Luận án bào chế được viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 12 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy ở quy mô 10.000 viên/lô. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm nghiên cứu so với viên đối chiếu Felutam CR 5 mg.
Trang 3Ngườ ưới h ng d n khoa h c:ẫ ọ
1. GS. TS. Nguy n Thanh H iễ ả
2. PGS. TS. Nguy n Th Ki u Anhễ ị ề
Ph n bi n 1: PGS.TS. Nguy n Th Thanh Duyênả ệ ễ ị
Trường Đ i h c Dạ ọ ược Hà N iộ
Ph n bi n 2: PGS.TS. Tr n Vi t Hùngả ệ ầ ệ
Vi n Ki m nghi m Thu c Thành ph H Chí Minhệ ể ệ ố ố ồ
Ph n bi n 3: PGS.TS. Nguy n Minh Chínhả ệ ễ
H c vi n Quân yọ ệ
Lu n án s đậ ẽ ược b o v trả ệ ước H i đ ng ch m lu n ánộ ồ ấ ậ
Ti n sĩ c p trế ấ ường h p t i H c vi n Quân yọ ạ ọ ệ
Vào h i: gi ngày tháng năm 2020ồ ờ
Có th tìm hi u lu n án t i:ể ể ậ ạ
Th vi n Qu c giaư ệ ố
Th vi n H c vi n Quân yư ệ ọ ệ
Trang 4TT Ph n vi t t tầ ế ắ Ph n vi t đ y đầ ế ầ ủ
16 TĐSH Tương đương sinh h cọ
17 Tmax Th i gian đ t n ng đ t i đaờ ạ ồ ộ ố
18 t1/2 Th i gian bán th iờ ả
19 Tlag Lag time (Th i gian ti m tàng ờ ề )
20 tR Th i gian l uờ ư
Trang 6Đ T V N ĐẶ Ấ Ề
Felodipin (FE) là thu c đi u tr tăng huy t áp cóố ề ị ế nhi u uề ư
đi m nh : Tác d ng ch n l c trên c tr n h ti u đ ng m ch làmể ư ụ ọ ọ ơ ơ ệ ể ộ ạ
gi m huy t áp, không gây h huy t áp th đ ng nên an toàn, phùả ế ạ ế ế ứ
h p đ s d ng dài ngày và v i ngợ ể ử ụ ớ ười cao tu i, không có nguy cổ ơ tích lũy thu c khi đi u tr kéo dài, Tuy nhiên, FE r t ít tan trongố ề ị ấ
nước, li u s d ng nh nên c n đề ử ụ ỏ ầ ược ki m soát t c đ gi i phóngể ố ộ ả (GP). B m th m th u là phơ ẩ ấ ương pháp bào ch giúp ki m soát GPế ể
dược ch t (DC) t d ng thu c v i nhi u u đi m rõ r t và thi tấ ừ ạ ố ớ ề ư ể ệ ế
th c nh : Thích h p v i h u h t các lo i DC, GP DC theo đ ngự ư ợ ớ ầ ế ạ ộ
h c b c không, t c đ GP h u nh không b nh họ ậ ố ộ ầ ư ị ả ưởng b i đi uở ề
ki n đệ ở ường tiêu hóa,… Trong đó, b m th m th u kéo đ yơ ẩ ấ ẩ (PPOP) là h phân ph i thu c có ki m soát theo c ch th m th uệ ố ố ể ơ ế ẩ ấ
đã được phát tri n thành công đ kéo dài GP cho các DC có đ tanể ể ộ khác nhau, đ c bi t là các DC ít tan ho c không tan trong nặ ệ ặ ước. Chính vì v y, vi c nghiên c u phát tri n d ng thu c GP kéoậ ệ ứ ể ạ ố dài ch a FE ng d ng công ngh PPOP là hứ ứ ụ ệ ướng đi có tính kh thi,ả
có ý nghĩa l n v i khoa h c bào ch và th c t lâm sàng. V i ýớ ớ ọ ế ự ế ớ nghĩa trên, đ tài lu n án ề ậ “Nghiên c u bào ch viên felodipin 5 ứ ế
mg gi i phóng kéo dài theo c ch th m th u ả ơ ế ẩ ấ ” đ c ti n hànhượ ế
v i các m c tiêu sau:ớ ụ
1. Bào ch đ ế ượ c viên nén felodipin 5 mg gi i phóng kéo dài ả
12 gi theo c ch b m th m th u kéo đ y quy mô 10.000 ờ ơ ế ơ ẩ ấ ẩ ở viên/lô.
2. Xây d ng đ ự ượ c tiêu chu n c s và đánh giá đ n đ nh ẩ ơ ở ộ ổ ị
c a ch ph m nghiên c u ủ ế ẩ ứ
3. B ướ c đ u đánh giá t ầ ươ ng đ ươ ng sinh h c ọ c a ch ủ ế
ph m nghiên c u so v i viên đ i chi u Felutam CR 5 mg ẩ ứ ớ ố ế
Trang 7* Đóng góp m i c a lu n ánớ ủ ậ
Đã xây d ng đự ược công th c và quy trình bào ch viên FE 5ứ ế
mg GP kéo dài 12 gi theo c ch PPOP quy mô 10.000 viên/lô.ờ ơ ế ở Viên nhân ch a DC, tá dứ ược (TD) t o áp su t th m th u (ASTT)ạ ấ ẩ ấ
và các TD thích h p khác đợ ược bào ch dế ướ ại d ng viên hai l p.ớ Sau đó, viên nhân được bao màng bán th m và t o mi ng GP b ngấ ạ ệ ằ
k thu t khoan laser. M t ph n DC đỹ ậ ộ ầ ược đ a vào l p màng baoư ớ ngoài cùng đã giúp tăng t l DC GP trong gi đ u. Ba lô s nỷ ệ ờ ầ ả
ph m đã đẩ ược bào ch đ t tiêu chu n v các tiêu chí hình th c,ế ạ ẩ ề ứ
đ nh tính, đ nh lị ị ượng và đ hòa tan; đ ng th i n đ nh sau 6 thángộ ồ ờ ổ ị theo dõi đi u ki n lão hóa c p t c và 24 tháng đi u ki n th c.ở ề ệ ấ ố ở ề ệ ự
Đã xây d ng và th m đ nh đự ẩ ị ược phương pháp s c ký l ngắ ỏ siêu hi u năng ghép n i v i detector kh i ph ệ ố ớ ố ổ (UPLCMS/MS) để
đ nh lị ượng n ng đ FE trong huy t tồ ộ ế ương (HT) người. Phươ ngpháp đã đượ ử ục s d ng đ đánh giá tể ương đương sinh h c (TĐSH)ọ
c a viên FE 5 mg GP kéo dài theo c ch PPOP bào ch đủ ơ ế ế ược so
v i viên đ i chi u trên ngớ ố ế ười tình nguy n kh e m nh. Có th k tệ ỏ ạ ể ế
lu n r ng, viên FEậ ằ GP kéo dài bào chế được TĐSH ở tr ng thái đóiạ
v i viên đ i chi u Felutam CR 5 mg đang l u hành trên th trớ ố ế ư ị ườ ng
Vi t Nam. Phệ ương pháp đ nh lị ượng này có th áp d ng đ đánhể ụ ể giá sinh kh d ng ả ụ in vivo và tương đương sinh h c cho các chọ ế
ph m ch a FE khác.ẩ ứ
Lu n án có tính c p thi t, ý nghĩa khoa h c và tính th c ti n.ậ ấ ế ọ ự ễ
K t qu c a lu n án có đóng góp m i cho chuyên ngành công nghế ả ủ ậ ớ ệ
dược ph m và bào ch thu c, là tài li u tham kh o h u ích trongẩ ế ố ệ ả ữ nghiên c u bào ch các thu c có d ng bào ch hi n đ i. ứ ế ố ạ ế ệ ạ
* N i dung và c u trúc c a lu n ánộ ấ ủ ậ
Lu n án g m 139 trang: Đ t v n đ 2 trang; t ng quan 30ậ ồ ặ ấ ề ổ
Trang 8trang; nguyên li u, thi t b , đ i tệ ế ị ố ượng và phương pháp nghiên c uứ
28 trang; k t qu nghiên c u 55 trang; bàn lu n 22 trang; k t lu nế ả ứ ậ ế ậ
2 trang; ki n ngh 1 trang. Danh m c bài báo 1 trang, có 85 tài li uế ị ụ ệ tham kh o (12 tài li u ti ng Vi t, 73 tài li u ti ng Anh) và 10 phả ệ ế ệ ệ ế ụ
l c.ụ
Chương 1. T NG QUANỔ
T ng quan v FE g m công th c, tính ch t lý hóa, phổ ề ồ ứ ấ ươ ngpháp đ nh lị ượng, dược đ ng h c, tác d ng dộ ọ ụ ược lý, ch đ nh, li uỉ ị ề dùng, cách dùng, m t s ch ph m d ng tác d ng kéo dài c a FEộ ố ế ẩ ạ ụ ủ
và các nghiên c u bào ch FE tác d ng kéo dài. T ng quan v hứ ế ụ ổ ề ệ
th m th u dùng đẩ ấ ường u ng, các ki n th c liên quan đ n PPOP vàố ế ứ ế các nghiên c u bào ch PPOP. T ng quan v sinh kh d ng vàứ ế ổ ề ả ụ TĐSH, các nghiên c u đánh giá ứ sinh kh d ngả ụ và TĐSH các chế
ph m ch a FE.ẩ ứ
Chương 2. NGUYÊN LI U, THI T B , Đ I TỆ Ế Ị Ố ƯỢNG
VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN C UỨ
2.1. Nguyên li u, thi t b và đ i tệ ế ị ố ượng nghiên c uứ
FE đ t tiêu chu n Dạ ẩ ược đi n M Nguyên li u, hóa ch t vàể ỹ ệ ấ các TD đ t yêu c u dạ ầ ược đi n ho c tiêu chu n nhà s n xu tể ặ ẩ ả ấ Các thi t b s d ng đ t yêu c u cho nghiên c u bào ch , ki m nghi m vàế ị ử ụ ạ ầ ứ ế ể ệ đánh giá sinh kh d ng.ả ụ
Thu c th là viên nén FE 5 mg GP kéo dài 12 gi theo c chố ử ờ ơ ế PPOP (Felodipin SR 5 mg sô lô: 0813; h n s d ng: 082015).́ ạ ử ụ Thu c đ i chi u là viên nén Felutam CR (Vellpharm Vi t Nam,ố ố ế ệ
Vi t Nam); s lô: 12 005; h n s d ng: 072014.ệ ố ạ ử ụ
12 người tình nguy n kho m nh, tu i 18 55, ch s BMIệ ẻ ạ ổ ỉ ố
t 18 25 kg/m2, đáp ng các yêu c u v đánh giá s c kh e.ừ ứ ầ ề ứ ỏ
Trang 9 Bào ch viên nhân 2 l p ế ớ : B ng phằ ương pháp d p th ng. FEậ ẳ
và các TD được nghi n (tr PEO, Avicel PH101), rây qua c râyề ừ ỡ thích h p. Tr n đ u riêng các thành ph n c a l p ch a DC và l pợ ộ ề ầ ủ ớ ứ ớ
đ y theo nguyên t c tr n b t kép, tr n TD tr n sau cùng. D p viênẩ ắ ộ ộ ộ ơ ậ
2 l p v i b chày c i m t khum đớ ớ ộ ố ặ ường kính 9 mm. L p ch a DCớ ứ
được nén s b đ thu đơ ộ ể ược kh i viên đ đ c ng. Thêm ti p l pố ủ ộ ứ ế ớ
đ y, đi u ch nh l c nén đ n khi thu đẩ ề ỉ ự ế ược viên có l c gây v viênự ỡ kho ng 10 ± 1 kP.ả
Bao màng bán th m ấ : B ng pằ hương pháp bao phim v iớ polymer là cellulose acetat trong dung môi là h n h p aceton ỗ ợ
gi aữ DC và TD
Đánh giá viên nhân: L c gây v viênự ỡ , đ nh lị ượng
Trang 10 Đánh giá viên th m th u ẩ ấ : Đ dày màng bao, độ ường kính
mi ng ệ GP, đ đ ng đ u ộ ồ ề hàm lượng c a l p bao ch a DCủ ớ ứ , độ hòa tan, nh hả ưởng c a đi u ki n hòa tan đ n quá trình ủ ề ệ ế GP DC
Xây d ng tiêu chu n c s ự ẩ ơ ở: Các ch tiêu v hình th c, đ nhỉ ề ứ ị tính, đ đ ng đ u hàm lộ ồ ề ượng, định lượ , đ hòa tan.ng ộ
Đánh giá đ n đ nh ộ ổ ị : Nghiên c u 24 tháng đi u ki n th cứ ở ề ệ ự
và 6 tháng đi u ki n lão hoá c p t c v i các ch tiêu v hìnhở ề ệ ấ ố ớ ỉ ề
Đi u ề ki n ệ kh i ố phổ: Ki uể phổ kh iố MS/MS, ngu n ion hóaồ ESI(+)
2.2.3.2. B ướ c đ u đ ầ ánh giá t ươ ng đ ươ ng sinh h c viên felodipin ọ
gi i phóng kéo dài bào ch đ ả ế ượ c so v i viên đ i chi u Felutam CR ớ ố ế
Trang 11 Thi t k nghiên c u ế ế ứ : Chéo đôi, ng u nhiên, mù đ n, 2 thu c,ẫ ơ ố
2 trình t , 2 giai đo n v i th i gian ngh gi a 2 giai đo n là 08ự ạ ớ ờ ỉ ữ ạ ngày, đ n li u, tr ng thái đói trên 12 ngơ ề ở ạ ười tình nguy n kh eệ ỏ
m nh.ạ
L y m u ấ ẫ : Trong vòng 1 gi trờ ước khi u ng thu c và các th iố ố ờ
đi m sau khi u ng 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 24, 48 gi ể ố ờ
Xác đ nh các thông s ị ố d ượ c đ ng h c và đ ộ ọ ánh giá k t qu ế ả:
So sánh giá tr Cị max và AUC b ng phân tích ANOVA, xác đ nhằ ị kho ng tin c y 90 % cho t l thu c th so v i thu c đ i chi uả ậ ỷ ệ ố ử ớ ố ố ế (theo s li u đã chuy n logarit); So sánh giá tr tố ệ ể ị max theo phươ ngpháp phân tích phi tham s c a Wilcoxon.ố ủ
2.2.4. X lý và bi u th các k t qu nghiên c u ử ể ị ế ả ứ
Xác đ nh mô hình đ ng h c GP DC b ng ị ộ ọ ằ ph n m m Mathcadầ ề phiên b n 14.0.0.163. ả X lý các s li u th ng kê và tính toán cácử ố ệ ố thông s ố dược đ ng h cộ ọ b ng ph n m m Microsoft Excel 2007.ằ ầ ề Các k t qu nghiên c u đế ả ứ ược x lý và bi u th trong lu n án dử ể ị ậ ướ i
d ng: Giá tr trung bình ± đ l ch chu n, n là s l n l p l i thíạ ị ộ ệ ẩ ố ầ ặ ạ nghi m và đ l ch chu n tệ ộ ệ ẩ ương đ i RSD (%).ố
3.1. Xây d ng công th c viên felodipin gi i phóng kéo dài theoự ứ ả
c ch b m th m th u kéo đ yơ ế ơ ẩ ấ ẩ
3.1.1. L a ch n tá d ự ọ ượ ớ c l p ch a d ứ ượ c ch t và l p đ y ấ ớ ẩ
Kh o sát các m u viên bào ch d ng PPOP l n lả ẫ ế ạ ầ ượ ử ụ t s d ngnatri croscarmelose, crospovidon, natri starch glycolat ho c PEOặ 200.000 làm TD phân tán trong l p ch a DC và gôm xanthan, PEOớ ứ 5.000.000 hay PEO 7.000.000 v i vai trò TD trớ ương n trong l pở ớ
đ y.ẩ T t c các công th c đ u s d ng natri clorid (NaCl) làm TDấ ả ứ ề ử ụ
Trang 12t o ASTT trong c 2 l p. Lactose monohydrat đạ ả ớ ượ ực l a ch n làmọ
TD đ n, magnesi stearat làm TD tr n trong viên nhân và oxyd s tộ ơ ắ
đ đ ỏ ể nhu m màu cho l p đ yộ ớ ẩ K t qu th hòa tan cho th y:ế ả ử ấ
M u viên s d ng natri starch glycolat trong l p DC ch GP đẫ ử ụ ớ ỉ ượ c72,5 % DC sau 12 gi do natri starch glycolat khi g p nờ ặ ước trươ ng
n thành d ng keo dính l y mi ng GP. Các m u viên mà l p DCở ạ ấ ệ ẫ ớ
s d ng natri croscarmelose ho c crospovidon đ u GP h n 90 %ử ụ ặ ề ơ
DC sau 12 gi , nh ng đ th GP ch a kho ng tuy n tính ng n.ờ ư ồ ị ứ ả ế ắ
M u viên không có Avicel PH101 trong c hai l p ch GP 82,9 %ẫ ả ớ ỉ
DC sau 12 gi , có th do không có Avicel nên t c đ hydrat hóaờ ể ố ộ
kh i polymer ch m. Các m u s d ng PEO 200.000 trong l p DC,ố ậ ẫ ử ụ ớ PEO 7.000.000 ho c PEO 5.000.000 trong l p đ y và Avicelặ ớ ẩ PH101 trong c hai l p đ u GP h n 90 % DC sau 12 gi và cóả ớ ề ơ ờ kho ng tuy n tính trong đ th GP. Tuy nhiên, PEO 7.000.000 dả ế ồ ị ễ hút m h n PEO 5.000.000 Vì v y, m u viên s d ng PEOẩ ơ ậ ẫ ử ụ 200.000 trong l p DC và PEO 5.000.000 trong l p đ y đớ ớ ẩ ượ ự c l a
ch n đ nghiên c u ti p theo.ọ ể ứ ế
3.1.2. Nghiên c u t l PEO 200.000 và PEO 5.000.000 trong ứ ỷ ệ viên nhân
Bào ch các m u viên có t l PEO 200.000 trong l p DC vàế ẫ ỉ ệ ớ PEO 5.000.000 trong l p đ y khác nhau. K t qu th hòa tan choớ ẩ ế ả ử
th y: T l PEO trong c 2 l p có nh hấ ỷ ệ ả ớ ả ưởng l n đ n Tớ ế lag và t cố
đ GP DC. Trong ph m vi kh o sát, lộ ạ ả ượng PEO 200.000 l p DCở ớ tăng, trong khi lượng PEO 5.000.000 l p đ y không đ i thì t cở ớ ẩ ổ ố
đ GP tăộ ng. Lượng PEO 5.000.000 l p đ y tăng, trong khi lở ớ ẩ ượ ngPEO 200.000 ở l p DC không đ i thì t c đ GP DC cũng tăngớ ổ ố ộ
nh ng không nhi u ư ề M u viên có t l PEO 200.000 / PEOẫ ỷ ệ 5.000.000 cao nh t (90 mg/50 mg) có Tấ lag kho ng 1 gi , GP 100,3ả ờ
Trang 13% DC sau 12 gi , đ th GP tuy n tính trong kho ng 1 10 gi theoờ ồ ị ế ả ờ
phương trình đ ng h c b c không: y = 10,88x – 8,941; Rộ ọ ậ 2 = 0,998 thích h p đ s d ng trong các nghiên c u ti p theo.ợ ể ử ụ ứ ế
3.1.3. Nghiên c u nh h ứ ả ưở ng c a t l natri clorid đ n t c đ ủ ỷ ệ ế ố ộ
gi i phóng d ả ượ c ch t ấ
Bào ch các m u viên có t l NaCl khác nhau 2 l p. K tế ẫ ỷ ệ ở ớ ế
qu th hòa tan cho th y: M u không có NaCl l p DC ho cả ử ấ ẫ ở ớ ặ trong c 2 l p có Tả ớ lag kéo dài kho ng 2 gi và t c đ GP DC ch m.ả ờ ố ộ ậ
M u không có NaCl trong l p đ y thì đ th GP DC không b nhẫ ớ ẩ ồ ị ị ả
hưởng nhi u nh ng l i ch a kho ng tuy n tính ng n. M u tăng tề ư ạ ứ ả ế ắ ẫ ỷ
l NaCl trong l p DC sau 11 gi đã GP 100,2 % DC, nh ng n u sệ ớ ờ ư ế ử
d ng t l NaCl nhi u quá s khó khăn trong quá trình bào ch vìụ ỷ ệ ề ẽ ế NaCl hút m m nh, kh năng ch u nén kém. M u ch a t l NaClẩ ạ ả ị ẫ ứ ỷ ệ
b ng nhau trong c 2 l p (15 mg) phù h p đ s d ng cho cácằ ả ớ ợ ể ử ụ nghiên c u ti p theo.ứ ế
3.1.4. Nghiên c u nh h ứ ả ưở ng c a đ dày màng bao và kích ủ ộ
th ướ c mi ng gi i phóng đ n t c đ gi i phóng d ệ ả ế ố ộ ả ượ c ch t ấ
Viên nhân v i công th c l a ch n đớ ứ ự ọ ược bao màng bán th mấ
v i kh i lớ ố ượng màng tăng lên 7 %, 8,5 % và 10 % (so v i viênớ nhân); sau đó khoan mi ng GP v i đệ ớ ường kính thay đ i 0,6 mm,ổ 0,8 mm và 1,0 mm. K t qu th hòa tan cho th y: ế ả ử ấ
Kh i lố ượng màng bao càng l n thì Tớ lag càng dài, t c đ GP DCố ộ càng ch m và ngậ ượ ạc l i.
Kích thước mi ng GP ít nh hệ ả ưởng Tlag, nh ng nh hư ả ưở ng
đ n t c đ GP. Đế ố ộ ường kính mi ng GP càng l n thì DC GP càngệ ớ nhanh.
Nh v y, đ ki m soát GP DC 12 gi , l a ch n công th cư ậ ể ể ờ ự ọ ứ viên có t l tăng kh i lỷ ệ ố ượng màng bao so v i viên nhân là 8,5 %ớ
Trang 14v i kích thớ ước mi ng GP 0,8 mm. ệ
M u viên l a ch n đ t yêu c u v đ hòa tan viên FE GP kéoẫ ự ọ ạ ầ ề ộ dài theo Test 1 chuyên lu n viên FE GP kéo dài USP 36. K t quậ ế ả phân tích d li u hòa tan trong kho ng th i gian 1 10 gi s d ngữ ệ ả ờ ờ ử ụ
ph n m m Mathcad kh p mô hình đ ng h c cho th y: Mô hìnhầ ề ớ ộ ọ ấ
đ ng h c b c không có giá tr AIC nh nh t là phù h p nh t choộ ọ ậ ị ỏ ấ ợ ấ quá trình GP DC t m u viên l a ch n.ừ ẫ ự ọ
3.1.5. Đánh giá nh h ả ưở ng c a đi u ki n hòa tan đ n kh ủ ề ệ ế ả năng gi i phóng d ả ượ c ch t ấ
nh h Ả ưở ng c a pH môi tr ủ ườ ng hòa tan: Khi có m t ch tặ ấ
di n ho t đ mô ph ng đi u ki n ệ ạ ể ỏ ề ệ in vivo, pH môi trường hòa tan không nh hả ưởng đ n t l GP DC t viên th m th u.ế ỷ ệ ừ ẩ ấ
nh h Ả ưở ng c a t c đ cánh khu y ủ ố ộ ấ : T c đ khu y khôngố ộ ấ
nh h ng đ n t l GP DC t viên th m th u
nh h Ả ưở ng c a áp su t th m th u môi tr ủ ấ ẩ ấ ườ ng hòa tan:
N ng đ NaCl trong môi trồ ộ ường hòa tan càng cao thì t c đ GPố ộ càng ch m. Quá trình GP DC t viên th m th u ph thu c vàoậ ừ ẩ ấ ụ ộ ASTT c a môi trủ ường hòa tan ch ng minh c ch th m th u c aứ ơ ế ẩ ấ ủ viên
3.1.6. Nghiên c u tăng t l d ứ ỷ ệ ượ c ch t gi i phóng gi đ u ấ ả ở ờ ầ
Đ c i thi n t l DC GP th i đi m ban đ u, m u viên bàoể ả ệ ỷ ệ ở ờ ể ầ ẫ
ch đế ược gi nguyên các thành ph n TD, đ dày màng bao và kíchữ ầ ộ
thước mi ng GP, ch gi m lệ ỉ ả ượng FE trong l p DC còn 4,5 mg, sauớ
đó bao l p bao ch a 0,5 mg FE ra ngoài viên th m th u bớ ứ ẩ ấ ằ ng
phương pháp bao phim v i polymer là ớ HPMC 6cps.
Trang 15Hình 3.15. Đ th gi i phóng dồ ị ả ược ch t t viênấ ừ FPO và viên đ iố
chi u ế
Đ th GP c a m u viên bào ch có DC v bao ồ ị ủ ẫ ế ở ỏ (ký hi u làệ viên FPO) và viên đ i chi u Felutam (Hình 3.15)ố ế được coi là gi ngố nhau ( 2 = 72,23) v i t c đ GP DC sau Tớ ố ộ lag tương đương nhau, chỉ khác nhau v t l GP gi đ u tiên. ề ỷ ệ ờ ầ
3.2. Nghiên c u nâng c p quy trình bào ch viên felodipin gi iứ ấ ế ả phóng kéo dài theo c ch b m th m th u kéo đ yơ ế ơ ẩ ấ ẩ
3.2.1. Bào ch viên felodipin gi i phóng kéo dài quy mô 1.000 ế ả ở viên/lô
Ti n hành bào ch viên FE GP kéo dài theo công th c đã l aế ế ứ ự
ch n quy mô 1.000 viên/lô v i các thông s nh sau:ọ ở ớ ố ư
3.2.1.1. Bào ch viên nhân ế
Nghi n, rây ề : Nghi n trong c i, rây qua rây 180.ề ố
Tr n b t kép ộ ộ : S d ng máy tr n l p phử ụ ộ ậ ương Erweka t cở ố
đ 60 vòng/phút trong 15 phút (RSD ộ 1,99 %)
D p viên ậ : S d ng máy d p viên tâm sai ử ụ ậ Erweka v i b chàyớ ộ
c i đố ường kính 9 mm, l c gây v viên trong kho ng 10 ± 1 kP. ự ỡ ả
K t qu cho th y các m u viên t ng l p đ u có kh năngế ả ấ ẫ ừ ớ ề ả
d p d dàng, b m t bóng, màu s c và k t c u đ ng nh t, v t vậ ễ ề ặ ắ ế ấ ồ ấ ế ỡ
Trang 16không phân l p, đ ng th i đ m b o v đ c ng và đ đ ng đ uớ ồ ờ ả ả ề ộ ứ ộ ồ ề
kh i lố ượng
3.2.1.2. Bao màng bán th m ấ
S d ng máy bao phim t đ ng v i các thông s sau: T cử ụ ự ộ ớ ố ố độ quay c a n i bao:ủ ồ 6 vòng/phút, t c đ phun d ch:ố ộ ị 3 mL/kg/phút, nhi t đ khí vào: 50 °C, l u lệ ộ ư ượng gió vào: 70 % công su t máy,ấ
l u lư ượng gió ra: 100 % công su t máy. K t qu cho th y màngấ ế ả ấ bao t t, m c đ đ ng nh t cao (RSD ố ứ ộ ồ ấ 5,04 %), t l h hao th p.ỷ ệ ư ấ
3.2.1.3. Khoan laser
Năng lượng được đi u ch nh m c 25 % công su t máy, tiêuề ỉ ở ứ ấ
c đi u ch nh b ng thự ề ỉ ằ ước c a máy căn c vào đ dày th c c aủ ứ ộ ự ủ viên, đường kính mi ng GP là 0,8 mm. Đệ ường kính mi ng GP DCệ
có đ đ ng đ u cao (RSD ộ ồ ề 2,02 %)
3.2.1.4. Bao l p bao ch a d ớ ứ ượ c ch t ấ
Bao b ng máy bao phim t đ ng v i các thông s tằ ự ộ ớ ố ương tự bao màng bán th m nh ng t c đ phun d ch là 2,5 mL/kg/phút.ấ ư ố ộ ị Màng bao ch a t l DC cao nh t theo lý thuy t, m c đ đ ngứ ỷ ệ ấ ế ứ ộ ồ
nh t cao (RSDấ 2,90 %), đ t yêu c u v đ đ ng đ u hàm lạ ầ ề ộ ồ ề ượ ngDC
3.2.2. Bào ch viên felodipin gi i phóng kéo dài quy mô 10.000 ế ả ở viên/lô
3.2.2.1. Bào ch viên nhân ế
Xay, rây: Xay b ng thi t b xay dao IKA, rây qua rây 180. ằ ế ị
Tr n b t kép ộ ộ : S d ng máy tr n l p phử ụ ộ ậ ương Erweka t cở ố
đ 60 vòng/phút trong 20 phút (RSD ộ 1,98 %)
D p viên ậ : S d ng máy d p viên quay tròn ZP 21ử ụ ậ v i bớ ộ chày c i đố ường kính 9 mm, l c gây v viên trong kho ng 10 ± 1ự ỡ ả kP
