TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔKHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÁO CÁO HÓA DƯỢC Bài 14. HORMON VÀ CÁC THUỐC ĐIỀU CHỈNH NỘI TIẾTHormon tuyến yên và vùng dưới đồi I. Đại cương:1.1 Giới thiệu về Hormon:_ Danh từ Hormon từ chữ Hy Lạp “Harman” có nghĩa là kích thích, lần đầu tiên được đưa ra vào năm 1904 bởi Wiliam Bayliss và Ernest Staling để mô tả tác dụng của secretin một chất được sản xuất ở tá tràng, kích thích sự bài tiết dịch tụy. _ Giống các vitamin cũng là những chất có tác dụng xúc tác hay điều hòa những quá trình sinh lý của cơ thể, ở nồng độ rất thấp nhưng các hormon tác dụng và hủy nhanh chóng, ngoài ra hormon là chất do cơ thể tạo ra trong khi các vitamin không tự tạo ra._ Gần đây người ta tìm ra những eicosanoid được tạo thành từ acid arachidonic có tác dụng như hormon nhưng lại tác dụng tại chổ mà không cần đổ vào máu như các prostaglandin. Do đó hiện nay định nghĩa hormon đã được mở rộng “Hormon là những chất được tiết ra từ những tế bào đặc hiệu và tác dụng lên receptor đặc hiệu”.1.2 Vai trò của hormon:_ Tất cả các hormon đều đóng vai trò cực kì quan trọng đối với sự tồn tại và phát triển của cơ thể bởi vì tuy chỉ với một số lượng rất nhỏ, tồn tại trong thời gian rất ngắn các hormon đã có tác dụng rất mạnh trên quá trình chuyển hóa tham gia vào mọi quá trình hoạt động của cơ thể. Khác với nhiều chất khác, chỉ một sự rối loạn nhỏ về hormon (thừa hay thiếu) đều dẫn đến những rối loạn lớn thậm chí rất nặng của cơ thể._ Ví dụ: Thiếu insulin (8mg24h) gây co giật thậm chí tử vong nếu như (>20mg24h). Thiếu hormon tuyến giáp gây bướu cổ, thừa thì gây Basedow, thiếu hormon tuyến yên mắc bệnh lùn và thừa thì ngược lại._ Hormon còn được sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác, đặc biệt là trong lĩnh vực nông nghiệp. Nhiều thuốc kích thích tăng trưởng động, thực vật là những hormon. Vì lí do trên nên các chế phẩm hormon ngày càng đóng vai trò quan trọng đối với đời sống và nhu cầu ngày càng lớn.1.3 Hormon tuyến yên và vùng dưới đồi_ Tuyến yên sản xuất ra các hormon chi phối hoạt động của các tuyến nội tiết khác, tuy nhiên tuyến yên lại chịu sự kiểm soát của các hormon vùng dưới đồi nên ở đây chúng ta xem xét các hormon tuyến yên trong mối liên quan với vùng dưới đồi._ Vùng dưới đồi là trung tâm điều hòa của hệ thống nội tiết, nó nhận thông tin từ hệ thần kinh trung ương và tiết ra những hormon (hay những yếu tố khi chưa xác định được cấu trúc) điều hòa hoạt động của tuyến yên._ Có 2 loại hormon là: Yếu tố giải phóng (RF: Releasing factor) kích thích tuyến yên giải phóng các hormon. Yếu tố ức chế (IF: Inhibiting factor) ức chế tuyến yên giải phóng các hormon.Tất cả các sản phẩm của tế bào dưới đồi đều có cấu trúc polypeptid.Bảng 14.1 Các hormon và yếu tố vùng dưới đồi (Trang 16 SGK)Bảng 14.2 Các hormon tuyến yên (Trang 17 SGK)2. Một số hormon chính:OXYTOCIN(NH2) CysTyrSeGlu(NH2) – Asp(NH2)CysProLeuGly(NH2)CTHH: C43H66N2O12S2Điều chế:_ Oxytocin được Pierce chiết từ tuyến yên gia súc năm 1952. Đến năm 1953, Tuppy và Michl xác định được cấu trúc và tổng hợp toàn phần. Tính chất:_ Bột kết tinh trắng, tan trong nước, 1butanol, 2butanol.αD22 : 26.20 (c=0.53)Kiểm nghiệm:_ Thử tinh khiết:Peptid: phương pháp sắc ký lỏng cao ápĐộc tố của vi khuẩnĐộ vô trùng_ Định lượng:Bằng phương pháp sinh học:So sánh tác dụng hạ huyết áp của chế phẩm với oxytocin chuẩn trên gà đã gây mêSo sánh tác dụng co tử cung chuộtSo sánh lượng sữa tiết ra từ chuột.Tác dụng dược lý:_ Oxytocin là hormon tiết ra từ tế bào thần kinh vùng dưới đồi và dự trữ ở hậu yên. _ Oxytocin đổ vào tĩnh mạch kích thích co thắt tử cung khi bắt đầu đẻ, có tác dụng kích thích co thắt tuyến vú nên được dùng kích thích tiết sữa dưới dạng thuốc bơm mũi. Oxytocin được FDA cho dùng năm 1962._ Đáp ứng của tử cung đối với oxytocin phụ thuộc vào giai đoạn của sản phụ. Trong giai đoạn đầu, oxytocin chỉ tác dụng ở nồng độ rất cao, oxytocin tác dụng mạnh nhất ở giai đoạn cuối, kích thích cơ trơn tử cung bằng cách tăng tính thấm Na của màng sợi cơ. Tác dụng của oxytocin cũng có thể thông qua prostaglandin vì những thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin đều làm giảm tác dụng oxytocin._ Estrogen đóng vai trò trong đáp ứng oxytocin. Khi nồng độ estrogen cao đáp ứng tăng và ngược lại. Progesteron lại đối kháng với tác dụng co tử cung của oxytocin. Liều cao oxytocin làm giảm nhẹ cả huyết áp tâm trương và tâm thu thông qua sự giãn cơ trơn tim. Tăng co thắt tử cung, thúc đẻChỉ định: Dùng điều trị xuất huyết khi mổ tử cung Kích thích tiết sữaTác dụng phụ:Nôn, buồn nôn, kháng lợi tiểu nên là tăng dịch huyết tương khi dùng liều cao.Kích thích mũi khi đùng dạng thuốc nhỏ mũiTăng bilirubin huyết, gây vàng da trên trẻ sơ sinh. Có thể gây xuất huyết võng mạc.Cẩn thận với những bệnh nhận đang dùng thuốc gây tê hay gây mê và những bệnh nhân có các bệnh tim mạch vì có thể làm tăng bệnh.Giảm fibrinogen huyết.Chống chỉ định:Thai bất thườngDạng dùng qua đường mũi chỉ dùng trong tuần đầu sau khi sinhKhông dùng cho bệnh nhân kinh giậtChỉ sử dụng oxytocin khi có chỉ định rõ ràngTương tác thuốc:Có thể gây hạ huyết áp khi dùng với thuốc tê, mê.Dạng dùng:Ống tiêm 2ml có 2 IUỐng tiêm 1ml có 5 và 10IUỐng tiêm 10ml có 10IULiều dùng:_ Kém co thắt tử cung khi chuyển dạ: tiêm truyền tĩnh mạch chậm 5 IU trong 500ml dung dịch glucose đẳng trương. Chú ý kiểm soát tốc độ truyền. _ Xất huyết lúc sổ nhau, mất trương lực sau khi sinh: tiêm bắp 510 IU hay tiêm tĩnh mạch chậm._ Mổ tử cung lấy thai: tiêm qua thành (intramurale) 1015IU.HORMON TUYẾN GIÁPI. Đại cương: 1.1 Giới thiệu sơ lược tuyến giáp: Tuyến giáp sản xuất 2 loại hormon khác nhau: thyroxin và triiodothyronin.Thyroxin và triiodothyronin là những hợp chất chứa iod hoạt tính sinh học gồm 2 chức năng chính là phát triển cơ thể động vật và người, đặc biệt là trên hệ cơ xương và hệ thần kinh trung ương. Trên người trưởng thành duy trì chuyển hóa cơ bản và có ảnh hưởng lên hầu hết tất cả chức năng của các cơ quan trong cơ thể. Chuyển hóa hormon giáp chủ yếu ở gan mặc dù tác dụng của nó ở tế bào và được điều hòa bởi hormon tuyến yên, thyrotropin.Calcitonin là hormon có bản chất peptid và điều hòa chuyển hóa calci và phospho. Các bệnh về tuyến giáp gồm 2 dạng thiểu năng tuyến giáp gây ngừng phát triển bộ xương, teo bộ phận sinh dục, giảm chuyển hóa cơ bản, sinh bướu cổ, cường tuyến giáp tăng trao đổi chất, lồi mắt, to tuyến giáp đó là triệu chứng của bệnh Basedow.1.2 Hormon tuyến giáp (thyroid hormon):_ Hormon chính của tuyến giáp là amino acid chứa iod dẫn chất của thyroxin và tyrosin. Thyronin Tyrosin _ 1915 Kendall lần đầu tiên tách hai hormon có chứa iod dạng tinh thể từ tuyến giáp. Tinh thể tách ra có hiệu quả sinh lý tương tự dịch chiết tuyến giáp đó là thyroxin và 3,5diiodotyrosin: Thyroxin 3,5diiodotyroxin_ Bảy năm sau cấu trúc của thyroxin đã được xác định bởi Harington, và 1927 Harington và Barger đã tổng hợp hormon. _ Sau khi tách và xác định cấu trúc của thyroxin, người ta cho rằng tất cả hoạt tính hormon của tuyến giáp là do throxin. Tuy nhiên khi nghiên cứu cẩn thẩn người ta thay chế phẩm tuyến giáp có hoạt tính hơn thyroxin. Điều bí ẩn đã được giải thích bởi khám phá và chiết xuất tổng hợp triiodothyroxin bởi Gross, PittRivers và Roche (1952). Ngoài ra, Fink năm 1984 cũng chiết ra một hormon khác, đó là monoiodotyrosin: Triiodthyronin Monoiodothyrosin1.3 Liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lực:_ Hợp chết thế mono ở vị trí 3c mạnh hơn thế 2 lần ở 3’ và 5’.Vì thế, triiodothyronin thế 5 lần mạnh hơn thyroxin, trong khi 3’isopropyl3,5diiodothyronin 7 lần mạnh hơn._ Bản chất không gian của hormon giáp đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính hormon. Thyroxin tự nhiên dạng tả tuyền L () dạng hữu tuyền kém tác dụng 3 lần. Triiodothyronin_ Trong thyronin 2 vòng tạo thành góc 1200 ở cầu ether oxygen và tự do quay quanh trục._ Khi iod ở 3,5 nẳm cùng một mặt phẳng, sự quay của 2 vòng bị hạn chế, và chúng có khuynh hướng vuông góc các phần khác. Chính cấu trúc như vậy cho tác dụng tốt do phù hợp với receptor, nhưng cũng phải nói thêm rằng các yếu tố như mối quan hệ giữa thuốc và protein huyết tương, tốc độ đi vào nhân tế bào, và tốc độ chuyển hóa có thể ảnh hưởng đến hiệu lực hormon.1.4 Sinh tổng hợp hormon tuyến giáp:_ Hormon giáp được tổng hợp và dự trữ như một acid amin của thyroglobulin, một loại protein có kích thước lớn. Các bước tổng hợp, dự trữ và bài tiết của hormon bao gồm 2 quá trình chính: hấp thu iod và ghép đôi tạo hormon giáp._ Hấp thu ion iodid bởi tuyến giáp:Oxy hóa iodid bởi thyroid peroxydase một enzym sử dụng H2O2 làm tác nhân oxy hóa.2I I2Iodo hóa thyroxin thành thyroxin và các hormon khác. Cơ chế chính xác của quá trình iodid hóa thyroxin chưa rõ. Tuy nhiên Magnusson và cộng sự (1984) đã chứng minh sự xúc tác của một enzym liên kết (EOI). Ghép đôi tạo thyroxin và các hormon khác: quá trình này bao gồm quá trình oxy hóa (xúc tác vẫn là thyroid peroxydase) và ghép đôi nhờ một enzym cắt mạch và sau đó ghép đôi theo cơ chế gốc tự do. 1.5. Sự tiết và điều hòa hormon tuyến giáp:_ Thyroxin và triiodothyronin được tổng hợp và dự trữ trong thyroglobulin, phân giải protein là quá trình quan trọng để giải phóng thyroid hormon. _ Phân tử khối thyroglobulin là 660 kDa và chứa khoảng 300 carbohydrat và 5500 acid amin nhưng trong số đó chỉ có 2 đến 5 là thyroxin. Thyroglobulin bị phá vỡ bởi thiol endopeptidase với sự xúc tác bởi TSH. Thyroglobulin bị thủy phân monoiodotyrosin và diiodotyrosin được giải phóng._ Thyroid hormon được điều hòa bởi 2 hormon chính là thyroid stimulating hormon (TSH) và thyrotropinrelasing hormon (TRH).1.6. Liên quan giữa iod và chức năng giáp:_ Iod được đưa vào cơ thể qua thức ăn và nước uống. Iod được hấp thu qua ruột dưới dạng I, tuyến giáp nhanh chóng hấp thu I. Tuyến giáp giữ 13 lượng iod của cơ thể và khoảng 100mgngày. Qúa trình tập trung iod được kích thích bởi TSH và thioure. TSH giải phóng ra quá mức bình thường và thyroid trở nên tăng trưởng và phì đại gây bướu cổ.2. Một số hormon tuyến giáp chính.THYROXIN C15H11NANO4 x H2O(dạng khan)Tên khoa học: O(4Hydroxy3,5diiodophenyl)3,5diiodoLtyrosin.Phân biệt 3 dạng đồng phân của thyroxin:Đồng phân D thyroxin (Dextrothyroxin): thuốc giảm lipid.Đồng phân L thyroxin (Levothyroxin): có hiệu quả hormon giáp.Đồng phân racemic: có cả 2 tác dụng trên nhưng yếu hơn.Tính chất_ Bột kết tinh trắng, không tan trong nước và dung môi hữu cơ, tan trong kiềm. Chảy ở 234oC kèm theo phân hủy._ Dạng muối Na màu từ trắng tới vàng nâu hay hơi có màu hồng khi ở ngoài không khí, tan trong 700 phần nước và 300 phần alcol. Không tan trong ether, cloroform._ Khi đun nóng với dung dịch acid sulfuric loãng cho hơi iod màu tím bốc lên. _ Vô cơ hóa với Na2CO3 giải phóng I, định tính I bằng dung dịch AgNo3 hay phản ứng với nước clor hay nước javel giải phóng I2 cho màu nâu tím.Kiểm định Định tính: Các phản ứng hóa học Phổ UV cho cực đại owe 325 nmĐịnh lượng: Sắc ký khí Định lượng phần iod kết hợp Định lượng phần Na (dạng muối Na)Tác dụng dược lý_ Đồng phân Levothyroxin được dùng trong điều trị thiểu năng tuyến giáp, dùng trong thiểu năng giáp do tuyến yên hay dưới đồi. Levothyroxin khử thyrotropin trong bướu giáp và có thể dùng phối hợp với thuốc kháng để phòng sự phát triển của thiểu năng giáp hay bướu cổ. _ Thyroid hormon cùng với somatotropin điều hòa sự phát triển của xương và răng._ Thyroid hormon cũng làm giảm nồng độ cholesterol ở gan và máu có tác dụng trực tiếp lên trên nhiều hoạt động của các cơ quan._ Đối với bệnh nhân thiểu năng giáp thyroid hormon làm tăng chuyển hóa protein và carbohydrat, tân tạo đường, tăng tổng hợp protein. Sự giải phóng hormon giáp được kiểm tra bởi sự giải phóng của TRH từ vùng đồi và cơ chế feedback phụ thuộc nồng độ thyroid hormon. Chỉ định_ Levothyroxin dùng để điều trị thiểu năng tuyến giáp do bất cứ nguyên nhân nào, cũng dùng phối hợp với thuốc kháng giáp trạng trong điều trị Basedow.Chống chỉ định_ Bệnh nhân suy thận, có bệnh tim.Dạng dùng _ Viên nén 25,50,75,88,100,112,125,137,150,175,200,300 µg natri levothyroxin._ Bột pha tiêm 200,500mg.Liều dùng_ Tùy từng cá nhân tùy sự đáp ứng của từng người và tùy vào kết quả xét nghiệm._ Thiểu năng tuyến giáp: dùng bắt đầu với liều thấp và tăng dần tùy vào tình trạng tim mạch người bệnh. Lúc đầu thường là 50µg sau tăng thêm 25µg sau 23 tuần, tối đa 200µgngày._Dextrothyroxin được dùng để trị béo phì, giảm lipid huyết và giảm cholesterol huyết._ Cẩn thận khi sử dụng cho bệnh nhân có bệnh tim, gan, thận, đái đường, bệnh nhân có cơ địa dị ứng dextrothyroxin, phụ nữ có thai. 3. THUỐC KHÁNG GIÁP3.1. Sơ lược các chất kháng giáp_ Quá trình tổng hợp thyroxin được chia làm 4 giai đoạn:Gắn iod vào tuyếnOxy hóa I thành iod tự doTạo mono và diiodotyrozinGhép đôi 2 iodotyrozin thành thyroxin._ Một số lượng lớn các hợp chất có khả năng gây cản trở, trực tiếp hay gián tiếp sự tổng hợp hay tác dụng thyroid hormon. Có thể chia thành 4 nhóm:(1) Thuốc kháng giáp, các thuốc này ức chế trực tiếp sự tổng hợp thyroid hormon.(2) Thuốc ức chế ionic, ức chế sự vận chuyển iod.(3) Nồng độ cao của iod tự nó cũng làm giảm sự tiết thyroid hormon từ tuyến giáp và làm giảm tổng hợp hormon.(4) Iod phóng xạ phá hủy tế bào giáp trạng.3.2 Lịch sử các chất kháng giáp:_ Tìm ra được 2 chất gây ra bướu cổ là sulfaguanidin và phenylthioure từ sự theo dõi phát triển bướu cổ trên thỏ. Sulfaguanidin Phenylthioure_ Hai nhóm chất kháng giáp đã được tìm từ 1940:Dẫn chất thioure, bao gồm những chất hiện nay đang sử dụngDẫn chất anilin, gồm một số sulfamid có tác dụng ức chế thyroid hormon_ Các polyphenol như resorcinol, các chất này gây bướu cổ khu dùng làm chất lột da._ L5Vinyl2thiooxazolidon (goitrin) gây bướu cổ có trong bắp cải hay những cây họ chữ thập._ Khi lượng iod tăng cao cũng có tác dụng kháng giáp, điển hình là amiodaron. Amiodaron_ Thyopental và các thuốc hạ đường huyết sulfonylure có tác dụng antithyroid yếu trên động vật thực nghiệm, còn riêng tác dụng antithyroid trên người đã thấy ở dimercaprol, aminoglutethimid và muối lithium. Đây là thuốc giàu iod dùng điều hòa nhịp tim, nhưng lại có hiệu quả trên chức năng thyroid.3.3. Liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lý các chất kháng giáp_ Trong những chất tìm thấy có tác dụng kháng giáp phần lớn đều có nhóm: (SCN) isothiocyanat. Proyl thiouacil Carbimazol3.4. Cơ chế tác động_ Các thuốc kháng giáp ức chế sự tạo thyroid hormon bởi sự gắn iod vào tyrosin của thyroglobutin, chúng cũng ức chế sự gắn đôi iodotyrosin thành iodothyronin. Các thuốc này cản trở oxy hóa của ion iodid và idotyrosyl.3.5. Một số thuốc kháng giáp chínhPROPYL THIOURACIL C7H10N2OS_ Tên khoa học: 2,3Dihydro6propyl2thioxo4(1H)pyrimidion._ Tính chất:Bột kết tinh, tinh thể trắng hay màu kem nhạt không mùi.Hơi tan trong methanol, ethanol, rất ít tan trong ether, nước, tan trong dung dịch nước hydroxyd kiềm.Chảy ở 2172210C.Kiểm nghiệmĐịnh tính: Phổ UV, phổ IR.Tác dụng dược lý_ Propylthiouracil là dẫn chất thioure, khác với methimazol và những thuốc kháng giáp khác cả về cấu trúc và tính chất. So với methimazol, propylthiouracil có thời gian tác dụng ngắn hơn._ Propylthiouracil tác dụng trực tiếp lên trên quá trình tổng hợp thyriod hormon ở tuyến giáp, ức chế thyroid peroxidase, ức chế sự gắn iod vào thyroglobulin, iod bị chệch hướng ra khỏi thyroglobulin. Bên cạnh đó, propylthiouracil có thể cản trở oxy hóa iod ion và iodotyrosyl.Chỉ định_ Dùng trong bệnh Basedow và chuẩn bị phẩu thuật tuyến giáp.Tác dụng phụ_ Phát ban, mề đay, rụng tóc, tăn màu da.Tương tác thuốc_ Iod, iodid hay một số thuốc có chứa iod như amiodaron có thể đối kháng tác dụng của methimazol. Methimazol có thể làm tăng nồng độ digoxin, theophylin trong máu do làm giảm chuyển hóa.Dạng dùng _ Viên 25mg,50mg,100mg.Liều dùng_ Khởi đầu có thể 50100mg trong 8 giờ. Tối đa 500mgngày.METHIMAZOL N HS N CH3C4H6N2S_ Tên khoa học: 1,3Dihydro1methyl2Himidazol2thion.Tác dụng dược lýMethymazol ít có nguy cơ gây mất bạch cầu so với propylthiouracil, trừ tác dụng ức chế chuyển thyroxin T4 ngoại biên thành triiodothyronin (T3).Chỉ địnhCường giáp, miễn độc giáp.Tác dụng phụ_ Phát ban, mề đay, rụng tóc, đau đầu, buồn nôn, nôn._ Các dấu hiệu thường gặp là giảm bạch cầu (15% ở người lớn và 25% với trẻ em)._ Rối loạn chức năng gan có thể gặp khi điều trị bằng methymazol, đau khớp ở người lớn và đau cơ cũng gặp ở trẻ em._ Hư thận là tác dụng phụ ít gặp nhưng khi có triệu chứng cần ngừng thuốc ngay, bên cạnh đó khi dùng thuốc lâu dài có thể gây thiểu năng giáp.Chống chỉ định_ Phụ nữ có thai và cho con bú, người mắc bệnh gan, suy tủy xương, thận.Tương tác thuốc_ Iod, iodid hay một số thuốc chứa iod như amiodaron có thể đối kháng tác dụng của methymazol. Nó còn có thể làm tăng nồng độ digoxin, theophylin trong máu do làm giảm chuyển hóa.Dạng dùng _ Viên nén 5mg,10mg.Liều dùng_ Cường giáp: 15mgngày chia 3 lần_ Nhiễm độc giáp: 1510mgngày.
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG
BÁO CÁO HÓA DƯỢC
Bài 14 HORMON VÀ CÁC THUỐC ĐIỀU CHỈNH NỘI TIẾT
Trang 2Hormon tuyến yên và vùng dưới đồi
I Đại cương:
1.1 Giới thiệu về Hormon:
_ Danh từ Hormon từ chữ Hy Lạp “Harman” có nghĩa là kích thích, lần đầu tiên được đưa ra vào năm 1904 bởi Wiliam Bayliss và Ernest Staling để mô tả tác dụng của secretin một chất được sản xuất ở tá tràng, kích thích sự bài tiết dịch tụy
_ Giống các vitamin cũng là những chất có tác dụng xúc tác hay điều hòa những quá trình sinh lý của cơ thể, ở nồng độ rất thấp nhưng các hormon tác dụng và hủy nhanh chóng, ngoài ra hormon là chất do cơ thể tạo ra trong khi các vitamin không tự tạo ra
_ Gần đây người ta tìm ra những eicosanoid được tạo thành từ acid arachidonic có tác dụng như hormon nhưng lại tác dụng tại chổ mà không cần đổ vào máu như các
prostaglandin Do đó hiện nay định nghĩa hormon đã được mở rộng “Hormon là những chất được tiết ra từ những tế bào đặc hiệu và tác dụng lên receptor đặc hiệu”
1.2 Vai trò của hormon:
_ Tất cả các hormon đều đóng vai trò cực kì quan trọng đối với sự tồn tại và phát triển của cơ thể bởi vì tuy chỉ với một số lượng rất nhỏ, tồn tại trong thời gian rất ngắn các hormon đã có tác dụng rất mạnh trên quá trình chuyển hóa tham gia vào mọi quá trình hoạt động của cơ thể Khác với nhiều chất khác, chỉ một sự rối loạn nhỏ về hormon (thừa hay thiếu) đều dẫn đến những rối loạn lớn thậm chí rất nặng của cơ thể
_ Ví dụ: Thiếu insulin (<8mg/24h) gây đái tháo đường, thừa insulin (>8mg/24h) gây co giật thậm chí tử vong nếu như (>20mg/24h) Thiếu hormon tuyến giáp gây bướu cổ, thừa thì gây Basedow, thiếu hormon tuyến yên mắc bệnh lùn và thừa thì ngược lại
_ Hormon còn được sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác, đặc biệt là trong lĩnh vực nông nghiệp Nhiều thuốc kích thích tăng trưởng động, thực vật là những hormon Vì lí do trên
Trang 3nên các chế phẩm hormon ngày càng đóng vai trò quan trọng đối với đời sống và nhu cầu ngày càng lớn
1.3 Hormon tuyến yên và vùng dưới đồi
_ Tuyến yên sản xuất ra các hormon chi phối hoạt động của các tuyến nội tiết khác, tuy
nhiên tuyến yên lại chịu sự kiểm soát của các hormon vùng dưới đồi nên ở đây chúng ta xem xét các hormon tuyến yên trong mối liên quan với vùng dưới đồi
_ Vùng dưới đồi là trung tâm điều hòa của hệ thống nội tiết, nó nhận thông tin từ hệ thần kinh trung ương và tiết ra những hormon (hay những yếu tố khi chưa xác định được cấu trúc) điều hòa hoạt động của tuyến yên
_ Có 2 loại hormon là:
* Yếu tố giải phóng (RF: Releasing factor) kích thích tuyến yên giải phóng các hormon.
* Yếu tố ức chế (IF: Inhibiting factor) ức chế tuyến yên giải phóng các hormon.
Tất cả các sản phẩm của tế bào dưới đồi đều có cấu trúc polypeptid
Bảng 14.1 Các hormon và yếu tố vùng dưới đồi (Trang 16 SGK)
Bảng 14.2 Các hormon tuyến yên (Trang 17 SGK)
2 Một số hormon chính:
OXYTOCIN
(NH2) Cys-Tyr-Se-Glu(NH2) – Asp(NH2)-Cys-Pro-Leu-Gly(NH2)
CTHH: C43H66N2O12S2
Điều chế:
_ Oxytocin được Pierce chiết từ tuyến yên gia súc năm 1952 Đến năm 1953, Tuppy và Michl xác định được cấu trúc và tổng hợp toàn phần
Tính chất:
Trang 4_ Bột kết tinh trắng, tan trong nước, 1-butanol, 2-butanol.
[α]D22 : -26.20 (c=0.53)
Kiểm nghiệm:
_ Thử tinh khiết:
Peptid: phương pháp sắc ký lỏng cao áp
Độc tố của vi khuẩn
Độ vô trùng
_ Định lượng:
Bằng phương pháp sinh học:
*So sánh tác dụng hạ huyết áp của chế phẩm với oxytocin chuẩn trên gà đã gây mê
*So sánh tác dụng co tử cung chuột
*So sánh lượng sữa tiết ra từ chuột
Tác dụng dược lý:
_ Oxytocin là hormon tiết ra từ tế bào thần kinh vùng dưới đồi và dự trữ ở hậu yên _ Oxytocin đổ vào tĩnh mạch kích thích co thắt tử cung khi bắt đầu đẻ, có tác dụng kích thích co thắt tuyến vú nên được dùng kích thích tiết sữa dưới dạng thuốc bơm mũi Oxytocin được FDA cho dùng năm 1962
_ Đáp ứng của tử cung đối với oxytocin phụ thuộc vào giai đoạn của sản phụ Trong giai đoạn đầu, oxytocin chỉ tác dụng ở nồng độ rất cao, oxytocin tác dụng mạnh nhất ở giai đoạn cuối, kích thích cơ trơn tử cung bằng cách tăng tính thấm Na của màng sợi cơ Tác dụng của oxytocin cũng có thể thông qua prostaglandin vì những thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin đều làm giảm tác dụng oxytocin
_ Estrogen đóng vai trò trong đáp ứng oxytocin Khi nồng độ estrogen cao đáp ứng tăng
và ngược lại Progesteron lại đối kháng với tác dụng co tử cung của oxytocin Liều cao oxytocin làm giảm nhẹ cả huyết áp tâm trương và tâm thu thông qua sự giãn cơ trơn tim
Tăng co thắt tử cung, thúc đẻ
Chỉ định: Dùng điều trị xuất huyết khi mổ tử cung
Kích thích tiết sữa
Trang 5Tác dụng phụ:
*Nôn, buồn nôn, kháng lợi tiểu nên là tăng dịch huyết tương khi dùng liều cao
*Kích thích mũi khi đùng dạng thuốc nhỏ mũi
*Tăng bilirubin huyết, gây vàng da trên trẻ sơ sinh Có thể gây xuất huyết võng mạc
*Cẩn thận với những bệnh nhận đang dùng thuốc gây tê hay gây mê và những bệnh nhân
có các bệnh tim mạch vì có thể làm tăng bệnh
*Giảm fibrinogen huyết
Chống chỉ định:
*Thai bất thường
*Dạng dùng qua đường mũi chỉ dùng trong tuần đầu sau khi sinh
*Không dùng cho bệnh nhân kinh giật
*Chỉ sử dụng oxytocin khi có chỉ định rõ ràng
Tương tác thuốc:
*Có thể gây hạ huyết áp khi dùng với thuốc tê, mê
Dạng dùng:
*Ống tiêm 2ml có 2 IU
*Ống tiêm 1ml có 5 và 10IU
*Ống tiêm 10ml có 10IU
Liều dùng:
_ Kém co thắt tử cung khi chuyển dạ: tiêm truyền tĩnh mạch chậm 5 IU trong 500ml dung dịch glucose đẳng trương Chú ý kiểm soát tốc độ truyền
_ Xất huyết lúc sổ nhau, mất trương lực sau khi sinh: tiêm bắp 5-10 IU hay tiêm tĩnh mạch chậm
_ Mổ tử cung lấy thai: tiêm qua thành (intramurale) 10-15IU
HORMON TUYẾN GIÁP
I Đại cương:
Trang 61.1 Giới thiệu sơ lược tuyến giáp:
- Tuyến giáp sản xuất 2 loại hormon khác nhau: thyroxin và triiodothyronin.
Thyroxin và triiodothyronin là những hợp chất chứa iod hoạt tính sinh học gồm 2 chức
năng chính là phát triển cơ thể động vật và người, đặc biệt là trên hệ cơ xương và hệ thần kinh trung ương Trên người trưởng thành duy trì chuyển hóa cơ bản và có ảnh hưởng lên hầu hết tất cả chức năng của các cơ quan trong cơ thể Chuyển hóa hormon giáp chủ yếu
ở gan mặc dù tác dụng của nó ở tế bào và được điều hòa bởi hormon tuyến yên,
thyrotropin
Calcitonin là hormon có bản chất peptid và điều hòa chuyển hóa calci và phospho
Các bệnh về tuyến giáp gồm 2 dạng thiểu năng tuyến giáp gây ngừng phát triển bộ
xương, teo bộ phận sinh dục, giảm chuyển hóa cơ bản, sinh bướu cổ, cường tuyến giáp tăng trao đổi chất, lồi mắt, to tuyến giáp đó là triệu chứng của bệnh Basedow
1.2 Hormon tuyến giáp (thyroid hormon):
_ Hormon chính của tuyến giáp là amino acid chứa iod dẫn chất của thyroxin và tyrosin
COOH
NH 2 Thyronin
Trang 7COOH
NH 2
Tyrosin
Trang 8_ 1915 Kendall lần đầu tiên tách hai hormon có chứa iod dạng tinh thể từ tuyến giáp Tinh thể tách ra có hiệu quả sinh lý tương tự dịch chiết tuyến giáp đó là thyroxin và 3,5-diiodotyrosin:
COOH
NH 2
I
I
I
I
Thyroxin
HO
COOH
NH2 I
3,5-diiodotyroxin _ Bảy năm sau cấu trúc của thyroxin đã được xác định bởi Harington, và 1927 Harington
và Barger đã tổng hợp hormon
_ Sau khi tách và xác định cấu trúc của thyroxin, người ta cho rằng tất cả hoạt tính
hormon của tuyến giáp là do throxin Tuy nhiên khi nghiên cứu cẩn thẩn người ta thay chế phẩm tuyến giáp có hoạt tính hơn thyroxin Điều bí ẩn đã được giải thích bởi khám phá và chiết xuất tổng hợp triiodothyroxin bởi Gross, Pitt-Rivers và Roche (1952) Ngoài
ra, Fink năm 1984 cũng chiết ra một hormon khác, đó là monoiodotyrosin:
I
COOH
NH 2
I
I
Triiodthyronin
HO
COOH
NH2 I
Monoiodothyrosin
Trang 91.3 Liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lực:
_ Hợp chết thế mono ở vị trí 3c mạnh hơn thế 2 lần ở 3’ và 5’.Vì thế, triiodothyronin thế
5 lần mạnh hơn thyroxin, trong khi 3’-isopropyl-3,5-diiodothyronin 7 lần mạnh hơn _ Bản chất không gian của hormon giáp đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính hormon Thyroxin tự nhiên dạng tả tuyền L (-) dạng hữu tuyền kém tác dụng 3 lần
5'
6'
O '2
'3 HO
C
2
C COOH
2
I
I
Triiodothyronin _ Trong thyronin 2 vòng tạo thành góc 1200 ở cầu ether oxygen và tự do quay quanh trục _ Khi iod ở 3,5 nẳm cùng một mặt phẳng, sự quay của 2 vòng bị hạn chế, và chúng có khuynh hướng vuông góc các phần khác Chính cấu trúc như vậy cho tác dụng tốt do phù hợp với receptor, nhưng cũng phải nói thêm rằng các yếu tố như mối quan hệ giữa thuốc
và protein huyết tương, tốc độ đi vào nhân tế bào, và tốc độ chuyển hóa có thể ảnh hưởng đến hiệu lực hormon
1.4 Sinh tổng hợp hormon tuyến giáp:
_ Hormon giáp được tổng hợp và dự trữ như một acid amin của thyroglobulin, một loại protein có kích thước lớn Các bước tổng hợp, dự trữ và bài tiết của hormon bao gồm 2 quá trình chính: hấp thu iod và ghép đôi tạo hormon giáp
_ Hấp thu ion iodid bởi tuyến giáp:
*Oxy hóa iodid bởi thyroid peroxydase một enzym sử dụng H2O2 làm tác nhân oxy hóa
2I - I 2
*Iodo hóa thyroxin thành thyroxin và các hormon khác Cơ chế chính xác của quá trình iodid hóa thyroxin chưa rõ Tuy nhiên Magnusson và cộng sự (1984) đã chứng minh sự xúc tác của một enzym liên kết (E-OI)
Trang 10COOH
NH 2
HO
COOH
NH 2
I
HO
COOH
NH 2
I
+ I2
+1/2 I2
*Ghép đôi tạo thyroxin và các hormon khác: quá trình này bao gồm quá trình oxy hóa (xúc tác vẫn là thyroid peroxydase) và ghép đôi nhờ một enzym cắt mạch và sau đó ghép đôi theo cơ chế gốc tự do
HO
COOH
NH2 I
I
I
COOH
NH2
I
I I
I
1.5 Sự tiết và điều hòa hormon tuyến giáp:
_ Thyroxin và triiodothyronin được tổng hợp và dự trữ trong thyroglobulin, phân giải protein là quá trình quan trọng để giải phóng thyroid hormon
_ Phân tử khối thyroglobulin là 660 kDa và chứa khoảng 300 carbohydrat và 5500 acid amin nhưng trong số đó chỉ có 2 đến 5 là thyroxin Thyroglobulin bị phá vỡ bởi thiol endopeptidase với sự xúc tác bởi TSH Thyroglobulin bị thủy phân monoiodotyrosin và diiodotyrosin được giải phóng
_ Thyroid hormon được điều hòa bởi 2 hormon chính là thyroid stimulating hormon (TSH) và thyrotropin-relasing hormon (TRH)
1.6 Liên quan giữa iod và chức năng giáp:
_ Iod được đưa vào cơ thể qua thức ăn và nước uống Iod được hấp thu qua ruột dưới dạng I-, tuyến giáp nhanh chóng hấp thu I- Tuyến giáp giữ 1/3 lượng iod của cơ thể và khoảng 100mg/ngày Qúa trình tập trung iod được kích thích bởi TSH và thioure TSH giải phóng ra quá mức bình thường và thyroid trở nên tăng trưởng và phì đại gây bướu cổ
2 Một số hormon tuyến giáp chính.
THYROXIN
Trang 11O
HO I
I
H 2
C C
NH 2
H COOH x H 2 O
C 15 H 11 NANO 4 x H 2 O
(dạng khan)
Tên khoa học: O-(4-Hydroxy-3,5-diiodophenyl)-3,5-diiodo-L-tyrosin.
Phân biệt 3 dạng đồng phân của thyroxin:
Đồng phân D thyroxin (Dextrothyroxin): thuốc giảm lipid.
Đồng phân L thyroxin (Levothyroxin): có hiệu quả hormon giáp.
Đồng phân racemic: có cả 2 tác dụng trên nhưng yếu hơn.
Tính chất
_ Bột kết tinh trắng, không tan trong nước và dung môi hữu cơ, tan trong kiềm Chảy ở
234oC kèm theo phân hủy
_ Dạng muối Na màu từ trắng tới vàng nâu hay hơi có màu hồng khi ở ngoài không khí, tan trong 700 phần nước và 300 phần alcol Không tan trong ether, cloroform
_ Khi đun nóng với dung dịch acid sulfuric loãng cho hơi iod màu tím bốc lên
_ Vô cơ hóa với Na2CO3 giải phóng I-, định tính I- bằng dung dịch AgNo3 hay phản ứng với nước clor hay nước javel giải phóng I2 cho màu nâu tím
Kiểm định
Định tính: Các phản ứng hóa học
Phổ UV cho cực đại owe 325 nm
Định lượng: Sắc ký khí
Định lượng phần iod kết hợp
Định lượng phần Na (dạng muối Na)
Tác dụng dược lý
_ Đồng phân Levothyroxin được dùng trong điều trị thiểu năng tuyến giáp, dùng trong thiểu năng giáp do tuyến yên hay dưới đồi Levothyroxin khử thyrotropin trong bướu
Trang 12giáp và có thể dùng phối hợp với thuốc kháng để phòng sự phát triển của thiểu năng giáp hay bướu cổ
_ Thyroid hormon cùng với somatotropin điều hòa sự phát triển của xương và răng _ Thyroid hormon cũng làm giảm nồng độ cholesterol ở gan và máu có tác dụng trực tiếp lên trên nhiều hoạt động của các cơ quan
_ Đối với bệnh nhân thiểu năng giáp thyroid hormon làm tăng chuyển hóa protein và carbohydrat, tân tạo đường, tăng tổng hợp protein Sự giải phóng hormon giáp được kiểm tra bởi sự giải phóng của TRH từ vùng đồi và cơ chế feedback phụ thuộc nồng độ thyroid hormon
Chỉ định
_ Levothyroxin dùng để điều trị thiểu năng tuyến giáp do bất cứ nguyên nhân nào, cũng dùng phối hợp với thuốc kháng giáp trạng trong điều trị Basedow
Chống chỉ định
_ Bệnh nhân suy thận, có bệnh tim
Dạng dùng
_ Viên nén 25,50,75,88,100,112,125,137,150,175,200,300 µg natri levothyroxin
_ Bột pha tiêm 200,500mg
Liều dùng
_ Tùy từng cá nhân tùy sự đáp ứng của từng người và tùy vào kết quả xét nghiệm
_ Thiểu năng tuyến giáp: dùng bắt đầu với liều thấp và tăng dần tùy vào tình trạng tim mạch người bệnh Lúc đầu thường là 50µg sau tăng thêm 25µg sau 2-3 tuần, tối đa 200µg/ngày
Trang 13_Dextrothyroxin được dùng để trị béo phì, giảm lipid huyết và giảm cholesterol huyết _ Cẩn thận khi sử dụng cho bệnh nhân có bệnh tim, gan, thận, đái đường, bệnh nhân có
cơ địa dị ứng dextrothyroxin, phụ nữ có thai
3 THUỐC KHÁNG GIÁP
3.1 Sơ lược các chất kháng giáp
_ Quá trình tổng hợp thyroxin được chia làm 4 giai đoạn:
*Gắn iod vào tuyến
*Oxy hóa I- thành iod tự do
*Tạo mono và diiodotyrozin
*Ghép đôi 2 iodotyrozin thành thyroxin
_ Một số lượng lớn các hợp chất có khả năng gây cản trở, trực tiếp hay gián tiếp sự tổng
hợp hay tác dụng thyroid hormon Có thể chia thành 4 nhóm:
(1) Thuốc kháng giáp, các thuốc này ức chế trực tiếp sự tổng hợp thyroid hormon.
(2) Thuốc ức chế ionic, ức chế sự vận chuyển iod.
(3) Nồng độ cao của iod tự nó cũng làm giảm sự tiết thyroid hormon từ tuyến giáp và làm
giảm tổng hợp hormon
(4) Iod phóng xạ phá hủy tế bào giáp trạng.
3.2 Lịch sử các chất kháng giáp:
_ Tìm ra được 2 chất gây ra bướu cổ là sulfaguanidin và phenylthioure từ sự theo dõi phát
triển bướu cổ trên thỏ
H 2 N S
O 2
H C NH
NH 2
Sulfaguanidin
NH
NH 2
S
Phenylthioure _ Hai nhóm chất kháng giáp đã được tìm từ 1940:
Trang 14*Dẫn chất thioure, bao gồm những chất hiện nay đang sử dụng
*Dẫn chất anilin, gồm một số sulfamid có tác dụng ức chế thyroid hormon
_ Các polyphenol như resorcinol, các chất này gây bướu cổ khu dùng làm chất lột da _ L-5-Vinyl-2-thiooxazolidon (goitrin) gây bướu cổ có trong bắp cải hay những cây họ chữ thập
_ Khi lượng iod tăng cao cũng có tác dụng kháng giáp, điển hình là amiodaron
C (CH 2 ) 3 CH 3
I I
O(CH 2 ) 2 N(C 2 H 5 ) 2
O
Amiodaron _ Thyopental và các thuốc hạ đường huyết sulfonylure có tác dụng antithyroid yếu trên động vật thực nghiệm, còn riêng tác dụng antithyroid trên người đã thấy ở dimercaprol, aminoglutethimid và muối lithium Đây là thuốc giàu iod dùng điều hòa nhịp tim, nhưng lại có hiệu quả trên chức năng thyroid
3.3 Liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lý các chất kháng giáp
_ Trong những chất tìm thấy có tác dụng kháng giáp phần lớn đều có nhóm: (S-C-N-) isothiocyanat
NH
O
S
C 3 H 7
Proyl thiouacil
N
N
S
CH3
COOC H
Trang 153.4 Cơ chế tác động
_ Các thuốc kháng giáp ức chế sự tạo thyroid hormon bởi sự gắn iod vào tyrosin của thyroglobutin, chúng cũng ức chế sự gắn đôi iodotyrosin thành iodothyronin Các thuốc này cản trở oxy hóa của ion iodid và idotyrosyl
3.5 Một số thuốc kháng giáp chính
PROPYL THIOURACIL
NH
O
S
C3H7
C 7 H 10 N 2 OS
_ Tên khoa học: 2,3-Dihydro-6-propyl-2-thioxo-4(1H)pyrimidion.
_ Tính chất:
*Bột kết tinh, tinh thể trắng hay màu kem nhạt không mùi
*Hơi tan trong methanol, ethanol, rất ít tan trong ether, nước, tan trong dung dịch nước hydroxyd kiềm
*Chảy ở 217-2210C
Kiểm nghiệm
Định tính: Phổ UV, phổ IR.
Tác dụng dược lý
_ Propylthiouracil là dẫn chất thioure, khác với methimazol và những thuốc kháng giáp khác cả về cấu trúc và tính chất So với methimazol, propylthiouracil có thời gian tác dụng ngắn hơn
_ Propylthiouracil tác dụng trực tiếp lên trên quá trình tổng hợp thyriod hormon ở tuyến giáp, ức chế thyroid peroxidase, ức chế sự gắn iod vào thyroglobulin, iod bị chệch hướng
ra khỏi thyroglobulin Bên cạnh đó, propylthiouracil có thể cản trở oxy hóa iod ion và iodotyrosyl
Chỉ định