Tổng hợp và tính chất của một số hợp chất Per-O-Acetylglycopyranosyl Thiosemicarbazon của Isatin thế : Luận án TS. Hóa học: 62 44 01 14

Dựa trên những hoạt tính đáng quý của isatin và các hợp chất monosaccaride, trong luận án này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và nghiên cứu tính chất các dẫn xuất isatin N-tetra-O-acetyl

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

T RƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN



NGUY ỄN THỊ KIM GIANG

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu trình bày trong luận án là trung thực và chưa được công bố ở bất kỳ một công trình nào khác

Tác giả

Nguyễn Thị Kim Giang

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn, em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Đình Thành, người đã giao đề tài và hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Viện H57-Tổng cục IV-BCA, lãnh đạo P2-H57 cùng toàn thể cán bộ P2-H57 đã luôn động viên, tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận án nàỵ

Cuối cùng em xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ môn Hoá Hữu cơ, các anh chị và các bạn trong phòng Tổng hợp Hữu cơ I đã luôn tạo điều kiện, độngviên, trao đổi và giúp đỡ em trong thời gian thực hiện luận án

MỤC LỤC

M ỤC LỤC 1

M ỤC LỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN 7

M ỤC LỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN 10

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT 11

M Ở ĐẦU 12

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 14

1 1 TỔNG QUAN VỀ ISATIN 14

1.1.1 Phương pháp tổng hợp 14

1.1.2 Tính chất hoá học của isatin 22

1.2 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 32

1.2.1 Tổng hợp thiosemicarbazid 32

1.2.2 Tính chất của thiosemicarbazid 34

1.3 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON 36

1.3.1 Phản ứng với acid monocloroacetic và acid 3-bromopropionic 36

1.3.2 Phản ứng với acid thioglycolic 37

1.3.3 Phản ứng với cloroacetyl cloride và 1,3-dicloroaceton 37

1.3.4 Phản ứng với phenacyl bromid 37

1.3.5 Phản ứng với anhydrid acetic 37

1.3.6 Phản ứng với anhydrid maleic 38

1.3.7 Phản ứng tạo azin 38

1.3.8 Phản ứng tạo phức với kim loại chuyển tiếp 38

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39

2.1 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HỮU CƠ 39

2.2 PHƯƠNG PHÁP TINH CHẾ VÀ KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT 39

2.3 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CẤU TRÚC 39

2.3.1 Phổ IR 40

2.3.2 Phổ NMR 40

2.3.3 Phổ MS 40

2.4 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐÃ TỔNG HỢP 41

2.4.1 Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật 41

2.4.2 Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH 42

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM 44

3.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ ISATIN THẾ 45

3.1.1.Tổng hợp isatin thế bằng phản ứng Sandmeyer 45

3.1.2 Tổng hợp các isatin thế bằng phản ứng thế SE của isatin 46

3.2.3 Tổng hợp isatin thế bằng phản ứng N-alkyl hóa isatin 48

3.2 TỔNG HỢP N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)- THIOSEMICARBAZID 50

3.2.1 Tổng hợp tetra-O-acetyl-α-D-glycopyranosyl bromid 50 3.2.2 Tổng hợp tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl isothiocyanat 51 3.2.3 Tổng hợp N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazid 51 3.3 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 52

3.3.13 Tổng hợp N-methylisatin thiosemicarbazon (7n) 55

3.3.14 Tổng hợp N-ethylisatin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-thiosemicarbazon (7o) 55

3.3.15 Tổng hợp N-i-propylisatin thiosemicarbazon (7p) 55

3.3.16 Tổng hợp N-n-butylisatin thiosemicarbazon (7q) 56

3.3.17 Tổng hợp N-i-butylisatin

3.3.18 Tổng hợp N-allylisatin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-thiosemicarbazon (7s) 56

3.3.19 Tổng hợp N-benzylisatin thiosemicarbazon (7t) 56

3.3.20 Tổng hợp N-phenethylisatin thiosemicarbazon (7u) 56

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-3.4 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 57

N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-3.4.1 Tổng hợp 5-cloroisatin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon (8b) 57

3.4.2 Tổng hợp 5-bromoisatin thiosemicarbazon (8c) 58

3.4.3 Tổng hợp isatin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon (8e) 58

3.4.4 Tổng hợp 5-methylisatin thiosemicarbazon (8f) 58

3.4.5 Tổng hợp 7-methylisatin thiosemicarbazon (8g) 58

3.4.6 Tổng hợp 5-isopropylisatin thiosemicarbazon (8h) 58

3.4.7 Tổng hợp 5-nitroisatin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazon (8i) 58

3.4.8 Tổng hợp 5,7-dibromoisatin thiosemicarbazon (8m) 59

3.4.9 Tổng hợp N-methylisatin thiosemicarbazon (8n) 59

3.4.10 Tổng hợp N-ethylisatin thiosemicarbazon (8o) 59

3.4.11 Tổng hợp N-n-propylisatin thiosemicarbazon (8p) 59

3.4.12 Tổng hợp N-n-butylisatin thiosemicarbazon (8q) 59

3.4.13 Tổng hợp N-isobutylisatin thiosemicarbazon (8r) 59

3.4.14 Tổng hợp N-allylisatin thiosemicarbazon (8s) 60

3.4.15 Tổng hợp N-benzylisatin thiosemicarbazon(8t) 60

galactopyranosyl)-3.4.16 Tổng hợp N-phenethylisatin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8u) 60

3.5 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT

3’-ACETYL-5’-[(TETRA-O-3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2-ON 60

5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)amino]-1-benzyl-3.7 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ISATIN

N-(β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 65

3.7.1 Tổng hợp 5-fluoroisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13a) 66

3.7.2 Tổng hợp 5-iodoisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13d) 66

3.7.3 Tổng hợp isatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13e) 66

3.7.4 Tổng hợp 5-methylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13f) 66

3.7.5 Tổng hợp 7-methylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13g) 67

3.7.6 Tổng hợp 5-isopropylisatin N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13h) 67

3.7.7 Tổng hợp 5-cloroisatin N-(β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (14b) 67

CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 68

4.1 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA ISATIN 68

4.1.1 Tổng hợp một số isatin thế 68

4.1.2 Tổng hợp N-alkylisatin 70

4.2 TỔNG HỢP TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL-ISOTHIOCYANAT 71

4.3 TỔNG HỢP N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)-THIOSEMICARBAZID 72

4.4 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT ISATIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 75

4.4.1 Tổng hợp các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)- thiosemicarbazon 76

4.4.2 Tổng hợp các hợp chất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)- thiosemicarbazon 80

4.4.3 Phổ IR 82

4.4.4 Phổ NMR 83

4.4.5 Phổ MS 112

4.5 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT DÃY 3’-ACETYL-5’-[(TETRA-O- ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)ACETAMIDO]-3’H-SPIRO[INDOLIN-3,2’-[1,3,4]THIADIAZOL]-2-ON 118

4.5.1 Phổ IR 122

4.5.2 Phổ NMR 123

4.5.3 Phổ MS 133 4.6 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT

5’-[(TETRA-O-ACETYL-β-D-

GLYCOPYRANOSYL)AMINO]-3’H-SPIRO[INDOLIN-3,2’-[1,3,4]THIA-4.6.1 Phổ IR 137

4.6.2 Phổ NMR 137

4.6.3 Phổ MS 145

4.7 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ISATIN N-(β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON 145

4.7.1 Phổ IR 147

4.7.2 Phổ NMR 148

4.7.3 Phổ MS 157

4.8 HOẠT TÍNH SINH HỌC 157

4.8.1 Hoạt tính sinh học của dãy isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 157

4.8.2 Hoạt tính sinh học của dãy isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon 158

4.8.3 Hoạt tính sinh học của dãy N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-gluco- pyranosyl)thiosemicarbazon 159

4.8.4 Hoạt tính sinh học của dãy N-alkylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon 159

4.8.5 Hoạt tính sinh học của dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl) amino]-3’H-spiro[indolin-3,2’-[1,3,4]thiadiazol]-2-on 160

4.8.6 Hoạt tính chống oxi hóa DPPH của dãy isatin N-(β-D-glycopyranosyl) thiosemicarbazon 160

K ẾT LUẬN 167

KI ẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 169

DANH M ỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 170

TÀI LI ỆU THAM KHẢO 171

Ti ếng Việt: 171

Tiếng Anh: 171

PH Ụ LỤC 181

MỤC LỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN

Sơ đồ 1 Cơ chế phản ứng tổng hợp isatin theo Sandmeyer 68

Bảng 4.1 Điểm nóng chảy, hiệu suất và số liệu phổ IR của một số hợp chất

isatin thế đã tổng hợp 69

Bảng 4.2 Kết quả tổng hợp của một số N-alkylisatin 71

Sơ đồ 2 Tổng hợp các hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)

thiosemicarbazon của các isatin thế (7a-u) 77

B ảng 4.3 Kết quả tổng hợp các hợp chất isatin

Sơ đồ 3 Sơ đồ tổng hợp dãy 8b-u 80

B ảng 4.7 Hiệu suất, điểm nóng chảy và các dữ liệu phổ IR của các hợp chất

N-(tetra-O-acetyl-β-D-Bảng 4.13a Số liệu phổ 1H NMR của N-alkylisatin galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8n-q) 101

N-(tetra-O-acetyl-β-D-Bảng 4.13b Số liệu phổ 1H NMR của N-alkylisatin galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8r-u) 103

N-(tetra-O-acetyl-β-D-Bảng 4.14 Số liệu phổ 13C NMR của isatin

Sơ đồ 4 Sự phân cắt cơ bản của hợp chất isatin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicacbazon 7a-u và 8b-u 112

Sơ đồ 5 Sự phân cắt của ion mảnh F4 113

B ảng 4.18 Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất isatin

Sơ đồ 7 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy 9 và 10 121

Bảng 4.20 Hiệu suất, điểm nóng chảy của các hợp chất dãy (9) và (10) 121

B ảng 4.21 Số liệu trong phổ IR của các hợp chất dãy (9) và (10) 122 Bảng 4.22 Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 9u 127 Bảng 4.23 Số liệu phổ 1H NMR của 3’-acetyl-5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-

Sơ đồ 9 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy 11 và 12 136

Bảng 4.28 Các tương tác xa trong phổ HMBC của hợp chất 11i 140 Bảng 4.29 Số liệu phổ 1H NMR của dãy 5’-[(tetra-O-acetyl-β-D-

Sơ đồ 10 Tổng hợp isatin N-(β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon 146

Bảng 4.32 Kết quả tổng hợp của một số hợp chất isatin

B ảng 4.36 Kết quả phân tích khối phổ của một số hợp chất

N-(β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon của isatin thế 157

Bảng 4.37 Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của một số isatin

MỤC LỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN

Hình 4.1 Ph ổ IR của dẫn xuất tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl

isothiocyanat 72

Hình 4.2 Ph ổ IR của hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)- thiosemicarbazid (4) 74

Hình 4.3 Phổ 1H NMR của hợp chất N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)- thiosemicarbazid (4) 74

Hình 4.4 Phổ 1H NMR của hợp chất N(tetraOacetylβDgalacto -pyranosyl)thiosemicarbazid (5) 75

Hình 4.5 Phổ IR của hợp chất 7e 83

Hình 4.6 Phổ 13C NMR của hợp chất 7e 84

Hình 4.7 Phổ HSQC của hợp chất 7e 85

Hình 4.8 Phổ HMBC (phần đường) của hợp chất 7e 86

Hình 4.9 Phổ 1H NMR của hợp chất 7e 87

Hình 4.10 Phổ 1H NMR của hợp chất 7b khi đo ở các khoảng thời gian khác nhau 90

Hình 4.11 Phổ COSY (hợp phần đường) của hợp chất 8m 91

Hình 4.12 Phổ 1H NMR của N-acetylisatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon 120

Hình 4.13 Phổ 13C NMR của hợp chất 9u 124

Hình 4.14 Phổ HSQC (hợp phần đường) của hợp chất 9u 124

Hình 4.15 Phổ COSY (hợp phần đường) của hợp chất 9u 125

Hình 4.16a Phổ HMBC (hợp phần đường) của hợp chất 9u 126

Hình 4.16b Phổ HMBC (hợp phần thơm) của hợp chất 9u 126

Hình 4.17 Phổ 1H NMR của hợp chất 9u 128

Hình 4.18 Phổ MS của hợp chất 9u 133

Hình 4.19 Phổ 13C NMR của hợp chất 11i 138

Hình 4.20 Phổ COSY của hợp chất 11i 138

Hình 4.21 Phổ tương tác gần HSQC (hợp phần đường) của hợp chất 11i 139

Hình 4.22a Phổ tương tác xa HMBC (hợp phần đường) của hợp chất 11i.139 Hình 4.22b Phổ tương tác xa HMBC (hợp phần thơm) của hợp chất 11i 140

Hình 4.23 Phổ 1H NMR của hợp chất 11i 141

Hình 4.24 Phổ IR của hợp chất 13e 147

Hình 4.25 Phổ 13C NMR của hợp chất 13e 148

Hình 4.26 Phổ COSY của hợp chất 13e 149

Hình 4.27 Phổ 1H NMR của hợp chất 13e 150

Hình 4.28 Phổ HSQC của hợp chất 13e 150

Hình 4.29 Phổ HMBC (hợp phần isatin) của hợp chất 13e 151

DMSO: Dimethyl sulfoxid

DMSO-d6: Dimethyl sulfoxid được deuteri hoá

MỞ ĐẦU

Thiosemicarbazon là lớp hợp chất đã được nghiên cứu về hoạt tính sinh học trong suốt thế kỷ 20 và cho đến những năm 50 các hợp chất này đã được sử dụng làm thuốc kháng lao, kháng bệnh phong, làm hợp chất ức chế ăn mòn kim loại; ứng dụng trong quang phổ hấp thụ nguyên tử, quang điện tử, sử dụng làm thuốc kháng virus [12], kháng ung thư [15] Ngoài ra, các hợp chất này còn có khả năng tạo phức với nhiều kim loại, những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut và chống ung thư v.v [21, 54]

Isatin (1H-indol-2,3-dion) là một indol nội sinh được tìm thấy trong não của

loài động vật có vú, mô ngoại biên và dịch của cơ thể Hợp chất này đã được ghi nhận có nhiều hoạt tính quan trọng như khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống co giật, kháng ung thư, chống sốt rét, chống viêm [64] Trong hóa học isatin cũng là nguồn nguyên liệu để tổng hợp nên nhiều hợp chất dị vòng như quinolin, indol…Nhờ các tính chất quý như vậy, ngày nay nhiều dẫn xuất isatin đã được tổng hợp

Các dẫn xuất của monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú

ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp Nguyên nhân các thiosemicacbazon của monosaccarit có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccarit làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, ethanol… Mặt khác, một số dẫn xuất của carbohydrate là hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như acid nucleic, coenzym, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B Do

đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh

Dựa trên những hoạt tính đáng quý của isatin và các hợp chất monosaccaride, trong luận án này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và nghiên cứu

tính chất các dẫn xuất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)-

thiosemicarbazon khác nhau với mong muốn tạo ra dãy hợp chất mới có nhiều hoạt tính sinh học quý giá góp phần làm phong phú thêm nguồn nguyên liệu sản xuất

thuốc Để thực hiện mục đích của luận án đưa ra, chúng tôi thực hiện các nhiệm vụ sau:

 Tổng hợp một số chất đầu isatin thế, N-alkylisatin

 Tổng hợp dẫn xuất tetra-O-acetyl-α-D-glycopyranosyl bromid và chuyển hóa

nó thành tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosylisothiocyanat

 Tổng hợp N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazid

 Tổng hợp một số dẫn xuất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)-

thiosemicarbazon

 Nghiên cứu phản ứng đóng vòng nội phân tử của một số dẫn xuất isatin

(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon với tác nhân anhydrid acetic, chất xúc tiến KBrO3/KBr/(COOH)2.2H2O

 Deacetyl hóa một số dẫn xuất isatin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)- thiosemicarbazon với natri methoxide

 Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất thiosemicarbazon, một số sản phẩm chuyển hóa bằng phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng

từ hạt nhân (1H NMR và 13C NMR) kết hợp với phổ 2 chiều như COSY, HMBC,

HSQC và phổ khối lượng

 Thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất isatin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon đã tổng hợp với một số vi khuẩn và nấm

 Thử hoạt tính chống oxi hóa DPPH của một số hợp chất isatin

N-(β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1 1 TỔNG QUAN VỀ ISATIN

Isatin (1H-indol-2,3-dion), được biết đến lần đầu tiên vào

năm 1841, là sản phẩm khi Erdman và Laurent thực hiện phản

ứng oxy hoá indigo bằng acid nitric và acid cromic [10] NH

O O

1

3 4 5 6 7

2

Isatin và các dẫn chất của nó là một trong rất nhiều dãy chất hữu cơ được nghiên cứu hệ thống về mặt hóa học và tác dụng dược lý Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới từ trước đến nay đã cho thấy các dẫn chất của isatin có tác dụng dược lý đa dạng như kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm, chống phân bào, ức chế men MAO (monoamin oxid), kháng lao….Ví dụ như năm 1954, nhà nghiên cứu Nhật Bản Ochimura S.K và các cộng sự đã tổng hợp và thử tác dụng chống lao của một số dẫn xuất hydrazon của isatin Ngày nay, một số loại quả như mơ, mận mà trong thành phần có chứa isatin được y học khuyên dùng để hỗ trợ điều trị hệ tiêu hóa

O N H

1.1.1.2 Tổng hợp isatin theo Sandmeyer

Đây là phương pháp đầu tiên được sử dụng để tổng hợp isatin và nhanh chóng được sử dụng rộng rãi Phản ứng này bao gồm hai giai đoạn:

- Đầu tiên cho anilin phản ứng với chloral hydrat và hydroxylamin hydroclorid trong dung dịch natri sulfat thu được isonitrosoacetanilid

Na2SO4

N H O

N OH

- Sau khi sản phẩm isonitrosoacetanilid được tách ra đem xử lý với acid sulfuric đặc thu được isatin với hiệu suất >75% [73]

N H O

N OH

N H

O O

H2SO4

Phương pháp này cũng được áp dụng tốt cho các dẫn xuất anilin chứa nhóm hút electron như 2-fluoroanilin và một số amin dị vòng như 2-aminophenoxathin

Sở dĩ phương pháp này được ứng dụng nhiều trong hóa học tổng hợp isatin

và dẫn xuất vì nó có nhiều thuận lợi về mặt kinh tế như tác nhân phản ứng rẻ tiền nhưng vẫn cho kết quả tốt và hiệu suất phản ứng tổng hợp khá cao

Bên cạnh những ưu điểm của phương pháp này, Jnaneshwara và cộng sự [39, 40] cũng đã phát hiện ra những hạn chế của phương pháp như: Điều kiện phản ứng khắc nghiệt, phản ứng sẽ thất bại với các nhóm thế có khả năng cho electron, thường tạo thành hỗn hợp các đồng phân regio, hiệu suất phản ứng không cao Tuy nhiên những thiếu sót này có thể được khắc phục bằng cách tiến hành phản ứng trong lò vi sóng

Bên cạnh đó phương pháp còn có một số nhược điểm khác như [73]:

- Sử dụng phương pháp này để tổng hợp các alkylisatin từ các alkylanilin tương ứng cho hiệu suất thấp Ví dụ, tổng hợp N-methylisatin từ N-

N-methylanilin cho hiệu suất 22%

- Không áp dụng được với dẫn xuất o-hydroxy hoặc o-alkoxyanilin Để khắc phục nhược điểm này, người ta đã tiến hành tổng hợp isonitrosoacetanilid theo phương pháp sau:

OMe

NH2R

Cl

Cl

NH O Cl

NO

Me2N Pyridin

OMe NH

+

O

-NMe21.H3O+2.NH2OH

OMe NH O

N OH R

R R

- Sự tạo thành HCN trong quá trình phản ứng được phát hiện nhờ giấy thử xanh Pruss bằng cách thêm sắt (II) sulfat và NaOH Nồng độ của HCN xác định được trong dung dịch tạo thành trong quá trình điều chế isonitrosoacetanilid khoảng

100 đến 200 ppm Cơ chế hình thành HCN như sau:

Cl

Cl Cl

OH OH

NH2OH -2H2O

số dẫn xuất isatin từ các hợp chất anilin có tính quang hoạt với hiệu suất đạt từ 99%

97 Các dẫn xuất anilin thế meta chuyển hóa thường cho cho 2 đồng phân 497 và 6-isatin, ví dụ dùng 3-bromo-4-methoxyanilin thu được 4-bromo-5-methoxyisatin (27%) và 6-bromo-5-methoxyisatin (63%) Hai đồng phân này có thể phân tách bằng cách hòa vào dung dịch NaOH 0,5M để chuyển sang muối natri isatinat tương ứng Sau đó điều khiển quá trình acid hóa để phản ứng đóng vòng diễn ra chậm khi

đó sẽ thu được hai đồng phân isatin tương ứng ở 2 giá trị pH khác nhau:

NH2

Br

MeO

Br MeO

N H

O O

MeO

H

O O

Br MeO

O

NH2

ONa O

4,5<pH<8,0

pH<4,0

Br MeO

N H

O O

MeO

H

O O

1.1.1.3 Từ nitroacetanilid

Nitroacetanilid nhận được từ phản ứng thủy phân 2-nitroethen trong môi trường kiềm Sau đó sản phẩm được đóng vòng thành isatin- 3-oxim bằng acid sulfuric hoặc bằng acid trifluoromethansulfonic ở nhiệt độ phòng

1-arylamino-1-methylthio-thu được sản phẩm hiệu suất cao [73] Đây là phương pháp giống với Sandmeyer nhưng ít được sử dụng rộng rãi

N H

N O

O H OH

N H

N O

OH

H2SO4

N H

O O

1.1.1.4 Tổng hợp theo Stolle

Đây là phương pháp dùng thay thế cho phương pháp Sandmeyer Theo phương pháp này người ta cho anilin phản ứng với oxalyl cloride tạo thành clorooxalylanilid, sản phẩm này có thể đóng vòng trong sự có mặt của các acid Lewis như AlCl3, BF3.Et2O hoặc TiCl4 [28] Phương pháp này đã được dùng để tổng hợp 1-aryl và các isatin chứa nhiều vòng từ phenoxazin, phenothiazin, dibenzoazepin hoặc indolin [48] Ví dụ phản ứng tổng hợp melosatin A từ dimethoxyanilin, phản ứng đóng vòng tự diễn ra khi không có mặt acid Lewis nhưng hiệu suất của phản ứng thu được không cao

1.1.1.5 Phương pháp của Martinet

Isatin thu được ở phương pháp này là sản phẩm phản ứng của một hợp chất amino thơm và ester oxomalonat trong sự có mặt của acid thu được dẫn xuất acid 3-(3-hydroxy-2-oxindol)carboxylic, sản phẩm này sau đó được decarboxyl hóa thu được isatin tương ứng Phương pháp này đã được áp dụng thành công để tổng hợp 5,6-dimethoxyisatin từ 4-aminoveratrol trong khi đi từ 2,4-dimethoxyanilin không thành công [73]

H O O

Phương pháp này cũng được áp dụng dễ dàng để tổng hợp các dẫn xuất benzoisatin từ các dẫn xuất naphthylamin

1.1.1.6 Tổng hợp theo Gassman

Phương pháp này bao gồm quá trình hình thành sản phẩm trung gian methylthio-2-oxindol sau đó oxy hóa sản phẩm này thành dẫn xuất isatin tương ứng với hiệu suất đạt 40-81% [32]

3-3-Methylthio-2-oxindol được tổng hợp theo hai phương pháp tùy thuộc vào hiệu ứng electron của nhóm thế gắn với vòng thơm Khi có mặt nhóm thế hút

electron dẫn xuất oxindol có thể được tổng hợp trực tiếp từ N-cloroanilin, sau đó

phản ứng với ester methylthioacetat tạo muối azasulfonium (phương pháp 1) Trong

trường hợp có mặt nhóm thể đẩy electron sẽ làm mất ổn định ở liên kết N-cloro do

vậy làm giảm khả năng tạo muối azasulfoni, vì vậy ở trường hợp này phải thực hiện tạo muối theo phương pháp 2 bằng phản ứng của muối clorosulfoni với một anilin tương ứng thu được 3- methylthio-2-oxindol với hiệu suất cao

Để tổng hợp isatin người ta cho 3-methylthio-2-oxindol phản ứng với

N-clorosuccinimit tạo thành 3-cloro-3-methylthio-2-oxidol, sản phẩm này được thủy phân thành isatin trong sự có mặt của thủy ngân oxide đỏ và BF3.Et2O trong hỗn hợp THF/nước

NH2

2.MeSCH2COOEt 3.Et3N; 4.H3O+

N H O

SMe X

S+COOEt

Cl Cl1.

-2.Et3N; 3.H3O+

NCS

N H O

SMe Cl X

HgO/BF3 hay

H2O/THF

N H O

O X

Gần đây Wright và cộng sự đã cải tiến giai đoạn tổng hợp oxindol của Gassman Họ chỉ ra các vấn đề liên quan đến quá trình tổng hợp muối clorosulfonium từ khí clo và ethyl methylthioacetat, và đã cải tiến phương pháp

bằng cách sử dụng sulfoxide để tổng hợp sulfenyl halide [94] Phương pháp này

cũng được sử dụng để tổng hợp các N-alkylisatin [24]

S COOEt Cl2, CH2Cl2

-780C

S+COOEt Cl

(COCl)2, CH2Cl2

-780C

S+COOEt

O

-RHN

N O SMe

R

1.1.1.7 Kim loại hóa các dẫn xuất anilid

Phương pháp hiện đại nhất để tổng hợp isatin hiện nay là kim loại hóa trực

tiếp vào vị trí o- của N-pivaloyl- và N-(t-butoxycarbonyl)anilin Các hợp chất này

được xử lý với diethyl oxalat sau đó sản phẩm này được gỡ nhóm bảo vệ và đóng vòng tạo thành dẫn xuất isatin tương ứng với hiệu suất đạt 79–89% Phương pháp này đã được ứng dụng và tổng hợp thành công dẫn xuất 4-isatin từ các dẫn xuất anilin thế meta

HCl 12M

H

O O

R

R

Phương pháp này cũng có thể sử dụng để tổng hợp 5-azaisatin bằng cách cho

hợp chất 4-aminopyridin t-butylcarbamat tác dụng với lượng dư diethyl oxalat thu

được sản phẩm trung gian là ester glyoxylic, sản phẩm này được đun nóng trong chân không thu 5-azaisatin [62]

N

N H

O O

Gần đây, phương pháp trao đổi kim loại – halogen đã được dùng để tổng hợp

isatin bằng phản ứng liti hóa o-bromophenylure, carbonyl hóa, sau đó đóng vòng

nội phân tử tạo sản phẩm với hiệu suất 71–79% [75]

NH O

O N

Br

C 2.t-BuLi; 00C

R

N H

O O

vì thường cho hiệu suất tổng hợp không cao

Nitron phản ứng với dicloroketon tạo thành diclorooxindol, thủy phân sản

phẩm này thu được isatin mong muốn N-aryl-benzoisatin có thể nhận được từ phản

ứng của naphtonquinon và anilin tương tự phản ứng đóng vòng anil [45]

O

O

Br O

1 PhNH2

2 H2O

OH

N O O

1,4-Dimethylisatin có thể nhận được từ phản ứng oxy hóa và thủy phân các sản phẩm vòng ngưng tụ của aryliminoacylhydrazon [11]

N

CHO N N H

1.BF3.Et2O

N

O

N NH

H2O

O O

NH2OH.HCl MeCN

N H

O

Cl

N O CrO3

N H

O O

Parrick và các cộng sự đã tổng hợp isatin từ indol sử dụng bromosuccinimid để xúc tiến quá trình oxy hóa indol thành 3,3-dibromooxindol,

N-sau đó sản phẩm này được thủy phân tạo thành isatin [84]

N H

NBS

N H O

N H O

Các dẫn xuất 4- và 6-oxindol được tổng hợp từ o-nitroarylmalonat, sau đó

chúng được biến đổi thành 3,3- dibromoxindol bằng cách cho tác dụng với pyridin perbromid Phương pháp này chỉ áp dụng cho các indol có các nhóm thế hút electron vừa đến mạnh, ví dụ tổng hợp 6-benzoylisatin từ 6-benzoylindol [43]

R2

R1

H O

O

(26 - 75%)

Khi xử lý sản phẩm nhận được bằng phản ứng dimer hóa tác nhân Vilsmeier

thu được từ N-methylformanilid trong POCl3 sử dụng amin bậc 3 với một tác nhân electrophil, sau đó thủy phân thu được isatin với hiệu suất 11-79% Hiệu suất đạt cao nhất khi brom được sử dụng làm tác nhân electrophil

base Hunig

R

N Cl

Cl N

N O O

1-Napthlylamin khi cho phản ứng với 1,2,4-triazin-5-on trong acid acetic tạo thành benzo[e]indol-2,3-dion với hiệu suất 71-81% [20], nhưng đều không tạo ra isatin tương ứng đối với anilin hoặc 1-methylanilin

1.1.2 Tính chất hoá học của isatin

Isatin có 3 tâm phản ứng: N-alkyl hóa, tạo

dẫn xuất ở vị trí C-5 và phản ứng với chức

carbonyl ở C-3 Nếu trong hệ vòng này có chứa

nhóm hút electron ở vòng benzen hoặc ở nguyên

tử nitơ thì có thể tham gia phản ứng cả vào vị trí

C-2

1.1.2.1.P hản ứng của isatin và dẫn xuất với tác nhân electrophil

a Alkyl hóa và aryl hóa

Có rất nhiều phương pháp ghi nhận isatin có khả năng thực hiện phản ứng alkyl hóa Các dẫn xuất này thường được tổng hợp từ muối natri của isatin với alkylhalide hoặc sunfat Để tổng hợp muối natri của isatin, người ta cho isatin phản ứng với NaH trong dung môi toluen hoặc DMF bằng phương pháp đun hồi lưu truyền thống [82] Ngoài ra ta cũng có thể sử dụng kali carbonat trong DMF hoặc aceton

N-Để tránh trường hợp xảy ra phản ứng aldol hóa giữa dung môi và C-3 carbonyl của dẫn xuất isatin, thêm o-diclorobenzen và đun nóng khi đó xảy ra phản

ứng retro-aldol và nhận được các isatin đã được N-alkyl hóa Gần đây người ta

thường tiến hành phản ứng này với tác nhân CaH2 trong DMF, phương pháp này

thường dùng để tổng hợp cả mono và bis-N-alkylisatin [30] Ngoài ra, để tổng hợp

N-alkylisatin người ta còn sử dụng các dihaloalkan và NaH hay LiH trong dioxan hoặc DMF Phản ứng N-alkyl hóa isatin được tổng hợp bằng phương pháp gia nhiệt

sử dụng lò vi sóng trong nhiều điều kiện phản ứng khác nhau, tuy nhiên kết quả tốt nhất khi sử dụng K2CO3 hoặc Cs2CO3 với một vài giọt DMF hoặc N-methyl-2-pyrolidinone (NMP)

N H O O

RX

N O O

R

Phương pháp khác có thể dùng để tổng hợp 1-alkylisatin là cho isatin phản ứng với alkyl halide trong hệ dung môi hai pha là benzen-cloroform/dung dịch KOH 50%, thêm chất xúc tác chuyển pha tetrabutylamoni hydrosulfat

1-Methylisatin được điều chế theo phương pháp Stolle sử dụng

tri(methylphenylamino)methan thay cho N-methylanilin, phản ứng này cho hiệu

thành O-alkyl Ví dụ O-methylisatin là sản phẩm của phản ứng của methyl iodide

với muối bạc isatin (thu được từ phản ứng của isatin và bạc acetat) Nhóm alkoxy

có thể được thay thế bằng một tác nhân nucleophil như hidrazin

N-Arylisatin nhận được từ phản ứng của isatin với Ph3Bi(OAc)2 và Cuo trong điều kiện môi trường trơ hoặc từ arylbromid và đồng oxid [73]

b N-Acetyl hóa và N-sulfonyl hóa

Phản ứng tổng hợp N-acylisatin bằng cách đun hồi lưu isatin với acyl clorid hoặc anhydrid trong các điều kiện khác nhau đã được ghi lại Phản ứng này có thể xảy ra mà không cần thêm chất phụ gia [57] hoặc bằng cách sử dụng chất xúc tác như acid peclorid trong benzen [14], triethylamin trong cloroform, pyridin trong benzen hay biến đổi isatin thành muối natri isatide (điều chế bằng cách đun hồi lưu isatin và NaH trong toluen) sau đó cho phản ứng với acyl clorid Khi sử dụng diacyl clorid như oxalyl, octanedioyl hoặc nonanediolyl clorid tạo thành bis-acylisatin Sử dụng 2,2-dimethylmalonyl clorid để tổng hợp 2,2-dimethylmalonyl-bis-isatin thì phản ứng không xảy ra

N

-O

O

N O O

NO O

-Na+

N O

O

N O O

Khi cho isatin phản ứng với anhydrid acetic trong sự có mặt của pyridin thu được hỗn hợp sản phẩm phức tạp

N H O

O

Ac2O Py

N O

O O

O N

O O

O

+

N H O COOH

COCOOR

Ac2O

H O

N H

COOR

O

N-sunfonylisatin nhận được từ phản ứng của isatin và sunfonyl chlorid theo phương pháp sử dụng để tổng hợp 1-acylisatin Ví dụ, 1-tosylisatin nhận được bằng cách trộn lẫn tosyl clorid và isatin với xúc tác Et3N hoặc muối natri của isatin, hiệu suất phản ứng đạt 71–74%

c Dẫn xuất N-methylenamino

Phản ứng Mannich được áp dụng dễ dàng cho isatin Sản phẩm của phản ứng

này là N-aminomethylisatin (base Mannich) có thể nhận được bằng phản ứng của

dẫn xuất hydroxymethyl phản ứng với amin hoặc acetyl clorid tạo thành cloromethylisatin Sản phẩm này được xử lý với kali phthalimit hoặc ancol thu được dẫn xuất N-phthalimidomethyl hoặc N-alkoxymethyl isatin tương ứng Phản ứng Mannich còn có thể áp dụng cho các dẫn xuất của isatin như isatin-3-hydrazon và isatin-3-thiosemicarbazon [33]

N-d Phản ứng thế ở vòng thơm

Isatin với các nhóm thế gắn ở vòng thơm thường nhận được từ các anilin chứa nhóm thế tương ứng, ngoài ra chúng còn được tổng hợp bằng phản ứng thế

electrophil ở vòng thơm Phản ứng nitrat hóa isatin sử dụng hỗn hợp sulfonitric thu được 5-nitroisatin [77] Điều kiện nhiệt độ đóng vai trò quyết định trong việc hình thành sản phẩm

Phản ứng brom hóa isatin trong dung môi ancol tạo thành 5,7-dibromoisatin; 5,7-dibromo-3,3-dialkoxyoxindol, trong xúc tác acid sẽ hình thành sản phẩm isatin chứa nhóm thế halogen ở vòng thơm [63] Monobrom hóa ở vị trí số 5 có thể tổng hợp được từ N-bromoaxetanilid trong acid acetic 5-Bromoisatin hình thành qua giai đoạn aryl hóa sử dụng aryl hoặc acid heteroarylborid theo phản ứng Suzuki với sự

có mặt của chất xúc tác platin Gần đây, dẫn xuất 4,6-dibromoisatin, một chìa khóa trung gian trong quá trình tổng hợp convolutamydin A đã được chuyển hóa từ dẫn xuất 5-aminoisatin trong ethanol [39]

N

H

O O

O N

H2Br

Br

1.t-BuONO,DMF

H O

O Br

Br

e Dẫn xuất N-halogen

Xử lý isatin với natrihypoclorid trong acid acetic thu được 1-cloroisatin bằng một tác nhân oxy hóa trung bình dùng để biến đổi ancol thành andehyd, keton và của indol thành 3-cloroindol mà không tạo thành sản phẩm phụ N-[phenyliodo(III)]

bis-isatin có th ể nhận được từ muối natri của isatin và phenyliodo (III) bis-trifluoro

acetat với hiệu suất 85% [73]

1.1.2.2 Ứng dụng của isatin trong tổng hợp hữu cơ

Có nhiều phương pháp tổng hợp ghi nhận khả năng chuyển hóa vòng isatin thành hệ thống dị vòng khác Các phương pháp này được khái quát hóa thành các chiến lược cụ thể sau:

- Khử một phần hoặc toàn phần dị vòng ra vòng indole và dẫn xuất

- Phản ứng oxi hóa

- Phản ứng cộng nucleophil vào vị trí C-3, sau đó có thể thực hiện phản ứng đóng vòng

- Thế nucleophil ở vị trí C-2 dẫn đến việc mở vòng dị tố

1.1.2.2.1 Phản ứng khử dị vòng

a Tổng hợp indol

Phản ứng khử isatin với LiAlH4 trong pyridin thành indol với hiệu suất trung bình Tuy nhiên, khi sử dụng THF làm dung môi trong điều kiện khí trơ cho hiệu suất cao (86-92%) và quy trình này được áp dụng để tổng hợp các dẫn xuất ellipticin

Isatin có khả năng alkyl hóa chọn lọc ở vị trí 1 hoặc 3 Sau đó khử các hợp chất này bằng hidrid kim loại tạo thành 1- hoặc 3-alkylindol

N H O

O

N H R

N R

P4S10(27-71%) N

N S R

b Khử hóa bằng gốc tự do

Isatin và N-methylisatin có thể bị khử bằng các gốc tự do đã được bền hóa

tạo thành isatid và N,N’-dimethylisatid qua các gốc trung gian là dioxindolyl [13]

N O O

R

NH

N H O

O

CH NH O O

N O OH

R

.

N O

O H

và Fe/HCl trong dung dịch ethanol nước cũng tốt như phương pháp khử điện hóa và

quang hóa N-Methyl isatin có thể bị khử thành dioxindol tương ứng với hiệu suất

cao bằng cách cho tác dụng với kali tetracarbonylhydridoferrat (KHFe(CO)4)

Oxindol có thể được điều chế bằng cách khử dioxindol hoặc isatin Quá trình khử được tiến hành bằng cách sử dụng phospho đỏ và acid iodic, H2S trong pyridin trong hỗn hợp đồng dung môi, bằng phản ứng khử của isatin-3-ethylen thioketal với nickel Raney hoặc bằng phản ứng Wolf-Kishner [84] Quá trình này sử dụng các ancol có khối lượng phân tử thấp như ethanol, isopropanol làm dung môi cho sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao Isatin có thể khử thành oxindol tương ứng với hiệu suất 76-92% bằng cách sử dụng hydrazin hydrat như dung môi mà không cần thêm tác nhân base

1.1.2.2.2 Phản ứng oxy hóa dị vòng

Oxi hóa isatin bằng hydrogen peroxide hoặc anhydrid chromic thu được anhydrid isatoic:

N H O

O

CrO3(72%)

O N H O

O

Oxy hóa isatin bằng acid m-cloroperbenzoic (MCPBA) thu được

1,4-benzoxazin-2,3-(4H)-dion:

N H O

O

MCPBA (80%)

O

N H O O

Sự methoxy hóa isatin bằng phương pháp điện hóa sử dụng điện cực platin trong môi trường acid kết quả cho thấy isatin bị methoxy hóa ở vị trí C-3a và C-7a [73]:

N H O

O

MeOH

H O

O MeO

MeO

1.1.2.2.3 Tác nhân nucleophil tấn công vào vị trí C-2 hoặc C-3

Isatin và dẫn xuất có thể bị tấn công bởi tác nhân nucleophil vào vị trí C-2 hoặc C-3 tùy thuộc vào bản chất của tác nhân nucleophil, bản chất của nhóm chức gắn liền với nhân isatin và đặc biệt là những nhóm thế gắn với nguyên tử nitro cũng như điều kiện dung môi và nhiệt độ phản ứng Sản phẩm ban đầu thu được có thể tiếp tục phản ứng khi có mặt nhóm nucleophil thứ hai tạo thành sản phẩm đóng vòng Để khoa học, các phản ứng dưới đây được sắp xếp theo bản chất của tác nhân nucleophil

a Amin và các hợp chất liên quan

* Amoniac, hydroxylamin và hydrazin:

Isatin phản ứng với amoni hydroxide hoặc amoni acetat tạo thành hỗn hợp sản phẩm Trong số đó có acid isamic và các amid, isamid tương ứng Acid isamic được coi là sản phẩm dimer hóa hình thành bằng phản ứng cộng của 1 đương lượng amoniac và 2 đương lượng isatin Hợp chất trung gian bị lacton hóa do sự tấn công nucleophil nội phân tử chuyển acid isamic thành isamid bằng phản ứng với đương lượng amoniac thứ hai

Isatin và N-alkylisatin phản ứng với hydroxylamin hoặc O-methyl

hydroxylamin hydrocloride trong môi trường kiềm tạo thành 3-oxim tương ứng

R1 = H hoặc Me

Phản ứng của N-acylisatin với tác nhân nucleophil tương tự kết quả cho thấy vòng chứa dị tố bị mở N-acylisatin và N-cloroacetylisatin phản ứng với amoniac cho thấy tác nhân nucleophil tấn công vào C-2 làm dị vòng bị phân cắt Sản phẩm này tiếp tục phản ứng với đương lượng amoniac thứ hai tạo thành dẫn xuất quinazolin

Isatin và N-alkylisatin tạo thành các sản phẩm ngưng tụ ở vị trí C-3 khi phản ứng với: hydrazin, alkyl và arylhydrazin [62], arylhydrazin dị vòng xuất phát từ pyrimidin, pyrazin, thiazol, 1,2,4-triazin [34], quinazolin, benzomidazol, benzithiazol, phthalazin, triazin, acylhydrazid của acid oxalic, acid benzoic, acid phenoxyacetic và acid oxanilic, arylsulfonylhydrazid, guanylhydrazon [37], carbazid và thiosemicarbazid [9]

Đặc trưng lập thể của isatin-3-thiosemicarbazon-5-sulfonat trong dung dịch

được nghiên cứu nhận thấy trong môi trường acid đồng phân Z rất bền Nếu

deproton hóa thì anion tương ứng biến đổi chậm thành anion đồng phân E

Isatin hydrazon và isatin thiosemicarbazon có thể dễ dàng tham gia phản ứng

phản ứng Mannich ở vị trí N-1

Isatin-3-thiosemicarbazon được sử dụng để tổng hợp dẫn xuất 3-oxindol Ví

dụ chúng có thể biến đổi thành dẫn xuất thiohydantoin hoặc thiazolidin khi phản ứng với acid cloroacetic:

Phản ứng của isatin với phosphor pentaclorid trong dung môi benzen ở nhiệt

độ phòng thu được 3,3-dicloroxindol Sản phẩm này ngay lập tức được sử dụng làm nguyên liệu để tổng hợp các dẫn xuất 3-oxindol bằng phản ứng trực tiếp với tác nhân nucleophil như KSCN, amin hay thiol [42]

1-Methylisatin phản ứng với diethylaminosulfur trifluorid (DAST) tạo thành 1-methyl-3,3-difluorooxindol với hiệu suất 95%

c Carbon nucleophil

Carbon nucleophil cộng vào isatin và dẫn xuất ở vị trí C-3, sản phẩm tạo thành được biến đổi thành các hợp chất dị vòng đa dạng Ví dụ khi cho 1-alkyl hoặc 1-alkenyl isatin phản ứng với hỗn hợp kali cyanide và ammonium carbonate tạo

thành sản phẩm spirohydantoin [73]

d Tác nhân nucleophil là oxy, lưu huỳnh và phosphor

Isatin và 1-arylisatin bị thủy phân trong môi trường kiềm tạo thành isatinate Khi pH<3 isatin bền và khi pH>6 thì xảy ra hiện tượng mở vòng isatin Ở giá trị pH trong khoảng 5-6, tốc độ phản ứng thủy phân isatin phụ thuộc vào nồng độ của dung dịch kiềm

N H O O

N H OH

O

-N H

OO

6,5<pH<10,5

10,5<pH<12

Khi tiến hành phản ứng thủy phân trong dung môi ethanol và ethylen glycol thấy tốc độ phản ứng thủy phân giảm

Phản ứng của isatin và 1-alkylisatin với thiol thu được sản phẩm dẫn xuất ở

vị trí C-3 như là isatin-3-thioketal và 3-alkylthiooxindole

Phản ứng của isatin với P4S10 trong pyridin nhận được pentathiepino [6,7-b] bindol [16]

1.1.2.2.4 Tạo phức với kim loại

Isatin, do có hợp phần cis α-dicarbonyl là nền tảng cho khả năng tạo phức với kim loại hoặc một mình hoặc với ligan khác Dẫn xuất của chúng chủ yếu là các dẫn xuất ở vị trí C-3 như là isatin-3-hydrazon và isatin-3-imin tạo nên một dị vòng thơm được sử dụng như các ligan [76]

1.2 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID

1.2 1 Tổng hợp thiosemicarbazid

Thiosemicarbazid là hydrazid của acid thiocarbamic Nó tồn tại ở dạng tinh thể màu trắng, có điểm nóng chảy khoảng 183°C và độ tan trong nước khoảng 10% [81] được tổng hợp bằng các cách sau đây:

1.2 1.1 Phản ứng của isothiocyanat và hydrazin

Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhưng hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản [51, 53]

R1

R2

1.2.1.2 Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH 4

Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất với R2 = H, mono, di hoặc tri của thiosemicarbazid (không điều chế được các dẫn xuất tetra-, penta-)

N H

R3

S N

R1

R2

R4

N N

S NH

R1

R3

NaBH4

1.2.1.3 Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic

Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các thiosemicarbazid tương ứng Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66-73% phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ [27]:

X= Cl; OAlk; SAlk; NH2(C=S)S; (ROOC)S

1.2.1.4 Phản ứng của xianohydrazin với hydrosunfide

R5N

R4

N

R3CN

H2S

Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid [67]

1.2.1.5 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazid từ amin

Phản ứng tổng hợp di và trithiosemicarbazid đi qua hai bước: Bước đầu, ta thực hiện phản ứng của amin với 1,2,4-triazolyl hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi diclorometan ở nhiệt độ phòng Ở bước 2 ta cho sản phẩm này tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung môi diclorometan, khi đó thiosemicarbazid sẽ được tạo thành [22]

R1

R2

X= Cl; OAlk; SAlk; NH2(C=S)S; (ROOC)S

Thiosemicarbazid cũng được tổng hợp từ amin với hỗn hợp amoniac, CS2, acid monocloro acetic và hydrazin trong dung môi ethanol, nước trong môi trường kiềm yếu bằng phương pháp đun hồi lưu [85]

hệ thống dị vòng như thiazol, thiazin, thiadiazol, thiadiazine, indazol, pyrazol và oxadiazol [35] Dưới đây là một số tính chất hóa học của thiosemicarbazid:

1.2.2.2.Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazol

Các tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid

và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS2, TMTD (Tetramethylthiuram disunfua), H2SO4 đặc [49, 69, 87, 89], hoặc sử dụng lò vi sóng với các xúc tác

H2SO4, CS2; POCl3; acid polyphosphoric và HCl [23]

R

NH NH

S NH

2 SO4

S

N N

Phản ứng của thiosemicarbazid với CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956 Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thiadiazol Phản ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80°C, hiệu suất đạt 93% Nếu phản ứng diễn ra trong môi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong muốn tạo thành chỉ với hiệu suất 50% Sản phẩm trung gian được tạo thành là (H2N-NH-CS)2S cần có acid mạnh mới chuyển hoá thành dẫn xuất thiadiazol Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong một bước Phương trình phản ứng như sau:

NH R

S

N N

SHTetramethylthiuram disunfide (TMTD) hay thiram, là chất xúc tiến lưu hoá cao su, có giá thành rẻ, khó bay hơi, ít gây ô nhiễm môi trường, là tác nhân rất tốt

để tổng hợp các dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol TMTD được điều chế bằng cách oxi hoá muối natri của acid N-ankyl dithiocacbamic với các chất oxy hoá như hydropeoxide, natri nitrit Sơ đồ phản ứng như sau:

+S +H2S

Phản ứng tiến hành trong dung môi phân cực hoặc không có proton như DMF, dioxan v.v…

1.2 2.3 Phản ứng của thiosemicarbazid với base Mannich

Các base Mannich của thiosemicarbazid có nhiều hoạt tính sinh học quý giá như hoạt tính khắng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư, làm thuốc chống co giật, giảm đau và kháng viêm [58]

+

1.2.2.4 Phản ứng tạo phức với kim loại

Vật liệu bán hữu cơ có khả năng kết hợp phi tuyến tính quang học và hóa học rất linh hoạt với các chất hữu cơ bằng các liên kết vô cơ bền vững Các ligand như

thiourea, allylthiourea, thiocyanat và thiosemicarbazid với tác nhân cho là nguyên

tử S và N có khả năng kết hợp với kim loại để tạo thành phức hợp bền thông qua liên kết phối trí Kim loại với cấu hình d10 như kẽm, cadmium, thủy ngân dễ dàng kết hợp với thiourea và thiosemicarbazid tạo thành hợp chất ổn định có tính chất quang học và hóa lý cao Phức thiourea và thiosemicarbazid với các kim loại ở dạng tinh thể quang học như bis thiourea cadmium chlorid, bis thiourea kẽm acetat, bis thiourea bismuth clorid, thiosemicarbazid cadmium bromid hydrat, thiosemicarbazid cadmium chlorid [41, 65, 66, 86] và thiosemicarbazid cadmium acetat [68]

Cd(CH3COO)2 + NH2-NH-CS-NH2 → Cd(NH2-NH-CS-NH2)(CH3COO)2

Thiosemicarbazon (R1R2C=N-NH-C(S)-NH2) là dãy hợp chất quan trọng được ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực công nghiệp và dược phẩm Thiosemicarbazon nhận được bằng phản ứng ngưng tụ giữa aldehyd hoặc keton với thiosemicarbazid sử dụng xúc tác acid hoặc chiếu xạ bằng MW Thiosemicarbazon

có các tính chất hóa học cơ bản sau:

1.3 1 Phản ứng với acid monocloroacetic và acid 3-bromopropionic

Thiosemicarbazon phản ứng với acid monocloroacetic hoặc acid bromopropionic trong sự có mặt của natri acetat, acid acetic băng và dung môi là anhydrid acetic bằng phương pháp đun hồi lưu tạo thành vòng thiazolidin hoặc vòng 1,3-thiazin [90]: