4 dieu tri dich và mien dich trong ung thu 16 02 2020

Điều trị đích: Tác động trực tiếp vào đích là tế bào khối u Điều trị miễn dịch: điều trị gián tiếp, thông qua hệ thống miễn dịch của cơ thể người bệnh tế bào T… để tiêu diệt tế bào và

ĐIỀU TRỊ ĐÍCH, ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH ỨNG DỤNG SINH HỌC PHÂN TỬ TRONG UNG THƢ

GS TS Mai Trọng Khoa

Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu

Bệnh viện Bạch Mai

Tình hình ung thư trên thế giới

(tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong)

Theo Globocan 2018: mỗi năm TG có trên 18 triệu người mới mắc ung thư và trên 9,5 triệu người tử vong

Tình hình ung thƣ tại Việt Nam (tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong)

Việt Nam (2018) mỗi năm có 165.000 ca mới mắc và 115.000 ca tử vong

MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

 PP tại chỗ: - Phẫu thuật (mở, nội soi…), bảo tồn, tạo hình…

 Xạ trị: Xạ trị 3D, IMRT, SBRT, VMAT, …; mô phỏng xạ trị bằng PET/CT, cấy

hạt phóng xạ, SIRT…

 Hóa trị, Nội tiết: thuốc hóa chất thế hệ mới

 Điều trị đích: kháng thể đơn dòng, kháng thể đơn dòng gắn phóng xạ, thuốc

phân tử nhỏ, miễn dịch phóng xạ

 Điều trị miễn dịch sinh học: Kháng PD1, Kháng PDL1, kháng CTLA-4

Điều trị đích: Tác động trực tiếp vào đích là tế bào khối u

Điều trị miễn dịch: điều trị gián tiếp, thông qua hệ thống miễn dịch của cơ thể người bệnh (tế bào T…) để tiêu diệt tế bào và khối u

 Tác động vào các đích tế bào: trên bề mặt tế bào u hoặc con đường tín hiệu trong tế bào

 Tăng cường khả năng phát hiện, nhận diện tế bào u để tiêu diệt

 Thay đổi yếu tố vi môi trường giúp tăng khả năng tiêu diệt tế bào u

 Sử dụng các tế bào đã được biến đổi để tiêu diệt tế bào u

 Hậu quả: làm giảm sự tăng sinh và phát triển tế bào u, gây ly giải tế bào u

và gây chết tế bào theo chương trình…

ĐIỀU TRỊ ĐÍCH (Targeted therapy) và ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH (Immunotherapy)

ĐIỀU TRỊ ĐÍCH

Targeted therapy

(Kháng thể đơn dòng, Phân tử nhỏ)

Điều trị theo từng cá thể (personalized medicine)

Nhóm bệnh nhân

Thuốc có độc tính

nhƣng có hiệu quả

Thuốc có độc tính nhƣng KHÔNG có

 Tác động vào các phân tử đặc hiệu (các đích phân tử - molecular

targets) cần thiết cho quá trình sinh ung thƣ và phát triển khối u

 Tác động vào các thụ thể nằm trên màng tế bào hoặc trong tế

bào

 2 nhóm chính: Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies) và

các phân tử nhỏ (small molecules)

Liệu pháp trúng đích trong điều trị ung thƣ: 2 nhóm

Tyrosine kinase

1 Nhóm thuốc là Kháng thể đơn dòng:

 Do một dòng (clone) tế bào B sản xuất ra kháng lại một quyết định

kháng nguyên (epitope) duy nhất

 Cơ chế tác động: Các thuốc dạng kháng thể đơn dòng kháng thụ thể

đặc hiệu trên tế bào ung thư, ví dụ: kháng lại các thụ thể đặc hiệu trên

tế bào bệnh lymphoma thì đa số sẽ gây chết tế bào theo 3 cơ chế sau:

ĐIỀU TRỊ ĐÍCH (tiếp)

Cơ chế tác dụng

Gây độc tế bào qua trung gian tế bào

Tiêu tế bào B

qua trung gian bổ thể

Chết tế bào theo lập trình

Maloney D Semin Oncol 2005;32(Suppl 1):S19-26

KHÁNG THỂ ĐƠN DÕNG

1. Kháng thể đơn dòng: 1 số KTĐD đƣợc sử dụng trong lâm sàng

ĐIỀU TRỊ ĐÍCH (tiếp)

Bevacizumab Yếu tố tăng sinh mạch máu VGFR UTP KTBN, UT ĐTT…

Cetuximab Yếu tố tăng sinh biểu mô EGFR UTĐTT, UT đầu cổ

Brentuximab CD30 Hodgkin và Non-Hodgkin có

CD30 (+)

1 Kháng thể đơn dòng:

Obinutuzumab (Gazyva), Ofatumumab (Arzerra)…

Hodgkin tế bào B, CD 20 dương tính

+ Dùng kết hợp với các phác đồ hóa chất

+ Điều trị duy trì: trường hợp u lympho không Hodgkin thể nang, tế bào

B, CD 20 dương tính, duy trì liên tục 2 năm sau liệu trình hóa trị tấn

công

+ Bệnh Hodgkin thể mô bệnh học giàu lympho bào, có CD20 + tái phát, tồn tại dai dẳng sau điều trị hóa chất, ghép tế bào gốc tự thân

ĐIỀU TRỊ ĐÍCH (tiếp)

1 Kháng thể đơn dòng:

kháng thể đơn dòng kháng CD52 trên bề mặt tế bào lymphoma

điều trị bệnh bạch cầu lympho mạn tính dòng B

ĐIỀU TRỊ ĐÍCH (tiếp)

1 Kháng thể đơn dòng:

(anaplastic large cell lymphoma) hoặc một số thể lymphoma dòng T

có CD30 dương tính; điều trị bệnh Hodgkin có CD30 dương tính

ĐIỀU TRỊ ĐÍCH (tiếp)

Bệnh nhân: L T H, nữ 61 tuổi

Vào viện: tháng 1 năm 2016

Lý do: sau mổ u hốc mắt phải

Diễn biến bệnh: trước vào viện 1 tháng bệnh nhân xuất hiện khối u vị trí hốc mắt phải  khám được sinh thiết u hốc mắt chẩn đoán: u lympho ác tính không Hodgkin  TT YHHN & UB, BV Bạch Mai

CA LÂM SÀNG 1: ĐT ĐÍCH VỚI RITUXIMAB

 Cận lâm sàng:

-Chụp MRI sọ não: không thấy khối u bất thường sọ não và hốc mắt

- Chụp PET/CT:

– Phần mềm thành ngoài hốc mắt phải có tổ chức KT 0,7x0,4cm, SUV 3,0

– Hạch dưới carina 2,8x3,2 cm, SUV 9,94, hạch rốn phổi phải 1,2 cm, SUV 4,83

– Nhiều hạch hố chậu, hạch ổ bụng tạo thành khối lớn 8,5x5,1x6,2 cm SUV 13,1

Huyết tủy đồ: không có xâm lấn tủy xương

Mô bệnh học, hóa mô miễn dịch:

U lympho không Hodgkin, tế bào B lan tỏa, CD 20 dương tính

hạch, giai đoạn IIIE, nhóm nguy cơ cao

CA LÂM SÀNG 1

Chụp PET/CT: 10/1/2016

Phần mềm thành ngoài hốc mắt phải có tổ chức KT 0,7x0,4cm, SUV 3,0

Chụp PET/CT: 10/1/2016

• Hạch dưới carina 2,8x3,2 cm, SUV 9,94,

hạch rốn phổi phải 1,2 cm, SUV 4,83

• Nhiều hạch hố chậu, hạch ổ bụng tạo thành

khối lớn 8,5x5,1x6,2 cm SUV 13,1

 Điều trị cụ thể trên bệnh nhân

Phác đồ CHOP-R chu kỳ 21 ngày, 8 chu kỳ Cyclophosphamid 750 mg/m2 ngày 1

Doxorubicine 50 mg/m2 ngày 1 Vincristin 1,4 mg/m2 ngày 1

Methylprednisolon 40 mg/m2 ngày 1-5

Rituximab (Mabthera) 375 mg/m2 ngày 1

CA LÂM SÀNG

CA LÂM SÀNG

Chụp PET/CT sau điều trị:

8/2016

Bệnh nhân lui bệnh hoàn

toàn: không có tăng hấp thu

FDG bất thường

Trước điều trị

CA LÂM SÀNG

Sau điều trị

CA LÂM SÀNG 1: ĐT VỚI RITUXIMAB

 Kết quả điều trị

• Sau 8 chu kz CHOP-R

• không có tác dụng phụ nặng, hạ bạch cầu độ I có hồi phục

2 Nhóm thuốc phân tử nhỏ:

Các thuốc phân tử nhỏ là các thuốc tác động bên trong màng tế bào, thường có đuôi là “ib”

ĐIỀU TRỊ ĐÍCH (tiếp)

Cơ chế tác dụng của TKI

1 Avila MA, et al Oncogene 2006;25:3866–84

2 Liu L, et al Cancer Res 2006;66:11851–8

3 Semela D, et al J Hepatol 2004;41:864–80

4 Wilhelm SM, et al Cancer Res 2004;64:7099–109

HGF = hepatocellular growth factor

PDGF(R) = platelet-derived growth factor (receptor)

VEGF(R) = vascular endothelial growth factor (receptor)

trưởng của tế bào khối u, giảm sinh mạch, đưa tế bào u chết theo

chương trình

TB khối u TB biểu mô mạch máu

29/6/2020

Điều trị đích: Các thuốc thường dùng trong lâm sàng

Bevacizumab Avastin VEGF

Cetuximab Erbitux EGFR

Crizotinib Xalkori ALK

Erlotinib Tarceva EGFR

Gefitinib Iressa EGFR

Sorafenib Nexavar VEGF, PDGF

Sunitinib Sutent CD117, VEGF, PDGF

Imatinib Glivec PDGF, bcr-Abl

Afatinib Giotrif EGFR

Osimertinib Tagrisso EGFR (T790M)

ĐIỀU TRỊ ĐÍCH TRONG UNG THƢ PHỔI KHÔNG TB NHỎ

Thế hệ 1

Thế hệ 2

Thế hệ 3

TT YHHN-UB BV Bạch Mai đã triển khai ĐT đích từ 2007 :

- H ơn 6200 case được ĐT đích trong đó:

+ 4200 case được ĐT đích phân tử nhỏ + Hơn 2000 case ĐT đích bằng kháng thể đơn dòng

- Hiệu quả ĐT tốt

- Là ph ương pháp an toàn, ít tác dụng phụ

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ĐÍCH TẠI TT YHHN - UNG BƯỚU BV BẠCH MAI

Ca lâm sàng 2: Điều trị đích với thuốc phân tử nhỏ:

Erlotinib

• BN Nguyễn M H, nam 52 T

• 1/2015: Đau đầu, đi lại mất thăng bằng  BV ĐHY chẩn đoán

UT phổi phải, di căn não, u não kt lớn PT lấy u não TT UB

Hình ảnh chụp CT phổi

Khối u thùy trên phổi phải,

KT 2x2,5

cm, bờ tua gai

Hình ảnh MRI sọ não

Ca Lâm sàng ung thư phổi

• Chẩn đoán: K phổi phải di căn não 3 ổ

• Giai đoạn IV

• Mô bệnh học: Ung thư biểu mô tuyến, ĐB EGFR (+)

 Điều trị:

- Điều trị đích với Erlotinib 150 mg/ ngày

- Xạ phẫu bằng dao gamma quay tổn thương thứ phát tại não

Hình ảnh lập kế hoạch xạ phẫu

Hình ảnh lập kế hoạch xạ phẫu

Trước ĐT: U thùy trên phổi

Trước ĐT: U thùy trên phổi phải kt 1,5 * 2 cm nhiều tổn thương dải rác tròn nhỏ phổi trái

Sau ĐT: u tan hết, chỉ còn dạng

xơ, các tt nhỏ biến mất

Sau ĐT Erlotinib 14 tháng

Hình ảnh MRI sọ não sau điều trị

Không thấy tổn thương tại thùy chẩm sau xạ phẫu và điều trị Erlotinib 14 tháng

Hình ảnh MRI sọ não sau điều trị

Trước ĐT: Tổn thương não thùy chẩm

Sau ĐT: Không thấy tổn thương tại thùy chẩm sau xạ phẫu và điều trị Erlotinib 14 tháng

Hình ảnh MRI sọ não sau điều trị

dương trái trước điều trị

BN N H H, nam, 66 tuổi

Vào viện: 4/ 2013

Lý do vào viện: đau hạ sườn phải, gầy sút

Bệnh sử: 2/ 2013, đau HSF, ăn kém, gầy sút

SA ổ bụng: u gan/ gan xơ

Ca lâm sàng 3: ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN VỚI SORAFENIB

- Khối u gan HPT 8, KT 4,0x4,5 cm, ngấm thuốc nhanh thì ĐM, giảm

nhanh thì TM, tổn thương có dạng viền sau tiêm, trung tâm có hoại tử

-Kèm theo huyết khối TMC

Alpha FP thấp 14,1 u/ml  ST u gan dưới HD của SA: UTBM tế bào gan

- Viêm gan virus B hoạt động

- Xơ gan, Child-Pugh A

- Tăng huyết áp

CHẨN ĐOÁN

HƯỚNG XỬ TRÍ

 ĐT nội khoa, nâng cao thể trạng, chức năng gan

 ĐT Viêm gan virus: Baraclude 0,5 mg, ngày 1 viên

 ĐT Cao huyết áp: Amlor 5 mg/ ngày

 ĐT Ung thư gan theo phác đồ: nút mạch hóa chất 2 lần

 ĐT toàn thân Sorafenib 400 mg/ ngày







Hiện tại 6 năm (đang ĐT ngoại trú) với Sorafenib

 Không đau HSF, ăn uống được

- U giảm nhiều kích thước còn 2x2 cm, không còn tăng sinh mạch

- Huyết khối TMC: tan hết

Trước ĐT: Đau HSF, gầy yếu

U KT 4,0x4,5 cm, huyết khối TMC

còn 2 cm, không phát triển, hết huyết khối TMC

ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH UNG THƢ

Immunotherapy

MIỄN DỊCH UNG THƯ LÀ MỘT PHƯƠNG PHÁP

ĐIỀU TRỊ MỚI VỚI NHIỀU HỨA HẸN

• Miễn dịch ung thư là phương pháp điều trị khác biệt so với các phương pháp trước đó: do sử dụng các khả năng tự nhiên của hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để chống lại ung thư

• Liệu pháp miễn dịch ung thư tác động vào hệ thống miễn dịch của

cơ thể để chống lại ung thư chứ không tác động trực tiếp vào khối u

2 Borghaei H, Smith MR, Campbell KS Eur J Pharmacol 2009;625:41-54

1 DeVita VT, Rosenberg SA N Eng J Med 2012:366:2207-2214

Lịch sử điều trị miễn dịch trong ung thư

- 1990, Allison phát hiện protein có tên CTLA-4, có vai trò như một cái

phanh không cho tế bào T tấn công các tế bào ung thư Allison đưa ra thuật ngữ mới là "checkpoint inhibitor" hay "điểm ức chế”

- 1992, nhóm của Honjo phát hiện protein khác trên tế bào T, cũng có

chức năng như CTLA-4 và đặt tên cho nó là PD-1 (viết tắt từ chữ programmed cell death)

ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH

ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH (tiếp)

Cơ chế điều trị miễn dịch ung thƣ

Phía trên cùng bên trái: Để hoạt hoá tế bào T thì các thụ cảm (receptor) của tế bào T cần gắn vào các cấu trúc của các tế bào trình diện KN (Antigen presenting cell, APC) để phát hiện ra các “yếu tố ngoài cơ thể” (“non-self”) Quá trình này cũng cần có một protein khác đóng vai trò xúc tác/tăng tốc độ cho tế bào T (T-cell accelerator) CTLA- 4 hoạt động như một cái phanh (brake) kìm hãm chức năng của protein xúc tác/tăng tốc độ này

Phía dưới cùng bên trái: Kháng thể (màu xanh lá cây) chống lại CTLA- 4 ức chế chức năng phanh của protein này giúp cho tế bào T hoạt hoá và tấn công tế bào UT

Phía trên cùng bên phải: PD-1 (màu vàng)

là một loại phanh kìm hãm tế bào T khác kìm hãm sự hoạt hoá của tế bào này Trên bề mặt tế bào ung thư có PD-L1 (màu xám) gắn đặc hiệu với PD-1 và làm bất hoạt tế bào T, giúp tế bào ung thư trốn thoát hệ thống MD của cơ thể

Phía dưới cùng bên phải: KT chống lại PD-1 (màu xanh lá cây) ức chế chức năng phanh của protein này giúp cho tế bào T hoạt hoá và tấn công tế bào ung thư với hiệu quả rất cao

Điều hòa Miễn dịch qua điểm kiểm soát PD1

1 Keir ME et al Annu Rev Immunol 2008;26:677-704;

2 Pardoll DM Nat Rev Cancer 2012;12:252-64

PD-1, PD-L1, PD-L2 là gì ?

• PD-1 là thụ thể điều hòa (-) biểu hiện chủ yếu trên bề mặt lympho T đã hoạt hóa 1

• Các PD-L1 và PD-L2 (có ở

TB ung thƣ) gắn với PD-1

sẽ ức chế hoạt động chức năng của lympho T 1

• Tế bào ung thƣ và Đại thực bào biểu hiện PD-L1, gây ức chế sự giám sát miễn dịch qua đó tạo điều kiện cho khối u phát triển 2

Tế bào T

Tế bào khối u

Điều trị miễn dịch (Immunotherapy): PD-1 và PD-L1

ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH (tiếp)

• Xét nghiệm PD-L1 có giá trị định hướng điều trị và dự báo

kết quả điều trị khi sử dụng liệu pháp miễn dịch

• TMB (Tumor Mutational Burden): dự báo đáp ứng với điều

trị miễn dịch

Các xét nghiệm sinh học đánh giá PD-L1

Các liệu pháp miễn dịch đã đƣợc phê duyệt

• Ức chế PD-1

– Nivolumab (BMS-936558) – Pembrolizumab (MK-3475)

• Ức chế PD-L1

– Atezolizumab (MPDL3280A) – Durvalumab (MEDI4736)

– Avelumab (MSB0010718C)

• Ức chế CTLA-4

– Ipilimumab – Tremelimumab

Đã được FDA phê chuẩn cho NSCLC (2015)

Việt Nam: Pembrolizumab (Keytruda), Atezolizumba (Tecentriq)

2016

ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH TẠI BV BẠCH MAI

2015: Bệnh viện Bạch Mai (Mai Trọng Khoa và CS) đã thực hiện nhiều thử nghiệm lâm sàng quốc tế, đa trung tâm về điều trị miễn dịch sinh học mang lại kết quả rất khả quan:

 Nghiên cứu PEARL: về điều trị bước 1 sử dụng Durvalumab

 Nghiên cứu AZ Pacific: về điều trị ung thư phổi với MEDI4736

 Nghiên cứu Mystic: phối hợp Durvalumab và Tremelimumab

 Đối với ung thư đầu cổ:

Có nghiên cứu KESTREL về sử dụng miễn dịch sinh học MEDI4736 với Tremelimumab cho bệnh nhân ung thư đầu cổ tế bào vẩy tái phát

ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH TẠI BV BẠCH MAI

 3/2017: FDA phê duyệt Pemprolizumab (Keytruda) cho điều trị bệnh Hodgkin  5/2017 Trung tâm YHHN&UB-BV Bạch Mai đã điều trị cho bn Hodgkin 16 tuổi đầu tiên ở Việt Nam

 TT YHHN và UB đã điều trị miễn dịch cho 29 BN, gồm:

ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH TẠI BV BẠCH MAI

UT phổi không tế bào nhỏ (KTBN) có PD-L1 trên 50% bước

1 với điều trị thuốc miễn dịch đơn chất

ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH TẠI BV BẠCH MAI

UT phổi KTBN điều trị Hóa chất kết hợp Miễn dịch

ĐIỀU TRỊ MIỄN DỊCH TẠI BV BẠCH MAI

 Kết quả ban đầu cho thấy thuốc có kết quả rất tốt nếu được lựa chọn, chỉ định đúng (PD-L1 (+) >50%, bước 1), hoặc phối hợp hóa chất - miễn dịch

 Thuốc tương đối an toàn, dễ dung nạp (trong 29 trường hợp điều trị, có 1 trường hợp viêm gan độ 3, 1 trường hợp viêm màng bồ đào)

Ca lâm sàng điều trị miễn dịch bước 1

• Chẩn đoán:

• Ung thƣ phổi loại biểu mô tuyến giai đoạn T4N3M1a (IV)

EGFR (-), ALK (-) PD-L1 + 90%

Ca lâm sàng điều trị miễn dịch bước 1

Trước ĐT: Khối u thùy trên phổi phải 31x34 mm, bờ tua gai, di căn 2 phổi

Sau ĐT: Các khối u giảm nhiều về kích thước, BN hết ho máu, đỡ đau ngực

Ca lâm sàng điều trị miễn dịch bước 2

• BN nam, 71 T

• Địa chỉ: Hà Nội

• Lý do vào viện: Ho, đau ngực phải

• 8/2017: Ho, đau ngực phải  BV TW khám, chụp CT phát hiện u

phổi

• Nội soi PQ: u thùy trên phổi phải  Sinh thiết

• MBH: Ung thư biểu mô tuyến, EGFR (-), ALK (-)

Tiền sử:

+ 4 lần đặt stent ĐMV, cao HA, tăng mỡ máu + Tiền sử Ung thư đại tràng đã PT + HC từ năm 2011 ổn định

Hình ảnh CT ngực

Khối u thùy trên phổi phải KT 32x46 mm, bờ tua gai Có các nốt tổn thương phổi cùng bên

cùng bên

• Chẩn đoán: Ung thƣ phổi phải di căn phổi cùng bên

• Giai đoạn IV

• Mô bệnh học: Ung thƣ biểu mô tuyến, EGFR (-), ALK(-)

• TS đặt Sent vành 4 lần- Suy thận II – Tăng HA - Tăng mỡ máu

Sau ĐT 10 tháng Alimta: u tan hết, chỉ còn dạng xơ Không thấy các tổn thương di căn Không thấy tổn thương mới

Các triệu chứng LS hết, BN sinh hoạt bình thường Các bệnh lý kèm theo ổn định

Sau ĐT HC duy trì 10 tháng