Chấn thương cột sống gây nên những thương tổn của xương, dây chằng, đĩa đệm cột sống, tổn thương thần kinh tạm thời hoặc vĩnh viễn cho bệnh nhân. Các tổn thương thần kinh bao gồm liệt vận động, cảm giác, rối loạn cơ tròn (liệt tứ chi, liệt hai chân, đại tiểu tiện không tự chủ, liệt cơ hô hấp…) là những hậu quả rất phổ biến và nặng nề thường thấy trên lâm sàng.
Trang 1Nguyễn Đình Hoà, Nguyễn Lê Bảo Tiến, Đinh Ngọc Sơn,
Nguyễn Hoàng Long, Nguyễn Văn Thạch
Nguyen Dinh Hoa,
Nguyen Le Bao Tien,
Dinh Ngoc Son,
Nguyen Hoang Long,
Nguyen Van Thach
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG GHÉP TẾ BÀO GỐC TỦY XƯƠNG TỰ THÂN TRONG ĐIỀU TRỊ CHẤN THƯƠNG CỘT SỐNG LIỆT TỦY HOÀN TOÀN TẠI BỆNH VIỆN VIỆT ĐỨC
THE RESULTS OF SPINAL CORD INJURY THERAPY USING MESENCHYMAL STEM CELLS DERIVED FROM BONE MARROW TISSUE AT VIET DUC HOSPITAL
ASTRACT
Spinal cord injury (SCI) is a severe neurological disease An effective strategy for the treatment of SCI is urgently required Stem cell transplantation has emerged as a viable therapeutic option with great potential for restoring neurological function lost following SCI From 2012 to 20116, a total of 42 SCI patients were enrolled in a Vietnamese-German Hospital All patients completed and signed informed consent prior to autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation and were divided equally in treatment
21 cervical group and 21 thoracis group Research continues to be long-term monitoring (24 months) Analysis of subsequent treatment results indicated significant improvements in sensory, motor and autonomic nerve function
as assessed by the AIS, enhanced MRI, Barthel activities of daily index
In treatment group, 6 months after transplantation, eight patients 16.6 % ( cervical group) and 14.28% (Thoracis group) improved from AIS A to AIS
B, 9.5% improved from AIS A to AIS C, 12 months after transplantation, and one patients cervical (4.8%) improved from AIS C to AIS D The most common adverse event, 20% reported back pain, 4.8% recorded headache and disappeared within 24–48 h without treatment, 5% reported fever (not recorded meningitis) and 7.1% reported uneasiness
Keywords: acute spinal cord injury, Autologous Adipose Tissue derived
Mesenchymal Stem Cells, thoracic and lumbar spinal cord injury, transplantation
I ĐẶT VẤN ĐỀ
CTCS (CTCS) gây nên những thương tổn của xương,
dây chằng, đĩa đệm cột sống, tổn thương thần kinh tạm
thời hoặc vĩnh viễn cho bệnh nhân Các tổn thương thần
cơ hô hấp…) là những hậu quả rất phổ biến và nặng nề thường thấy trên lâm sàng Hàng năm có khoảng 40 ca CTCS mới trong một triệu dân hoặc tổng số có khoảng
12000 ca CTCS tại Mỹ Bệnh nhân nam giới chiếm đa
Trang 2TẠP CHÍ CHẤN THƯƠNG CHỈNH HÌNH VIỆT NAM - SỐ ĐẶC BIỆT - 2016
với nguyên nhân chính là tai nạn giao thông và ngã cao
Tổn thương đụng dập tủy chiếm 70% [9], [10] Tại Việt
Nam, CTCS gặp chủ yếu do tai nạn lao động và tai nạn
giao thông với độ tuổi trung bình khoảng 35-40 có thể
chiếm đến 80%, đây là lực lượng lao động chính của xã
hội [3],[8]Trong vài năm trở lại đây, những nghiên cứu
về ứng dụng tế bào gốc(TBG) trong điều trị bệnh đã thu
hút được sự quan tâm rất lớn trong giới y học trong và
ngoài nước Nhiều bệnh lý thuộc nhiều chuyên nghành
khác nhau đã được điều trị bằng TBG với kết quả rất khả
quan, trong đó có bệnh CTCS Với đặc tính có khả năng
tự tái tạo và biệt hóa thành những tế bào chuyên biệt,
đa dòng trong những điều kiện nhất định như tế bào cơ,
xương, sụn, da, tế bào thần kinh…TBG được xem như là
nguồn “nguyên liệu” dự trữ, giúp cơ thể sửa chữa, tái tạo,
thay thế những mô, tổ chức bị tổn thương [4],[8],[10]
II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
42 bệnh nhân CTCS cổ, ngực, thắt lưng được lựa chọn theo các tiêu chuẩn nghiên cứu chia làm hai nhóm điều trị: 21 cột sống cổ và 21 cột sống ngực, tất cả được làm các xét nghiệm kiểm tra cần thiết trước khi cấy ghép Bệnh nhân được phẫu thuật theo phương pháp kinh điển cố định cột sống giải ép, ghép xương và được ứng dụng ghép tế bào gốc trực tiếp vào vùng tổn thương theo các quy trình chuẩn ở 4 vị trí trên tổn thương, giữa tổn thương, dưới tổn thương và dưới màng cứng Sau 1,
3, 6 tháng bệnh nhân sẽ được tiêm nhắc lại lần 2,3,4 Đánh giá kết quả 3 tháng và 6 tháng bằng thang điểm AISA, SF36, MRI
III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Kết quả điều trị 3.1.1 Kết quả trên lâm sàng
3.1.1.1 Phục hồi thần kình qua thang điểm AIS
Bảng 3.3 Phục hồi thần kinh sau ghép 12 tháng Tình trạng thần kinh Khi khám lại sau 12 tháng Tổng
Bảng 3.4 Phục hồi thần kinh trong nhóm can thiệp sau ghép 12 tháng
3.1.1.2 Kết quả lâm sàng cải thiện trên các thang điểm
Bảng 3.5 Thay đổi chất lượng cuộc sống theo thang điểm SF36
Trang 33.1.2.1 Thay đổi trên cộng hưởng từ
Bảng 3.6 Đánh giá kết quả trên MRI trong nhóm điều trị theo thời gian
Trước tiêm 59.80 ± 3.66 6.27 ± 0.45 33.94 ± 2.70 35.82 ± 2.80
3 tháng 48.55 ± 3.25 7.76 ± 0.40 21.86 ± 1.99 20.81 ± 1.83
6 tháng 37.62 ± 2.87 8.45 ± 0.36 13.01 ± 1.37 14.50 ± 1.52
12 tháng 35.96 ± 2.58 8.37 ± 0.39 12.30 ± 1.20 14.65 ± 1.36
Bảng 3.7 So sánh kết quả MRI của 2 nhóm CTCS cổ và CTCS Ngực – Thắt lưng
tại thời điểm 3 tháng sau điều trị
CTCS cổ 49.88 ±
5.14
7.70
± 0.51
19.88
± 2.60
18.34
± 2.76
CTCS Ngực – Thắt lưng 51.00 ±
4.06
7.18
± 0.55
25.28 ± 3.19
27.44
± 2.99
3.2 Tính an toàn
Bảng 3.10 Đánh giá tính an toàn của các phương thức cấy ghép TBG
Phương thức
ghép Thời điểm
Tác dụng phụ
Bồn chồn Sốt Phát ban
Co thắt phế quản
Tăng nhịp tim
Đau đầu lưng Đau Buồn nôn
Tiêm trực tiếp
vào vùng tổn
thương, và
khoang nhện
Ngay sau chấn thương, đồng thời với can thiệp cố định cột sống
Tiêm vào cột
sống thắt lưng
L2
30 ngày và 45 ngày sau mũi
Truyền tĩnh
Trang 4TẠP CHÍ CHẤN THƯƠNG CHỈNH HÌNH VIỆT NAM - SỐ ĐẶC BIỆT - 2016
IV BÀN LUẬN:
Qua nghiên cứu 42 bệnh nhân chấn thương cột sống
cấp tính liệt tủy hoàn toàn điều trị ứng dụng ghép tế
bào gốc tủy xương tự thân có nhóm chứng, theo dõi dài
hạn chúng tôi thu được kết quả và có một số bàn luận
như sau:
Chấn thương cột sống đang trở thành một nguyên
nhân rất phổ biến trong xã hội hiện đại, để lại các di
chứng về tổn thương thần kinh nặng nề Trong y văn,
Hyppocrates đã chẩn đoán và điều trị chấn thương cột
sống với quan điểm “an ailment not to treated” một bệnh
không điều trị được, kết quả điều trị chấn thương cột
sống còn rất nhiều hạn chế Khám lâm sàng và theo dõi
đánh giá bệnh nhân trong vòng 72 giờ đầu sau chấn
thương là rất quan trọng để đánh giá chính xác mức độ
tổn thương để có những can thiệp điều trị hợp lý Gần
đây có một số nghiên cứu đánh giá hồi phục tự nhiên
của bệnh nhân chấn thương cột sống mà không có can
thiệp điều trị Các nghiên cứu chỉ ra rằng, yếu tố quan
trọng để tiên lượng sự hồi phục là mức tổn thương, mức
độ liệt theo phân loại của AIS Ngoài ra, chúng ta có
thể đánh giá mức độ hồi phục dựa vào các chỉ số
SSEP và MEP và hình ảnh trên cộng hưởng từ Các
hồi phục thường được ghi nhận ở các giai đoạn 3, 9, 12
tháng thậm chí 18 tháng sau chấn thương Kirshblum và
cộng sự nghiên cứu trên 987 bệnh nhân ở 16 trung tâm
thu được kết quả: 94,4% AIS_A không hồi phục, chỉ có
khoảng 3,5% AIS_A sang AIS_B và 1,05% AIS_A sang
AIS_C hoặc AIS_D Theo một nghiên cứu phân tích
gộp đánh giá trên 350 bài báo từ năm 1996 đến 2012 thì
tỷ lệ hồi phục tự nhiên sau chấn thương cột sống liệt tủy
hoàn toàn là 6-10% [11]
Để đánh giá mức độ hồi phục thần kinh người ta dựa
vào thang điểm AIS (A-E) và [126] điểm đánh giá vận
động và cảm giác ASIA Tất cả bệnh nhân trong nhóm
nghiên cứu trước khi phẫu thuật và ứng dụng ghép TBG
đều được đánh giá qua thang điểm AIS là mức độ A
(Bảng 3.5) Bệnh nhân sau mổ hoặc sau mổ và ứng dụng
ghép TBG được theo dõi ở các thời điểm và đánh giá
theo thang điểm
Trong 21 bệnh nhân chấn thương cột sống ngực-thắt
lưng liệt tủy hoàn toàn có 4 bệnh nhân (16.6 %) có cải
thiện chức năng thần kinh theo thang điểm AIS (A-B) và
2 bệnh nhân (9.5 %) có cải thiện về thang điểm AIS từ
(B – C) sau 12 tháng Trong khi đó nhóm CTCS cổ có 3
(B – C) và 1 bệnh nhân (4.76 %) có cải thiện về thang điểm AIS từ (C – D) sau 12 tháng (Bảng 3.22) Theo dõi
2 nhóm nghiên cứu, nhóm CTCS ngực có tỉ lệ cải thiện mức độ liệt từ AIS (A – B) cao hơn nhóm CTCS cổ Tuy nhiên, nhóm CTCS cổ ghi nhận được 1 trường hợp từ AIS (A – D) (Bảng 3.22, 3.23) Theo Park và cộng sự [127] ứng dụng ghép TBG trung mô trong điều trị chấn thương cột sống, theo dõi trong 18 tháng có 6/20 bệnh nhân chiếm 20 % có thay đổi A-B Theo một nghiên cứu
đa trung tâm của Mỹ sàng lọc 1816 bệnh nhân và 50 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên ứng dụng ghép TBG thu được kết quả 3/13 bệnh nhân chiếm 23% có cải thiện AIS (A-C), trong đó nhóm chứng là 3% cải thiện A-C sau 1 năm Theo Yoon và cộng sự 2007, theo dõi sau 1 năm có 29,5% trong nhóm cấp tính ghép TBG trung mô nguồn gốc tủy xương có mức độ hồi phục thần kinh AIS A –B hoặc C [128] Đánh giá theo thang điểm AIS là theo lâm sàng thần kinh, do đó, kết quả đánh giá mức độ liệt theo thang điểm AIS không phản ánh mức
độ thương tổn giải phẫu bệnh Do thang điểm AIS có mức độ phổ rộng nên việc đánh giá bệnh nhân liệt tủy hoàn toàn đã làm giảm mức độ thương tổn thực tế trên tổn thương giải phẫu bệnh Đánh giá mức độ tổn thương tủy trong mổ, các thành phần của cột sống, dây chằng, đĩa đệm có tầm quan trọng đặc biệt
Sự hiện diện của TBG ảnh hưởng đến tình trạng phục hồi của bệnh nhân là không thể phủ nhận, dù ở bất
cứ cơ chế hoạt động nào Ngay cả khi cơ chế của nó chỉ
là chống viêm, trong các trường hợp CTCS cấp tính, tác động này là một trong những điều tốt nhất có thể xảy ra cho bệnh nhân tổn thương tủy sống cấp tính, bởi vì viêm nhiễm có thể gây ra va chạm, hoại tử và tổn thương thần kinh trung ương, dẫn đến tê liệt Hơn nữa, ngay cả khi chúng tôi chỉ cố gắng để đạt hiệu quả duy nhất là chống viêm chỉ để làm giảm bớt viêm, tổn thương thần kinh trung ương, thì TBG của chính bệnh nhân cũng không gây rất bất cứ phản ứng phụ nào trong điều trị bệnh Tuy nhiên, kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hiệu quả đạt được không chỉ chống viêm Kết quả còn
là tái tạo và phục hồi phần tủy sống bị tổn thương với
sự cải thiện về mặt chiều dài tổn thương theo thời gian, tiết điện của nang mô sẹo giảm dần như báo cáo ở trên (Bảng 3.6, 3.7) Kết quả này tương tự như kết quả trong báo cáo của Reier và cộng sự năm 2004 [12]
Hai cơ chế hướng đến trong điều trị rối loạn chức năng bàng quang thần kinh sử dụng TBG Cơ chế thứ
Trang 5Tài liệu tham khảo
1 Nguyễn Văn Thạch (2007): “Nghiên cứu điều trị phẫu thuật
gãy cột sống ngực – thắt lưng không vững, không liệt và liệt
tủy không hoàn toàn bằng dụng cụ Moss Miami” Luận án
tiến sỹ Y học
2 Nguyễn Lê Bảo Tiến (2004): “Nghiên cứu kết quả phẫu
thuật CTCS lưng – thắt lưng bằng vít qua cuống với dụng cụ
Moss Miami tại bệnh viện Việt đức” Luận văn tốt nghiệp bác
sỹ nội trú các bênh viện.
3 Nguyễn Quang Tùng (2011): “Nghiên cứu ứng dụng và
hoàn thiện quy trình thu gom, xử lý, bảo quản tế bào gốc tạo
máu dùng cho ghép đồng loại” Luận án tiến sỹ Y học.
4 Trần Văn Bé (1995): “Chuyên đề nghiên cứu và ứng dụng
tế bào gốc ở Việt Nam: Ca ghép tủy đầu tiên ở Việt Nam”
Tạp trí y dược học.
6 Park HS, Park HC, Shim YS et al (2005): “Treatment
of complete spinal cord injury patients by autologous bone marrow cell transplantation and administration of granulocyte-macrophage colony stimulating factor” TISSUE ENG; 11:913–922
7 Saito F, Nakatani T, Iwase M et al (2008): “Spinal cord
injury treatment with intrathecal autologous bone marrow stromal cell transplantation: The first clinical trial case report” J TRAUMA; 64:53–59.
8 Yoon SH, Shim YS, Park YH et al (2007): “Complete spinal
cord injury treat- ment using autologous bone marrow cell transplantation and bone marrow stimulation with granulocyte macrophage-colony stimulating factor: phase I/II clinical train” STEM CELLS ;25:2066–2073.
hai liên quan đến sự điều khiển co thắt cơ vòng niệu đạo
bởi vỏ não SCI làm gián đoạn sự dẫn truyền các tín hiệu
thần kinh điều khiển co thắt niệu đạo Việc phục hồi tủy
sống tổn thương bởi MSC giúp khôi phục đáp ứng dẫn
truyển từ vỏ não đến tủy sống dẫn đến việc khôi phục
quản lý sự co thắt của cơ vòng bởi vỏ não Phương pháp
tiêm MSC có thể duy trì kết quả hồi phục bàng quang
lâu dài (Bảng 3.8, 3.9)
Các nguồn ghép TBG đã được chứng minh để thay
thế tế bào thần kinh chủ, tăng cường sợi trục tăng trưởng
và cải thiện phục hồi chức năng thành công ở trên nhiều
mô hình chuột CTCS Trong đó TBG trung mô thời gian
gần đây được xem như là một nguồn tiềm năng để sửa
chữa tế bào sau khi hệ thống thần kinh trung ương (CNS)
bị tổn thương Tuy nhiên, việc áp dụng liệu pháp TBG
trung mô trong điều trị chấn thương cột sống phải đối
mặt với rất nhiều thách thức như việc lựa chọn mô hình
CTCS, thời gian và phương thức cấy ghép, vị trí tiêm tế
bào, sự tồn tại của tế bào và quá trình chuyển biệt hóa,
sự thải loại miễn dịch và sự theo dõi tế bào cấy ghép
[13] Với phương pháp ghép TBG bằng con đường tiêm
trực tiếp vào vị trí tổn thương trong chấn thương cấp
tính, chỉ có một lượng nhỏ TBG có thể tồn tại, một số
thậm chí phân hóa thành những tế bào astrocyte do vi
môi trường không thuận lợi được tạo ra ngay sau chấn
tủy sống ngay lập tức sau tổn thương đã được chứng minh là có cải thiện đáng kể về mặt chức năng với việc giảm tế bào chết theo chu trình, giảm astrogliosis và myelin hóa 6.5% đau lưng, 3.2% đau đầu, 3.2% bồn chồn, 6.5% sốt được ghi nhận trong thời gian 6 tiếng sau tiêm trực tiếp tế bào vào vùng tổn thương trong nghiên cứu này (Bảng 3.10) Không có tác dụng không mong muốn nghiêm trọng như co thắt khí quản, buồn nôn, sốc, tăng nhịp tim được báo cáo Kết quả tương tự cũng được tìm thấy trong nhiều báo cáo lâm sàng khác trên thế giới Điều này có thể khẳng định việc cấy ghép TBG bằng con đường tiêm trực tiếp an toàn [14],[15],[16]
V KẾT LUẬN
Có sự hồi phục thần kinh sau ghép trên lâm sàng và cận lâm sàng Thay đổi có ý nghĩa thống kê về chiều rộng tủy và ống sống trên cộng hưởng từ Đặc biệt là nâng cao chất lượng cuộc sống có ý nghĩa thông kê so với nhóm chứng.Cấy ghép TBG là phương pháp mới và bước đầu ghi nhận được những kết quả nhất định trong điều trị CTCS liệt tủy hoàn toàn Tuy nhiên, cần nghiên cứu với số lượng mẫu lớn hơn Việc kết hợp phục hồi chức năng và chăm sóc niệu sau ghép là cần thiết để duy trì kết quả điều trị
Trang 6TẠP CHÍ CHẤN THƯƠNG CHỈNH HÌNH VIỆT NAM - SỐ ĐẶC BIỆT - 2016
cord injury: results of the phase 2 randomized controlled
multicenter trial.” SPINAL CORD: 50, 661-671.
10 Sang Han Kim et la (2013) “Autologous Adipose Dirived
MSCs Trasplantation in Patient With Spinal Cord Injury”
Clinical trial study.
11 O.C.K Kirshblum SC (1998) Predicting neurologic
recovery in traumatic cervical spinal cord injury, Arch Phys
Med Rehabil, 79 - 11.
12 P.J Reier (2004) Cellular Transplantation Strategies for Spinal
Cord Injury and Translational Neurobiology, American Society
for Experimental NeuroTherapeutics, 1 (2004) 424 – 451.
13 K.K.V Venkata Ramesh Dasari, Dzung H Dinh (2014)
Mesenchymal stem cells in the treatment of spinal cord
injuries: A review, World J Stem Cells, (6) 120-133.
14 S.Y Y Ha, SR Park,et al (2004) Treatment of Complete
Spinal Cord Injury Patients Receiving Autologous Bone Marrow Cell Transplantation and Bone Marrow Stimulation with Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor: Report of Three Cases, J Korean Neurosurg Soc, 35 (2004).
15 G.A N Knoller, V Fulga, et al (2005), Clinical experience
using incubated autologous macrophages as a treatment for complete spinal cord injury: phase I study results, J Neurosurg Spine, 3
16 F.F L Mazzini, R Boccaletti, et al (2003) Stem cell therapy
in amyotrophic lateral sclerosis: a methodological approach
in humans, Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord, 4