Đánh giá sự thay đổi nồng độ AFP, AFP l3 và PIVKA II huyết thanh trước và sau điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC Người thực hiện: PHẠM THỊ HIỀN ĐÁNH GIÁ SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ AFP, AFP-L3 VÀ PIVKA-II HUYẾT THANH TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ B

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGÀNH Y ĐA KHOA

HÀ NỘI – 2020

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

Người thực hiện: PHẠM THỊ HIỀN

ĐÁNH GIÁ SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ AFP, AFP-L3 VÀ PIVKA-II HUYẾT THANH TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

LỜI CẢM ƠN

Tôi đã cảm thấy rất vui mừng và may mắn khi được nhận đề tài khóa luận này vì Ung thư luôn là lĩnh vực mà tôi đam mê và mong muốn theo đuổi Đây cũng là một cơ hội để tôi tham gia nghiên cứu khoa học, giúp tôi hiểu được tầm quan trọng của nghiên cứu đối với việc chăm sóc sức khỏe người bệnh, bên cạnh những kiến thức và kĩ năng lâm sàng mà tôi đã được học Tôi luôn cảm thấy rất biết ơn khi trong quá trình thực hiện khóa luận này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ từ nhà trường, bệnh viện, thầy cô, gia đình và bạn bè

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS Mai Trọng Khoa, ThS Vương Ngọc Dương – công tác tại Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, cũng là những người thầy đã luôn quan tâm, theo sát, tận tình chỉ bảo hướng dẫn tôi trong quá trình tiến hành nghiên cứu Các thầy là người chỉ đường dẫn lối, giúp đỡ tôi khi những hiểu biết của tôi

về nghiên cứu còn nhiều thiếu sót

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể nhân viên tại Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn tạo điều kiện để tôi có thể tiếp cận bệnh nhân cũng như hồ sơ bệnh án, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận một cách thuận lợi nhất

Tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội

và Bộ môn Ung thư đã tạo điều kiện để tôi có cơ hội được tiếp cận và được thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp này

Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và sự yêu thương đến gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn hỗ trợ và động viên tôi trong suốt thời gian học tập và khi thực hiện đề tài khóa luận này

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Phạm Thị Hiền, sinh viên lớp Y đa khoa – Khóa 3 – Khoa Y Dược Đại học Quốc gia Hà Nội, xin cam đoan:

-1 Đây là khóa luận do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS Mai Trọng Khoa và ThS Vương Ngọc Dương

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi tôi tiến hành nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2020

Phạm Thị Hiền

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AFP : Alpha fetoprotein

AFP-L3 : Lens culinaris agglutinin reactive-AFP (dạng đồng phân của

AFP có ái lực cao với Lens culinaris agglutinin)

BCLC : Barcelona Clinic Liver cancer

CĐHA : Chẩn đoán hình ảnh

HBV : Hepatitis B Virus (Vi rút viêm gan B)

HCV : Hepatitis C Virus (Vi rút viêm gan C)

HCC : Hepatocellular Carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan) HSP : Hạ sườn phải

PIVKA-II : Prothrombin gây ra do thiếu vitamin K hoặc chất đối kháng-II mRECIST : Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu

chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị khối u rắn sửa đổi) RFA

TACE

UTBMTG

: Radio Prequency Thermal Ablation ( Đốt sóng cao tần) : Trans Arterial Chemo Embolization (nút mạch hóa chất) : Ung thư biểu mô tế bào gan

SIRT : Selective Internal Radiation Therapy (Nút mạch bằng hạt vi cầu

phóng xạ Y-90)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ học 3

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan 3

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng 4

1.1.5 Triệu chứng cận lâm sàng 5

1.1.6 Vấn đề chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 6

1.1.7 Chẩn đoán giai đoạn HCC 8

1.1.8 Chẩn đoán phân biệt[5, 14, 18] 11

1.1.9 Phương pháp điều trị HCC 11

1.2 Các marker khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II 12

1.2.1 AFP (Alpha Fetoprotein) 12

1.2.2 AFP-L3 12

1.2.3 PIVKA-II 13

1.3 Các nghiên cứu về sự thay đổi của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II sau điều trị 14

1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới 14

1.3.2 Nghiên cứu tại Việt Nam 16

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Đối tượng nghiên cứu 17

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 17

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 17

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 17

2.3 Phương pháp nghiên cứu 17

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 17

2.3.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 17

2.3.3 Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu 18

2.4 Các thông số nghiên cứu 18

2.4.1 Các biến số về lâm sàng 18

2.4.2 Các biến số về xét nghiệm 18

2.4.3 Các biến số về CĐHA 19

2.4.4 Các biến số về giai đoạn bệnh 19

2.5 Xử lý số liệu 19

2.6 Định nghĩa về sự đáp ứng sau điều trị HCC trong nghiên cứu này 19

2.6.1 Định nghĩa về sự đáp ứng của marker khối u 19

2.6.2 Định nghĩa về sự đáp ứng của CĐHA 20

2.7 Đạo đức nghiên cứu 20

2.8 Sơ đồ nghiên cứu 21

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 22

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 22

3.1.2 Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 23

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 25

3.1.4 Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu 25

3.2 Sự thay đổi nồng độ huyết thanh các marker khối u sau điều trị 26

3.2.1 Sự thay đổi nồng độ trung bình của các marker khối u sau điều trị 26

3.2.2 Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị 26

3.3 Mối liên quan giữa sự thay đổi của các marker khối u với sự thay đổi của CĐHA và sự thay đổi của tình trạng sức khỏe sau điều trị 27

3.3.1 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự đáp ứng của CĐHA sau điều trị 27

3.3.2 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự xuất hiện của tổn thương mới sau điều trị 28

3.3.3 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự cải thiện tình trạng sức khỏe sau điều trị 29

3.4 Sự thay đổi của các marker khối u sau điều trị theo đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 30

3.4.1 Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo giai đoạn HCC 30

3.4.2 Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo mức độ xơ gan 31

3.4.3 Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo số lượng khối u 32

3.4.4 Sự thay đổi của các marker khối u theo phương pháp điều trị 33

3.4.5 Sự thay đổi của các marker khối u theo giới tính 34

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 35

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 35

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 35

4.1.2 Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 36

4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 38

4.1.4 Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu 39

4.2 Sự thay đổi nồng độ huyết thanh các marker khối u sau điều trị 39

4.2.1 Sự thay đổi nồng độ trung bình của các marker khối u sau điều trị 39

4.2.2 Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị 40

4.3 Mối liên quan giữa sự thay đổi của các marker khối u với sự thay của CĐHA và sự thay đổi của tình trạng sức khỏe sau điều trị 40

4.3.1 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự đáp ứng của CĐHA sau điều trị 40

4.3.2 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự xuất hiện của tổn thương mới sau điều trị 41

4.3.3 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự cải thiện tình trạng sức khỏe sau điều trị 41

4.4 Sự thay đổi của các marker khối u sau điều trị theo đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 42

KẾT LUẬN 43

1 Đặc điểm của bệnh nhân UTBMTBG 43

2 Sự thay đổi nồng độ huyết thanh các marker khối u sau điều trị 43

KIẾN NGHỊ 45

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Hướng dẫn chuẩn đoán HCC của hội gan mật châu Âu 7

Hình 1.2 Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ 8

Hình 1.3 Mô phỏng cấu trúc phân tử AFP[22] 13

Hình 1.4 Mô phỏng cấu trúc phân tử Prothrombin và PIVKA-II [22] 13

DANH MỤC BẢNG Bảng 1-1 Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC[5] 9

Bảng 1-2 Mức độ xơ gan theo Child-Pugh[19] 10

Bảng 1-3 Điểm toàn trạng (ECOG) [19] 10

Bảng 3-1 Tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 22

Bảng 3-2 Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC 24

Bảng 3-3 Mức độ xơ gan trước điều trị 24

Bảng 3-4 Số lượng khối u gan trên CĐHA trước điều trị 25

Bảng 3-5 Đặc điểm về giá trị của các Marker HCC trước điều trị 25

Bảng 3-6 Phương pháp điều trị của bệnh nhân 25

Bảng 3-7 Sự thay đổi nồng độ trung bình các Marker khối u 26

Bảng 3-8 Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị 26

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3-1 Yếu tố nguy cơ gây HCC 23 Biểu đồ 3-2 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 23 Biểu đồ 3-3 Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự đáp ứng của CĐHA sau điều trị 27 Biểu đồ 3-4 Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự xuất hiện tổn thương mới sau điều trị 28 Biểu đồ 3-5 Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự cả thiện sức khỏe 29 Biểu đồ 3-6 Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo giai đoạn HCC sau điều trị 30 Biểu đồ 3-7 Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự mức độ xơ gan sau điều trị

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, là loại ung thư có số người mắc đứng thứ 5 ở nam giới và đứng thứ 7 ở nữ giới, nó cũng là một trong ba loại ung thư gây tử vong nhiều nhất trên toàn thế giới[1, 2] Trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 1 triệu ca mắc mới mỗi năm Việt nam là nước nằm trong khu vực Đông Nam Á, là một trong các khu vực có tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan cao nhất, ước tính mỗi năm có tới 10.000 ca mắc mới trên cả nước, là loại ung thư đứng hàng thứ

2 về tỉ lệ mắc và hàng đầu về tỉ lệ tử vong[3, 4] Bệnh diễn biến nhanh và có tiên lượng xấu nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời

Cùng với chẩn đoán hình ảnh, các marker huyết thanh khối u có một vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán cũng như theo dõi kết quả điều trị và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan Thông thường nếu bệnh nhân đáp ứng với điều trị thì nồng độ các marker khối u trong máu sẽ giảm so với trước điều trị, ngược lại nếu bệnh nhân không đáp ứng hoặc có xuất hiện tổn thương mới sau điều trị thì nồng độ các marker khối u trong máu sẽ tăng Từ trước đến nay AFP là marker khối u được sử dụng rộng rãi nhất để đánh giá kết quả và theo dõi sự tái phát sau điều trị HCC[5, 6] Tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy AFP chỉ tăng trong khoảng 60% các trường hợp HCC và trên thực tế lâm sàng có nhiều bệnh nhân không đáp ứng với điều trị hoặc có xuất hiện tổn thương mới sau điều trị nhưng nồng độ AFP trong huyết thanh lại giảm một cách rõ rệt Đó chính là những hạn chế của AFP trong việc chẩn đoán và theo dõi sau điều trị HCC

Trong khi đó AFP-L3 và PIVKA-II là những marker khối u được phát hiện và ứng dụng sau AFP, giúp tăng khả năng chẩn đoán HCC Trên thế giới

đã có nhiều công trình nghiên cứu khẳng định vai trò của sự kết hợp AFP-L3 với PIVKA-II và AFP so với AFP đơn thuần trong việc chẩn đoán cũng như đánh giá kết quả điều trị và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan[7, 8]

Tại Việt nam, bộ 3 marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II mới được đưa vào sử dụng trong chẩn đoán và đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan trong những năm gần đây Cho đến thời điểm hiện tại chúng tôi nhận thấy rằng ở Việt Nam có rất ít công trình nghiên cứu về vai trò của bộ 3 marker này trong việc đánh giá kết quả và theo dõi sự tái phát sau điều trị của ung thư biểu

mô tế bào gan Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá sự thay đổi nồng

độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II huyết thanh trước và sau điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan” với hai mục tiêu:

1 Mô tả một số đặc điểm của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan

2 Đánh giá sự thay đổi nồng độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II huyết thanh

trước và sau điều trị ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan

1.1.1 Định nghĩa

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là ung thư xuất phát từ tế bào gan, chiếm tới 90% các trường hợp ung thư gan Các khối u ác tính xuất phát từ các

tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer, Sarcom tế bào Kuffer

… là ung thư gan nguyên phát nhưng không phải HCC[9]

1.1.2 Dịch tễ học

Ung thư biểu mô tế bào gan là bệnh ung thư thường gặp chiếm khoảng 5,6-7,2% các loại ung thư, đứng hàng thứ 5 về tần suất gặp và hàng thứ 4 về số

ca tử vong hàng năm trong các loại ung thư Mỗi năm, ước tính có thêm 782000

ca mới mắc và 746000 người bệnh tử vong do ung thư biểu mô tế bào gan[10] Tại Việt Nam, UTBMTBG đứng thứ 2 ở nam giới và đứng thứ 3 ở nữ giới với

tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong rất cao, đứng thứ nhất ở cả hai giới Trung bình mỗi năm tại nước ta ghi nhận gần 22000 ca ung thư gan mới mắc và gần 21000

ca tử vong[10]

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan

Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên HCC, trong đó các yếu tố nguy cơ chính là:

- Vi rút viêm gan B: HBV Là một trong các YTNC chính gây HCC Trên thế giới có khoảng từ 350-400 triệu người mang HBV mạn tính Nguy cơ của những người mang HBV mạn tính bị HCC cao hơn người bình thường tới hàng trăm lần[11]

- Vi rút viêm gan C: Trên thế giới có khoảng 170-200 triệu người mang HCV mạn tính Tỷ lệ HCC ở người xơ gan do HCV là 25-30%[11]

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy HBV và HCV là những nguyên nhân chủ yếu dẫn đến HCC[12, 13]

- Rượu: Khi lượng alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài thì nguy cơ bị ung thư gan tăng lên, tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan[4] Tiến triển tự nhiên của tổn thương gan do rượu là từ viêm gan do rượu sau đó đến gan thoái hóa mỡ và xơ gan rồi ung thư biểu mô tế bào gan Rượu gây tổn thương gan thông qua các nội độc tố, các chất oxy hóa và quá trình viêm[5]

- Xơ gan: Đa số HCC phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng thì khả năng

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng

HCC ở giai đoạn sớm thường không có triệu chứng, phần lớn các bệnh nhân được phát hiện một cách tình cờ Khi có triệu chứng lâm sàng thì bệnh thường đã ở giai đoạn muộn Có thể gặp các triệu chứng sau

1.1.4.1 Triệu chứng cơ năng

- Gầy sút nhanh

- Đau hạ sườn phải

- Mệt mỏi, ăn kém, chướng bụng

- Có thể khó thở khi khối u to chèn ép hoặc xâm lấn vào cơ hoành hoặc di căn phổi

- Một số trường hợp có sốt

1.1.4.2 Triệu chứng thực thể[5]

- Gan to, thường không đều, bề mặt có thể nhẵn hoặc lổn nhổn, mật độ chắc cứng, có thể đau, một số trường hợp nghe có tiếng thổi khi khối u tăng sinh mạch nhiều, có thông động tĩnh mạch hoặc chèn ép mạch

- Các triệu chứng khác đi kèm như: Cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ, vàng

da, xuất huyết dưới da

- Khi người bệnh đã có di căn, có thể sờ thấy hạch thường ở vùng hạ đòn phải Tràn dịch màng phổi khi di căn phổi, đau xương khi di căn xương …

1.1.5 Triệu chứng cận lâm sàng

1.1.5.1 Xét nghiệm máu[14]

- Định lượng các marker ung thư biểu mô tế bào gan: AFP, AFP-L3,

PIVKA-II … có thể tăng

- Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan: Billirubin máu, Albumin máu,

tỷ lệ Prothrombin có thể bình thường hoặc thay đổi khi có xơ gan

- Một số trường hợp có thể tăng Calci máu do khối u sản xuất các chất giống hormone cận giáp, hoặc Glucose máu giảm do nhu cầu về đường tăng ở các khối u gan lớn

- Các xét nghiệm viêm gan B, viêm gan C có thể dương tính

1.1.5.2 Chẩn đoán hình ảnh

- Siêu âm là phương pháp không xâm nhập, dễ áp dụng, giá rẻ, độ nhạy cao Siêu âm có thể phát hiện được các tổn thương kích thước nhỏ đến 5mm, phát hiện được 99% các u gan kích thước trên 2cm, trên 50% các tổn thương

có kích thước 1-2cm và khoảng 20% các tổn thương dưới 1cm[15]

Bên cạnh đó siêu âm giúp đánh giá mức độ gan xơ, các dấu hiệu của tăng

áp tĩnh mạch cửa như: lách to, giãn tĩnh mạch cửa, giãn tĩnh mạch lách và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ, cổ chướng

Các kỹ thuật siêu âm có chất tương phản và siêu âm Doppler cũng góp phần giúp phân biệt tổn thương lành tính hay ác tính

- Chụp CLVT: Trên phim chụp trước tiêm thuốc cản quang hình ảnh tùy vào kích thước u và các thành phần bên trong Khối u nhỏ thường khá đồng nhất, u

lớn không đồng nhất do có vùng hoại tử, chảy máu, mỡ Sau tiêm thuốc cản quang khối UTBMTBG biểu hiện ngấm thuốc mạnh thì động mạch (25-30 giây) sau tiêm) và thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch cửa (70-80 giây sau tiêm)

- Ngoài ra chụp CLVT còn giúp phân giai đoạn UTBMTBG, phát hiện các biểu hiện xâm lấn, huyết khối tĩnh mạch cửa, thông động tĩnh mạch cửa, di căn, các biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (lách to, giãn tĩnh mạch cửa

và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ)…

- Chụp MRI: chụp MRI có độ nhạy cao trong chẩn đoán HCC Có thể phát hiện được khối u nhỏ, có giá trị hơn CLVT trong đánh giá nhân vệ tinh, xâm lấn TM Có thể phân biệt HCC với u máu, u gan thứ phát Có thể chụp MRI khi siêu âm nghi ngờ có u nhỏ mà chụp CLVT không thấy hoặc u không

có thể có nhân quái, nhân chia, có nhiều hạt nhân, nhân không điển hình, xuất hiện các hốc sáng bên trong bào tương, các thể vùi ưa acid hoặc bazơ

+ Mô bệnh học

Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư Độ chính xác phụ thuộc vào kỹ thuật sinh thiết, vị trí, kích thước u và kinh nghiệm của nhà giải phẫu bệnh Mô bệnh học UTBMTBG có đặc điểm tế bào tương tự như mô tả

tế bào học, ngoài ra còn mô tả được sự sắp xếp của các tiểu thùy thành thể bè, thể ống tuyến, thể nhú, thể đảo hay thể không điển hình

1.1.6 Vấn đề chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan

1.1.6.1 Khuyến cáo chẩn đoán HCC của một số hội gan mật trên thế giới

a Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Châu Âu (EASL)[16]

Hội gan mật Châu Âu chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà không

sử dụng các dấu ấn ung thư gan Siêu âm sàng lọc được khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân xơ gan Chỉ định chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ chỉ được đặt ra khi khối u có kích thước từ 1 cm trở lên

Hình 1.1 Hướng dẫn chuẩn đoán HCC của hội gan mật châu Âu

b Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ (AASLD)[17]

Hội gan mật Hoa Kỳ cũng chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà không sử dụng các dấu ấn ung thư gan Siêu âm sàng lọc được khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân xơ gan Tuy nhiên điểm khác với khuyến cáo của hội gan mật Châu Âu ở chỗ siêu âm được thực hiện 3 tháng/lần Chỉ định chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ chỉ được đặt ra khi khối u có kích thước từ 1 cm trở lên

Hình 1.2 Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ

1.1.6.2 Hướng dẫn chẩn đoán HCC ở Việt Nam

Theo hướng dẫn của Bộ Y tế tháng 12/2012 thì chỉ chẩn đoán xác định UTBMTBG khi có một trong 3 tiêu chuẩn sau[18]

- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là ung thư biểu mô tế bào gan

- Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ

ổ bụng có cản từ + AFP tăng cao > 400 ng/ml

- Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ

ổ bụng có cản từ + AFP tăng cao hơn bình thường nhưng chưa đến 400 ng/ml + có nhiễm virus viêm gan B hoặc C Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán nếu bác sỹ lâm sàng thấy cần thiết

1.1.7 Chẩn đoán giai đoạn HCC

Có nhiều bảng phân loại giai đoạn như phân loại theo TNM, phân loại theo Okuda, phân loại theo Barcelona …, trong đó phân loại giai đoạn theo Barcelona (BCLC) được áp dụng rộng rãi nhất

Bảng 1-1 Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC[5]

Ok uda

Bilirubin máu bình thường

A3 0 1 khối <5cm I ALTMC và Bilirubin

máu tăng A4 0 3 khối <3cm I-II Child-Pugh: A-B Trung

Mức độ xơ gan theo Child-Pugh và điểm toàn trạng được tính như sau:

Bảng 1-2 Mức độ xơ gan theo Child-Pugh[19]

Các chỉ số đánh giá 1 điểm 2 điểm 3 điểm

Bilirubin huyết thanh (µmol/L) <34 34–50 >50 Albumin huyết thanh (g/L) >35 28–35 <28

<45

>2,2

Xếp loại Child-Pugh: A: 5-6 điểm, B: 7-9 điểm, C: 10-15 điểm

Bảng 1-3 Điểm toàn trạng (ECOG) [19]

1 Hạn chế hoạt động gắng sức nhưng đi lại được và có thể

thực hiện các công việc nhẹ: nội trợ nhẹ, công việc văn phòng …

2 Đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thực hiện

được công việc Trên 50% thời gian trong ngày đi lại được

3 Chăm sóc hạn chế bản thân, nằm trên giường hoặc ghế trên

50% thời gian trong ngày

4 Liệt giường, không thể tự chăm sóc bản thân, toàn bộ thời

gian trong ngày nằm trên giường và ghế

1.1.8 Chẩn đoán phân biệt[5, 14, 18]

HCC cần chẩn đoán phân biệt với một số tình trạng bệnh lý sau:

- Abces gan: thường gan to và đau, có điểm đau chói, có hội chứng nhiễm trùng Siêu âm thấy hình ảnh ổ giảm âm, chọc hút có mủ

- Ung thư gan thứ phát:

+ Thường thứ phát sau ung thư ống tiêu hóa, ung thư phế quản, ung thư

vú …

+ Thường xuất hiện trên gan lành, không có triệu chứng của viêm gan mạn + Có triệu chứng của cơ quan đích, siêu âm thường có nhiều khối trong gan có hình ảnh mắt trâu (Trung tâm tăng âm, xung quanh có viền giảm âm) AFP không tăng

- U gan lành tính: thường trên nền gan bình thường, không có triệu chứng

cơ năng và thực thể Chụp Ct Scan và cộng hưởng từ khối u không có đặc điểm của HCC

- Các ung thư gan nguyên phát không phải HCC: Ung thư biểu mô tế bào đường mật, U tế bào kuffer, sarcom tế bào kuffer, sarcom xơ sợi, sarcom mỡ, sarcom cơ trơn… Để phân biệt cần làm định lượng AFP và sinh thiết gan hoặc

tế bào học

1.1.9 Phương pháp điều trị HCC

Có nhiều phương pháp điều trị HCC, có thể phối hợp các phương pháp nhằm làm tăng hiệu quả điều trị và kéo dài thời gian sống thêm Việc chọn lựa

và phối hợp các phương pháp điều trị được quyết định bởi giai đoạn của bệnh

và tình trạng chung của bệnh nhân[18] Sau đây là các phương pháp điều trị HCC hiện đang được áp dụng

1.1.9.1 Các phương pháp điều trị triệt căn

- Phẫu thuật cắt gan

- Ghép gan

- Tiêm cồn qua da (PEI)

- Đốt sóng cao tần (RFA)

1.1.9.2 Các phương pháp điều trị tạm thời

1.2 Các marker khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II

1.2.1 AFP (Alpha Fetoprotein)

- AFP là một protein bào thai, được phát hiện từ năm 1963 bởi Abelev[20] và

là marker được sử dụng rộng rãi nhất hiện nay để chẩn đoán và theo dõi sau điều trị HCC Bình thường, sau khi sinh, nồng độ AFP giảm thấp, chỉ còn một lượng nhỏ khoảng dưới 10ng/ml do gan, niêm mạc đường tiêu hóa sản xuất AFP cao ở bệnh nhân ung thư gan, xơ gan và suy gan Các giá trị ngưỡng thường được sử dụng là 200 ng/ml và 400 ng/ml[21] Ngoài ra, AFP còn có giá trị trong việc theo dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng UTBMTBG[5, 6]

1.2.2 AFP-L3

- L3 là một trong 3 dạng đồng phân của AFP (L1, L2, L3) Các dạng này có khả năng gắn vào Lens culinaris agglutinin (LCA) với các ái lực khác nhau AFP-L3 là đồng phân có ái lực cao đối với LCA AFP-L3 đặc hiệu cho HCC bởi vì nó chỉ được sản xuất bởi các tế bào gan ác tính Vì vậy việc định lượng AFP-L3 huyết thanh và đánh giá tỷ lệ % của nó với mức

AFP-độ AFP toàn phần có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán sớm HCC[22] Mốc trên 10% của AFP-L3 so với AFP toàn phần được dùng làm giới hạn để chẩn đoán HCC

Hình 1.3 Mô phỏng cấu trúc phân tử AFP[22]

1.2.3 PIVKA-II

- PIVKA-II (hay Des- Gama- Carboxyprothrombin -DCP) là một Prothrombin bất thường do thiếu sự hoạt hóa gama carboxylase dẫn đến giảm sự gắn nhóm Carboxyl vào phần acid glutamic ở đoạn có đầu N tận cùng PIVKA-II được tổng hợp bởi các tế bào ung thư trong bệnh ung thư biểu mô tế bào gan Sản xuất PIVKA-II không tăng trong viêm gan siêu vi mãn tính hoặc xơ gan, và nó được xem là có đặc hiệu cao đối với chẩn đoán HCC Mốc trên 40 mAU/mL được dùng làm giới hạn để chẩn đoán HCC[5] Nhiều nghiên cứu đã cho thấy PIVKA-II có độ nhạy cao hơn và có giá trị độc lập so với AFP trong việc chẩn đoán sớm HCC, kết hợp PIVKA-II với AFP và AFP-L3 làm tăng tỷ lệ phát hiện HCC[23, 24]

Hình 1.4 Mô phỏng cấu trúc phân tử Prothrombin và PIVKA-II [22]

- Từ năm 2008, Hiệp hội gan mật Nhật Bản (Japan Society of Hepatology - JSH) đã đưa ra guideline tầm soát HCC bằng cách sử dụng 3 marker PIVKA-

II, AFP và AFP-L3[22]

1.3 Các nghiên cứu về sự thay đổi của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II sau điều trị

1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới

AFP được phát hiện và đưa vào ứng dụng như một marker của HCC từ năm

1963 bởi Abelev, từ trước đến nay AFP là marker được sử dụng rộng rãi nhất trong chẩn đoán và theo dõi điều trị HCC[5, 6] AFP-L3 là một trong ba dạng đồng phân của AFP, là dạng đồng phân có ái lực với Lectin, đây cũng là một loại marker trong bệnh HCC PIVKA-II được phát hiện và đưa vào ứng dụng như một marker của HCC từ năm 1984 bởi Liebman và được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán và theo dõi điều trị HCC Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về sự kết hợp của các marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong việc theo dõi sau điều trị HCC, sau đây là một vài nghiên cứu trong số đó

- Nghiên cứu hồi cứu của Aoyagi Y và cộng sự năm 1996 trên 245 bệnh nhân HCC có khối u tái phát sau điều trị Tiến hành đánh giá nồng độ đồng thời của AFP và PIVKA-II ở 2 thời điểm: thời điểm sau điều trị và thời điểm khi có khối

u tái phát Kết quả thấy rằng 69% bệnh nhân có tăng nồng độ AFP, 51% bệnh nhân có tăng nồng độ PIVKA-II, 45% bệnh nhân tăng nồng độ cả AFP và PIVKA-II, 14% bệnh nhân có tăng nồng độ một trong hai marker khi có khối

u tái phát Kết luận: xét nghiệm đồng thời AFP và PIVKA-II sau điều trị hữu ích cho việc theo dõi tái phát ở bệnh nhân HCC, sự giảm tới mức bình thường của một trong 2 marker không phải lúc nào cũng cho thấy sự vắng mặt của khối

u tái phát[25]

- Nghiên cứu hồi cứu của Kaibori M năm 2004 trên 143 bệnh nhân HCC có tái phát khối u sau phẫu thuật Tiến hành đánh giá nồng độ AFP và PIVKA-II ở thời điểm sau phẫu thuật và thời điểm có khối u tái phát (≤1 năm kể từ khi phẫu thuật) Kết quả: tỷ lệ sống sót ở thời điểm 3 năm sau phẫu thuật của các nhóm bệnh nhân như sau: 15,9% ở nhóm AFP tăng + PIVKA-II tăng, 47,2% ở nhóm

AFP tăng + II không tăng, 44,8% ở nhóm AFP không tăng +

PIVKA-II tăng, 61,1% ở nhóm AFP không tăng + PIVKA-PIVKA-II không tăng[26]

- Nghiên cứu của Yamamoto và cộng sự năm 2010 trên 77 bệnh nhân HCC sau phẫu thuật Tiến hành đo nồng độ đồng thời của PIVKA-II, AFP và AFP-L3 ở thời điểm 1 tháng sau phẫu thuật Kết quả: sự tăng nồng độ các marker phản ánh tình trạng khối u tăng kích thước, xâm nhập mạch máu hoặc di căn nội tạng

và PIVKA-II tỏ ra hiệu quả hơn AFP và AFP-L3 trong việc dự đoán tái phát của HCC sau điều trị phẫu thuật[27]

- Nghiên cứu phân tích gộp của Xu XS và cộng sự năm 2012 Đánh giá mối liên quan giữa sự đáp ứng về CĐHA và sự đáp ứng về AFP Đáp ứng về CĐHA được đánh giá dựa theo tiêu chuẩn mRECIST, đáp ứng về AFP lấy giá trị cut off là AFP sau điều trị giảm >20% so với trước điều trị Kết quả: trong nhóm đáp ứng về AFP thì đáp ứng về CĐHA là 86,9%, trong nhóm không đáp ứng

về AFP thì đáp ứng về CĐHA là 51,0%, tình trạng đáp ứng về AFP có liên quan với tình trạng đáp ứng về chẩn đoán hình ảnh sau điều trị[28]

- Nghiên cứu của Park H và cộng sự năm 2012 trên 327 bệnh nhân điều trị bằng TACE Đánh giá mối liên quan giữa sự đáp ứng về CĐHA và sự đáp ứng về marker khối u sau điều trị Đáp ứng về CĐHA được đánh giá dựa theo tiêu chuẩn mRECIST, đáp ứng về AFP lấy giá trị cut off là AFP sau điều trị giảm

>50% so với trước điều trị Kết quả: ở nhóm bệnh nhân có PIVKA-II trước điều trị cao cho thấy 88,2% đáp ứng về CĐHA và 91,4% đáp ứng về marker, ở nhóm bệnh nhân có AFP trước điều trị cao cho thấy 89,5% đáp ứng về CĐHA và 91,1% đáp ứng về marker, sự đáp ứng của AFP và PIVKA-II sau điều trị có sự tương quan đáng kể với đáp ứng về CĐHA sau điều trị[29]

- Nghiên cứu hồi cứu của Lee S và cộng sự năm 2013 trên 412 bệnh nhân HCC

có liên quan đến HBV được điều trị bằng RFA kết luận rằng PIVKA-II là một dấu ấn sinh học hữu ích để dự đoán sự sống còn và tái phát sau điều trị[30]

- Nghiên cứu phân tích gộp của Park H và cộng sự năm 2013 kết luận rằng đo nồng độ AFP và PIVKA-II trước và sau điều trị có ý nghĩa trong việc đánh giá kết quả điều trị và dự đoán tái phát của HCC[7]

1.3.2 Nghiên cứu tại Việt Nam

- Nghiên cứu của Đào Việt Hằng năm 2016 trên 130 bệnh nhân điều trị HCC bằng RFA cho thấy có 53,1% và 51,5% số bệnh nhân cải thiện tình trạng lâm sàng, 86,8% và 86,8% số bệnh nhân giảm AFP, 96,1% và 96,2% số bệnh nhân đáp ứng về CĐHA tương ứng sau điều trị 1 tháng và 3 tháng[31]

- Nghiên cứu của Mai Hồng Bàng và cộng sự năm 2001 trên 100 bệnh nhân điều trị HCC bằng TACE cho thấy có 79% số bệnh nhân cải thiện tình trạng lâm sàng, 45% số bệnh nhân giảm AFP sau điều trị

- Nghiên cứu của Nguyễn Bá Vượng năm 2018 trên 39 bệnh nhân điều trị HCC bằng TACE hoặc RFA cho thấy tỷ lệ đáp ứng sau 1 và 3 tháng điều trị của AFP

là 71,4% và 60%; của AFP-L3 là 76,9% và 73,7%; của PIVKA-II là 83,9% và 77,3% và của bộ ba marker là 69,2% và 58,6%

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên 50 bệnh nhân UTBMTBG điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ Dữ liệu bệnh nhân được lưu trữ tại kho hồ sơ, phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán UTBMTBG theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2012[18]

- Bệnh nhân được làm xét nghiệm định lượng bộ ba marker AFP, AFP-L3, PIVKA-II trước và sau điều trị

- Bệnh nhân có hồ sơ ghi chép đầy đủ các thông tin liên quan đến nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không có đủ các tiêu chuẩn trên

- Bệnh nhân có UTBMTBG nhưng không phải ung thư nguyên phát

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: Tại Trung tâm Y hoc hạt nhân và Ung bướu bệnh viện Bạch Mai

- Thời gian nghiên cứu: tháng 6/2019- tháng 12/2019

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

- Thiết kế nghiên cứu mô tả hồi cứu

2.3.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

Cỡ mẫu thuận tiện bao gồm tất cả bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọn trong thời gian tiến hành nghiên cứu

Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn được 50 bệnh nhân tham gia nghiên cứu để đánh giá sự thay đổi nồng độ của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trước và sau điều trị

2.3.3 Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu

- Thu thập toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân UTBMTBG thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, sắp xếp bệnh án theo từng bệnh nhân và thứ tự thời gian

- Thu thập thông tin, số liệu về bệnh nhân dựa trên hồ sơ bệnh án theo một mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thống nhất

2.4 Các thông số nghiên cứu

2.4.1 Các biến số về lâm sàng

- Tuổi

- Giới

- Yếu tố nguy cơ: HBV, HCV, nghiện rượu, không rõ

- Nhóm triệu chứng cơ năng: Mệt mỏi, đau vùng gan, gầy sút cân

- Nhóm triệu chứng thực thể: Hoàng đảm, cổ chướng, gan to

- Phương pháp điều trị: Phẫu thuật, TACE, RFA, SIRT

- Cải thiện sức khỏe sau điều trị

2.4.2 Các biến số về xét nghiệm

- Nồng độ AFP huyết thanh trước điều trị

- Nồng độ AFP huyết thanh sau điều trị

- Nồng độ AFP-L3 huyết thanh trước điều trị

- Nồng độ AFP-L3 huyết thanh sau điều trị

- Nồng độ PIVKA-II huyết thanh trước điều trị

- Nồng độ PIVKA-II huyết thanh sau điều trị

- Tình trạng đáp ứng của AFP sau điều trị

- Tình trạng đáp ứng của AFP-L3 sau điều trị

- Tình trạng đáp ứng của PIVKA-II sau điều trị

2.4.3 Các biến số về CĐHA

- Số lượng khối u gan trên CĐHA trước điều trị

- Tình trạng đáp ứng của CĐHA sau điều trị

2.4.4 Các biến số về giai đoạn bệnh

- Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC

- Mức độ xơ gan theo Child-Pugh

2.5 Xử lý số liệu

- Số liệu nghiên cứu được xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0

- Tính tỷ lệ % cho các biến định tính, giá trị trung bình cho các biến định lượng

- Sử dụng các thuật toán kiểm định X²-test, Fisher’s Exact-test, Phi and Cramer’s-test để so sánh các tỷ lệ

- Sử các thuật toán kiểm định T-test, Wilcoxon-test để so sánh các giá trị trung bình

- Tính độ nhạy, độ đặc hiệu của marker khối u trong việc phát hiện sự đáp ứng của CĐHA

2.6 Định nghĩa về sự đáp ứng sau điều trị HCC trong nghiên cứu này 2.6.1 Định nghĩa về sự đáp ứng của marker khối u

- Nghiên cứu này lấy giá trị bình thường của các marker ung thư như sau: AFP ≤ 10 ng/mL, AFP-L3 ≤ 10%, PIVKA-II ≤ 40 mAU/mL Trên mức này gọi là cao

- Bộ ba marker là sự kết hợp của 3 marker: AFP, AFP-L3 và PIVKA-II

- Nếu có ít nhất 1 trong 3 marker AFP, AFP-L3, PIVKA-II có giá trị cao trước điều trị thì bộ ba marker được gọi là có giá trị cao trước điều trị

- Các marker được gọi là đáp ứng sau điều trị nếu giá trị của chúng sau điều trị giảm > 20% so với trước điều trị (Theo nhiều nghiên cứu trên thế giới[27, 28])

- Bộ 3 marker được gọi là đáp ứng sau điều trị nếu các marker thành phần đều đáp ứng sau điều trị, nếu có ít nhất 1 marker không đáp ứng thì bộ 3 marker được gọi là không đáp ứng sau điều trị

2.6.2 Định nghĩa về sự đáp ứng của CĐHA

Sự đáp ứng về CĐHA được đánh giá dựa theo tiêu chuẩn mRECIST[32]

- Đáp ứng hoàn toàn: không còn hình ảnh ngấm thuốc thì động mạch trong bất

- Xuất hiện tổn thương mới được định nghĩa là:

+ Khi có khối mới > 1 cm xuất hiện trên hình ảnh cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ và có tính chất ngấm thuốc điển hình của HCC

+ Hoặc có huyết khối tĩnh mạch cửa mới xuất hiện trên hình ảnh cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ

Như vậy quy ước:

- Bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn và bệnh nhân đáp ứng một phần được xếp vào nhóm bệnh nhân có đáp ứng với điều trị

2.7 Đạo đức nghiên cứu

- Các thông tin thu thập chỉ dùng vào mục đích nghiên cứu, không tiết lộ thông tin cá nhân, bệnh tình của đối tượng tham gia nghiên cứu

- Nghiên cứu được thực hiện với sự đồng ý của Bệnh viện Bạch Mai và Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – bệnh viện Bạch Mai

2.8 Sơ đồ nghiên cứu

Bệnh nhân ung thư biểu mô

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu

Bảng 3-1 Tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu

Tuổi trung bình: 59,78±10,64

- Tuổi mắc bệnh trung bình của cả hai giới là 59,78±10,64 Kiểm định T-test

thấy không có sự khác biệt về tuổi trung bình của hai giới (p= 0,532) Tuổi mắc bệnh trẻ nhất là 25, già nhất là 77 Nhóm tuổi có tỷ lệ mắc bệnh thấp nhất là ≤

40 tuổi, có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là 61-70 tuổi

- Nam giới chiếm tỷ lệ 86%, nữ giới chiếm tỷ lệ 14% Tỷ lệ Nam/Nữ là 6,14/1