng pyridine với hiệu suất thấp [1, 2, 12, 73] Ví dụ:

NO2

(6%)3-nitroquinolin

2) Bazo

Phản ứng thế Nucleophil: Quinolin có thể tương tác với các tác nhân

nucleophil mạnh và có tính chọn lọc cao Trong các phản ứng này, tác nhân nucleophil ưu tiên tấn công vào vị trí 2 của vòng quinolin [1, 4, 73] Ví dụ:

(40%)2-aminoquinolin

2) Xylen

Phản ứng oxi hóa: Quinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxi hóa

thông thường Nhưng nếu dùng tác nhân oxi hóa mạnh như KMnO4/H2SO4 thì quinolin được chuyển hóa thành acid pyridine-2,3-dicarboxylic [1, 4, 5, 73]

COOH

COOH

KMnO4 , H2SO4, to

Phản ứng khử: Quinolin tương đối bền đối với tác nhân khử hóa yếu, nhưng

với các chất khử mạnh như Sn/HCl, Zn/HCl,… thì có thể chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất 1,2,3,4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vòng

1.1.3.1 Phương pháp Skraup và Dobner-Miller

Tổng hợp Skraup (Zdenko Hans Skraup 1850-1910, nhà hóa học người Czech)

là phương pháp phổ biến và chung nhất dùng để điều chế quinolin cũng như các dẫn xuất của nó từ anilin hoặc anilin thế với glixerol khi có mặt của acid sulfuric đặc và chất oxi hóa nhẹ như nitrobenzen Trong trường hợp này, nitrobenzen vừa là tác

nhân oxi hóa, vừa là dung môi [4, 5, 25, 41]

N

NH2

OH O

carbonyl α, β chưa bão hòa Khi đó hợp chất carbonyl α, β chưa bão hòa được tạo ra

trực tiếp từ hai hợp chất carbonyl thông qua sự ngưng tụ Aldol (Phản ứng được gọi

là phương pháp Beyer đối với quinolin) Phản ứng này được xúc tác bởi acid Lewis như thiếc tetrachloride và các acid Brønsted như acid p-toluenesulfonic, acid perchloric… [4, 5, 25, 41]

N R

NH2

O R

H

N CH3

NH2+ 2CH3CHO H

+

1.1.3.2 Phương pháp Combes

Phương pháp này được Combes tìm ra năm 1988 Phản ứng dựa trên sự ngưng

tụ giữa amin thơm với β-dixeton để tạo β-eminoenon, tiếp đó dưới tác dụng của acid

sulfuric đặc, phản ứng đóng vòng dehydrat hóa xảy ra và tạo thành vòng thơm quinolin [4, 19, 25]

Phương pháp này do nhà hóa học Paul Friedlander (1857-1923) người Đức,

tìm ra vào năm 1982 Đây là phản ứng giữa o-aminobenzaldehyde với một hợp chất

carbonyl có chứa nhóm α-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc kiềm [4, 25]

R1O

R2

+

1.1.3.4 Phương pháp Conrad-Limpach và Knorr

Phương pháp Knorr dựa trên sự ngưng tụ amin thơm với β-ketoester trong

H2SO4 đặc ở 80-100oC thu được 2-quinolon [3, 25]

N H

thơm với β-ketoester để tạo thành 4-hydroxyquinolin ở nhiệt độ cao (250-260oC) [3]

21

carboxylic dưới xúc tác KOH và acid [25, 59, 88]

N R1

O O H

R2

N H

H3

COOK

N H

O O

1.1.3.6 Tổng hợp quinolin theo Phản ứng Vilsmeier-Haack

Phản ứng Vilsmeier-Haack (còn gọi là phản ứng Vilsmeier) được đặt tên do 2 nhà hóa học người Đức là Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra [16, 25, 77]

1) DMF, POCl3, 0-50C 2) 80-900C, 16 h

R = alkyl, alkoxyl, hal

Đây là phản ứng hóa học của amid (DMF) với phosphoroxy chloride (POCl3) cho ion chloroimin, sau đó là sự thay thế của một vòng thơm để tạo ra ion imin trung gian và sự thủy phân tiếp theo để tạo ra keton hoặc aldehyde thơm mong muốn Tác nhân Vilsmeier-Haack đã được chứng minh là một trong những tác nhân

đa năng, có khả năng thực hiện một lượng lớn các biến đổi hóa học trong tổng hợp hữu cơ

1.2 TỔNG QUAN VỀ 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON

1.2.1 Giới thiệu về 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất

Quinolin-4(1H)-on - dẫn xuất của quinolin là chất rắn màu trắng ít tan trong

nước, tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biến khác Nhiệt độ sôi khoảng 340oC và có nhiều lợi ích sinh học Hợp chất quinolin-4(1H)-on và những

22

dẫn xuất của nó có vai trò quan trọng trong dược lí cũng như các sản phẩm hóa học

tự nhiên Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuốc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim mạch Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối loạn hệ thống thần kinh trung ương như đột quỵ, động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer

Cấu trúc hóa học của 2-methylquinolin-4(1H)-on gồm một vòng benzen với

một vòng pyridine gắn với nhau bởi một cạnh chung và có nhóm thế methyl liên kết với nguyên tử carbon C-2

O

H

Hình 1.3 Công thức cấu tạo của 2-methylquinolin-4(1H)-on

Công thức phân tử: C10H9NO

Khối lượng phân tử: M = 159,18 g/mol

2-methylquinolin-4(1H)-on có thể tồn tại ở hai dạng tautomer qua cân bằng

chuyển hóa sau [13,73]:

Dựa vào cấu trúc phân tử có thể nhận thấy, 2-methylquinolin-4(1H)-on có thể

tham gia vào cả phản ứng thế nucleophil và electrophil [19, 29, 35, 73, 79, 100]:

23

Hình 1.5 Khả năng phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on

1.2.2.1 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C

Các phản ứng gắn thêm nhóm thế vào vị trí C-3 là hướng quan trọng trong

việc tạo thành các dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on [13, 73]

N CH3O

H

N CH3O

Phản ứng formyl hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on với sự có mặt của chlorofom

và NaOH tạo 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on

1.2.2.2 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-N

Nitro hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on trong hỗn hợp acid acetic và acid nitric

Phản ứng O-alkyl hóa của 2-methylquinolin-4(1H)-on với alkyl iodide, benzyl

bromide hay allylbromide cùng bạc carbonate hoặc kali carbonate tạo

Phản ứng chloro hóa của 2-methylquinolin-4(1H)-on với tác nhân POCl3 xảy

ra theo sơ đồ sau [13, 73]:

Cl Cl

N

O

CH3

P Cl O

Cl H

1.3 TỔNG QUAN VỀ 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON

1.3.1 Giới thiệu về 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on và dẫn xuất

Thuật ngữ "quinolon" là tên gọi của hợp chất công thức phân tử là C9H7NO bao gồm một vòng benzen kết hợp với một vòng pyridon Hai dẫn xuất keton của pyridon có sự khác biệt ở vị trí của nhóm chức carbonyl trong dị vòng Chúng được

gọi là benzo-α-pyridon, thường được gọi là quinolin-2-on (hoặc carbostyril hoặc coumarin-1-aza) và benzo-γ-pyridon, thường được gọi là quinolin-4-on [2, 14, 19,

22, 79, 98, 100]

benzo--pyridon

N H O

O







Hình 1.1 Công thức cấu tạo của benzopyridon

Quinolon là nhóm thuốc kháng khuẩn tương đối rộng và thú vị, chúng có tác động lớn trong lĩnh vực của kháng sinh hóa trị liệu, được dùng rộng rãi để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm Điều này có được là do chúng có khả năng cung cấp nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh lý tưởng, kết hợp hiệu lực cao, hoạt tính rộng, sinh khả dụng tốt, tác dụng phụ thấp và có thể uống hoặc tiêm tĩnh mạch Vì vậy có rất nhiều nghiên cứu đã cố gắng khai thác các thuộc tính tiềm năng của quinolon [2, 14, 19, 22, 79, 98, 100]

26

Sự phát triển của quinolon thực tế bắt nguồn từ sự phát hiện ra acid nalidixic năm 1962, nó là một sản phẩm phụ trong nghiên cứu thuốc chống sốt rét và là đại diện đầu tiên của các quinolon đã được tìm thấy có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn Gram âm vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu

C

H3

O COOH

C2H5

Nalidixic Acid

4-hydroxyquinolin-2(1H)-on là một dẫn xuất của quinolon

N H O OH

Hình 1.6 Công thức cấu tạo của 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on

Công thức phân tử: C9H7NO2.

Khối lượng phân tử: M = 161,16 g/ mol

4-hydroxyquinolin-2(1H)-on là chất rắn màu vàng, ít tan trong nước, tan nhiều

trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biến khác [81] Nhiệt độ nóng chảy khoảng 340oC, có lợi ích sinh học cao Hợp chất 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on và

những dẫn xuất của nó có vai trò quan trọng trong dược phẩm cũng như các sản phẩm hóa học tự nhiên Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như: kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuốc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim mạch Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối loạn

hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ, động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer [79, 98, 100]

Xét về mặt cấu trúc hóa học, 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on gồm một vòng

benzen và một dị vòng pyridine gắn với nhau bởi một cạnh chung, có nhóm thế hydroxy liên kết với nguyên tử carbon C-4 Về mặt lý thuyết, 4-hydroxyquinolin-

2(1H)-on có thể tồn tại ở năm dạng tautomer như sau:

Với cấu trúc hóa học như đã được giới thiệu ở trên,

4-hydroxyquinolin-2(1H)-on có cả tính nuclephil và electrophil [79, 98]

Carbon ở vị trí số 3 của hợp chất 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on có khả năng

phản ứng mạnh do sự ảnh hưởng của nhóm hydroxy ở vị trí C-4 có tính cho electron

và nguyên tử carbon của nhóm carbonyl ở vị trí C-2 có tính nhận electron Thêm vào đó, có sự cộng hưởng của electron π từ liên kết đôi và cặp electron π đơn độc của nguyên tử oxygen Những yếu tố này đã làm cho carbon ở vị trí số ba trong vòng quinolon rất thuận tiện cho nhiều phản ứng

Mặt khác, nguyên tử Oxygen của nhóm hydroxyl cũng là nơi tấn công chính của các tác nhân trong phản ứng acyl hóa và alkyl hóa Các nucleophil tấn công ưu tiên vào nguyên tử Oxygen và một phần vào nguyên tử Nitrogen

1.3.2.1 Phản ứng liên quan đến sự phân cắt vòng lactam

Phản ứng của 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on với cerium(IV) ammonium nitrate

methyl-N-(2-methoxycarbonylphenyl)oxalamate [2, 14, 19, 22, 79, 98, 100]

28

N H

OH

O

CAN MeOH

NH O

CO2Me

CO2Me

1.3.2.2 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C

Các phản ứng gắn thêm nhóm thế tại vị trí C-3 là hướng quan trọng trong việc

tạo thành các dẫn xuất của 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on [2, 14, 19, 22, 29, 79, 98,

100]

a Phản ứng formyl hóa:

Đây là phản ứng tạo dẫn xuất bằng cách formyl hóa

4-hydroxyquinolin-2(1H)-on với sự có mặt của chloroform và NaOH

N H

OH

O

O H

N H

OH

O R

b Phản ứng acetyl hóa:

Tương tự như phản ứng formyl hóa, khi acetyl hóa

4-hydroxyquinolin-2(1H)-on tr4-hydroxyquinolin-2(1H)-ong môi trường có acid acetic băng và POCl3 bằng phương pháp đun hồi lưu

truyền thống tạo ra dẫn xuất 3-acetyl-4-hydroxyquinolin-2(1H)-on

N H

OH

O R

c Phản ứng allyl hóa:

Phản ứng của 4-hydroxy-2(1H)-quinolon với prenyl bromide trong DMF, xúc

tác K2CO3 tạo diprenyl quinolon:

N H

O

O

CH3

CH3C

OH

O

+

N H

O

O

CHO

pyridin 3h

1.3.2.3 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-N, C=N

N2Cl

N H

O

O

N N

30

N H

Diphenylphosphoryl azid (DPPA) làm thuốc thử cho sự chuyển đổi của

4-hydroxy-2(1H)-quinolon thành azid tương ứng của nó [17, 26]

N H

1.3.2.4 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-S

a Phản ứng tạo Sulfide (Thioether)

dimethylformide khi có mặt của kali carbonate thu được

4-hydroxy-1-methyl-3-(2,4,5-trichlorophenylthio)-2(1H)-quinolon [29]

Cl Cl

Cl S Cl

4-hydroxy-2(1H)-quinolon phản ứng với dimethylsulfoxide trong anhydride

acetic ở 100°C tạo sản phẩm chính là 3-dimethylsulfonioquinolin- 2,4-dionate

N H

Phản ứng O-alkyl hóa của 4-hydroxy-2(1H)-quinolon với alkyl iodide, benzyl

bromide hay allyl bromide khi có bạc carbonate hoặc kali carbonate tạo ra dialkoxyquinolin

2,4-N H

Bromo hóa 4-hydroxy-2(1H)-quinolon với bromine trong acid formic, acid

acetic, hay phospho oxytribromide tạo 3,4-dibromoquinolin-2-on

N H

Sự ngưng tụ của anilin thế với acid malonic khi có mặt của ZnCl2 và POCl3

tạo ra dẫn xuất thế của 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on Nhược điểm của phương pháp

này là thời gian phản ứng dài, độc hại do sự có mặt của POCl3 Gần đây người ta đã tìm ra phương pháp giúp cải thiện hiệu suất đó là tổng hợp trong lò vi sóng với sự

có mặt của DMF [61, 98]

33

N H

OH

O N

Phản ứng thủy phân và khử carboxyl của quinolon tạo ra 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on [61, 98]:

3-carbethoxy-4-hydroxy-2(1H)-N H

OH

O N

H O

O Et

O OH

OH

O

NH2Me O

O

Toluen

1.3.3.5 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ anilin và diethyl malonat

Phản ứng được tiến hành một cách nhanh chóng, thuận lợi, đơn giản và cho hiệu suất khá cao Dưới sự hoạt động của acid polyphosphoric, phản ứng xảy ra

34

theo cơ chế sau [61, 98]:

1.3.3.6 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ phản ứng cắt giảm vòng

Sự khử ethyl 3-(2-nitrophenyl)-3-oxopropanoat với hydrazin hydrat và 10% Pd/C

trong ethanol ở 23°C, sau đó đóng vòng tạo thành 4-hydroxy-2(1H)-quinolon [61, 98]

N H

OH

O

CO2Et O

N N

1 2 3 4 5

Hình 1.8 Công thức cấu tạo của 1,2,3-triazol

Công thức phân tử: C2H3N3.

Khối lượng phân tử: 69,07 g/mol

35

Tùy thuộc vào vị trí của nguyên tử Hydrogen khi liên kết với nguyên tử Nitrogen mà 1,2,3-triazol có thể tồn tại ở 3 dạng tautomer khác nhau Các dạng tautomer này đều bền nhiệt động học và có giá trị năng lượng tự do Gibbs gần bằng nhau [83]

N N H N

1 2

3

4 5

N

N NH

1

2 3

4 5

N

H

N N

1

2 3

4 5

Hình 1.9 Các dạng hỗ biến (tautomer) của 1,2,3-triazol

1,2,3-triazol có momen lưỡng cực khá lớn (1,77D), sự phân bố mật độ electron

và cấu trúc hình học của phân tử được biểu diễn như sau: [4]

+0.121

-0.018

N N

H N

-0.115 +0.069 +0.003

Hình 1.10 Mật độ electron của 1,2,3-triazol

Từ dữ kiện về sự phân bố mật độ electron ở trên đã cho thấy rõ tính “trơ” trên các nguyên tử carbon của 1,2,3-triazol đối với các tác nhân electrophil

Ankyl hóa và axyl hóa ở nguyên tử Nitrogen:

36

Phản ứng alkyl hóa 1,2,3-triazol thường xảy ra khó khăn ở điều kiện bình thường song lại rất dễ dàng với N-anion Các tác nhân ankyl hóa có thể là ankyl halogenua, diankyl sunfat, diazoalkan, methyl tosylat,… [4, 39] Ví dụ:

N

N N

C6H5

N

N N

Halogen hóa ở nguyên tử carbon :

Trong dung môi CCl4, 1-methyl-1,2,3-triazol có phản ứng với bromine tạo ra 1-methyl-4-bromo-1,2,3-triazol [4, 39]:

N

N N C

N N

Dẫn xuất 1,2,3-triazol N-thế có thể bị lithi hóa trực tiếp ở nguyên tử carbon,

phản ứng được giữ ở nhiệt độ thấp để tránh sự phân hủy [4, 39] Ví dụ:

N

N N

H5C6

N

N N

H5C6

Li

n -C4H9Li/THF -20oC

CH3I

1.4.3 Tổng hợp 1,2,3-triazol

a) Đa số các phương pháp tổng hợp vòng 1,2,3-triazol dựa trên phản ứng cộng-đóng vòng của một azit với một hợp chất không no (thường là dẫn xuất của axetilen hoặc một hợp chất tương đương) [4, 18, 39, 58, 66, 83] Ví dụ:

N

N N

H5C6

N

N N

b) Azit cũng có thể ngưng tụ với các hợp chất có chứa nhóm methylen linh

động nhờ chất xúc tác bazơ sinh ra các dẫn xuất N 1 -thế của 1,2,3-triazol [4, 18, 39,

58, 66, 83] Ví dụ: