Da là một cơ quan miễn dịch lớn. Nó bao gồm các tế bào sừng keratinocytes đóng một vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch bằng cách sản xuất một loạt các cytokines. Nó cũng chứa các tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào Langerhans) liên kết với các tế bào miễn dịch T trong lớp hạ bì và cung cấp một môi trường tối ưu cho sự cảm ứng của phản ứng miễn dịch. Một số rối loạn da xảy ra là hậu quả của sự mất cân bằng trong con đường miễn dịch.
Trang 17 82 ( / ,1(85,1 2, 7 , 2
TS.BS Đỗ Thị Thu Hiền
Da là một cơ quan miễn dịch lớn Nó bao
gồm các tế bào sừng keratinocytes đóng một vai
trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch bằng
cách sản xuất một loạt các cytokines Nó cũng
chứa các tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào
Langerhans) liên kết với các tế bào miễn dịch T
trong lớp hạ bì và cung cấp một môi trường tối ưu
cho sự cảm ứng của phản ứng miễn dịch Một số
rối loạn da xảy ra là hậu quả của sự mất cân bằng
trong con đường miễn dịch
Thuốc điều hoà miễn dịch tại chỗ là các
chất có tác dụng điều chỉnh đáp ứng miễn
dịch cục bộ của da, làm thay đổi đáp ứng miễn
dịch tại chỗ khi được bôi lên da Chúng có thể
kích thích (immunostimulation) hoặc ức chế
(immunosupression) phản ứng miễn dịch Chúng
được phân loại thành các chất điều hòa miễn dịch
steroid và không steroid Nội dung bài viết này
chỉ đề cập đến thuốc điều hòa miễn dịch tại chỗ
không steroid, cụ thể là thuốc ức chế calcineurin
bôi tại chỗ
1 Phân loại tác nhân điều hòa miễn dịch không
steroid
Ø Nhóm Macrolactums
- tacrolimus
- pimecrolimus
- sirolimus
- ABT-281
Ø Các tác nhân gây viêm da tiếp xúc tại chỗ
- Diphencyprone hoặc Diphenylcyclopropenone (DPC)
- Squaric acid dibutyl este (SADBE)
Ø Các chất kích thích miễn dịch (Immunostimulators)
- Imiquimod
Ø Các thuốc tái biểu mô khác
- Calcipotriene
- Anthralin
- Kẽm
- Interferon bôi
- Interferon tiêm nội tổn thương
2 Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ (Topical calcineurin inhibitors -TCI) gồm 2 loại là mỡ tacrolimus (hàm lượng 0,1% và 0,03%) và kem pimecrolimus (hàm lượng 1%) Hai loại này được phân loại là chất điều hòa miễn dịch Thuốc tác động lên hệ miễn dịch nhằm giảm hiện tượng viêm ở da Tacrolimus và Pimecrolimus ức chế chất hóa học tên là calcineurin là chất hoạt hóa hiện tượng viêm ở da làm cho da ngứa đỏ
2.1 Phân loại Thuốc ức chế calcineurin bao gồm 2 loại chính:
- Tacrolimus (FK506) là macrolide không có hoạt tính kháng sinh được tạo ra từ vi khuẩn Streptomyces
Trang 2Tsukubaensis, dạng uống, tiêm tĩnh mạch và bôi tại
chỗ Thuốc mỡ bôi tại chỗ Tacrolimus có hai hàm
lượng là 0.03% và 0.1%
- Pimecrolimus là dẫn xuất của ascomycin
Ascomycin là macrolide có cấu trúc và cơ chế tác
dụng tương tự tacrolimus, được tạo ra từ vi khuẩn
streptomycetius, được biết đến dưới tên SDZ ASM
981 Kem bôi tại chỗ pimecrolimus có một làm
lượng là 1%
2.2 Cơ chế tác dụng
- Cơ chế điều hòa miễn dịch, chống viêm
Thuốc ức chế calcineurin tại chỗ là chất điều
hòa miễn dịch tại chỗ, có tác dụng chống viêm
hàng thứ 2 sau corticoid Tacrolimus ức chế các
đường truyền chính phụ thuộc canxi ở các tế
bào T, do đó ngăn chặn sự sao chép và tổng hợp
các interleukin như IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 và GM-CSF,
TNF-α và IFN-γ là các chất trung gian gây viêm
Trong ống nghiệm, trong các tế bào Langerhans được phân lập từ tế bào da người, tacrolimus làm giảm các hoạt động kích thích đến các tế bào T Tacrolimus cũng có tác dụng ức chế sự giải phóng các chất gây viêm từ dưỡng bào da, bạch cầu ái kiềm và bạch cầu ái toan
Ở động vật, thuốc mỡ tacrolimus ngăn chặn phản ứng viêm trong các dạng viêm da thí nghiệm hoặc tự phát tương tự với viêm da cơ địa ở người Thuốc mỡ tacrolimus không làm giảm độ dầy của
da và không gây teo da ở động vật
- Cơ chế tác dụng của thuốc trong viêm da
cơ địa (CDCĐ)
Cơ chế tác dụng của TCI trong viêm da cơ địa bao gồm:
+ Ức chế hoạt hóa tế bào T phụ thuộc calcinerin + Ức chế sản xuất cytokine tiền viêm và các chất trung gian gây viêm trong bệnh viêm da cơ địa
Hình 1: Cơ chế tác dụng của tacrolimus/cyclosporine trong viêm da cơ địa
Trang 3+ Tác động trên hoạt động tế bào mastocyte
+ Giảm số lượng và khả năng kích hoạt của
tế bào có tua thượng bì (epidermal dendritic cell)
Trong VDCĐ, khi lympho-T tiếp xúc với các
kháng nguyên, lượng Calcium (Ca++) trong nội tế
bào tăng và kích thích sự kết hợp với Calmodulin
(Cal) và Calcineurin (CN), thúc đẩy Calcineurin di
chuyển đến nhân tố phiên mã NF-AT (Nuclear
factor of activated T-cells) ở nguyên sinh chất Tại
đây Calcineurin sẽ khử Phosphore của NF-AT, và
sẽ xâm nhập vào nhân của tế bào T, NF-AT sẽ kích
thích tạo ra Interleukine 2 (IL2) và các Cytokines
khác, Cytokines được phóng thích vào máu gây
nên triệu chứng viêm và dị ứng ở da người bị VDCĐ
Tacrolimus (FK506) khi bôi trên da sẽ ngấm
vào da và xâm nhập vào tế bào T, bám vào loại
Protein đặc hiệu ở bên trong nguyên sinh chất của
tế bào T, có tên là FKBP-12 Phức hợp FK506-FKBP
di chuyển đến CN ngăn chặn không cho CN đi đến
NF-AT để khử Phosphore, do vậy NF-AT không thể
nhập vào nhân của tế bào T Kết quả là Cytokines
không tạo ra để đưa ra ngoài được, do đó không
có quá trình viêm và dị ứng xảy ra ở da (hình 1)
Ở những bệnh nhân bị viêm da cơ địa, việc
hồi phục các tổn thương da trong khi điều trị bằng
thuốc mỡ tacrolimus có liên quan đến sự giảm gắn
kết các thụ thể Fc trên các tế bào Langerhans và
giảm hoạt động tăng kích thích của chúng đến các
tế bào T Thuốc mỡ tacrolimus không ảnh hưởng
đến sự tổng hợp collagen trên người
2.3 Dược động học
Dữ liệu lâm sàng cho thấy rằng nồng độ
tacrolimus trong tuần hoàn cơ thể sau khi dùng
ngoài da là thấp và khi đo được thì chỉ thấy
thoáng qua
- Hấp thu Hầu hết những bệnh nhân viêm da cơ địa (người lớn và trẻ em) được điều trị bằng thuốc mỡ tacrolimus đơn độc hoặc lặp lại (0,03 - 0,1%) có nồng độ trong máu <1,0 ng/ml Khi có thể quan sát được, nồng độ trong máu vượt quá 1,0 ng/ml chỉ là thoáng qua Sự phơi nhiễm toàn thân tăng lên khi diện tích điều trị tăng lên Tuy nhiên cả mức
độ và tốc độ hấp thu tại chỗ với tacrolimus giảm đi khi da lành bệnh
Ở cả người lớn và trẻ em với trung bình 50% diện tích bề mặt cơ thể được điều trị, phơi nhiễm toàn thân với tacrolimus là khoảng 30 lần ít hơn so với đường uống ở bệnh nhân ghép thận và gan Nồng độ tacrolimus trong máu thấp nhất có thể gây ảnh hưởng toàn thân - chưa được biết đến Không có bằng chứng về sự tích luỹ trong cơ thể của tacrolimus ở bệnh nhân (người lớn và trẻ em) được điều trị trong thời gian dài (đến một năm) với thuốc mỡ tacrolimus
- Phân phối
Do sự phơi nhiễm của cơ thể với thuốc mỡ tacrolimus là thấp, sự gắn kết cao của tacrolimus (> 98,8%) với các protein huyết tương được xem là không có liên quan về mặt lâm sàng
- Chuyển hoá Chuyển hoá của tacrolimus tại da người chưa được biết Tacrolimus có trong cơ thể được chuyển hoá hoàn toàn tại gan qua CYP3A4
- Thải trừ Khi tiêm tĩnh mạch, tacrolimus có tỉ lệ độ thanh thải thấp Độ thanh thải toàn bộ cơ thể trung bình vào khoảng 2,25 l/giờ Độ thanh thải tại gan của tacrolimus có trong cơ thể có thể giảm ở những đối tượng bị suy gan nặng, hoặc ở những đối tượng
Trang 4đang điều trị thuốc có khả năng ức chế CYP3A4
Với thuốc mỡ bôi tại chỗ lặp lại, thời gian bán hủy
trung bình của tacrolimus được ước lượng là 75
giờ đối với người lớn và 65 giờ đối với trẻ em
2.4 So sánh tác dụng chống viêm của TCI với
corticoid bôi tại chỗ
Tacrolimus 0.1% có tác dụng chống viêm
ngang với hydrocortisone butyrate 0.1% (TCS
nhóm V), Tacrolimus 0.03% có tác dụng chống
viêm kém hydrocortisone butyrate 0.1% nhưng
mạnh hơn hydrocortisone acetate 1% (TCS nhóm
VII) TCI bôi tại chỗ ở những thương tổn không
nhiễm trùng còn có tác dụng làm giảm số lượng tụ
cầu vàng trên da do tác dụng giảm viêm và giảm
tổn thương hàng rào bảo vệ da
2.5 Chỉ định điều trị
2.5.1 Viêm da cơ địa (được FDA cấp phép)
TCI được FDA cấp phép cho điều trị viêm da
cơ địa ở người lớn và trẻ em > 2 tuổi Tacrolimus
0.03% và pimecrolimus 1% được chỉ định dùng
cho trẻ em 2-15 tuổi và Tacrolimus 0.1% được chỉ
định dùng cho người lớn từ 16 tuổi trở lên
Một số bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng
cho thấy tính an toàn và hiệu quả của tacrolimus
0.03% ở trẻ em dưới 2 tuổi bao gồm cả trẻ sơ sinh và
tính hiệu quả vượt trội của tacrolimus 0.1% so với
tacrolimus 0.03% khi sử dụng ở trẻ em Tuy nhiên
đây là những khuyến cáo không chính thức và cần
có nhiều nghiên cứu hơn nữa để kiểm chứng
TCI được lựa chọn sử dụng thay thế cho
corticoid trong những trường hợp sau: VDCĐ
kháng trị với corticoid, ở những vùng da nhạy cảm
(mặt, hậu môn sinh dục, nếp gấp), bệnh nhân bị
teo da do bôi corticoid, bệnh nhân có tiền sử bôi
corticoid lâu dài liên tục
TCI có tác dụng giảm viêm tốt khi bôi ngày 2 lần Ở giai đoạn ổn định, TCI được khuyên dùng 2-3 lần trong 1 tuần để phòng tái phát Nghiên cứu cho thấy sử dụng TCI theo liều duy trì trên liên tục trong 1 năm không gây ra tác dụng phụ gì cho bệnh nhân TCI không được khuyên dùng trên những tổn thương nhiễm trùng hoặc ở giai đoạn nhiễm trùng cấp tính
2.5.2 Các bệnh da khác có biểu hiện viêm (chưa được FDA chính thức cấp phép)
- Vảy nến, đặc biệt vảy nến ở mặt (psoriasis)
- Viêm da dầu (seborrheic dermatitis)
- Lichen phẳng (lichen planus)
- Lichen xơ teo (lichen sclerosus)
- Bạch biến (vitiligo)
- Lupus ban đỏ có tổn thương da (cutaneous lupus erythematosus)
- Vảy phấn alba (pityriasis alba)
- Á vảy nến (parapsoriasis)
- Vảy phấn đỏ nang lông (pityriasis rubra pilaris)
- Viêm da mủ hoại thư
- Necrobiosis lipodica
- Pemphigoid thể niêm mạc (ocular mucous membrane pemphigoid)
- Pemphigus thông thường (ocular pemphigus vulgaris)
2.6 Chống chỉ định Chống chỉ định Quá mẫn với nhóm macrolide nói chung, với tacrolimus hoặc với bất cứ tá dược nào của thuốc Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng
Bệnh nhân bị VDCĐ dễ mắc các nhiễm trùng về
da Nếu có sự hiện diện của một nhiễm trùng da trên lâm sàng, nên cân nhắc nguy cơ và lợi ích của việc
Trang 5sử dụng thuốc mỡ tacrolimus Mặc dù chưa thiết lập
được mối quan hệ nhân quả, các trường hợp hiếm
gặp bệnh lý ác tính bao gồm các bệnh lý ác tính
của da và bạch huyết đã được báo cáo ở bệnh nhân
dùng thuốc mỡ tacrolimus Trong thời gian sử dụng
thuốc mỡ tacrolimus, nên hạn chế sự tiếp xúc của da
với ánh sáng tự nhiên hoặc ánh sáng nhân tạo
Thuốc mỡ tacrolimus được dùng trên da mà
không bị hút bởi quần áo Bệnh nhân bị hội chứng
Netherton được báo cáo là có gia tăng nồng độ
tacrolimus trong máu sau khi dùng thuốc mỡ
tacrolimus tại chỗ Nên cân nhắc về khả năng tăng
hấp thu vào cơ thể với tacrolimus sau khi dùng
thuốc mỡ tacrolimus tại chỗ ở bệnh nhân có hội
chứng Netherton Chưa đánh giá về độ an toàn
của thuốc mỡ tacrolimus trên bệnh nhân bị chứng
đỏ da toàn thân
Nếu các dấu hiệu, các triệu chứng của viêm da
cơ địa không được cải thiện, việc sử dụng tiếp nên
được cân nhắc
2.7 Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc: Không ảnh hưởng
2.8 Lúc có thai và lúc nuôi con bú Việc sử dụng thuốc mỡ tacrolimus chưa được nghiên cứu trên phụ nữ có thai Thuốc mỡ Tacrolimus chỉ nên dùng trong thời kỳ mang thai nếu thấy lợi ích cao hơn nguy cơ
Tacrolimus được bài tiết vào sữa mẹ sau khi dùng đường toàn thân Nên thận trọng khi sử dụng thuốc mỡ Tacrolimus trong thời kỳ cho con bú 2.9 Tương tác thuốc
Thuốc mỡ tacrolimus được dùng bôi tại chỗ trên da Việc sử dụng đồng thời với các chế phẩm dùng trên da khác, và với liệu pháp điều trị bằng tia tử ngoại chưa được nghiên cứu
2.10 Tác dụng phụ của TCI Bảng: Các phản ứng phụ dưới đây được xem xét liệt kê:
Các rối loạn chung và tình trạng tại vị
trí dùng thuốc:
Viêm da tại vị trí dùng thuốc Ban đỏ tại vị trí dùng thuốc Kích ứng tại vị trí dùng thuốc Phù nề tại vị trí dùng thuốc*
Đau tại vị trí dùng thuốc
Dị cảm tại vị trí dùng thuốc Ngứa tại vị trí dùng thuốc Phản ứng tại vị trí dùng thuốc Nóng tại vị trí dùng thuốc Nhiễm vi khuẩn và ký sinh trùng Nhiễm trùng da bất kể nguyên nhân cụ thể nào nhưng không bị giới hạn
bởi chàm bội nhiễm herpes, viêm nang lông, herpes simplex (herpes môi), nhiễm vi rus Herpes, ban mụn nước dạng thủy đậu Kaposi*.
Đang nghiên cứu thêm: Tăng mức độ hấp thu thuốc* (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng) Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Không dung nạp cồn
Rối loạn hệ thống thần kinh: Cảm giác rát bỏng
Tăng cảm giác Rối loạn tổ chức da và mô dưới da: Mụn trứng cá*
Ngứa Rosacea*
Bảng 1: Các tác dụng phụ của thuốc TCI
Trang 6Những phản ứng ngoại ý được liệt kê ở trên đã
được theo dõi trong suốt quá trình làm thử nghiệm
lâm sàng và sau khi được sử dụng trên thị trường (*:
ghi nhận sau khi sử dụng trên thị trường, # thuật ngữ
quy định trong MedDRA
Chú ý: Phản ứng tại chỗ như gây cảm giác
bỏng rát hoặc ngứa thường gặp khi sử dụng lần
đầu, nếu xảy ra phản ứng tại chỗ, cần tư vấn bệnh
nhân bôi mỏng thuốc và thưa hơn, sau vài lần các
biểu hiện trên sẽ mất đi
Theo khuyến cáo của Hội da liễu Mỹ (AAD):
Không có chứng cứ về việc tăng tỷ lệ nhiễm
virus ngoài da khi sử dụng TCI liên tục hoặc ngắt
quãng
Do thiếu nghiên cứu về tính an toàn của TCI
khi sử dụng lâu dài nên bác sỹ cần thông báo cho
bệnh nhân những nguy cơ về lý thuyết có thể xảy
ra nếu sử dụng TCI trên 5 năm liên tục
Tại thời điểm hiện tại, không khuyến cáo việc
kiểm tra định kỳ nồng độ trong máu của tacrolimus
và pimecrolimus ở bệnh nhân sử dụng 2 loại thuốc
trên
2.11 Liều lượng và cách dùng
Tuổi
Dùng thuốc ở trẻ em (từ 2 tuổi trở lên): Trẻ từ
2 đến 15 tuổi chỉ dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03%
hoặc pimecrolimus 1%
Dùng thuốc ở người lớn (từ 16 tuổi trở lên):
Người lớn dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% hoặc
0,1% hoặc pimecrolimus 1%
Liều lượng và cách dùng
Bôi một đến hai lần mỗi ngày tại các vùng da
bị tổn thương TCI có tác dụng giảm viêm tốt khi
bôi ngày 2 lần
TCI được sử dụng kết hợp với corticoid bôi tại chỗ theo nhiều cách, có thể dùng kết hợp hoặc tuần tự (corticoid bôi tại chỗ dùng trong đợt cấp, sau đó duy trì bằng TCI để phòng tái phát)
Ở giai đoạn ổn định, TCI được khuyên dùng 2-3 lần trong 1 tuần để phòng tái phát
2.12 Quá liều Không có các báo cáo về các phản ứng phụ liên quan đến việc sử dụng thuốc mỡ tacrolimus quá liều
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Gutfreund K., Bienias W., et all (2013),Topical calcineurin inhibitors in dermatology Part I: Properties, method and e ectiveness of drug use Postepy Dermatol Alergol, Vol 30(3): 165–169
2 Kwiatkowska B and MaślińskaM (2012), Macrolide Therapy in Chronic In ammatory Diseases, Mediators In amm
3 Lin AN (2010), Innovative use of topical calcineurin inhibitors, Dermatol Clin Vol 28(3):535-45
4 Sehgal VN, Srivastava G, Dogra S (2008), Tacrolimus: approved and unapproved dermatologic indications/uses-physician’s sequential literature survey: part II Skinmed, Vol 7(2):73-7
5 Vidal Việt Nam 2016
Trang 7Những phản ứng ngoại ý được liệt kê ở trên đã
được theo dõi trong suốt quá trình làm thử nghiệm
lâm sàng và sau khi được sử dụng trên thị trường (*:
ghi nhận sau khi sử dụng trên thị trường, # thuật ngữ
quy định trong MedDRA
Chú ý: Phản ứng tại chỗ như gây cảm giác
bỏng rát hoặc ngứa thường gặp khi sử dụng lần
đầu, nếu xảy ra phản ứng tại chỗ, cần tư vấn bệnh
nhân bôi mỏng thuốc và thưa hơn, sau vài lần các
biểu hiện trên sẽ mất đi
Theo khuyến cáo của Hội da liễu Mỹ (AAD):
Không có chứng cứ về việc tăng tỷ lệ nhiễm
virus ngoài da khi sử dụng TCI liên tục hoặc ngắt
quãng
Do thiếu nghiên cứu về tính an toàn của TCI
khi sử dụng lâu dài nên bác sỹ cần thông báo cho
bệnh nhân những nguy cơ về lý thuyết có thể xảy
ra nếu sử dụng TCI trên 5 năm liên tục
Tại thời điểm hiện tại, không khuyến cáo việc
kiểm tra định kỳ nồng độ trong máu của tacrolimus
và pimecrolimus ở bệnh nhân sử dụng 2 loại thuốc
trên
2.11 Liều lượng và cách dùng
Tuổi
Dùng thuốc ở trẻ em (từ 2 tuổi trở lên): Trẻ từ
2 đến 15 tuổi chỉ dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03%
hoặc pimecrolimus 1%
Dùng thuốc ở người lớn (từ 16 tuổi trở lên):
Người lớn dùng thuốc mỡ tacrolimus 0,03% hoặc
0,1% hoặc pimecrolimus 1%
Liều lượng và cách dùng
Bôi một đến hai lần mỗi ngày tại các vùng da
bị tổn thương TCI có tác dụng giảm viêm tốt khi
bôi ngày 2 lần
TCI được sử dụng kết hợp với corticoid bôi tại chỗ theo nhiều cách, có thể dùng kết hợp hoặc tuần tự (corticoid bôi tại chỗ dùng trong đợt cấp, sau đó duy trì bằng TCI để phòng tái phát)
Ở giai đoạn ổn định, TCI được khuyên dùng 2-3 lần trong 1 tuần để phòng tái phát
2.12 Quá liều Không có các báo cáo về các phản ứng phụ liên quan đến việc sử dụng thuốc mỡ tacrolimus quá liều
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Gutfreund K., Bienias W., et all (2013),Topical calcineurin inhibitors in dermatology Part I: Properties, method and e ectiveness of drug use Postepy Dermatol Alergol, Vol 30(3): 165–169
2 Kwiatkowska B and MaślińskaM (2012), Macrolide Therapy in Chronic In ammatory Diseases, Mediators In amm
3 Lin AN (2010), Innovative use of topical calcineurin inhibitors, Dermatol Clin Vol 28(3):535-45
4 Sehgal VN, Srivastava G, Dogra S (2008), Tacrolimus: approved and unapproved dermatologic indications/uses-physician’s sequential literature survey: part II Skinmed, Vol 7(2):73-7
5 Vidal Việt Nam 2016