Nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo và tính chất của một số aza-14-crown-4-ether chứa dị vòng Nitơ

Bên cạnh đó người ta đã tổng hợp được nhiều đại dị vòng crao ete, trong đó có xuất hiện các dị tố khác ngoài nguyên tử oxy ví dụ như nitơ, lưu huỳnh … Với sự có mặt của một hoặc vài nguy

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS LÊ TUẤN ANH

Hà Nội – 2013

MỤC LỤC

Lời cảm ơn

Danh mục bảng và hình vẽ

Danh mục các chữ viết tắt

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN……… ………… ……….…2

1.1 Khái niệm chung……….……….………… 2

1.2 Azacrao ete chứa các tiểu dị vòng nitơ khác nhau……… ………5

1.2.1 Pirazoloazacrao ete……… ….……… ……….…….…… 5

1.2.2 Imiđazoloazacrao ete……….….……… ……… …… 7

1.2.3 Thiazoloazacrao ete …… ……….……… ….…… ……….………….… 8

1.2.4 Triazoloazacrao ete……… ……… ……….……… ……….… 9

1.2.5 Pyriđinoazacrown ether ……….…….……… ……….11

1.2.6 Azacrao ete với các tiểu dị vòng khác ………… ……….……… …… 15

1.3 Phương pháp mới tổng hợp azacrao ete……… ….………… ……… 18

1.3.1 Nhược điểm của các phương pháp tổng hợp azacrao ete có chứa dị vòng nitơ 19

1.3.2 Đề xuất phương pháp tổng hợp mới – phản ứng ngưng tụ đa tác nhân ……….……… …… 19

CHƯƠNG 2: THẢO LUẬN KẾT QUẢ……….…… ……….27

2.1 Tổng hợp 1,5-bis(2-formylphenoxy)-3-oxapentan……….…… ………… … 27

2.2 Tổng hợp các azacrao ete có chứa các kiểu dị vòng Nitơ………… ……… …… 28

2.2.1.Tổng hợp đibenzo(pehyđrotriazino)aza-14-crao-4-ete-23-thion ………… ………… 28

2.2.2 Tổng hợp 23-imino-đibenzo(pehyđrotriazino)aza-14-crao-4-ete ……… …… 33

2.2.3 Tổng hợp 23-oxo-đibenzo(pehyđrođiazino)aza-14-crao-4-ete ………37

2.2.4 Tổng hợp đibenzo(γ-piperiđono)aza-14-crao-4-ete ………38

2.3 Nghiên cứu tối ưu các phản ứng tổng hợp azacrao ete bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng……….……….…… ………41

2.4 Nghiên cứu một số tính chất hóa học của các azacrao ete ……… 42

2.4.1 Tổng hợp các dẫn xuất oxim của các azacrao ete chứa dị vòng piperiđon… 42

2.4.2 Tổng hợp các dẫn xuất cacbazon của các azacrao ete chứa dị vòng piperiđon 44

2.4.3 Nghiên cứu phản ứng N-ankyl hóa với các azacrao ete chứa các dị vòng pehydrotriazin……… ……….……… 45

2.4.4 Nghiên cứu phản ứng cộng Michael của các dẫn xuất azacrao ete chứa dị vòng piperiđon bằng tác nhân Đimetyl đicacboxylat……… ……….50

2.4.5 Khảo sát khả năng tạo phức của các azacrao ete chứa dị vòng pehyđrotriazin……… ……… ……55

2.5 Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất azacrown ether……… ……… 59

2.3.1 Hoạt tính kháng Vi sinh vật kiểm đinh (antimicrobial assay) ……… …… … 59

2.3.2 Họat tính độc tế bào (cytotoxicity assay) ……… ………… ……… 60

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM……….……….…….……… ……… ……. 62

3.1 Tổng hợp 1,5-bis-(2-formyphenoxy)-3-oxapentan.………….…….……… 63

3.2 Tổng hợp azacrao ete chứa dị vòng pehyđrotriazin ……… ….……… … 63

3.3 Tổng hợp azacrao ete có chứa dị vòng pehyđrođiazin ……… … … ……… … … 65

3.4 Tổng hợp azacrao ete có chứa dị vòng piperiđon ……… … … ………… … …… 66

3.5 Tổng hợp dẫn xuất các dẫn xuất oxim của các azacrao ete chứa dị vòng

piperiđon……….……… ……….… … ….… 68

3.6 Tổng hợp dẫn xuất các dẫn xuất cacbazon của các azacrao ete chứa dị vòng piperiđon……….……… ……….… … …… 69

3.7 Tổng hợp dẫn xuất N-ankyl hóa của azacrao ete chứa dị vòng pehyđrotriazin……… ……… ….… … …… 70

3.8 Tổng hợp các dẫn xuất azacrao ete chứa dị vòng piperiđon với tác nhân đimetyl đicacboxylat ………… ……… ……….… …… … 71

3.9 Tổng hợp các phức chất với các phối tử azacrao ete chứa dị vòng pehyđrotriazin……… ………….……… ……….……… ……… 73

3.10 Thí nghiệm thử hoạt tính sinh học……….….……… …… … 74

KẾT LUẬN……… ……… …….……… 77

TÀI LIỆU THAM KHẢO … ….……….…… ……… ……… … ………78

PHỤ LỤC

Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn TS Lê Tuấn Anh đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện cho em hoàn thành nghiên cứu này

Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong bộ môn Hóa Hữu cơ đã tạo điều kiện cho em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè, các anh chị và các bạn sinh viên phòng Hóa sinh-Công nghệ thực phẩm và phòng Hợp chất thiên nhiên đã động viên, giúp đỡ em rất nhiều trong suốt thời gian qua, các anh chị cán bộ Viện Hợp chất thiên nhiên-Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giúp đỡ em trong quá trình hoàn thành luận văn này

Những nghiên cứu trong luận văn này được tài trợ bởi Quỹ phát triển khoa học

và công nghệ quốc gia (NAFOSTED) trong đề tài mã số 104.01-2012.44

Hà Nội, ngày 11 tháng 12 năm 2013

Học viên

Tô Hải Tùng

Danh mục các bảng Trang

Chương 1

Bảng 1.1 Một số khảo sát bằng chương trình PASS về khả năng thể hiện

hoạt tính sinh học của azacrao ete

23

Chương 2

Bảng 2.2 Hằng số vật lý và dữ kiện phổ IR và MS của các azacrao ete

Bảng 2.10 Dữ liệu tinh thể học và các thông số tối ưu hóa cấu trúc của các

hợp chất (Xb,c)

52

Hình 2.4 Dạng liên kết hydro thứ nhất giữa clorofom và hợp chất (VIIIa) 47

Hình 2.5 Dạng liên kết hydro thứ hai giữa clorofom và hợp chất (VIIIa) 47

Hình 2.10 Cấu trúc của phức chất tạo giữa phối tử (IIa) và Co(II):

[CoL2Br2]2

56

IR (Infrared): Phổ hồng ngoại

1

H-NMR (Nuclear magnetic resonance): Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton

MS (Mass Spectroscopy): Phổ khối lượng

ESI-MS (Electrospray ionization Mass Spectroscopy): Phổ khối lượng ion hóa bằng

phun bụi điện tử

EI-MS (Electro ionization Mass Spectroscopy): Phổ khối lượng ion hóa bằng điện tử TLC (Thin layer chromatography): Sắc ký lớp mỏng

DMF: Đimetyl formamit

t o nc : Nhiệt độ nóng chảy

H: Hiệu suất

MỞ ĐẦU

Kể từ phát minh đầu tiên của Pedersen cách đây hơn 40 năm, hóa học crao ete

đã phát triển mạnh mẽ với nhiều ứng dụng hữu ích được ghi nhận trong kỹ thuật, công nghệ, và đời sống Pedersen đã tổng hợp được hơn 60 dẫn xuất crao ete với số lượng oxy từ 4 tới 20 nguyên tử và kích thước của vòng crao từ 12 đến 60 cạnh Những ứng dụng rộng rãi của crao ete đã được áp dụng ngay tức thì trong các lĩnh vực nghiên cứu phức chất, xúc tác chuyển pha, trong vai trò là chất “vận chuyển” ion … và ngày nay vẫn thu hút được sự chú ý của các nhà nghiên cứu

Bên cạnh đó người ta đã tổng hợp được nhiều đại dị vòng crao ete, trong đó có xuất hiện các dị tố khác ngoài nguyên tử oxy ví dụ như nitơ, lưu huỳnh … Với sự có mặt của một hoặc vài nguyên tử nitơ chúng ta thu được azacrao ete với nhiều tính chất đặc biệt như tăng khả năng tạo phức, độ bền và độ chọn lọc với các ion kim loại Bên cạnh đấy việc kết hợp đồng thời dị vòng sáu cạnh chứa nguyên tử nitơ và đại dị vòng crao ete sẽ đem lại những tính chất hóa học và sinh hóa đặc biệt, đa dạng và hữu ích với những hoạt tính sinh học đầy hứa hẹn [15] Bên cạnh đấy, như chúng ta đã biết, trong gần 2000 loại thuốc hóa dược đang được ứng dụng trong y học và thực tiễn điều trị, có khoảng 20% các loại thuốc là dị vòng sáu cạnh chứa nitơ (như vòng pyriđin, piperiđin, pyrimiđin, triazin, điazin ….)[2] Các dẫn xuất này thể hiện hoạt tính sinh học rất đa dạng và được ứng dụng trong điều trị các bệnh như an thần, gây mê, hạ huyết áp, điều trị một số chủng ung thư và điều trị HIV-AIDS

Chính vì vậy, việc tổng hợp các dẫn xuất mới có chứa đồng thời dị vòng nitơ và vòng crao ete hiện đang là hướng nghiên cứu mới trên thế giới Sản phẩm thu được hứa hẹn có nhiều hoạt tính sinh học đặc biệt và là đối tượng nghiên cứu ảnh hưởng tương

hỗ về mặt hóa học, sinh học, vật lý giữa vòng crao ete và dị vòng chứa nitơ Vì vậy, chúng tôi tiến hành triển khai đề tài “Nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo và tính chất của

và các dị vòng chứa nitơ như imiđazol, pirazol, triazol, pyriđin, piperiđin…Trước tiên, chúng ta làm quen với khái niệm crao ete và azacrao ete

1.1 Khái niệm chung

 Crao Ete [1,2]

Crao ete là những hợp chất vòng hữu cơ, chứa trong vòng một số nhóm ete Hợp chất này là sản phẩm oligome hoá của etylen glycol (-OCH2CH2-)n, quan trọng nhất là các hợp chất tetrame (n=4), pentame (n=5) và hexame (n=6)

Danh pháp: x-crao-y-(ete)

trong đó x: tổng số nguyên tử trong vòng (cỡ vòng)

y: tổng số nguyên tử oxi có trong vòng

18-Crao-6-ete Đibenzo-18-crao-6-ete

Sản phẩm đã có hơn 40 năm ứng dụng trong kỹ thuật, khoa học công nghệ và đời sống với hàng nghìn dẫn xuất đã được tổng hợp và ứng dụng Trên cơ sở hóa học của crao ete – đã xuất hiện ngành hóa học mới là supermolecular chemistry (hóa học đại phân tử) – với hàng chục nghìn bài báo, sách tham khảo và sáng chế về các phương pháp tổng hợp, tính chất và ứng dụng của crao ete

Kể từ phát minh của nhà hóa học Charles Pedersen, hóa học các hợp chất crao ete đã phát triển mạnh mẽ, đã có rất nhiều công trình nghiên cứu trình bày các phương pháp tổng hợp crao ete trong đó có chứa dị nguyên tố nitơ Hai mươi năm sau phát minh của mình, năm 1987, Pedersen là nhà nghiên cứu đầu tiên và duy nhất đến nay đoạt giải thưởng Nobel nhưng chưa có bằng tiến sĩ - điều đó một phần nào nói lên ý nghĩa và tầm quan trọng của những ứng dụng của crao ete trong thực tiễn

Crao ete được ứng dụng rộng rãi trong phân tích, tách loại các ion kim loại (kiềm và kiềm thổ) [6, 7, 53, 54]

Phức (Đibenzo-18-crao-6)(2-phenylamiđopyriđin) Rubiđi(I)

Crao ete có khả năng tạo phức với nhiều muối vô cơ Nhiều muối như KF, KCN, NaN3, RNH3… khi tạo phức với crao ete tạo ra các loại phức có khă năng hoà tan trong các dung môi không phân cực và chính vì lý do này các crao ete được dùng

như những xúc tác chuyển pha Phức chất của crao ete với amoni RNH3 có ứng dụng

Trong những năm gần đây, hóa học crao ete nói chung và hóa học azacrao ete nói riêng đã thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học vì khả năng ứng dụng rộng rãi của chúng trong thực tế Trong vật lý kỹ thuật, crao ete được biết đến như là

các thiết bị cảm biến ở cấp độ phân tử (molecular switchers, optical molecular sensors)

[8] Ngoài ra, các hợp chất này còn được sử dụng làm chất xúc tác chuyển pha trong các quá trình chuyển hóa hoặc trong các phản ứng dị thể với độ chọn lọc ion cao Crao

ete – hệ siêu phân tử (macromolecule-macrocyclic) còn được biết đến như là một trong

những cơ chất quan trọng để tổng hợp các dẫn xuất, các chất mới với những tính năng được ứng dụng rộng rãi trong ngành vật liệu nano, ngành công nghệ siêu phân tử

(nanoelectronic devices) [7, 9, 10]

Trong hóa học phức chất, chúng được dùng như những phối tử hữu cơ (ligands)

Theo các tài liệu nghiên cứu [9, 10], khi trong vòng crao ete có xuất hiện một hoặc vài nguyên tử nitơ sẽ đem lại cho đại phân tử những tính chất đặc biệt, cụ thể là làm tăng khả năng tạo phức, tăng độ chọn lọc trong quá trình tạo phức với ion kim loại [11], và tăng độ bền của phức chất tạo thành, những tính chất này đã được áp dụng trong lĩnh vực công nghệ hạt nhân để tách các đồng vị kim loại, trong hóa học vật liệu để tạo các polyme có khả năng tách lọc các ion kim loại [9]…

1.2 Azacrao ete chứa các tiểu dị vòng nitơ khác nhau

Các phản ứng ngưng tụ giữa nhóm amin và nhóm cacbonyl cũng thường được

sử dụng để tổng hợp azacrao ete, M Kumar và V.J Aran đã đề xuất tổng hợp đại dị vòng (7) bằng phản ứng ngưng tụ giữa 2,4-(1H-pirazol)đicacbanđehit(5) với 1,5-điamino-3-oxapentan (6) Sau khi tiến hành khử hóa 4 nhóm imin chúng ta thu được dẫn xuất (8a), dễ dàng tách loại proton trong môi trường kiềm và tạo phức bền với Na

và Zn (8b, 8c)

1.2.2 Imiđazoloazacrao ete

Các dị vòng vòng imiđazol có vai trò đặc biệt quan trọng trong các quá trình sinh hóa, là thành phần của nhiều phân tử protein, metallo-protein (protein tạo phức với các ion kim loại Zn, Cu (II) nhờ dị vòng imiđazol) và enzym Những dẫn xuất azacrao ete có chứa tiểu dị vòng imiđazol hứa hẹn nhiều hoạt tính sinh học quan trọng, bên cạnh đó các muối imiđazolium cũng được ứng dụng nhiều trong các nghiên cứu về dung dịch ion (ionic liquid) Y.Ishida và D.Sasaki đã cho thấy tính chất này cũng được thể hiện bởi azacrao (10) [12] Azacrao (10) được tổng hợp từ podand (9) bằng phản ứng đóng vòng nội phân tử khi được đun hồi lưu trong axetonitril (20 ngày, hiệu xuất

81 – 89%)

Azacrao ete (13) cũng tìm được ứng dụng trong hóa học phức chất và trong điện hóa – dễ dàng tạo phức với các ion Zn, Cu và các ion kim loại hóa trị 2 khác Wagner-Wysiecka đã trình bày phương pháp tổng hợp azacraophan (13) với hiệu suất 30-35% bằng phản ứng kết hợp giữa bis-điazonium (11) với imiđazol (12) [13, 14] Trong công

bố [15], M.M.Htay và các đồng sự lần đầu tiên đề xuất phương án tổng hợp các dẫn xuất azacrao ete dạng (16,17) với hai tiểu dị vòng benzimiđazolon Những azacrao này được tổng hợp từ benzimiđazolon (14) với hiệu xuất khoảng 14 – 15%

Bên cạnh các ứng dụng trong vật lý kỹ thuật, khoa học công nghệ, các dẫn xuất azacrao ete có khả năng thể hiện hoạt tính sinh học cao cũng đã được chú ý tổng hợp

và nghiên cứu:

Azacrao ete(20) được điều chế từ hợp chất phenytoin (18) Phenytoin hiện là dược phẩm chống co giật được dùng trong điều trị chứng động kinh, vì vậy azacrao ete (20) cũng hứa hẹn khả năng thể hiện hoạt tính sinh học cao [15]

1.2.4 Triazoloazacrao ete

Nghiên cứu các tài liệu tham khảo [17-21] của J.S.Bradshaw và các cộng sự cho thấy có thể tổng hợp được các azacrao ete dạng (28,29), những dẫn xuất có chứa nhân 1H-1,3,4-triazoliđien Sự có mặt của nhân triazol đem đến cho các azacrao các tính chất hóa học mới như tính axit của nhóm NH Phản ứng este hóa lại giữa đieste (26) với glycol (27) khi có mặt xúc tác metoxylat cesi sẽ tạo thành crao ete (28) với hiệu xuất 12 – 90% Khử nhóm bảo vệ benzyl bằng phản ứng với hydro trên hệ xúc tác Pd/C cho chúng ta azacrao (29) với hiệu xuất không cao 16 – 28%

A.V.Bordunov bằng phản ứng đóng vòng-ngưng tụ giữa dẫn xuất (30) và triazole (31) đã thu được azacrao (32) với hiệu xuất chỉ 22% [21].

Thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 1,3-bis(2-fomylphenoxy)-2-propanol (33) với bis(1-amino-1,3,4-triazolylsulphanyl)ankan (34), A.A.Abbas đã thu được các azacrao ete (35) với hiệu xuất 40 – 50% Khi cho azacrao (35) tương tác với 2-cloroaxetyl clorua (DMFA, 20оС, 1h) và với lượng dư amin bậc 2 (36) chúng ta thu được azacrao ete (37) với nhóm thế aminoaxit

1.2.5 Pyriđinoazacrao ete

Nghiên cứu một số tài liệu tổng hợp azacrao ete có chứa dị vòng pyriđin, ví dụ như tổng hợp azacrao ete (41) từ bis-cloroanhyđrit và polyglycol bằng cách đun trong dung môi benzen Phản ứng tổng hợp azacrao có chứa nhân pyriđin này diễn ra trong

48 tiếng và hiệu suất phản ứng trong khoảng từ 9 – 90%, phụ thuộc vào kích thước của vòng crao ete

Đã có những nghiên cứu giúp nâng cao hiệu suất và giảm thời gian phản ứng bằng cách sử dụng dẫn xuất cacboxylat caesium trong phản ứng trùng ngưng với etylen glycol để tạo sản phẩm azacrao ete (44) với hiệu suất tới 90% [23] Azacrao ete này sau khi tiến hành alkyl hóa và khử hóa có thể thu được các dẫn xuất N-alkyl-1,4-đihydropyriđin với sự kết nối cầu ete tại vị trí 3,5 trên vòng pyriđin, có khả năng thể hiện tính chất giống coenzym NAD-H

Dãy pyriđinođiazacrao ete (54 a-i), có chứa các nhóm thế có khả năng trợ giúp tạo phức với các ion kim loại và các amin [24] Khi ngưng tụ 3,9-đioxa-6-azaunđecanđiol (45) với đithiozilat (50) chúng ta thu được điazacrao ete (51) với hiệu suất 32%, tiếp tục thông qua các phản ứng tạo thành dẫn xuất (52) chúng ta thu được azacrao ete (54 a-i) với sự đa dạng trong các nhóm thế: đẩy điện tử hoặc hút điện tử

Cũng với mục tiêu tìm kiếm những hướng nghiên cứu mới, tổng hợp các hoạt chất có tác dụng chống ung thư, các nhà khoa học của ĐH Odessa, Ucraina đã có

những nghiên cứu mô phỏng mối liên hệ tương hộ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học

hệ siêu phân tử pyriđinophan (55) (phương pháp 3D-QSAR), các kết quả bước đầu đã cho thấy các đại phân tử này có khả năng thể hiện hoạt tính chống ung thư (kết quả thử nghiệm tốt đối với các chủng ung thư máu, ung thư phổi, ung thư dạ dày, ung thư da, ung thư vú, ung thư tử cung …) [25]

Nghiên cứu độ chọn lọc và khả năng tạo phức của các dẫn xuất azacrao-6 (và 5) dạng (a, b, c, d) với các ion kim loại kiềm, kiềm thổ, bạc và amoni theo các giá trị entanpi và entropi tương tác giữa các ligan này với các ion kim loại đã chỉ ra rằng khi trong vòng macrocycle xuất hiện nguyên tử nitơ – có khả năng cho điện

pyriđino-18-tử - độ bền của phức chất sẽ tăng lên so với các benzocrao thông thường (c) Trong các công trình [26-28] các tác giả có công bố các phương pháp tổng hợp và cơ sở dữ liệu phổ 1Н-NMR của các phức chất (a-d) với các dẫn xuất hữu cơ của ion amoni

Các nhà khoa học Nhật Bản đã tổng hợp một loạt các hợp chất điazacraonophan (56-59), các dẫn xuất này thể hiện khả năng tạo phức tuyệt vời với ion Ag+ Độ bền vững của phức chất với ion Ag+ phụ thuộc vào số lượng và sự phân bố các tiểu dị vòng pyriđin trong đại dị vòng azacrao ete.

Cũng theo những tài liệu này, các azacrao ete (56-59) được tổng hợp bằng phản ứng quang hóa - cộng hợp [2+2] - nội phân tử dẫn xuất vinylpyriđin như ví dụ tổng hợp crown (59) theo sơ đồ dưới đây Phản ứng photođime hóa podand (60) trong dung môi axetonitrin được thực hiện khi chiếu ánh sáng với bước sóng λ > 280 nm, trong 12 giờ

và hiệu suất của quá trình này dao động từ 16 – 61%

Trong công trình [29] từ phản ứng đặc trưng giữa glycol (61) và dẫn xuất clorometylpyriđin (62) thu được các azacrao ete (63) và (64) chứa nhân 2,2’-đipyriđin, các dẫn xuất này tạo phức tốt với các ion kim loại Cu, Co, Pd và Zn

2-1.2.6 Azacrao ete với các tiểu dị vòng khác

Việc tổng hợp các azacrao ete với các tiểu dị vòng là các nhóm mang màu (chromophore) cũng thu hút được sự quan tâm đặc biệt trong vai trò là các cảm biến quang cấp độ phân tử (molercular sensor) Trong vài trò là các dị vòng có chứa các nhóm mang màu được sử dụng là 4,5-đioxyxanthon [30], acriđin [31], acriđon và thioacriđon [32] Azacrao ete (65, 66) (X=O) được tổng hợp nhờ phản ứng giữa 4,5-

đihydroxyacriđin (64) và đithiozylat tetraetylenglycol với hiệu suất khoảng 40% [33, 34]

Dẫn xuất đầu tiên có chứa tiểu dị vòng 1,8-naphthiriđin được tổng hợp bởi Newkome và các cộng sự [35] Phản ứng ngưng tụ 1,8-naphthiriđino-2,7-đicacbonyl clorua (68) với oligoetylenglycol (69) cho sản phẩm là điazacraoophan (70) với đại dị vòng bao gồm các nhóm chức ether cũng như este [36] Bằng phương pháp tương tự, đun hồi lưu trong toluen từ 4 – 7 giờ thu được các dẫn xuất (72) với hiệu xuất khoảng 50%

Các công bố tổng hợp zacrao ete với tiểu dị vòng diazine được biết đến lần đầu tiên cách đây 30 năm Thực hiện phản ứng theo cơ chế Mannich giữa bis-podand (73) với phormalin và piperazin trong dung môi axit axetic (20оС, 12 giờ) sẽ thu được azacrao ete (74) chứa dị vòng piperazin và nhân thiophen [37]

Trong công bố đầu tiên, sản phẩm azacrao ete (77) được tổng hợp từ pyrimiđinđion (75) với đicloropolyete, phản ứng diễn ra khó khăn trong điều kiện NaH hoặc LiH trong DMFA với hiệu xuất dưới 1% [38]

Sau này, khi sử dụng xúc tác cesi cacbonat, azacrao ete thuộc nhóm này đã được tổng hợp với hiệu xuất cao hơn rất nhiều đạt từ 33 – 71% [39], Y Aoki và các công sự

đã đặt mục tiêu tổng hợp đime từ phenobabital (78) hoặc (79) qua dẫn xuất polyete (80) nhưng thực tế lại thu được sản phẩm là các các azacrao ete (81) và (82).

1.3 Phương pháp mới tổng hợp azacrao ete

Các tài liệu nghiên cứu hiện nay cho thấy tồn tại nhiều phương pháp tổng hợp các hệ azacrao ete có chứa dị nguyên tử nitơ và các hợp chất này thường được sử dụng trong vai trò là phối tử phục vụ cho các nghiên cứu trong lĩnh vực hóa học phức chất Cũng từ các kết quả nghiên cứu tổng quan tài liệu thấy rằng, crao ete có nhiều ứng dụng trong vật lý, khoa học kỹ thuật và công nghệ, nhưng chưa có nhiều kết quả nghiên cứu trong lĩnh vực hóa dược, sinh học, y học; chưa có nhiều công trình đề cập đến hướng nghiên cứu chuyển hóa và biến đổi dị vòng chứa nitơ hay vòng crao ete Chính vì vậy, nhóm nghiên cứu đề xuất giải quyết các vấn đề liên quan đến phương pháp tổng hợp các azacrao ete với quy trình mới, hiệu suất cao, đơn giản, không phân

lập chất trung gian, tiêt kiệm năng lượng, hóa chất, thời gian (one-pot) Các crao ete

được tổng hợp sẽ có chứa các dị vòng piperiđin, điazin và triazin Việc lựa chọn các đối tượng nghiên cứu này là bởi vì các dẫn xuất dị vòng 6 cạnh chứa nitơ là thành phần không thể thiếu được của rất nhiều các hợp chất có hoạt tính sinh học cao có nguồn gốc thiên nhiên và tổng hợp Nhiều dược phẩm, thuốc trừ dịch hại, thuốc kích thích tăng trưởng và bảo vệ thực vật có chứa những tiểu dị vòng này, vì vậy các azacrao ete thu được sẽ hứa hẹn nhiều khả năng thể hiện những hoạt tính sinh học hữu ích

1.3.1 Hạn chế của các phương pháp tổng hợp azacrao ete có chứa dị vòng nitơ

Qua nghiên cứu các tài liệu liên quan, có thể khái quát một số điểm về phương pháp tổng hợp các azacrao ete như sau:

a) Phản ứng tổng hợp hệ dị vòng azacrao ete có chứa đồng thời vòng crown và dị vòng 6 cạnh chứa nitơ phải được thực hiện trong điều kiện đun nóng và thời gian phản ứng kéo dài

b) Hiệu suất phản ứng chưa được như mong muốn, đã có những nghiên cứu sử dụng các ion kim loại làm xúc tác nhằm tăng hiệu suất phản ứng

c) Thường sử dụng phản ứng kết nối các dẫn xuất polyglycol vào với dị vòng chứa nitơ, có thể bằng cơ chế thế ipso

d) Dị vòng nitơ được hình thành sẵn trước khi tham gia vào phản ứng tạo azacrao ete, không được tổng hợp đồng thời – phương pháp này có hạn chế việc là không thể tạo thành các dẫn xuất đa dạng, phong phú với các nhóm chức khác nhau trên dị vòng 6 cạnh

1.3.2 Đề xuất phương pháp tổng hợp mới – phản ứng ngưng tụ đa tác nhân

Trong các tài liệu [40, 41] các tác giả đã sử dụng phản ứng trùng ngưng nội phân tử sử dụng xúc tác TiCl4/Zn để tổng hợp nên các stiben crao (83) và rất tiếc các tác giả đã không phát triển thành các dẫn xuất azacrao ete:

Trong các công trình đã công bố, Luke T Higham và các đồng sự đã sử dụng phản ứng trùng ngưng Claisen-Schmidt tổng hợp thành công họ dị vòng đại phân tử

mới – các đại dị vòng (84, 85) (horning-crown macrocycles) [42, 43] Tương tự với các

công trình nghiên cứu khác, Luke T Higham đã dừng lại ở sản phẩm thu được và không phát triển tiếp hướng nghiên cứu, cộng hợp đồng thời với các dẫn xuất amin để

có thể thu được những sản phẩm azacrao ete thú vị khác

O

O

O R

O

O

O O

O O R

R or

(84)

(85)

Nhóm nghiên cứu của giáo sư V.A Popova thuộc viện Hàn lâm khoa học Liên bang Nga, phân hiệu Ural đã có những nghiên cứu tổng hợp các đại dị vòng crao ete và các dẫn xuất mở vòng của chúng (86) (được gọi là podand) Những hợp chất này được nhóm tập trung nghiên cứu các tính chất tạo phức với ion kim loại, vai trò xúc tác chuyển pha và hoạt tính kháng vi khuẩn lao [44-47]

Chính Popova và các cộng sự của mình đã tổng hợp được hệ dị vòng mới từ các podands – điarylanđehit bằng phản ứng trùng ngưng với thiocacbohyđrazon Popova đã không nghiên cứu tiếp các khả năng đóng vòng để tổng hợp siêu phân tử với đồng thời

dị vòng crao ete và dị vòng chứa nitơ Tác giả cũng khẳng định rằng phản ứng trùng ngưng dạng này trong dung dịch rượu sẽ không thể xảy ra ở nhiệt độ nhỏ hơn 50oC [48]

Cũng tại phân viện Hàn lâm Khoa học Liên bang Nga tại Ural, O.V Fedorova

đã có những nghiên cứu tổng hợp và thử in vitro hoạt tính sinh học kháng vi trùng lao

của các podand có chứa những nhóm semicacbazit hoặc thiosemicacbazit [49]

Trong các phương pháp này, điarylanđehit được tổng hợp từ dẫn xuất halogen của benzanđehit và polyglycol

Trên cơ sở các tài liệu nghiên cứu tổng quan, và các phản ứng ngưng tụ đã trình bày trong phần này, chúng tôi đề xuất mục tiêu của luận văn này là tổng hợp các dẫn xuất azacrao ete có chứa các dị vòng piperiđon, pehydrođiazin và pehydrotriazin (A, B,

C, D) bằng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân giữa các dẫn xuất có nguyên tử H linh động với đianđehit và muối amoni axetat

Trong các tài liệu của nhóm nghiên cứu thuộc phân viện Hàn lâm Khoa học Liên bang Nga đã khẳng định những kết quả thử hoạt tính sinh học - khả năng kháng vi khuẩn lao - của các podand; tiến hành khảo sát các sản phẩm dự kiến thu được (A-D)

bằng phần mềm PASS [55] cũng cho thấy các hợp chất này có khả năng cao thể hiện hoạt tính sinh học thú vị, ức chế các enzym và có khả năng thể hiện hoạt tính chống ung thư

Bảng 1.1: Một số khảo sát bằng chương trình PASS*

về khả năng thể hiện hoạt tính sinh học của azacrao ete

No Công thức cấu tạo Các hoạt tính có thể thể hiện (Pa - xác suất thể hiện)

CYP2A6 inhibitor (0,771) Chloride peroxidase inhibitor (0,765) Membrane permeability inhibitor (0,702)

CYP2A6 inhibitor (0,852) Antineurotic (0,819) CYP2B6 inhibitor (0,720) CYP2E1 inhibitor (0,690) Membrane permeability inhibitor (0,710)

Protein kinase C nu inhibitor (0,517) Membrane permeability inhibitor (0,539) Antineoplastic (endocrine cancer) (0,415) CYP2E1 inhibitor (0,408)

4 Imidazoline receptor agonist (0,562)

Membrane permeability inhibitor (0,623) Sialagogue (0,620)

Antihypertensive (0,548)

Protein kinase C nu inhibitor (0,554) Antihypertensive (0,537)

Antineoplastic (endocrine cancer) (0,447)

Neurotoxic (0,685) Hyperglycemic (0,654) Antihypertensive (0,604) Anticonvulsant (0,593) Antineoplastic (ovarian cancer) (0,604)

Antieczematic (0,708) Membrane permeability inhibitor (0,701) Spasmolytic, urinary (0,670)

8

N H

O

Membrane permeability inhibitor (0,648) Antieczematic (0,630)

10

N H

O

O

Ph Nicotinic alpha4beta4 receptor agonist (0.866)

Nicotinic alpha6beta3beta4alpha5 receptor antagonist (0,774)

Nicotinic alpha2beta2 receptor antagonist (0,732) Phobic disorders treatment (0,624)

Membrane permeability inhibitor (0,663)

*Chương trình PASS: tác giả V.V Poroikov, Laboratory of Structure Function Based Drug Design, V.N Orechovich Institute of Biomedical Chemistry, Russian Academy of Science [59]

Tóm lại, từ các tài liệu tham khảo và trên cở sở các phân tích nêu trên, có thể thấy rằng, phương án để tổng hợp được các azacrao ete có chứa đồng thời dị vòng chứa nitơ bằng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân là hoàn toàn khả thi Các đại phân tử thu được hứa hẹn có nhiều ứng dụng trong hóa học phức chất với các ion kim loại, là đối tượng cho các nghiên cứu về cấu trúc “chủ - khách” Đồng thời, từ tài liệu tổng quan cũng thấy rằng, ngoài các ứng dụng trong vật lý kỹ thuật, hóa học phức chất, vật liệu

… chưa có nhiều nghiên cứu tập trung vào tổng hợp các dẫn xuất crao ete, chứa dị vòng nitơ với mục tiêu phục vụ cho nghiên cứu khả năng thể hiện hoạt tính sinh học

Chính vì vậy, trong luận văn này, chúng tôi đề xuất phương pháp mới tổng hợp các azacrao ete, nhằm mục đích thu được các dẫn xuất mới có chứa đồng thời vòng crao ete và các tiểu dị vòng piperiđon, pehyđrođiazin, pehyđrotriazin, tiến hành các nghiên cứu về tính chất hóa học cũng như khảo sát hoạt tính sinh học cho các dẫn xuất này

CHƯƠNG 2: THẢO LUẬN KẾT QUẢ

Trong khuôn khổ luận văn, chúng tôi lựa chọn hướng nghiên cứu tập trung thực hiện một số nội dung sau:

 Trên cở sở các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân giữa tiền chất điarylanđehit, amin và các hợp chất có H linh động (các dẫn xuất của ure, thioure, guaniđin), tiến hành tổng hợp các azacrao ete chứa các tiểu dị vòng khác nhau: piperiđon, pehyđrođiazin và pehyđrotriazin

 Xác định công thức cấu tạo của các sản phẩm tạo thành bằng các phương pháp hoá lý hiện đại như phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (EI-MS, ESI-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR Đặc biệt áp dụng phương pháp phân tích nhiễu xạ tia X đơn tinh thể đã khẳng định được công thức cấu tạo và các yếu tố lập thể của đơn tinh thể một số hợp chất tổng hợp được

 Nghiên cứu tối ưu hóa các phản ứng tổng hợp azacrao ete bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng

 Nghiên cứu một số tính chất hóa học của các azacrao ete tổng hợp được

 Nghiên cứu hoạt tính sinh học của các hợp chất tạo thành: hoạt tính gây độc tế bào, hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định

2.1 Tổng hợp 1,5-bis(2-formylphenoxy)-3-oxapentan (I)

Để tiến hành tổng hợp các azacrao ete có đồng thời dị vòng chứa nitơ và vòng crown chúng tôi thực hiện phản ứng tổng hợp chất ban đầu 1,5-bis(2-formylphenoxy)-3-oxapentan (I) Có nhiều phương pháp để tổng hợp đianđehit (I) [38, 39, 42-47] nhưng phương pháp điều chế từ salixylic anđehit và điclođietyl ete là đơn giản và hiệu quả nhất theo sơ đồ sau Phản ứng xảy ra với sự có mặt của K2CO3 khan và KI khan,

trong dung môi DMF tại nhiệt độ 110oC, sau 5 giờ hỗn hợp dung dịch phản ứng có màu vàng chanh và sau khi tinh chế chúng ta thu được (I) với hiệu suất lên tới 83%

Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất của phản ứng là nhiệt độ và sự có mặt của nước trong hỗn hợp phản ứng Nhiệt độ phải được duy trì ở 110oC - 115oC, nếu nhiệt

độ < 110oC thì phản ứng xảy ra với hiệu xuất thấp, còn trên 115oC hỗn hợp phản ứng

sẽ có mầu đỏ nâu, tạo nhiều sản phẩm phụ và hiệu suất phản ứng tạo (I) rất thấp

Trong phổ hồng ngoại của sản phẩm (I) xuất hiện píc đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O (anđehit) ở 1690 cm-1 với cường độ mạnh

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của 1,5-bis(2-formylphenoxy)-3-oxapentan cho thấy các vùng tín hiệu với những đặc trưng rõ nét cho từng nhóm proton của phân

tử Proton thuộc nhóm etyl ete (-OCH2CH2-) có độ chuyển dịch hóa học đặc trưng tại vùng δ = 3,99 ppm (t; 4H; -CH2CH2O-) và δ = 4,27 ppm (t; 4H; -OCH2CH2-) Tín hiệu cộng hưởng của proton ở vị trí δ = 10,49 ppm tương ứng với 2H là 2 nguyên tử hyđro của hai nhóm –CHO Các tín hiệu cộng hưởng của 8 Hthơm nằm trong khoảng từ δ = 7,00–7,82 ppm

2.2 Tổng hợp các azacrao ete có chứa các tiểu dị vòng nitơ

Một trong những mục tiêu chính của luận văn là nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất có tiểu dị vòng pehydrotriazin bằng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân giữa 1,5-bis(2-formylphenoxy)-3-oxapentan (I) với thioure hoặc guaniđin khi có mặt amoni axetat

2.2.1 Tổng hợp đibenzo(pehyđrotriazino)aza-14-crao-4-ete-23-thion (II a-c)

Tiến hành phản ứng trùng ngưng tại nhiệt độ phòng giữa formylphenoxy)-3-oxapentan (I) với amoni axetat và các dẫn xuất của thioure trong

1,5-bis(2-dung môi etanol với xúc tác là axit axetic băng theo sơ đồ phản ứng chung sau

Các sản phẩm thu được đều có dạng tinh thể màu trắng Cấu trúc của các đibenzo(pehyđrotriazino)aza-14-crao-4-ete được xác định bằng các phương pháp phổ như IR, 1H-NMR, MS

Phổ IR của các azacrao ete (II a-c) có xuất hiện những pic đặc trưng của các nhóm chức trong phân tử Dao động hóa trị của nhóm N-C=S của thioure nằm trong khoảng 1058-1056cm-1 tương ứng với băng sóng thioamit I và 1500-1493 cm-1 tương ứng với băng sóng thioamit II [55] Dao động hoá trị của NH trong phân tử azacrao ete được đặc trưng bằng các pic tại vùng 3400-3190 cm-1.Dao động hoá trị C=C của vòng thơm trong khoảng 1490-1400 cm-1.Dao động hoá trị C-O-C của nhóm ete nằm ở 2 vị trí: nhóm ete gắn với vòng thơm nằm trong khoảng 1260-1200cm-1 và nhóm ete no nằm trong khoảng 1170-1150 cm-1

Phổ MS cho các dữ kiện về pic ion phân tử (m/z) tương ứng với khối lượng