Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, yếu tố nguy cơ mắc tiêu chảy do clostridium difficile ở người lớn tại bệnh viện bạch mai, 2013 – 2017 tt

Các nghiên cứu chỉ ra nguy cơ mắc tiêu chảy do C.difficile là: người cao tuổi, mắc nhiều bệnh mạn tính, điều trị trong bệnh viện, điều trị kháng sinh, v.v… Việt Nam chưa có nhiều nghiên

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG

-* -

NGUYỄN THỊ HƯƠNG GIANG

ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG, YẾU TỐ NGUY CƠ MẮC

TIÊU CHẢY DO CLOSTRIDIUM DIFFICILE Ở NGƯỜI LỚN

TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI, 2013 – 2017

Chuyên ngành: Dịch tễ học

Mã số: 62.72.01.17

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2020

CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU NÀY ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG

Người hướng dẫn khoa học:

Vào hồi … giờ …, ngày … tháng … năm 2020

Có thể tìm hiểu luận án tại:

1 Thư viện quốc gia

2 Thư viện Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương

DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ XUẤT BẢN

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1 Nguyễn Thị Hương Giang, Phạm Thị Thanh Thủy, Vũ Thị Thu Hường, Trần Như Dương (2019), “Một số yếu tố nguy cơ mắc tiêu

chảy do Clostridium difficile ở người lớn tại bệnh viện Bạch Mai,

hàng chục nghìn ca tử vong mỗi năm Tiêu chảy do C.difficile biểu hiện

từ tiêu chảy thông thường, viêm đại tràng giả mạc đến viêm đại tràng tối cấp, phình đại tràng nhiễm độc, đặc biệt nghiêm trọng ở người lớn tuổi Bệnh liên quan đến nhiễm trùng bệnh viện, làm kéo dài thời gian nằm viện, tăng viện phí; nguy cơ tử vong khoảng 2% - 6%, tỷ lệ cao hơn ở người nhiều tuổi Các nghiên cứu chỉ ra nguy cơ mắc tiêu chảy do

C.difficile là: người cao tuổi, mắc nhiều bệnh mạn tính, điều trị trong

bệnh viện, điều trị kháng sinh, v.v… Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu

về tiêu chảy do C.difficile, do vi khuẩn cần được phân lập trong môi

trường kỵ khí tuyệt đối, hoặc phải tìm thấy độc tố mới xác định được vai

trò gây bệnh của C.difficile Bệnh viện Bạch Mai là cơ sở điều trị tuyến

cuối của miền Bắc, có nhiều bệnh nhân tiêu chảy, bao gồm cả những người có nhiều bệnh lý nền và từng điều trị trong các cơ sở y tế Trong các năm 2013-2017 chúng tôi đã có điều kiện tiếp cận chẩn đoán xác định

tiêu chảy do Clostridium difficile và tiến hành nghiên cứu đề tài này với:

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Mô tả một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của tiêu chảy do Clostridium difficile ở người lớn tại bệnh viện Bạch Mai, 2013 - 2017

2 Xác định một số yếu tố nguy cơ mắc tiêu chảy do Clostridium difficile ở

người lớn tại bệnh viện Bạch Mai, 2013 - 2017

3 Xác định một số đặc điểm phân bố kiểu gen của Clostridium difficile gây

tiêu chảy ở người lớn tại bệnh viện Bạch Mai, 2013 - 2017

Những điểm mới về khoa học và giá trị thực tiễn của đề tài:

Đề tài là một công trình nghiên cứu thực hiện trong 5 năm (2013 – 2017) cung cấp hệ thống các đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, yếu tố nguy cơ

mắc tiêu chảy do C.difficile ở người lớn và sự phân bố các kiểu gen của C.difficile gây bệnh ở nước ta Nghiên cứu đã xác định được sự lưu hành

và vai trò gây tiêu chảy của C.difficile với 8 kiểu gen thuộc các chủng

sinh độc tố A+B+ và A-B+; bệnh nhân là người từ hầu hết các tỉnh thành của miền Bắc Việt Nam Đây là nghiên cứu đầu tiên đưa ra yếu tố nguy

cơ mắc tiêu chảy do C.difficile ở Việt Nam, bao gồm tuổi ≥ 65, sống ở

thành thị và lọc máu chu kỳ

Kết quả thu được là cơ sở để tiếp tục nghiên cứu sâu rộng hơn các đặc

điểm dịch tễ học, đặc điểm di truyền học của C.difficile tại Việt Nam, so sánh với dịch tễ học của C.difficile ở các nước trong khu vực và trên thế

giới; phân tích mối liên quan giữa các kiểu gen và sinh bệnh học Kết quả nghiên cứu cũng bổ sung thêm tư liệu trong đào tạo, đưa ra bằng

chứng khoa học về lâm sàng, yếu tố nguy cơ mắc tiêu chảy do C.difficile,

góp phần nâng cao kiến thức và cảnh giác của các thầy thuốc, giúp định hướng chẩn đoán, tiếp cận điều trị và dự phòng bệnh tiêu chảy do

C.difficile ở Việt Nam

CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN

Luận án gồm 137 trang không kể tài liệu tham khảo và phụ lục, có 13 biểu đồ, 42 bảng, 14 hình; Đặt vấn đề 2 trang; Tổng quan 35 trang; Phương pháp nghiên cứu 21 trang; Kết quả nghiên cứu 38 trang; Bàn luận

37 trang; Kết luận 2 trang; và Khuyến nghị 1 trang

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Một số điểm đại cương về tiêu chảy do Clostridium difficile

1.1.1 Vi khuẩn C.difficile:

C.difficile là trực khuẩn gram dương, kỵ khí tuyệt đối, rất khó nuôi

cấy, tồn tại dưới 2 dạng: dạng nha bào không hoạt động, kháng kháng sinh; dạng hoạt động có thể tạo độc tố, chịu tác động của kháng sinh

Hai ngoại độc tố của C.difficile gồm: độc tố A (toxin A, tcdA) là độc

tố ruột, và độc tố B (toxin B, tcdB) là độc tố tế bào Có 3 chủng C.difficile

được ghi nhận ở người, gồm A+B+, A-B+ và A-B-, nhưng chỉ có chủng A+B+ và A-B+ gây bệnh Một số ít chủng sản xuất độc tố kép (binary

toxin), gây bệnh cảnh lâm sàng nặng hơn (VD: chủng BI/NAP1/027 và chủng 078)

1.1.2 Tiêu chảy do Clostridium difficile

Tiêu chảy do Clostridium difficile: Lâm sàng có tiêu chảy (phân lỏng

≥ 3 lần/ 24 giờ), xét nghiệm phân tìm thấy độc tố hoặc gen sinh độc tố

của C.difficile hoặc soi đại tràng/ mô bệnh học có viêm đại tràng giả mạc 1.2 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của tiêu chảy do C.difficile

1.2.1 Dịch tễ bệnh tiêu chảy do Clostridium difficile

C.difficile sinh độc tố gây tiêu chảy được xác định từ cuối những năm

1970 Từ đầu thế kỷ 21, hàng loạt vụ dịch tiêu chảy trong bệnh viện do

chủng C.difficile độc lực cao, bệnh nặng, nhiều biến chứng, tử vong và

tái phát cao đã được ghi nhận ở Canada, Hoa Kỳ, Vương quốc Anh, Bỉ,

Hà Lan… Nhiễm trùng do C.difficile phải nhập viện tại Hoa Kỳ từ 25.200

trường hợp (năm 1998) tăng lên hơn 450.000 (năm 2015), với trên 35.000

tử vong C.difficile chiếm 10% - 20% các trường hợp tiêu chảy ở một số nước châu Á Tại Việt Nam, C.difficile gây tiêu chảy được xác định trong

nghiên cứu năm 2016 tại thành phố Hồ Chí Minh, nhưng chỉ có vài báo

cáo ca bệnh tiêu chảy do C.difficile ở miền Bắc

1.2.2 Lâm sàng bệnh do Clostridium difficile

Biểu hiện lâm sàng

 Tiêu chảy: thường <10 lần/ngày Phân nhiều nước, mùi hôi đặc trưng, có thể phân nhầy hay mềm, hiếm khi thấy máu đại thể trong phân

 Viêm đại tràng C.difficile: thường gặp

 Viêm đại tràng giả mạc: đặc trưng cho bệnh do C.difficile

 Viêm đại tràng tối cấp: khoảng 3%, gồm cả thủng ruột, tắc ruột, phình đại tràng và tử vong

 Triệu chứng toàn thân: Đau và chướng bụng Số ít có buồn nôn, nôn

 Tiêu chảy nặng: Sốt > 38,30C, albumin máu <25g/l, bạch cầu máu

>15 G/l, creatinin máu >133µmol/L (hoặc >1,5 lần giá trị nền)

Xét nghiệm chẩn đoán tiêu chảy do C.difficile

 Xét nghiệm khả năng gây độc tế bào: phát hiện độc tố của C.difficile

 Thử nghiệm miễn dịch gắn men EIAs: phát hiện độc tố (A, B)

 Cấy phân tìm C.difficile Cần làm thêm xét nghiệm tìm độc tố

C.difficile (độc tố tế bào hoặc EIAs hoặc PCR tìm gen sinh độc tố) Điều trị tiêu chảy do C.difficile:

Ngừng kháng sinh không cần thiết Uống kháng sinh đặc hiệu: metronidazole, vancomycin, fidaxomycin Điều trị phối hợp: lợi khuẩn probiotic đường ruột, cấy ghép phân, phẫu thuật (khi có biến chứng)

1.3 Yếu tố nguy cơ mắc tiêu chảy do C.difficile

Mắc tiêu chảy do C.difficile khi có các yếu tố: Một là, bị nhiễm nha bào của chủng C.difficile sinh độc tố Hai là, có sự thay đổi của quần thể vi sinh vật thông thường đang có của đại tràng cho phép C.difficile cư trú Ba là, hệ

thống miễn dịch của vật chủ bị thay đổi Nguy cơ mắc bệnh cao hơn, bệnh nặng hơn ở người cao tuổi và hệ miễn dịch không đáp ứng hiệu quả

 Tuổi cao: 70% – 80% tiêu chảy do C.difficile xảy ra ở người ≥65 tuổi

 Mắc bệnh mạn tính: suy thận, ghép tạng, đái tháo đường… thường có

hệ miễn dịch thiếu hụt, hay sử dụng nhiều thuốc, cơ thể dễ nhiễm khuẩn phải dùng kháng sinh, hay vào viện, tiếp xúc với môi trường y tế…

 Tiếp xúc với C.difficile khi nằm viện: 94% tiêu chảy do C.difficile liên quan đến chăm sóc y tế

 Dùng kháng sinh: rối loạn vi khuẩn chí đường ruột  C.difficile dễ

phát triển và gây bệnh

 Độc lực của chủng C.difficile: Có sự tăng đột biến số ca tiêu chảy đầu

thế kỷ 21 do chủng độc lực cao NAP1/027/BI ở các nước Âu, Mỹ, chủng 078 gây dịch ở châu Âu, chủng 017 gây bệnh nặng ở châu Á

 Suy giảm miễn dịch: nhiễm HIV, sử dụng corticoid kéo dài, thuốc

ức chế miễn dịch, … không đủ kháng thể kháng độc tố A của C.difficile

 Sử dụng thuốc ức chế bơm proton: giảm tiêu diệt vi khuẩn ở dạ dày; giảm hoạt động bạch cầu trung tính ở ruột; rối loạn vi khuẩn đường ruột

 Sử dụng hóa chất điều trị ung thư: thay đổi hệ vi sinh đường ruột, gây

viêm, hoại tử ruột, tạo môi trường kỵ khí… cho C.difficile gây bệnh

1.4 Đặc điểm phân bố kiểu gen của Clostridium difficile

Kích thước hệ gen của vi khuẩn C.difficile là 4.290.252 bp, tỉ lệ G+C toàn

bộ hệ gen khoảng 29% Các chủng C.difficile xếp vào hai nhóm chính: PCR

ribotype và toxinotype Nhóm đầu là kiểu gen 16S-23S rRNA và nhóm hai

là để nhận diện gen sinh độc tố Có khoảng 116 kiểu gen C.difficile dựa vào

các đột biến ở vùng gen mã hóa các độc tố khác nhau

Các vùng dịch tễ với các thời điểm khác nhau thì lưu hành các kiểu gen

C.difficile khác nhau Đầu thế kỷ 21, chủng ribotype 027 tăng đột biến ở tất

cả các tỉnh của Canada và hơn 40 bang của Hoa Kỳ Chủng 078 gây nhiều

ca bệnh nặng ở châu Âu, chủng 244 gây bệnh nổi trội ở Châu Đại dương Chủng 017 được ghi nhận nhiều trong các nghiên cứu ở Châu Á

Chương 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

- Bệnh nhân ≥ 15 tuổi, chẩn đoán mắc tiêu chảy do C.difficile (mục tiêu 1)

- Nghiên cứu bệnh chứng, nhóm bệnh nêu ở trên, nhóm chứng là bệnh nhân

tiêu chảy cấy phân tìm C.difficile âm tính (mục tiêu 2)

- Các chủng C.difficile gây tiêu chảy phân lập được từ bệnh nhân (mục tiêu 3)

2.2 Địa điểm nghiên cứu:

Bệnh viện Bạch Mai và Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương

2.3 Thời gian nghiên cứu: Trong 5 năm, từ năm 2013 đến năm 2017 2.4 Thiết kế nghiên cứu

- Thiết kế nghiên cứu dịch tễ học mô tả

- Thiết kế nghiên cứu bệnh chứng

2.5 Cỡ mẫu nghiên cứu và chọn mẫu

Mục tiêu 1: Tính cỡ mẫu nghiên cứu mô tả các ca tiêu chảy do C.difficile:

(1-p)

n = Z2

1-α/2 -

p ε2

Z1-  /2 = 1,96 (độ tin cậy α: 95%) p: Tỉ lệ dự đoán bệnh nhân tiêu chảy

do C.difficile trong các tiêu chảy nằm viện (từ 10% – 25%) Lấy p = 0,2

ε: độ sai số tương đối (0,4) n: cỡ mẫu tối thiểu cần đạt được là 97

 Chọn mẫu: Toàn bộ 101 bệnh nhân tiêu chảy do C.difficile đủ tiêu chuẩn chẩn đoán ca bệnh được chọn lấy vào nghiên cứu

Mục tiêu 2: tính cỡ mẫu cho nhóm bệnh trong nghiên cứu bệnh - chứng

2 2

1 1

1 2

2 2

/

P P

P P

P P

P P

p1: tỷ lệ cá thể phơi nhiễm với yếu tố nguy cơ (có tiền sử nằm viện trong vòng

8 tuần trước khi tiêu chảy) trong nhóm bệnh là 80% (= 0,8) p2: tỷ lệ cá thể phơi nhiễm với yếu tố nguy cơ trong nhóm chứng 60% (= 0,6) Hệ số tin cậy (độ tin cậy 95%) Z1-  /2 = 1,96 Độ mạnh của test 1-= 80% Thay

số vào ta được cỡ mẫu n = 90

Để tăng lực thống kê của nghiên cứu và giảm 1 số các yếu tố nhiễu, lấy mẫu theo tỉ lệ bệnh: chứng 1:3 Nhóm chứng phù hợp với nhóm bệnh

về giới, khoa điều trị, thời gian mắc tiêu chảy trong năm

 Chọn mẫu: Trong 101 bệnh nhân tiêu chảy do C.difficile, chọn được

91 ca bệnh có cùng các tiêu chí với 273 ca chứng

Mục tiêu 3:

Toàn bộ các chủng C.difficile phân lập được từ bệnh nhân ở mục tiêu 1

2.6 Vật liệu nghiên cứu:

- Phiếu điều tra bệnh nhân tiêu chảy và các yếu tố liên quan tiêu chảy do

C.difficile

- Mẫu bệnh phẩm phân, mẫu bệnh phẩm máu của bệnh nhân tiêu chảy

- Phòng xét nghiệm vi khuẩn kỵ khí Viện VSDTTW, phòng xét nghiệm sinh hóa, huyết học bệnh viện Bạch Mai đạt chuẩn ISO 15189

- Các mẫu chứng dương từ: công ty Microbiologics, Minnesota (Hoa Kỳ); khoa Vi khuẩn II, Viện Truyền nhiễm quốc gia Tokyo (Nhật Bản); khoa

vi khuẩn - Viện VSDTTW

2.7 Các kỹ thuật xét nghiệm trong nghiên cứu

- Kỹ thuật nuôi cấy phân lập vi khuẩn kị khí

- Kỹ thuật PCR phát hiện loại gen sinh độc tố A và B

- Kỹ thuật xác định nồng độ ức chế tối thiểu MIC

- Kỹ thuật PCR ribotyping xác định kiểu gen ribotype của C.difficile

2.8 Đạo đức nghiên cứu: Nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng Đạo

đức trong nghiên cứu Y sinh Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, số IRB – VN01057 – 33/2015 và số IRB – VN01057 – 32/2016; thông qua Hội đồng Khoa học và Đạo đức của bệnh viện Bạch Mai, số 561/QĐ – BM

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của tiêu chảy do C.difficile ở

người lớn tại bệnh viện Bạch Mai, 2013 – 2017

3.1.1 Đặc điểm dịch tễ tiêu chảy do C.difficile

Biểu đồ 3.1: Phân bố tiêu chảy do C.difficile theo tháng

Biểu đồ 3.1 cho thấy, bệnh ghi nhận ở tất cả các tháng trong năm, nhiều vào tháng 5, tháng 10 (10,9%) và tháng 8, tháng 11 (9,9%) Tổng

số ca mắc ở các tháng trong 5 năm nghiên cứu từ 5-11 ca (5% - 10,9%)

Biểu đồ 3.5: Phân bố tiêu chảy do C.difficile theo vùng kinh tế - xã hội

5 6.9 8.9 8.9

10.9 7.9 6.9

9.9 8.9

10.9 9.9

Phân bố tiêu chảy do C.difficile theo tháng (n = 101)

Các tháng trong nghiên cứu

Biểu đồ 3.5 cho thấy, bệnh nhân đến từ nông thôn nhiều hơn, chiếm 54,5%, thành thị là 45,5%

Hình 3.1: Bản đồ phân bố ca bệnh tiêu chảy do C.difficile nghiên cứu Hình 3.1 cho thấy phân bố ca tiêu chảy do C.difficile trong nghiên

cứu, ở 21/28 tỉnh/ thành phố miền Bắc Việt Nam, nhiều nhất là Hà Nội

và các tỉnh lân cận

Biểu đồ 3.7: Phân bố tiêu chảy do C.difficile theo giới tính

Nam giới chiếm tỉ lệ cao hơn: 63,4%, nữ giới: 36,6% Tỉ lệ nam:nữ là 1,7:1

Biểu đồ 3.8: Phân bố tiêu chảy do C.difficile theo nhóm tuổi

Biểu đồ 3.8 cho thấy, số ca bệnh tăng dần theo nhóm tuổi Nhóm bệnh nhân trên 60 tuổi chiếm nhiều nhất 49,5%

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng tiêu chảy do C.difficile

Bảng 3.1 Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân mắc tiêu chảy do C.difficile

Triệu chứng (n=101) Có n (%) Không n (%) Sốt 78 (77,2) 23 (22,8) Đau bụng 63 (62,4) 38 (37,6) Chướng bụng 79 (78,2) 22 (21,8) Buồn nôn, nôn 15 (14,9) 86 (85,1) Phân nhầy mũi 20 (19,8) 81 (80,2) Phân máu 17 (16,8) 84 (83,2) Tụt huyết áp 13 (12,9) 88 (87,1)

Triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân tiêu chảy do C.difficile là sốt

(77,2%), đau bụng (62,4%), chướng bụng (78,2%), ít gặp buồn nôn - nôn; phân nhầy mũi; phân máu Có 12,9% bệnh nhân tụt huyết áp

Bảng 3.2 Đặc điểm của tiêu chảy do C.difficile trong nghiên cứu

Đặc điểm tiêu chảy Số lượng (n=101) tỉ lệ%

Trung vị (min, max) 8 ngày (1 – 170 ngày)

X ± SD: trung bình ± độ lệch chuẩn; min: giá trị nhỏ nhất; max: giá trị lớn nhất

>60 (n=50)

Tiêu chảy do C.difficile thường từ 3-6 lần/ ngày (65,3%) Số lần tiêu chảy

trung bình là 7 ± 4,9 lần Thời gian tiêu chảy thường kéo dài ≥ 4 ngày (80,2%), trung vị là 8 ngày Đặc biệt, 30,7% tiêu chảy kéo dài trên 2 tuần

Bảng 3.3 Xét nghiệm phản ứng viêm ở bệnh nhân tiêu chảy do C.difficile

Bảng 3.3 cho thấy, số lượng bạch cầu tăng ở 60,4% trường hợp, tăng cao

>15 G/L chiếm 27,7% Có 37 bệnh nhân xét nghiệm pro-calcitonin đều tăng,

đa số tăng vừa 0,05 – 10 ng/mL (75,7%), có 24,3% tăng cao trên 10 ng/mL

Biểu đồ 3.11: Tỉ lệ% chủng C.difficile nhạy cảm với các kháng sinh Biểu đồ 3.11 cho thấy, tất cả chủng C.difficile còn nhạy cảm với

metronidazole và vancomycin Nhạy cảm giảm hơn với amoxicillin, cloramphenicol, rifapicin và moxifloxacin Không có chủng nào còn nhạy cảm với ceftriaxon

Bảng 3.10 Diễn biến điều trị bệnh nhân tiêu chảy do C.difficile

Khỏi Đỡ ra

viện

Chuyển tuyến

5 (14,3%)

12 (34,3%)

9 (25,7%)

5 (14,3%)

22.6

90.6 75.5

BN Truyền

nhiễm

(n=53)

23 (43,4%)

13 (24,5%)

11 (20,8%)

5 (9,4%)

1 (1,9%)

BN khoa

khác

(n=13)

4 (30,8%)

3 (23%)

4 (30,8%)

2 (15,4%)

21 (20,8%)

27 (26,7%)

16 (15,8%)

6 (5,9%)

Bảng 3.10 cho thấy, tỉ lệ bệnh nhân diễn biến xấu (tử vong và nặng xin về) của các bệnh nhân nghiên cứu là 21,7%, tử vong 5,9% Tỉ lệ này cao hơn ở các bệnh nhân điều trị tại khoa Hồi sức tích cực: diễn biến xấu

là 40%, tử vong 14,3%

3.2 Các yếu tố nguy cơ mắc tiêu chảy do C.difficile

3.2.1 Các yếu tố nguy cơ mắc tiêu chảy do C.difficile qua phân tích đơn biến

Bảng 3.12 Tuổi bệnh nhân và tiêu chảy do C.difficile

Tuổi Nhóm bệnh

(n = 91)

Nhóm chứng (n = 273)

OR (95% CI) p Nhóm

tuổi

30-44 9 57 0,72 (0,25-2,12) 0,554 45-60 29 71 1,87 (0,74-4,71) 0,186

Bảng 3.12 cho thấy, bệnh nhân ≥65 tuổi có nguy cơ mắc tiêu chảy do

C.difficile cao gấp 1,91 lần bệnh nhân <65 tuổi (95% CI: 1,17 – 3,11) Bảng 3.14 Loại bệnh mạn tính/ trạng thái sức khỏe và tiêu chảy do C.difficile

Bệnh mạn tính/

trạng thái sức khỏe

Nh bệnh (n = 91)

Nh.chứng (n = 273) OR 95% CI p Đái tháo