Microbiome ruột và rối loạn thần kinh tâm thần .GSTS. Nguyễn gia Khánh Hội Nhi Khoa Việt Nam

Cơ chế microbiome ruột tác động tới sự• Khoa học đã chứng minh có 3 cơ chế microbiome điều hòa sự phát triển,chức năng ,hành vi của não • 1/ đường miễndịchcytokine, • 2/nội tiết tố corti

Microbiome ruột và rối loạn thần kinh

tâm thần

GSTS Nguyễn gia Khánh Hội Nhi Khoa Việt Nam

• Microbiota: 16S rRNA

surveys are used to

taxonomically identify the microorganisms in the environment.

• Microbiome: the genes

and genomes of the

microbiota, as well as

the products of the

microbiota and the host environment

Abbreviation: rRNA,

ribosomal RNA.

• Hệ sinh thái dầy đặc nhất trên hành tinh (1013-1014 , > 1.000 loài & > 7.000 chủng)

• Hoạt động chuyển hóa gần tương đương như ở gan

• Genom của vi khuẩn cao hơn gấp 10 lần genom ở người

• Quyết định sự phát triển hệ sinh lý-miễn dịch và tối ưu hóa dinh dưỡng cho cơ thể

• Hệ vi khuẩn ruột ảnh hưởng đến các

hệ thống bên trong và bên ngoài đường tiêu hóa suốt cả đời ký chủ

Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression, Foster JA,

McVey Neufeld KA.

• Ngay từ những ngày đầu đời, ruột

của con người đã hiện diện hệ vi

khuẩn sống cộng sinh

Nhiều nghiên cứu cho thấy hệ vi

khuẩn ruột, probiotic và các vi

khuẩn gây bệnh ở đường tiêu hóa

hiệu của các đường dẫn truyền

thần kinh và hệ thần kinh trung

ương

Trục Não Ruột

-Microbiota

O’ Mahony et al., 2011

Trục não-ruột: Mối liên kết 2 chiều

“Trong mối liên kết 2 chiều này, các tín hiệu từ não tác động lên các chức năng vận động, cảm biến và bài tiết ở đường tiêu hóa; và ngược lại, các tín hiệu từ các bộ phận ở đường tiêu hóa cũng ảnh hưởng lên chức năng của não”.

Trục não ruột ,Cac loại neuropeptide

thông tin trong trục não ruột

4 neuropeptide truyền thông tin từ ruột lên não

thông qua các neuron hướng tâm của phế vị và

tủy sống:Cytokine,Gut hormone,Gut microbiota diriving signaling molecule

4 neuropeptide truyền thông tin não xuống ruột

thông qua Sympathetic neurone,Parasympathetic neurone,Neuroendocrine factỏr involving adrenal medulla,Neuroendocrine involving adrenal cortex

Cơ chế microbiome ruột tác động tới sự

• Khoa học đã chứng minh có 3 cơ chế microbiome điều hòa sự phát triển,chức năng ,hành vi của não

• 1/ đường miễndịch(cytokine),

• 2/nội tiết tố (cortisone)

• 3/ thần kinh (phế vị ,thần kinh nội tại ruột )

• Thông qua cơ chế sinh học phân tử ,3 cơ chế điều hòa liên quan tới sự mất cân bằng hệ thống của

quá trình thoái hóa thần kinh ,điều hòa

Insuline,chuyển hóa mỡ ,chất chống oxy hóa và

và đáp ứng miễn dịch

Vi khuẩn ruột sản xuất ra chất trung gian dẫn

và hành vi

Vai trò của SGFAs do Vi khuẩn ruột lên

men chất xơ đại tràng

• Propionat : liên quan tới Viêm thần kinh ,rối loạn hành vi,rối loạn phát triển thần kinh làm.

• Butyrate : giảm trầm cảm ,rối loạn hành vi

• Axetate :

• Chuyển hóa Tryptophan :5% tham gia vào chuyển hóa Serotonin liên quan chuyển hóa 5HTP giảm serotonin gây trầm cảm

• Bifidobacterium infantis làm tăng serotonin và

tryptophan huyết thanh

Microbiome ruôt tham gia điều chỉnh

cấu trúc ,chức năng hệ thần kinh

• Trên chuột Germe Free chứng minh Vi khuẩn ruột tham gia điều chỉnh cấu trúc chức năng :

• Thùy Amydale não liên quan tới tập quán xã hội ,Rối loạn thần kinh toàn thân

• Myelin hóa vùng vỏ não trước thùy trán ,là vị trí tổn thương tập quán gđ vị thành niên

• Trưởng thành hoạt động của thần kinh đệm ,thực thần kinh ,duy trì sự tái sinh của não

• Thực nghiệm cho chuột cống chuột nhắt khỏe mạnh

uống Probiotic giảm lo âu ,trầm cảm

•

Cơ chế microbiome ruột tác động tới sự

• Khoa học đã chứng minh có 3 cơ chế microbiome điều hòa sự phát triển,chức năng ,hành vi của não

• 1/ đường miễndịch(cytokine),

• 2/nội tiết tố (cortisone)

• 3/ thần kinh (phế vị ,thần kinh nội tại ruột )

• Thông qua cơ chế sinh học phân tử ,3 cơ chế điều hòa liên quan tới sự mất cân bằng hệ thống của

quá trình thoái hóa thần kinh ,điều hòa

Insuline,chuyển hóa mỡ ,chất chống oxy hóa và

và đáp ứng miễn dịch

Microbiome ruôt tham gia điều chỉnh

cấu trúc ,chức năng hệ thần kinh

• Trên chuột Germe Free chứng minh Vi khuẩn ruột tham gia điều chỉnh cấu trúc chức năng :

• Thùy Amydale não liên quan tới tập quán xã hội ,Rối loạn thần kinh toàn thân

• Myelin hóa vùng vỏ não trước thùy trán ,là vị trí tổn thương tập quán gđ vị thành niên

• Trưởng thành hoạt động của thần kinh đệm ,thực thần kinh ,duy trì sự tái sinh của não

• Thực nghiệm cho chuột cống chuột nhắt khỏe mạnh

uống Probiotic giảm lo âu ,trầm cảm

•

Microbiome ruột tham gia cơ chế biến đổi ngoại

di truyền ảnh hưởng tới các Gien của vật chủ

• Microbiome ruột tham gia quá trình biến đổi ngoại di truyền thông qua quá trình biến đổi Histone ,Methylhóa ,Axethylhóa DNA hoặc không mã hóa RNA làm sửa đổi Chromatin điều khiển và dịch mã cuối cùng của mã RNA tổng hợp Protein tìm thấy ở các Promoteur của các gien liên quan trong bệnh tâm thần

• Mỉcrobiome tham gia tổng hợp các SCFAs làm thay đổi các gien vận chuyển

• Sự lão hóa luôn liên quan tới các sự thay đổi và mỉcrobiome ruột luôn phối hợp với sự biến đổi sâu sắc ngọai di truyền gây

ra các bệnh do tổn thương gien như ung thư,rối loạn tâm thần ,thoái hóa thần kinh Hồi phục sụ thay đổi ngoại di truyền

thông qua tác đông các microbiome ruột là một hướng điều trị các bệnh liên quan tới lão hóa

Epigenetics microbiota ruột và các rối loạn thần

kinh tâm thần

Obata Y, Furusawa Y, Hase K Epigenetic modifications of the immune system in

health and disease Immunol Cell Biol 2015;93:226–232 [ PubMed

- B infantis 35624 có thể

làm tăng nồng độ

Tryptophan huyết tương

- Microbiota giữ vai trò điều

tùy thuộc vào nồng độ

Tryptophan máu ngoại biên

Sue Grenham et al, 2011 : Brain-gut-microbe communication

in health and disease; Frontiers in Physiology

in humans linking stress or

behavioral disorders with changes in microbiota composition.

2 Studies in mice showing that stressors alter the microbiota (Bailley M et al 2011)

Microbiota ruột đáp ưng Stress và Trầm cảm

• Các co quan được cấu tạo sinh học để có khả năng đáp

ứng chống lại các kích thich stress, đáp ứng với stress

,trục dưới đồi tuyến yên thượng thận được hoạt động và

CRF (kích thượng thận tố )được bài tiết từ các neuron cạnh não thất của tuyến yên ,CRF kích thích phần trước tuyến yên bài tiết ra ACTH kích thích tuyến vỏ thượng thân làm tăng tổng hợp và giải phóng ra Glucocorticoide cortisone ở người và corticosterone ở động vật

chuột GF microbiota ảnh hưởng tới đáp ứng với stress.Súc

vật sau khi sinh lớn lên trong môi trường vô khuẩn tăng đáp ứng trục não ruột gây tăng quá mức ACTH và

Corticosterone

• trục não ruột trở lại hoạt động bình thương sau khi đưa vi

khuẩn chí từ nhóm chuột đối chứng vào ruột chuột GF

• Dinan TG, Cryan JF Melancholic microbes: a link between gut microbiota and depression? Neurogastroenterol Motil 2013;25:713–719.

Microbiome ruột Stress ,trầm cảm

• Thí nghiệm trên động vật cho thấy Stress và Xúc cảm làm não ảnh hưởng tới Microbiome ruột thông qua giải phóng các hormone và các chất trung gian dẫn truyền thần kinh tác động tới sinh lý của ruột làm ảnh hưởng tới thành phần cộng đồng vi khuẩn ruột làm phát triển vượt trội một loài vi khuẩn nào đó.

• Các Hormone Stress như Noradrenaline có thể tác động tới các biểu hiện của Gien của vi khuẩn và tác động

gien giữa các vi khuẩn làm thay đổi thành phần và hoạt động của vi khuẩn chí ảnh hưởng tới chuyển hóa chất của vật chủ ,điều quan trọng cần nhớ là một số lượng lớn các phân tử chủ yếu của hoạt động thần kinh được sản xuất bởi vi khuẩn

Microbiota ruột và bệnh tự kỷ

Microbiota ruột và tổn thương hành vi xã hội ( tự kỷ ),tâm thần phân liệt ,tăng động kém chú ý

thay đổi microbiota ruột ở trẻ tự kỷ :giảm các Bacteroidetes và Firmicute phyla và tăng các

Clostridium , các vi khuẩn khác được thấy tổn thương ở trẻ tự kỷ gồm :Bifidobacterium

,Lactobacillus,Prevotella và Ruminococcus mặc dù những sự phối hợp này không ngụ ý nguyên nhân gây tự kỷ cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa microbiota ruột và tự kỷ

.,Những trẻ có Bacteroidetes vượt trội và tăng độ phong phú microbiome ruột thường bị tự kỷ nặng ,.

- trên chuột vô khuẩn ,biểu hiện thiếu hụt hành vi bầy đàn ,mất rất nhiểu thời gian xử lý với đàn

như chuột lạ ngược lại với chuột có vi khuẩn ruột bình thường (mất nhiều thời gian đối với một đồ vật hoăc với ngăn chuồng rỗng không )hành vi bất thương của con vật đối với bầy đàn

.nêu đưa vi khuẩn vào ruột những chuột nay sửa lại những hành vi bất thường

Oxy toxin được biết là ảnh hưởng tới hành vi xã hội , nồng độ được điều hòa chặt chẽ bởi vi khuẩn chí ruột Desbonet và cs thấy sự giảm sút microbiota ruột sớm trước tuổi vị thành niên

dẫn tới giảm bài tiết oxytoxin não ở người trưởng thành Gần đây 1 nghiên cứu thấy một

chủng probiotic( thuộc loài Lactobaccillus reuteri )có thể điều hòa mức độ oxytoxin và đảo ngược những hành vi liên quan tới tự kỷ ,tập trung vào microbiota ruột để làm tăng khả năng ảnh hưởng đối với hành vi tập quán

Rối loạn tự kỷ (ASD) thường phối hợp với các rối loạn tiêu hóa

,ppơ;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;;`

Microbiota ruột và bệnh tự kỷ

• Tự kỷ ,tâm thần phân liệt ,tăng động kém chú ý là những bệnh tổn thương hành vi xã hội cộng đồng có liên quan tới sự thay đổi

Mỉcobiome ruột :

gồm :Bifidobacterium ,Lactobacillus,Prevotella và Ruminococcus mặc dùnhững sự phối hợp này không ngụ ý nguyên nhân gây tự kỷ cho thấy mốiliên quan chặt chẽ giữa microbiota ruột và tự kỷ ,Những trẻ có

Bacteroidetes vượt trội và tăng độ phong phú microbiome ruột thường bị

tự kỷ nặng ,

• trên chuột vô khuẩn ,biểu hiện thiếu hụt hành vi bầy đàn ,mất rất nhiểu

thời gian xử lý với đàn như chuột lạ ngược lại với chuột có vi khuẩn ruộtbình thường (mất nhiều thời gian đối với một đồ vật hoăc với ngăn chuồng

rỗng không )hành vi bất thương của con vật đối với bầy đàn nêu đưa vi

khuẩn vào ruột những chuột nay sửa lại những hành vi bất thường

• Oxy toxin được biết là ảnh hưởng tới hành vi xã hội , nồng độ được

điều hòa chặt chẽ bởi vi khuẩn chí ruột probiotic( thuộc loài

Lactobaccillus reuteri )có thể điều hòa mức độ oxytoxin và đảo ngược

những hành vi liên quan tới tự kỷ

Microbiota ruột và bệnh tự kỷ

Tăng các Axits béo chuỗi ngắn ở phân của trẻ tự kỷ chứng tỏ vai trò của tổn thương

thành phần hoặc chức năng microbiota ruột ,tuy nhiên chưa biết rõ vai trò của các SCFAs trong tự kỷ Hiện nay cho chuột thực nghiệm Tự kỷ uống Butyrate cải thiên tái phát các triệu chứng tự kỷ Truyền A.Propionic vào não thất chuột thí

nghiệm gây các rối loạn hành vi tự kỷ điều nay chứng tỏ Các Axits béo chuỗi ngắn bay hơi có nhiều vai trò khác nhau gây nên các rối loạn hành vi trong tự kỷ

Trên người phơi nhiễm trước sinh với Valproate là nguy cơ chủ yếu gây tự kỷ ,De

theije và cộng sự gây tự kỷ trên thực nghiem chuột với thay đổi hành vi trùng hợp với sự thay đổi thành phần microbiota ruột

Mẹ béo phì hay đi kèm với rối loan phát triển thần kinh ,tự kỷ ở con sau này

,trên chuột thực nghiệm gây béo phì với chế dộ ăn nhiều chất béo cho mẹ thấy có thiếu hụt các hành vi cộng đông do tổn thương microbiota ruột ,giảm sự phong phú các chủng loại của chuột con giảm rõ rệt Lactobacillus khi so với chuột con sinh ra bởi mẹ ăn chế độ ăn bình thường Điều trị bằng Lactobacillus Reuteuri không

những làm tăng bài tiết oxytocin còn cải thiện hành vi công đồng cải thiên rối loạn dẫn truyền Synap ở chuột con sinh ra bởi mẹ ăn chế độ nhiêu mỡ

Probiotic Lactabacillus plantarum được Parracho dùng cho trẻ tự kỷ 12 tuần bởi

thử nghiệm lâm sàng mù đôi làm tăng Lactobacilli, và enterococci ,giảm

Clostridium ,giảm các triệu chứng tiêu hóa ,cải thiện điếm đánh giá hành vi so với chuản

Finegold SM, Dowd SE, Gontcharova V, Liu C, Henley KE, Wolcott RD, Youn E, Summanen PH, Granpeesheh D, Dixon D, et al Pyrosequencing study of fecal microflora of autistic and control children Anaerobe 2010;16:444–453.

Wang L, Christophersen CT, Sorich MJ, Gerber JP, Angley MT, Conlon MA Elevated fecal short chain fatty acid and ammonia concentrations in children with autism spectrum disorder Dig Dis Sci 2012;57:2096–2102.

Microbiota ruột và Tâm thần phân lập

• Tâm thần phân lập là một rối loạn hành vi phức tạp không đồng nhất đặctrưng bởi hành vi công cộng bất thường thường phối hợp với vấn đề tâmthần như lo âu và chủ yếu là trầm cảm ,

• Phân tich gien cho thấy có yếu tố di truyền trong tâm thần phân liệt cùng

với vai trò của những tác động ngoại cảnh ,nhiều cơ chế ngoại di truyền

đặc biệt như methyl hóa gien gây tổn thương dẫn truyền thần kinh , Sự biến đổi Hystone và tác động của ncRNAs có thể báo trước tâm thần phân liệt

Đopamin một chất trung gian vận chuyển thần kinh chính liên quan tới

bênh sinh và điều trị tâm thần phân lập được sản xuất bởi các vi khuẩn ,tâmthần phân liêt.hay phối hợp với viêm dạ dầy ruột chứng tỏ các microbiotaruột liên quan tới nguy cơ phát sinh và biểu hiện của Tâm thần phân liệt

• Nhiều nghiên cứu thấy sự phối hợp giữa sử dụng kháng sinh và tăng tầnxuất các rối loạn tâm thần như Tâm thần phân liệt có thể do tổn thương cácmicrobiota ruột tuy nhiên hiện chua có các nghiên cứu vai trò của cac

microbiota ruot trong bệnh tâm thần phân liệt

Dinan TG, Borre YE, Cryan JF Genomics of schizophrenia: time to consider the gut

microbiome? Mol Psychiatry 2014;19:1252–1257.

• Dickerson F, Severance E, Yolken R The microbiome, immunity, and schizophrenia and

bipolar disorder Brain Behav Immun 2017;62:46–52.

•

Giảm chú ý và tăng động (ADHD

• Giảm chú ý và tăng động là những rối loan thần kinh tâm thần đặc trưng bởi tăng động không phù hợp ,khó kiểm

soát được hành vi hoặc vấn đề chú ý ,.Nhiều yếu tố phối hợp

với nguy cơ phát triển tăng động giảm chú ý hoặc l biểu hiện

khác nhau của tăng động giảm chú ý liên quan tới sự thay đổi của thành phần microbiota ruột ( chứng tỏ có mối liên quan

giũa microbiota ruột với các rối loạn thần kinh

• Chứng cư trên người đầu tiên cho rằng chế độ dinh dưỡng

ảnh hưởng tới microbiota ruột cũng ảnh hưởng tới sự

phát triển và triệu chứng của Tăng động giảm chú ý

• (euro child Aldo.Psychiatrie 3/2017).Chế đọ dinh dưỡng,giầu acid béo không no đa nối đôi có ecoisapantanoid ,sắt ,kẽm

,magie có tác dụng cải thiễn điểm đánh giá ADHD melatonin

có tác dụng cải thiện giấc ngủ

Cenit MC, Nuevo IC, Codoñer-Franch P, Dinan TG, Sanz Y Gut microbiota and attention deficit hyperactivity disorder: new perspectives for a challenging condition Eur Child Adolesc Psychiatry 2017 Epub ahead of print ]

Microbiome ruôt và lão hóa

• Elie Metchnikoff người được giải thưởng Nobel đã quan sát thấy những

người dùng sữa chua nhiều ở Bulgaria và đông âu có tuổi thọ cao ,ông chorăng chế độ ăn với các vi khuẩn sinh axit Lactic đem lại lợi ích cho cơ thể,kể cả sống lâu ,

• Chuột GF sông lâu hơn chuột bình thường chứng tỏ có mối liên quan

giữa microbiome ruột và sự già yếu microbiome ruột chịu sự thay đổi

trong quá trình già Bifidobacteria giảm đi và Clostridia tăng lên liên quantới sự suy giảm sức khỏe ở người già,Sự phong phú hình thái vi khuẩn chí

ruột liên quan tới sự duy trì sức khỏe để tồn tại ,Sự thay đổi chế độ dinh

dưỡng giữ vai trò chủ yếu ở người cao tuổi thể góp phần cho sự thay đổi vi khuẩn chí liên quan tới sự suy giảm sức khỏe ,cho thấy có cơ hội

can thiệp điều hòa sự cân bằng chế độ ăn và vi khuẩn chí đối với người caotuổi

• Hàng rào Dạ D Ruột yếu đi tạo thuận lợi cho biểu hiện tiền viêm của

microbiota ruột sự lão hóa là sự dò rỉ từ từ của hàng rào máu não cung có

liên quan tới vi khuẩn chí của ruột Các axits béo chuỗi ngắn SCFAs sinh

ra bởi các thành phần của vi khuẩn chí ruột có vai trò chủ yếu về chuyểnhóa của hậu quả trên ,Stress là là một yếu tố của cuộc sông ảnh hưởng xấutới tính thấm hàng rào máu não và làm tăng quá trình viêm lão hóa liênquan tới các bệnh tuổi già