Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu hội chứng chuyển hóa, nồng độ Leptin, IL-1Β huyết tương ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối nguyên phát

Luận án trình bày đại cương về bệnh thoái hóa khớp; hội chứng chuyển hóa; liên quan giữa hội chứng chuyển hóa và thoái hóa khớp; tình hình nghiên cứu hội chứng chuyển hóa, Leptin. Để nắm chi tiết nội dung nghiên cứu mời các bạn cùng tham khảo luận án.

H C VI N QUÂN YỌ Ệ

­­­  ­­­

NGUY N TH  THANH MAIỄ Ị

 B NH NHÂN THOÁI HÓA KH P G I NGUYÊN PHÁT

 B NH NHÂN THOÁI HÓA KH P G I NGUYÊN PHÁT

Chuyên ngành

HÀ N I ­ 2019 Ộ

L I C M  N Ờ Ả Ơ

Lu n án này đậ ược hoàn thành v i r t nhi u s  giúp đ  to l n, s  chớ ấ ề ự ỡ ớ ự ỉ 

d y t n tình c a quí Th y Cô H c vi n Quân y, ạ ậ ủ ầ ọ ệ trường Đ i h c Y Hà N iạ ọ ộ  

và B nh vi n B ch Mai.ệ ệ ạ

Tôi xin chân thành bày t  lòng bi t  n sâu s c đ n:  ỏ ế ơ ắ ế Đ ng  y, Banả ủ  Giám đ c, Phòng Đào t o sau đ i h c, B  môn Kh p ­ N i Ti t, B  mônố ạ ạ ọ ộ ớ ộ ế ộ  Sinh lý b nh H c vi n Quân y là các c  s  đào t o đã t o m i đi u ki nệ ọ ệ ơ ở ạ ạ ọ ề ệ  giúp đ  đ  tôi hoàn thành lu n án này.ỡ ể ậ

Tôi xin chân thành bày t  lòng bi t  n sâu s c đ n: ỏ ế ơ ắ ế  Đ ng  y, Banả ủ  Giám đ c, Khoa Khám ch a b nh theo yêu c u B nh vi n B ch Mai là đ n vố ữ ệ ầ ệ ệ ạ ơ ị công tác đã cho phép, đ ng viên, giúp đ  và t o đi u ki n t t nh t cho tôi h cộ ỡ ạ ề ệ ố ấ ọ  

t p.ậ

Tôi xin bày t  lòng bi t  n sâu s c nh t đ n:  ỏ ế ơ ắ ấ ế PGS.TS. Đ  Trungỗ  Quân ­ Trưởng khoa Khám ch a b nh theo yêu c u B nh vi n B ch Mai ­ữ ệ ầ ệ ệ ạ  

Gi ng viên cao c p trả ấ ường Đ i h c Y Hà N i và PGS.TS. Đào Hùng H nhạ ọ ộ ạ  

­ Phó trưởng khoa Khám ch a b nh theo yêu c u B nh vi n B ch Mai làữ ệ ầ ệ ệ ạ  

nh ng ngữ ười th y đã dày công hầ ướng d n, truy n d y cho tôi nhi u kinhẫ ề ạ ề  nghi m quí báu trong nghiên c u khoa h c và th c hành lâm sàng.ệ ứ ọ ự

Tôi trân tr ng g i l i c m  n đ n: ọ ử ờ ả ơ ế   GS.TS. Nguy n Lĩnh Toàn,ễ  

Trưởng phòng Đào t o sau đ i h c. PGS.TS. Đoàn Văn Đ , nguyên chạ ạ ọ ệ ủ nhi m b  môn; PGS.TS. Nguy n Th  Phi Nga ch  nhi m b  môn; PGS.TS.ệ ộ ễ ị ủ ệ ộ  Nguy n Minh Núi phó ch  nhi m b  môn; PGS.TS. Nguy n Ng c Châuễ ủ ệ ộ ễ ọ  phó ch  nhi m b  môn Kh p ­ N i Ti t, H c vi n Quân y cùng toàn thủ ệ ộ ớ ộ ế ọ ệ ể quí Th y, Cô trong các H i đ ng ch m và ph n bi n, đã dành nhi u th iầ ộ ồ ấ ả ệ ề ờ  gian và công s c, t n tình góp ý giúp tôi hoàn thi n b n lu n án này.ứ ậ ệ ả ậ

Tôi xin g i l i c m  n chân thành t i ử ờ ả ơ ớ TS. Bui Tuân Anh̀ ́  trưởng khoa Hóa sinh B nh vi n B ch Maiệ ệ ạ , TS. Bui Hai Binh, ̀ ̉ ̀ TS. Hoang Văn Dung, ̀ ̃ TS. Nguyên Huy Thông̃ ,  TS. Hoàng Trung Dũng, nghiên c u sinh Ngô  Thuứ  

H ng cùng nhi u quí đ ng nghi p đã tr c ti p giúp đ  tôi th c hi n lu nằ ề ồ ệ ự ế ỡ ự ệ ậ  

án. Tôi cũng xin g i l i c m  n sâu s c t i t p th  ngử ờ ả ơ ắ ớ ậ ể ườ ệi b nh đã đ ng ýồ  tham gia, các bác chính là đ ng l c thôi thúc tôi th c hi n nghiên c u này.ộ ự ự ệ ứ

Cu i cùng, tôi xin bày t  lòng kính tr ng và bi t  n sâu s c t i chaố ỏ ọ ế ơ ắ ớ  

m  cùng ch ng và các con là nh ng ngẹ ồ ữ ười luôn đ ng viên, c  vũ tôi, làộ ổ  

đ ng l c thúc đ y tôi trong su t ch ng độ ự ẩ ố ặ ường dài v a qua. ừ

Hà N i, ngày 02 tháng 12 năm 2019 ộ

Nguy n Th  Thanh Maiễ ị

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên c u c a tôi v i s  hứ ủ ớ ự ướ  ng

d n khoa h c c a t p th  cán b  hẫ ọ ủ ậ ể ộ ướng d n. ẫ

Các k t qu  nêu trong lu n án là trung th c và đế ả ậ ự ược công b  m tố ộ  

ph n trong các bài báo khoa h c. Lu n án ch a t ng đầ ọ ậ ư ừ ược công b  N u cóố ế  

đi u gì sai, tôi xin hoàn toàn ch u trách nhi m.ề ị ệ

Tác giả

Nguy n Th  Thanh Maiễ ị

TT Ph n vi t t tầ ế ắ Ph n vi t đ y đầ ế ầ ủ

(Phương pháp mi n d ch h p th  liên k t enzyme)ễ ị ấ ụ ế

8 FFA Free fatty acid (acid béo t  do)ự

9 HATT Huy t áp tâm thuế

10 HATTr Huy t áp tâm trế ương

11 HCCH H i ch ng chuy n hóaộ ứ ể

TT Ph n vi t t tầ ế ắ Ph n vi t đ y đầ ế ầ ủ

25 VAS Visual Analog Scale (Thang cường đ  đau độ ượ  c

đánh giá b ng m t thằ ắ ường)

26 WOMAC The   Western   Ontario   and   McMaster   Universities 

Arthritis Index (Thang đi m WOMAC)ể

Bảng Tên bảng Trang

DANH M C S  Đ Ụ Ơ Ồ

Sơ đồ nghiên cứu 65

Đ T V N Đ Ặ Ấ Ề

Thoái hóa kh p là b nh r t ph  bi n,  nh hớ ệ ấ ổ ế ả ưởng đ n kho ng 15%ế ả  dân s  và kho ng 60% ngố ả ười già trên 65 tu i [ổ 1]. T  l  thoái hóa kh p có xuỉ ệ ớ  

hướng tăng d n vì tu i th  trung bình tăng.   Vi t Nam, kho ng 34,2%ầ ổ ọ Ở ệ ả  

người đau kh p g i b  m c thoái hóa kh p g i [ớ ố ị ắ ớ ố 2]. B nh thoái hóa kh pệ ớ  

g i đố ược đ c tr ng b i suy gi m tính toàn v n c a toàn b  c u trúc kh p,ặ ư ở ả ẹ ủ ộ ấ ớ  bao g m: bi n đ i c u trúc s n, xồ ế ổ ấ ụ ương dướ ụi s n, hình thành gai xươ  ngvùng rìa kh p, t n thớ ổ ương dây ch ng, s n chêm, viêm màng ho t d ch vàằ ụ ạ ị  tràn d ch kh p [ị ớ 3]. Trước đây thoái hóa kh p đớ ược cho là h u qu  ậ ả hao mòn 

c  h c trongơ ọ  ti n trình lão hóa thông thế ường. Hi n nay, ệ người ta nh n th yậ ấ  

c  ch  b nh sinh c a ơ ế ệ ủ thoái hóa kh pớ  ph c t p h n nhi u, nó lứ ạ ơ ề à k t quế ả 

tương tác gi a các y u t  c  sinh h c và viêm m n tính c p đ  th p.ữ ế ố ơ ọ ạ ấ ộ ấ

H i ch ng chuy n hóa g m các đ c tr ng: béo phì, kháng insulin, r iộ ứ ể ồ ặ ư ố  

lo n lipid máu và tăng huy t áp, trong đóạ ế  béo phì là y u t  quan tr ng nh tế ố ọ ấ  [4]. T  l  h i ch ng chuy n hóa   nhóm m c thoái hóa kh p là 59%, caoỉ ệ ộ ứ ể ở ắ ớ  

h n nhóm không m c là 23% [ơ ắ 5]. Trong xã h i hi n đ i, ngu n cung c pộ ệ ạ ồ ấ  

th c ph m d i dào và con ngự ẩ ồ ười ngày càng s ng tĩnh t i nên t  l  này có xuố ạ ỉ ệ  

hướng tăng. Béo phì là y u t  nguy c  đáng k  c a thoái hóa kh p g i. Cácế ố ơ ể ủ ớ ố  nghiên c u g n đây nh n th y ứ ầ ậ ấ béo phì gây thoái hóa kh p g iớ ố  thông qua cơ 

ch  tăng t i tr ng c  h c và ế ả ọ ơ ọ viêm m n tính c p đ  th p,ạ ấ ộ ấ  trong đó  n i b tổ ậ  

nh t là leptin ­ m t adipocytokine ấ ộ (ch t cấ ó ngu n g c mô m ) ồ ố ỡ có vai trò chủ 

đ o duy trì viêm loét s n, suy thoái ch t n n ạ ụ ấ ề [6]. 

B n ch t leptin là m t hormone peptide có vai trò quan tr ng trongả ấ ộ ọ  

vi c gi m cân, đi u ch nh tr ng lệ ả ề ỉ ọ ượng c  th  ơ ể [7]. Tuy nhiên   b nh nhânở ệ  béo phì, x y ra hi n tả ệ ượng kháng leptin, n ng đ  leptin tăng cao tồ ộ ương quan 

v i t ng kh i lớ ổ ố ượng m  mà không đi u ch nh đỡ ề ỉ ược cân n ng  ặ [8], khi đó leptin phát huy các tác đ ng không mong mu n c a m t cytokine gây viêm,ộ ố ủ ộ  gây viêm m n tính c p đ  th p. ạ ấ ộ ấ Leptin cũng được coi là m t y u t  gâyộ ế ố  viêm, y u t  t o m ch và phân bào, đế ố ạ ạ ược tăng cường tác đ ng khi tộ ươ  ngtác v i  ớ cytokine gây viêm khác nh  interleukin (IL)­1βư  thúc đ y quá trìnhẩ  thoái hóa kh pớ  [9]. 

Nghiên c u m i liên quan gi a h i ch ng chuy n hóa và thoái hóaứ ố ữ ộ ứ ể  

kh p thông qua các ch t chuy n hóa trung gian là c n thi t trong th c hànhớ ấ ể ầ ế ự  lâm sàng. Trên th  gi i đã có nhi u nghiên c u v  m i liên quan gi a h iế ớ ề ứ ề ố ữ ộ  

ch ng chuy n hóa, các adipokine và cytokine gây viêm v i thoái hóa kh p.ứ ể ớ ớ  

 Vi t Nam, có m t s  nghiên c u v  vai trò c a 

2. Phân tích m i liên quan gi a n ng đ  leptin, IL­1  huy t t ố ữ ồ ộ β ế ươ ng v i ớ  

m t s  ch  s  lâm sàng, c n lâm sàng   b nh nhân thoái hóa kh p ộ ố ỉ ố ậ ở ệ ớ  

g i nguyên phát ố  

CH ƯƠ NG 1

1.1. Đ I CẠ ƯƠNG V  B NH THOÁI HÓA KH PỀ Ệ Ớ

1.1.1. Khái ni mệ

Thoái hóa kh p (THK) trớ ước đây được xem là b nh lý c a riêng s nệ ủ ụ  

kh p, hi n nay ngớ ệ ười ta cho r ng THK đ c tr ng b i m t tính toàn v nằ ặ ư ở ấ ẹ  

c a toàn b  c u trúc kh p g m: s n kh p, xủ ộ ấ ớ ồ ụ ớ ương dướ ụi s n, s n chêm,ụ  màng ho t d ch, dây ch ng, bao kh p và c  c nh kh pạ ị ằ ớ ơ ạ ớ  [3]. Ước tính 40% nam, 47% n  m c THK g i, t n su t THK tăng khi tăng tu i th  và tăng tữ ắ ố ầ ấ ổ ọ ỉ 

l  b nh béo phì [ệ ệ 1]. Theo m t nghiên c u ộ ứ ở Vi t ệ Nam, t  l  THK g i d aỉ ệ ố ự  trên x quang (XQ)   ngở ười trên 40 tu i là 34,2% [ổ 2]

Có nhi u cách phân lo i THK, theo cách có tìm đ c nguyên nhân hayề ạ ượ  không ng i ta chia THK thành hai lo i: THK nguyên phát khi không tìm th yườ ạ ấ  nguyên nhân rõ ràng; THK thứ  phát khi tìm th y nguyên nhân c  th  nhấ ụ ể ư 

ch n th ng, b t th ng tr c kh p b m sinh, ấ ươ ấ ườ ụ ớ ẩ viêm xương s n vô khu n, gút,ụ ẩ  viêm kh p d ng th p, b nh h  th ng, nhi m khu n kh p, lao… Nh ng sớ ạ ấ ệ ệ ố ễ ẩ ớ ư ự phân bi t đôi khi khó khăn.ệ

THK có r t nhi u y u t  b nh nguyên, đấ ề ế ố ệ ược chia làm hai lo i làạ  nhóm các y u t  không th  thay đ i (tu i, gi i, ch ng t c, gen di truy n…)ế ố ể ổ ổ ớ ủ ộ ề  

và nhóm các y u t  có th  thay đ i (béo phì, thi u h t dinh dế ố ể ổ ế ụ ưỡng khoáng 

ch t, m c ho t đ ng th  l c…). Trong nhóm các y u t  không th  thayấ ứ ạ ộ ể ự ế ố ể  

đ i, tu i là y u t  nguy c  m nh nh t, tuy nhiên THK không ph i là hổ ổ ế ố ơ ạ ấ ả ệ 

qu  t t y u c a quá trình lão hóa, lão hóa ch  làm kh p d  b  t n thả ấ ế ủ ỉ ớ ễ ị ổ ươ  ng

h n. T  l  THK tăng theo tu i   t t c  các v  trí kh p. Trong nhóm các y uơ ỉ ệ ổ ở ấ ả ị ớ ế  

t  có th  thay đ i, béo phì là y u t  nguy c  m nh nh t.ố ể ổ ế ố ơ ạ ấ Béo phì được đ cặ  

tr ng b i tình tr ng viêm m n tính c p đ  th p,  nh hư ở ạ ạ ấ ộ ấ ả ưởng đ n nhi u cế ề ơ quan. Béo phì là y u t  nguy c  cao c a m t lo t b nh m n tính. Tác đ ngế ố ơ ủ ộ ạ ệ ạ ộ  đáng k  nh t c a béo phì lên h  th ng xể ấ ủ ệ ố ương kh p là gây THK   c  kh pớ ở ả ớ  

ch u t i tr ng (nh  kh p g i) và kh p không ch u t i (nh  kh p bàn tay)ị ả ọ ư ớ ố ớ ị ả ư ớ  thông qua c  ch  c  sinh h c (tăng l c đè lên kh p, gi m c  l c quanhơ ế ơ ọ ự ớ ả ơ ự  

kh p)  và  viêm  (thông  qua  ch t   chuy n  hóa  trung  gian  là  các  cytokine,ớ ấ ể  hormone…) [10]. Gi m cân giúp c i thi n đáng k  các tri u ch ng lâmả ả ệ ể ệ ứ  sàng, gi m t n thả ổ ương c u trúc kh p [ấ ớ 11]. 

1.1.2. Tiêu chu n ch n đoán thoái hóa kh p g iẩ ẩ ớ ố

THK g i đố ược ch n đoán theo tiêu chu n c a H i th p kh p h c Mẩ ẩ ủ ộ ấ ớ ọ ỹ (American College of Rheumatology) 1991 [12]. Ch n đoán xác đ nh khi cóẩ ị  các y u t  1, 2 ho c 1, 3, 5, 6 ho c 1, 4, 5, 6. Đ  nh y 94%, đ  đ c hi uế ố ặ ặ ộ ạ ộ ặ ệ  88%

(1). Đau kh p g i trong h u h t các ngày c a tháng trớ ố ầ ế ủ ước

(2). Gai xương   rìa kh p (trên XQ)ở ớ

(3). D ch kh p là d ch thoái hoáị ớ ị

(4). Tu i ≥ 40ổ

(5). C ng kh p bu i sáng ≤ 30 phútứ ớ ổ

(6). L o x o khi c  đ ngạ ạ ử ộ

Ch n đoán xác đ nh THK lẩ ị uôn c n ch n đoán phân bi t v i các b nhầ ẩ ệ ớ ệ  

kh p khác vì hình  nh XQ THK t n t i   ngớ ả ồ ạ ở ườ ới l n tu i, song tri u ch ngổ ệ ứ  

có th  do nhi u nguyên nhân khác.ể ề

1.1.3. B nh sinh ệ

M c dù t n thặ ổ ương s n là v n đ  c  b n c a THK, nh ng t t c  cácụ ấ ề ơ ả ủ ư ấ ả  

mô kh p cùng b   nh hớ ị ả ưởng, th  t  mô kh p b  t n thứ ự ớ ị ổ ương ph  thu c vàoụ ộ  

y u t  kh i phát, thế ố ở ường r t khó bi t chính xác th  t  này. THK khôngấ ế ứ ự  

ti n tri n v i cùng t c đ    các cá nhân nên không ph i c  m c b nh s mế ể ớ ố ộ ở ả ứ ắ ệ ớ  thì sau này s  b  n ng h n. Vi c d  đoán ai b  n ng, ai nh  v n là m tẽ ị ặ ơ ệ ự ị ặ ẹ ẫ ộ  thách th c c a y h c.ứ ủ ọ

1.1.3.1. S n kh p ụ ớ

S n là ch t “h p th  shock”. Nh ng thay  đ i b nh lý s m nh tụ ấ ấ ụ ữ ổ ệ ớ ấ  

thường th y   b  m t s n t i vùng ch u t i tr ng l n. Ban đ u s n ấ ở ề ặ ụ ạ ị ả ọ ớ ầ ụ dày lên 

do m ng collagen l ng l o cho phép các proteoglycan  a nạ ỏ ẻ ư ước hút nướ  c

s ng ph ng lên, th  hi n n  l c s a ch a c a mô s n, duy trì ch c năngư ồ ể ệ ỗ ự ử ữ ủ ụ ứ  

kh p  n đ nh trong nhi u năm. T  bào s n là lo i t  bào duy nh t trong môớ ổ ị ề ế ụ ạ ế ấ  

s n, không ho t đ ng sinh s n trong đi u ki n bình thụ ạ ộ ả ề ệ ường. Trong THK 

người ta th y t  bào s n  ấ ế ụ thoái hóa có th  phân bàoể    m c đ  v a, t oở ứ ộ ừ ạ  thành các c m t  bàoụ ế , tăng s n xu t collagen, proteoglycan, acid hyaluronicả ấ  

v i ch t lớ ấ ượng th p [ấ 13]. Đ ng ồ th i các cytokine gây viêm thúc đ y s n xu tờ ẩ ả ấ  protease liên t c; các m nh protein ch t n n gây ph n h i ng c, kích thích tụ ả ấ ề ả ồ ượ ế bào s n t o ra nhi u cytokine gây viêm và protease h n, t o thành vòng xo nụ ạ ề ơ ạ ắ  

b nh lý. Khi t n thệ ổ ương ch t n n ngo i bào đáng k , có th  th y ch t t  bàoấ ề ạ ể ể ấ ế ế  

s n, t o thành vùng không có t  bào s n. Các c m t  bào s n xen k  các vùngụ ạ ế ụ ụ ế ụ ẽ  

vô bào s  t o thành b  m t s n g  gh ẽ ạ ề ặ ụ ồ ề

1.1.3.2. X ươ   ng

Gai xương hình thành   vùng rìa kh p, thở ớ ường không kèm bào mòn 

xương. X  c ng xơ ứ ương dướ ụi s n là do tăng collagen và khoáng hóa không đúng cách. Nang xương hình thành t i n i bè xạ ơ ương ch u t i tr ng b  đ tị ả ọ ị ứ  

gãy kèm ho i t    trung tâm và x  hóa c c b  vùng xung quanhạ ử ở ơ ụ ộ  N u ch  cóế ỉ  gai xương đ n đ c mà không có các bi n đ i đi kèm nh  nang xơ ộ ế ổ ư ương, xơ 

c ng xứ ương dướ ụi s n thì có th  bi u hi n THK lão hóa đ n thu n [ể ể ệ ơ ầ 13]

1.1.3.3. Bao kh p và màng ho t d ch ớ ạ ị

Tăng s n t  bào lót, thâm nhi m k t t p lympho bào c nh m ch máu,ả ế ễ ế ậ ạ ạ  viêm màng ho t d ch nh ng không gây bào mòn s n t i rìa kh p, không t oạ ị ư ụ ạ ớ ạ  màng máu thâm nhi m vào b  m t s n kh p. S  dày lên c a bao kh p gâyễ ề ặ ụ ớ ự ủ ớ  

h n ch  v n đ ng. Tràn d ch kh p, m t s  hòa h p c a bao kh p d n đ nạ ế ậ ộ ị ớ ấ ự ợ ủ ớ ẫ ế  thoát v  màng ho t d ch nh  kén Baker…[ị ạ ị ư 13]

1.1.3.4. Mô m m ề

Trong   giai   đo n   đ u,   dây   ch ng   b   s ng   phù   do   tăng   t ng   h pạ ầ ằ ị ư ổ ợ  proteoglycan và collagen. Sau đó dây ch ng b  x  hóa l p n i, ngo i m c,ằ ị ơ ớ ộ ạ ạ  giãn dây ch ng bên, tràn d ch kh p m n có th  d n t i l ng kh p. Teo y uằ ị ớ ạ ể ẫ ớ ỏ ớ ế  

c  c nh kh p do gi m v n đ ng chi đau ho c do ph n x  th n kinh [ơ ạ ớ ả ậ ộ ặ ả ạ ầ 13].1.1.4 Quan đi m m i trong c  ch  b nh sinh c a thoái hóa kh pể ớ ơ ế ệ ủ ớ

Trước   đây   người   ta   coi   thoái   hóa   kh p   (Osteoarthrosis   hayớ  Degeneration) là do lão hóa k t h p quá trình hao mòn c  h c “s n và rách”ế ợ ơ ọ ờ  

đ n thu n, nh ng c  ch  b nh sinh th c s  c a THK ph c t p h n nhi u.ơ ầ ư ơ ế ệ ự ự ủ ứ ạ ơ ề  

Hi n nay, ngệ ười ta dùng thu t ng  “Osteoarthritis” v i h u t  “­itis” cóậ ữ ớ ậ ố  nghĩa là viêm. Các y u t  c  sinh h c và các ch t trung gian gây viêm đóngế ố ơ ọ ấ  vai trò quan tr ng trong c  ch  b nh sinh c a THK [ọ ơ ế ệ ủ 14]

1.1.4.1. Viêm m n tính h  th ng c p đ  th p  ạ ệ ố ấ ộ ấ

Năm 1993, Hotamisligil l n đ u đ a ra khái ni m viêm chuy n hóaầ ầ ư ệ ể  (metabolic inflammation) khi th y ch t tumor necrosis factor alpha (TNF­ )ấ ấ α  tăng   ngở ười béo phì, sau đó người ta đ a khái ni m viêm m n tính c p đư ệ ạ ấ ộ 

th p khi th y có nhi u cytokine gây viêm khác cùng tăng. Các t  bào mấ ấ ề ế ỡ 

ti t ra các adipokine (leptin, resistin, visfatin…); các đ i th c bào trong môế ạ ự  

m  ti t cytokine gây viêm (TNF­ , IL­1 , IL­6…) trong đó IL­6 ngu n g cỡ ế α β ồ ố  

mô m  chi m 1/3 lỡ ế ượng IL­6 tu n hoàn và tầ ương quan m nh v i m c béoạ ớ ứ  phì [13], [15]. Các adipokine và cytokine gây viêm đ u liên quan đ n hìnhề ế  thành phát tri n các thành ph n c a h i ch ng chuy n hóa (HCCH) và THKể ầ ủ ộ ứ ể  [16]. Tương quan thu n gi a n ng đ  leptin d ch kh p v i ch  s  kh i cậ ữ ồ ộ ị ớ ớ ỉ ố ố ơ 

th  (Body Mass Index ­ BMI) [ể 17], tăng n ng đ  leptin c  trong d ch kh pồ ộ ả ị ớ  

và máu c a b nh nhân THK, liên quan v i m c đ  n ng c a THK [ủ ệ ớ ứ ộ ặ ủ 18], [19]. Viêm m n tính c p đ  th p giúp gi i thích tăng nguy c  THK bàn tay ­ạ ấ ộ ấ ả ơ  

m t kh p không ch u t i tr ng ­   nh ng ngộ ớ ị ả ọ ở ữ ười béo phì. Có m i liên quanố  

gi a n ng đ  protein C ph n  ng đ  nh y cao (high sensitivity C reactiveữ ồ ộ ả ứ ộ ạ  protein ­ hsCRP) và thay đ i c u trúc THK d a trên XQ, tuy nhiên tăngổ ấ ự  hsCRP liên quan m nh v i các tri u ch ng THK h n là các thay đ i XQạ ớ ệ ứ ơ ổ  [20]. 

Viêm m n tính c p đ  th p cũng liên quan đ n tu i và lão hoá tạ ấ ộ ấ ế ổ ế bào, đ c bi t là dặ ệ ướ ải  nh hưởng c a  ủ các ch ng oxy ph n  ngủ ả ứ   (reactive oxygen species ­ ROS), đáp  ng v i stress oxy hoá [ứ ớ 21]. Thu t ng  viêm doậ ữ  lão hóa (inflammaging) ch  s  k t h p c a lão hóa và viêm [ỉ ự ế ợ ủ 22]. 

Ngày càng có nhi u b ng ch ng cho th y HCCH liên quan v i THKề ằ ứ ấ ớ  

nh ng c  ch  v n ch a đư ơ ế ẫ ư ược bi t đ y đ , HCCH liên quan đ n THK do cóế ầ ủ ế  chung c  ch  b nh sinh mà không tìm đơ ế ệ ược liên quan tr c ti p nào. G nự ế ầ  đây, nh ng nghiên c u th c nghi m đáng tin c y trên đ ng v t giúp c ngữ ứ ự ệ ậ ộ ậ ủ  

c  gi  thuy t v  vai trò đ c l p c a viêm m n tính h  th ng c p đ  th pố ả ế ề ộ ậ ủ ạ ệ ố ấ ộ ấ  

do béo phì và HCCH gây ra THK dù có tình tr ng th a cân hay không. Đi uạ ừ ề  

tr  THK hi u qu  c n ki m soát t t tình tr ng r i lo n chuy n hóa đi kèmị ệ ả ầ ể ố ạ ố ạ ể  [23]

Viêm là c  ch  b nh sinh quan tr ng c a THK, có th  viêm c c bơ ế ệ ọ ủ ể ụ ộ trong màng ho t d ch ho c viêm h  th ng v i nhi u cytokine trong máu.ạ ị ặ ệ ố ớ ề  Các cytokine gây viêm (pro­inflammatory cytokine) quan tr ng g m IL­1 ,ọ ồ β TNF­ , IL­6; ngoài ra còn có các cytokine gây viêm khác nh  IL­15, IL­18…α ư  cũng có vai trò phá h y s n gây THK [ủ ụ 24], [25]. 

IL­1  β là cytokine gây viêm quan tr ng trong c  ch  b nh sinh THKọ ơ ế ệ  

vì  c ch  t ng h p collagen týp II và aggrecan d n t i thoái hóa ch t n nứ ế ổ ợ ẫ ớ ấ ề  ngo i   bào,   d   hóa   s n   IL­1   kích   thích   s n   xu t   m t   s   cytokine   vàạ ị ụ β ả ấ ộ ố  chemokine khác nh  IL­6 và IL­8 góp ph n gây ra tình tr ng viêm [ư ầ ạ 26], [27]

TNF­  α kích thích s n xu t cytokine gây viêm IL­6, IL­8… Các thả ấ ụ 

th  TNF hòa tan trong máu b nh nhân THK tể ệ ương quan thu n v i m c đậ ớ ứ ộ đau, c ng kh p và m c đ  t n thứ ớ ứ ộ ổ ương trên XQ [24]. 

IL­6: S n bình th ng kh e m nh r t ít s n xu t IL­6, khi ti p xúcụ ườ ỏ ạ ấ ả ấ ế  

v i cytokine gây viêm (IL­1 , TNF­ ) t  bào s n tăng s n xu t IL­6, n ngớ β α ế ụ ả ấ ồ  

đ  IL­6 d ch kh p không tộ ị ớ ương quan v i BMI, tu i.ớ ổ N ng đ  IL­6 tồ ộ ươ  ngquan thu n v i s  lậ ớ ố ượng gai xương. IL­6 có th  đóng m t vai trò quanể ộ  

tr ng trong vi c m t s n giai đo n s m [ọ ệ ấ ụ ạ ớ 24], [26]

1.1.4.3. Các cytokine ch ng viêm  ố

Các cytokine ch ng viêm (anti­inflammatory cytokine) nh  IL­2, IL­4ố ư  

và IL­10 góp ph n  c ch  viêm màng ho t d ch. B ng cách ch ng viêm,ầ ứ ế ạ ị ằ ố  chúng h  tr  s n xu t s n, ho t đ ng nh  các tác nhân đ ng hóa làm ch mỗ ợ ả ấ ụ ạ ộ ư ồ ậ  

ti n tri n THKế ể Cytokine ch ng viêm còn ít đố ược nghiên c u [ứ 24]

1.1.4.4. Chemokine và các y u t  t o m ch ế ố ạ ạ

M t s  cytokine khác ngu n g c t  bào s n: IL­7, IL­8, IL­15, IL­17,ộ ố ồ ố ế ụ  IL­18, oncostatin M… là các ch t thu hút các đ i th c bào vào kh p, thúcấ ạ ự ớ  

đ y thoái hóa ch t n n ngo i bào b ng cách kích thích các protease khácẩ ấ ề ạ ằ  nhau nên chúng còn được g i là chemokin. Y u t  tăng trọ ế ố ưởng n i môộ  

m ch máu (vascular endothelial growth factor) là cytokine t o m ch, đạ ạ ạ ượ  c

t o ra b i các t  bào s n tăng s n, đ i th c bào và nguyên bào s i màngạ ở ế ụ ả ạ ự ợ  

ho t d ch, n ng đ  y u t  tăng trạ ị ồ ộ ế ố ưởng n i mô m ch máu trong d ch kh pộ ạ ị ớ  

và máu đ u tề ương quan thu n v i m c đ  n ng c a THK [ậ ớ ứ ộ ặ ủ 13]

1.1.4.5. Các adipokine

Leptin  là hormone đi u hòa tiêu hao năng l ng tác đ ng lên vùngề ượ ộ  

dướ ồi đ i làm gi m tiêu th  th c ph m đ ng th i tăng tiêu hao năng lả ụ ự ẩ ồ ờ ượng. 

N ng đ  leptin ch  y u ph  thu c vào lồ ộ ủ ế ụ ộ ượng m  trong c  th , tỡ ơ ể ương quan thu n v i vòng eo. N ng đ  leptin   b nh nhân béo phì cao h n nhóm khôngậ ớ ồ ộ ở ệ ơ  béo phì t  2 đ n 30 l n [ừ ế ầ 28];   nhóm m c HCCH cao h n nhóm không m cở ắ ơ ắ  HCCH. Nhi u nghiên c u d ch t  th y leptin liên quan đ n THK g i nh ngề ứ ị ễ ấ ế ố ư  không ph i kh p bàn tay [ả ớ 29]. Leptin cũng được coi là y u t  gây viêm gâyế ố  viêm và d  hóa t  bào s n thông qua đ ng kích thích v i các ch t trung gianị ế ụ ồ ớ ấ  gây viêm khác nh  IL­1 , TNF­  Leptin là adipokine duy nh t mà n ng đư β α ấ ồ ộ trong d ch kh p g i cao h n trong máu vì mô m  dị ớ ố ơ ỡ ướ ươi x ng bánh chè s nả  

xu t leptin [ấ 30]. 

Adiponectin là adipokine có n ng đ  cao nh t trong máu và có vai tròồ ộ ấ  

b o v  kh i THK. Matrix metalloproteinase (MMP) là enzyme chính gâyả ệ ỏ  phân h y collagen týp II d n t i phá v  ch t n n ngo i bào, ho t đ ng c aủ ẫ ớ ỡ ấ ề ạ ạ ộ ủ  MMP b   c ch  m t ph n b i ch t  c ch  mô c a metalloproteinase (tissueị ứ ế ộ ầ ở ấ ứ ế ủ  inhibitor of metalloproteinase ­ TIMP) ­1 và 2. Adiponectin làm tăng bi u hi nể ệ  TIMP­1, TIMP­2 đ ng th i gi m bi u hi n MMP­13 [ồ ờ ả ể ệ 31]. Trong nguyên bào 

s i màng ho t d ch c a ngợ ạ ị ủ ười THK g i, adiponectin làm tăng phân t  k tố ử ế  dính gi a các t  bào ­1 (intercellular adhesion molecule ­ ICAM), là m t phânữ ế ộ  

t  bám dính làm thâm nhi m các t  bào đ n nhân, có vai trò quan tr ng trongử ễ ế ơ ọ  

c  ch  b nh sinh c a THK. Adiponectin đi u bi n chuy n d ng đ i th cơ ế ệ ủ ề ế ể ạ ạ ự  bào, t  d ng đ i th c bào ho t hóa gây viêm c  đi n thành d ng đ i th cừ ạ ạ ự ạ ổ ể ạ ạ ự  bào ho t hóa ch ng viêm có tác d ng b o v  kh i các r i lo n chuy n hóaạ ố ụ ả ệ ỏ ố ạ ể  liên quan đ n béo phì. N ng đ  adiponectin huy t tế ồ ộ ế ương có tương quan ngh ch v i BMI. N ng đ  adiponectin huy t tị ớ ồ ộ ế ương và d ch kh p   b nhị ớ ở ệ  nhân THK th p h n so v i nhóm ch ng kh e m nh. Khi ngấ ơ ớ ứ ỏ ạ ười béo phì gi mả  cân thì n ng đ  adiponectin tăng và leptin gi m trong huy t tồ ộ ả ế ương. Nh  v y,ư ậ  

b nh x y ra khi n ng đ  adiponectin th p, khi n ng đ  adiponectin cao thìệ ả ồ ộ ấ ồ ộ  

nó có đ c tính ch ng viêm, m t tác đ ng mang tính b o v  [ặ ố ộ ộ ả ệ 32]

T ng quan ngh ch gi a adiponectin và CRP cho th y adiponectin cóươ ị ữ ấ  vai trò ch ng viêm. So v i leptin, adiponectin t ng quan ch t h n v i cácố ớ ươ ặ ơ ớ  thành t  c a HCCH nên nó là y u t  d  báo HCCH t t h n [ố ủ ế ố ự ố ơ 33]. T  sỉ ố leptin/adiponectin th p d  báo m c HCCH và m c đau do THK g i th p [ấ ự ắ ứ ố ấ 32], [34]

Visfatin đ c phát hi n trong gan, t y x ng, c , đ i th c bào, môượ ệ ủ ươ ơ ạ ự  

m  t ng, t  bào s n. Visfatin có th  là m t y u t  gây viêm và gây khángỡ ạ ế ụ ể ộ ế ố  insulin, có ch c năng d  hóa s n, làm tăng bi u hi n c a ch t ADAMTS­4,ứ ị ụ ể ệ ủ ấ  ADAMTS­5   (a   disintegrin   and   metalloproteinase   with   thrombospondin motifs) và MMP­3, MMP­13 là nh ng enzyme phân h y s n nên nó có thữ ủ ụ ể 

có vai trò trong sinh lý b nh THK [ệ 34]. 

Resistin là protein 12,5 kDa ngu n ồ g cố  mô mỡ tr ng ắ và đ i th c bàoạ ự , 

có vai trò trong THK do ch n thấ ương

Ngoài   ra   còn   có   chemerin,   lipocalin   2,   serum   amyloid   A,   vaspin, omentin… cũng góp ph n trong c  ch  b nh sinh c a THK và HCCH [ầ ơ ế ệ ủ 24]. 

Dưới đây chúng tôi trình bày kĩ h n v  hai cytokine có vai trò quan tr ngơ ề ọ  trong c  ch  b nh sinh c a THK là leptin và IL­1 ơ ế ệ ủ β

1.1.5. Leptin

1.1.5.1. C u t o, ngu n g c c a leptin và th  th   ấ ạ ồ ố ủ ụ ể

Leptin   là   chu i   peptide   167   amino   acid   có   kh i   lỗ ố ượng   phân   tử 

nh 16kD, leptin đỏ ượ ảc s n xu t ch  y u b i mô m  tr ng, các đ i th c bàoấ ủ ế ở ỡ ắ ạ ự  xâm nh p vào mô m  tr ng trong béo phì, n ng đ  leptin tậ ỡ ắ ồ ộ ương quan thu nậ  

v i kh i m  trong c  th  Ngoài ra m  nâu, nhau thai, bu ng tr ng, d  dày,ớ ố ỡ ơ ể ỡ ồ ứ ạ  

c  tr n thành m ch, t  bào bi u mô tuy n vú, t  bào mô xơ ơ ạ ế ể ế ế ương kh p…ớ  cũng s n xu t leptin [ả ấ 14]. Leptin do 4 gen Ob (hay lepto ob) n m trên vùngằ  q31.3 nhi m s c th  s  7 mã hóa. ễ ắ ể ố N ng đ  leptin trong máu ngồ ộ ười béo phì tăng t  2 đ n 30 l n so v i ngừ ế ầ ớ ười không béo phì [28]. Leptin v a là m từ ộ  adipokin v a là m t cytokine gây viêm [ừ ộ 35].  Nh  c u trúc ba chi u c aờ ấ ề ủ  leptin r t gi ng v i c u trúc c a các cytokine chu i dài, nh  IL­6, IL­11, IL­ấ ố ớ ấ ủ ỗ ư

12 nên nó có ch c năng đi u ch nh ph n  ng mi n d ch [ứ ề ỉ ả ứ ễ ị 32]. Leptin có c uấ  trúc, ch c năng g n gi ngứ ầ ố  IL­6 [6]

Leptin tương tác v i sáu lo i th  th  (Ob­Ra, b, c, d, e, f ho cớ ạ ụ ể ặ  LEPRa, b, c, d, e, f), trong đó có b n đ ng phân ng n (Ob­Ra, Ob­Rc, Ob­ố ồ ắ

Rd và Ob­Rf), m t đ ng phân hòa tan (Ob­Re) và m t đ ng phân dài nh tộ ồ ộ ồ ấ  (Ob­Rb) đ ng th i là d ng duy nh t có th  truy n tín hi u n i bào thôngồ ờ ạ ấ ể ề ệ ộ  qua quá trình d n truy n tín hi u JAK­STAT và MAPK. Th  th  Ob­Rbẫ ề ệ ụ ể  

n m   nhi u c  quan, nh ng quan tr ng nh t là   vùng dằ ở ề ơ ư ọ ấ ở ướ ồi đ i và các 

nhân não khác. Sáu d ng đ ng phân Ob­R cùng đạ ồ ược mã hóa b i m t genở ộ  

db (gen LEPR) duy nh t. M t s  đ t bi n c a gen ob ho c gen db có thấ ộ ố ộ ế ủ ặ ể 

d n đ n béo phì.ẫ ế

1.1.5.2. Tác d ng ụ

­ Tác d ng trung ụ ương: vai trò chuy n hóa năng lể ượng.  

Leptin tác đ ng lên th  th  vùng dộ ụ ể ướ ồi đ i bên ngoài đ   c ch  c mể ứ ế ả  giác đói thông qua  c ch  ứ ế peptide th n kinh gây ăn ngon là neuropeptide Yầ  

và agouti related peptide  Leptin  tác đ ng lên th  th  vùng dộ ụ ể ưới đ i bênồ  trong đ  gây c m giác no  ể ả thông qua kích thích ch t gây chán ăn alphaấ  melanocortin stimulating hormone. Khi thi u leptin hay t n thế ổ ương th  thụ ể 

s  d n đ n đói không ki m soát, cu ng ăn cu i cùng d n t i béo phì. Tómẽ ẫ ế ể ồ ố ẫ ớ  

l i khi m c leptin đ  là tín hi u báo cho não bi t ạ ứ ủ ệ ế c  th  đã tích tr  đ  ch tơ ể ữ ủ ấ  béo, không c m th y đói, không c n ph i ăn nhi u đ ng th i c  th  khôngả ấ ầ ả ề ồ ờ ơ ể  

c n ph i lầ ả ười bi ng vì năng lế ượng d  tr  đ  đ  tiêu hao   t c đ  bìnhự ữ ủ ể ở ố ộ  

thường. Ngượ ạc l i, khi gi m béo thì n ng đ  leptin gi m phát tín hi u, báoả ồ ộ ả ệ  não bi t d  tr  lipid gi m, não phát ra tín hi u tăng c m giác đói đ  tăng ănế ự ữ ả ệ ả ể  

đ ng th i c  th  ph i gi m tiêu hao năng lồ ờ ơ ể ả ả ượng (người đó c m th y lả ấ ườ  i

bi ng u  o i) [ế ể ả 7]

­ Tác d ng ngo i vi gây ph n  ng viêm và mi n d ch. ụ ạ ả ứ ễ ị

Vì th  th  leptin (Ob­R) phân b  r ng rãi trong nhi u mô ngo i viụ ể ố ộ ề ạ  nên leptin liên quan đ n nhi u quá trình sinh lý nh  cân b ng lipid, insulin,ế ề ư ằ  sinh s n, sinh nhi t, t o m ch máu, đáp  ng mi n d ch và viêm…  ả ệ ạ ạ ứ ễ ị Khi 

lượng calo d  th a làm tăng kích thư ừ ước, s  lố ượng t  bào m  d n đ n viêmế ỡ ẫ ế  

 m c t  bào, l ng đ ng ch t béo l c ch  trong t ng, đ ng m ch ho c c

Gia tăng insulin đáp  ng v i tăng lứ ớ ượng calo làm tăng leptin. Khi năng 

lượng ăn vào vượt quá kh  năng l u tr  c a t  bào m  d n đ n ph n  ngả ư ữ ủ ế ỡ ẫ ế ả ứ  

cao h n nam gi i.   ng i tr ng thành, n ng đ  leptin không b   nh h ngơ ớ Ở ườ ưở ồ ộ ị ả ưở  

b i tu i. ở ổ Nhau thai và s a m  s n xu t leptin nên n ng đ  leptin tăng   phữ ẹ ả ấ ồ ộ ở ụ 

n  mang thai. Leptin tăng lúc n a đêm g n sáng, cao h n 20 ­ 40% so v i banữ ử ầ ơ ớ  ngày đ  làm gi m c m giác thèm ăn vào ban đêm. Leptin gi m khi nh n ănể ả ả ả ị  

ng n h n (24 ­ 72 gi ), ngay c  khi kh i l ng ch t béo ch a gi m. Leptinắ ạ ờ ả ố ượ ấ ư ả  tăng khi căng th ng, gi m khi thi u ng , khi t p luy n m nh. N ng đ  leptinẳ ả ế ủ ậ ệ ạ ồ ộ  thay đ i theo c p s  nhân v i kh i l ng ch t béo. Ch ng t c không  nhổ ấ ố ớ ố ượ ấ ủ ộ ả  

h ng đ n n ng đ  leptin [ưở ế ồ ộ 36]. 

1.1.5.4. Kháng leptin

Leptin là hormone làm gi m thèm ăn, tăng tiêu hao năng lả ượng nh mằ  

gi m ăn và gi m cân. Sinh t ng h p hexosamine và tăng kích thả ả ổ ợ ướ ếc t  bào 

m  góp ph n tăng t ng h p leptin trong t  bào m    ngỡ ầ ổ ợ ế ỡ ở ười béo phì. Kháng leptin là tác đ ng c a leptin gây gi m ăn, gi m cân b  th t b i   nh ngộ ủ ả ả ị ấ ạ ở ữ  

người th a cân béo phì khi n ng đ  leptin tăng [ừ ồ ộ 8]. Hai v  trí kháng leptin làị  

t i th n kinh trung ạ ầ ương ho c ngo i biên. Cho t i nay c  ch  kháng leptinặ ạ ớ ơ ế  

ch a th c s  đư ự ự ược hi u rõ, ch a có phể ư ương pháp đo lường. Các nhà nghiên 

c u đã đ a ra m t s  gi  thuy t v  c  ch  kháng leptin dứ ư ộ ố ả ế ề ơ ế ưới đây [37], [38]

­ Gi m v n chuy n leptin qua hàng rào máu não. T  l  leptin d ch nãoả ậ ể ỉ ệ ị  

t y/máu   ngủ ở ười béo phì th p h n ngấ ơ ười bình thường do triglyceride cao làm gi m v n chuy n leptin qua hàng rào máu não ho c do bão hòa ch tả ậ ể ặ ấ  

v n chuy n leptin, nh ng n ng đ  leptin d ch não t y ngậ ể ư ồ ộ ị ủ ười béo phì v nẫ  cao h n 30% so v i ngơ ớ ười bình thường. Người có leptin cao v n m c béoẫ ắ  

phì do s  lố ượng th  th  leptin   vùng dụ ể ở ưới đ i không tăng, leptin th aồ ừ  không phát huy hi u qu  sinh h c.ệ ả ọ

­ Ob­Rb là đ ng phân duy nh t có th  truy n tín hi u n i bào qua cácồ ấ ể ề ệ ộ  kênh JAK­STAT. Đa s  ngố ười béo th  th  Ob­Rb không b  t n thụ ể ị ổ ươ  ng

nh ng khi m khuy t   quá trình truy n tín hi u n i bào, m t s  protein cóư ế ế ở ề ệ ộ ộ ố  

th   c ch  truy n tín hi u t  các th  th  cytokine nh  ch t  c ch  tín hi uể ứ ế ề ệ ừ ụ ể ư ấ ứ ế ệ  cytokine 3 (suppressor of cytokine signaling – SOCS). 

­ Tăng stress lướ ội n i ch t. ấ

­ Viêm vùng dướ ồi đ i gây ra nh ng thay đ i c u trúc d n đ n gi mữ ổ ấ ẫ ế ả  

hi u qu  ki m soát kh i lệ ả ể ố ượng th c ăn.ứ

­ Các ch t trung gian gây viêm (TNF­ , IL­1 , CRP) tăng cao trongấ α β  béo phì có th  làm tăng n ng đ  leptin.   chu t, b t ho t th  th  IL­1  vàể ồ ộ Ở ộ ấ ạ ụ ể β  

th  th  TNF­  giúp chu t không m c ch ng béo phì do ch  đ  ăn giàu ch tụ ể α ộ ắ ứ ế ộ ấ  béo. 

­ Tăng leptin có th  gây bài ti t các cytokine gây viêm. ể ế

­ Thay đ i protein liên k t v i leptin trong tu n hoàn.ổ ế ớ ầ

Hi n ch a có cách đánh giá đ  nh y leptin trong th c hành lâm sàng.ệ ư ộ ạ ự  

Đ  nh y leptin l n nh t   nh ng ngộ ạ ớ ấ ở ữ ười có kh i m  th p. Tuy nhiên, kh iố ỡ ấ ố  

m  và n ng đ  leptin không ph i là y u t  duy nh t d  báo đ  nh y leptin.ỡ ồ ộ ả ế ố ấ ự ộ ạ  

S  khác bi t di truy n v  kh  năng ph n  ng đ i v i tình tr ng thi u dinhự ệ ề ề ả ả ứ ố ớ ạ ế  

dưỡng ho c béo phì… cũngặ là y u t  d  báo đ  nh y leptin.ế ố ự ộ ạ

Metreleptin (Myalept) hi n nay là thu c duy nh t ch a leptin ngệ ố ấ ứ ườ  itái t  h p, đã đổ ợ ược c c qu n lý th c ph m và dụ ả ự ẩ ược ph m M  phê duy tẩ ỹ ệ  

đi u tr  bi n ch ng do thi u leptin trong h i ch ng lo n dề ị ế ứ ế ộ ứ ạ ưỡng m  [ỡ 8]

Cách d  phòng gi m kháng leptin ự ả

Tránh ăn các th c ph m ch  bi n s n, nên ăn nhi u ch t x  hòa tan,ự ẩ ế ế ẵ ề ấ ơ  

t p th  d c đ u đ n, ng  đ  gi c, ăn nhi u protein, làm gi m n ng đậ ể ụ ề ặ ủ ủ ấ ề ả ồ ộ 

triglyceride. N ng đ  triglyceride cao có th  ngăn s  v n chuy n leptin tồ ộ ể ự ậ ể ừ máu vào  trong não.  Cách  t t   nh t   đ   gi m  triglyceride  là gi m   lố ấ ể ả ả ượ  ngcarbonhydrate.

Hình A: Sáu d ng đ ng phân c a th  th  leptin Ob­Ra,b,c,d,e,f . Ob­Rbạ ồ ủ ụ ể  

là d ng dài nh t kích ho t quá trình STAT3. Hình B: Liên k t gi a leptinạ ấ ạ ế ữ  

v i Ob­Rb làm kích ho t ba đớ ạ ường truy n tín hi u n i bào là JAK­STAT,ề ệ ộ  PI3K và MAPK, trong đó quá trình truy n qua kênh JAK­STAT3 chi m  uề ế ư  

th  ế

Vi t t t: AKT: protein kinase B, AMP: adenosinmonophosphat, IRS: insulin receptor ế ắ   substrate, JAK: janus kinase, MAPK: mitogen­activated protein kinases, NPY: neuropeptide  

Y,   PDE3B: phosphodiesterase   3B,   PI3K:   phosphoinositide   3­kinases,   POMC:  proopiomelanocortin, SHP SH2 domain containing tyrosine phosphatase, SOCS: suppressor 

of cytokine signaling, STAT: signal transducer and activator of transcription proteins.

Hình 1.1. Quá trình truy n tín hi u n i bào c a leptin ề ệ ộ ủ

* Ngu n: theo Gao Q. và Horvath T.L. (2008) [ ồ 39 ].

1.1.5.5. Vai trò c a leptin trong b nh thoái hóa kh p ủ ệ ớ

Leptin là m t y u t  viêm, y u t  t o m ch và phân bào, tăng cộ ế ố ế ố ạ ạ ườ  ngtác đ ng khi tộ ương tác chéo v i IL­1 thúc đ y quá trình thoái hóa kh pớ ẩ ớ  thông qua h  nitric oxide (NO) gây ch t t  bào theo chệ ế ế ương trình [9]. 

Trên s n: ụ  Leptin tác đ ng trên c  quá trìnhộ ả  đ ng hóa và d  hóa ồ ị s nụ  Simopoulou T. và c ng s  (cs) [ộ ự 40] th y có bi u hi n leptin trong t  bàoấ ể ệ ế  

s n, tăng tín hi u leptin RNA trong t  bào s n   nh ng ngụ ệ ế ụ ở ữ ười béo phì; sự tăng này không tương quan khi t n thổ ương s n nh  nh ng tụ ẹ ư ương quan khi 

t n thổ ương s n n ng. Leptin tác đ ng lên t  bào s n thông qua c  ch  viêmụ ặ ộ ế ụ ơ ế  

và d  hóa, t o ra IL­1 , MMP­9, MMP­13…ị ạ β   góp ph n  ầ gây  suy thoái s nụ  Theo Vuolteenaho K. và cs [41], t  bào s n b  kích thích b i leptin và IL­1βế ụ ị ở  làm tăng t ng h p nitric oxid syntase, tăng s n xu t NO, do đó gi m đi uổ ợ ả ấ ả ề  hòa t ng h p ch t n n, tăng đi u hòa ho t tính MMP. ổ ợ ấ ề ề ạ H n n a, ơ ữ leptin làm tăng s n xu t ả ấ NO, prostaglandin E2, IL­6, IL­8, hình thành môi trườ  viêm ngtrong s n ụ thoái hóa. Ngượ ạc l i, theo Dumond H. và cs [6], leptin gây tăng sinh t o c t bàoạ ố , tăng t ng h p collagenổ ợ , kích thích calci hóa n i s n, tăngộ ụ  khoáng   hóa   xươ ,   tăng  t ng   h png ổ ợ   y u   t  ế ố tăng   trưởng   gi ng   insulinố ­1 (insulin   like   growth   factor)  và  y u   t   tăng   trế ố ưởng   chuy n   d ng­ 1ể ạ β  (transforming growth factor) trong s nụ  Do đó v n còn tranh cãi leptin gâyẫ  thoái hoá hay s a ch a s n kh p. ử ữ ụ ớ

T  bào s n ng i thoái hóa s n xu t nhi u leptin h n t  bào s n bìnhế ụ ườ ả ấ ề ơ ế ụ  

th ng, cao nh t trong giai đo n THK ti n tri n [ườ ấ ạ ế ể 42], n ng đ  leptin liên quanồ ộ  

đ n m c đ  t n th ng s n [ế ứ ộ ổ ươ ụ 6]. Leptin duy trì quá trình thoái hóa s n b ngụ ằ  cách gây ra bi u hi n phân t  k t dính t  bào m ch máu­1 (vascular cellể ệ ử ế ế ạ  adhesion molecule), làm tăng thâm nhi m b ch c u và đ n bào   các kh p bễ ạ ầ ơ ở ớ ị 

viêm. Leptin là y u t  quan tr ng gây kh i phát và ti n tri n THK do béo phì.ế ố ọ ở ế ể  Suy gi m tín hi u leptin gây béo phì c c đ  nh ng không làm tăng t  l  m cả ệ ự ộ ư ỉ ệ ắ  THK, ch ng t  béo phì đ n đ c không đ  đ  gây ra THK, béo phì c n k t h pứ ỏ ơ ộ ủ ể ầ ế ợ  tăng leptin gây THK [43].

Leptin có tác d ng kép trên s n. Leptin hi p đ ng IL­1  d n đ n tăngụ ụ ệ ồ β ẫ ế  

bi u hi n b t thể ệ ấ ường nitric oxide synthase, thúc đ y quá trình t  bào s nẩ ế ụ  

ch t   theo   chế ương   trình,   gây   ra   s n   xu t   enzyme   d   hóa   MMP   vàả ấ ị  prostaglandin nên thúc đ y ti n tri n THK. Ngoài vi c thúc đ y ti n tri nẩ ế ể ệ ẩ ế ể  THK, leptin cũng thúc đ y quá trình t ng h p proteoglycan. Bi u hi nẩ ổ ợ ể ệ  leptin trong t o c t  bào b nh nhân THK cao h n 5 l n   ngạ ố ệ ơ ầ ở ười  bình 

thường; tương t  v i t  bào s n [ự ớ ế ụ 44]. Sau khi được kích thích b ng leptin,ằ  

t o c t bào và t  bào s n tăng t o transforming growth factor­ , insulin likeạ ố ế ụ ạ β  growth factor­1 thúc đ y t ng h p proteoglycan. Leptin   n ng đ  th p thúcẩ ổ ợ ở ồ ộ ấ  

đ y t ng h p proteoglycan và collagen týp II,   n ng đ  cao gây tăng sinhẩ ổ ợ ở ồ ộ  

t  bào s n kh p. ế ụ ớ

Trên x ươ ng: Leptin đi u hòa tăng trề ưởng xương gián ti p thông quaế  

m ng lạ ưới th n kinh, gi i phóng neuropeptide Y, m t ch t  c ch  hìnhầ ả ộ ấ ứ ế  thành xương. Leptin tr c ti p làm tăng sinh t o c t bào, t ng h p collagen,ự ế ạ ố ổ ợ  khoáng hóa xương, kích thích c t hóa n i s n [ố ộ ụ 6]. Leptin g n v i th  thắ ớ ụ ể 

t i các t  bào đ m t y xạ ế ệ ủ ương, t o c t bào, h y c t bào đ  làm tăng ho tạ ố ủ ố ể ạ  

đ ng t o c t bào, gi m ho t đ ng h y c t bào, gi m bi t hóa t  bào mộ ạ ố ả ạ ộ ủ ố ả ệ ế ỡ trong t y xủ ương. Leptin có th  làm gi m kh i lể ả ố ượng xương bè, tăng kh iố  

xương v  [ỏ 45]. Nghiên c u trên đ ng v t, leptin làm thúc đ y chu chuy nứ ộ ậ ẩ ể  

xương dướ ụi s n di n ra nhanh, xễ ương dướ ụi s n m ng, là các đ c đi mỏ ặ ể  

Hình 1.2. S  đ  tác d ng c a leptin đ i v i s n kh p và t  bào s nơ ồ ụ ủ ố ớ ụ ớ ế ụ

*Ngu n: theo Scotece M., Mobasheri A. (2015) [ ồ 48 ].

1.1.6. Interleukin­1  β

1.1.6.1. Ngu n g c  ồ ố

Ngu n g c ch  y u c a IL­1  là b ch c u đ n nhân ho t hóa, thồ ố ủ ế ủ β ạ ầ ơ ạ ứ 

y u là b ch c u trung tính, đ i th c bào, t  bào bi u mô, t  bào n i mô,ế ạ ầ ạ ự ế ể ế ộ  nguyên bào s i, mô xợ ương kh p… Có ba c u trúc trong kh p s n xu t IL­1βớ ấ ớ ả ấ  [49], đó là:

­ T  bào màng ho t d ch: s  t ng h p IL­1  đế ạ ị ự ổ ợ β ược kích ho t b i s nạ ở ụ  tái h p thu m nh proteoglycan v  xu t hi n trong khoang kh p. IL­1  cóấ ả ỡ ấ ệ ớ β  

m t trong d ch kh p, thâm nh p vào các v t n t s n đ  đ n các l p sâuặ ị ớ ậ ế ứ ụ ể ế ớ  

s n. IL­1  trong màng ho t d ch và d ch kh p   ngụ β ạ ị ị ớ ở ười m c THK g i giaiắ ố  

đo n đ u và giai đo n cu i có n ng đ  r t th p, cao h n so v i nhómạ ầ ạ ố ồ ộ ấ ấ ơ ớ  

ch ng, nh ng v n th p h n đáng k  so v i viêm kh p d ng th p. IL­1βứ ư ẫ ấ ơ ể ớ ớ ạ ấ  đóng m t vai trò quan tr ng trong vi c thúc đ y s n xu t các enzyme phânộ ọ ệ ẩ ả ấ  

v i s  lớ ố ượng r t nh  (picomole) theo c  ch  c n ti t ho c t  ti t [ấ ỏ ơ ế ậ ế ặ ự ế 49]. 

IL­1  và TNF­  c u trúc không gi ng nhau nh ng tác d ng r t gi ngβ α ấ ố ư ụ ấ ố  nhau, ph i h p v i nhau, ho t tính sinh h c ph  thu c vào n ng đ  ố ợ ớ ạ ọ ụ ộ ồ ộ Ở 

n ng đ  th p, IL­1  tác đ ng lên t  bào n i mô đ  tăng b c l  các phân tồ ộ ấ β ộ ế ộ ể ộ ộ ử 

b  m t k t dính b ch c u gây ph n  ng viêm t i ch    n ng đ  cao, IL­ề ặ ế ạ ầ ả ứ ạ ỗ Ở ồ ộ

1  đi vào máu phát huy tác d ng nh  hormone.β ụ ư

1.1.6.3. Vai trò c a IL­1  trong b nh thoái hóa kh p ủ β ệ ớ

IL­1  là m t cytokine gây viêm m nh r t quan tr ng trong giai đo nβ ộ ạ ấ ọ ạ  

s m c a THK vì nó v a tăng d  hóa s n v a  c ch  đ ng hóa s n. IL­1  làmớ ủ ừ ị ụ ừ ứ ế ồ ụ β  tăng d  hóa s n và ch t n n ngo i bào do đi u hòa tăng các enzyme chính dị ụ ấ ề ạ ề ị hóa s n là MMP, ADAMTS và c m  ng các ch t trung gian gây viêm [ụ ả ứ ấ 51]. IL­

1  làm  c ch  đ ng hóa s n: gi m đ ng hóa s n, gi m m t đ  t  bào s n,β ứ ế ồ ụ ả ồ ụ ả ậ ộ ế ụ  

gi m t ng h p ch t n n ngo i bào, làm gi m ho t đ ng c a các y u t  tăngả ổ ợ ấ ề ạ ả ạ ộ ủ ế ố  

trưởng nh  transforming growth factor­  IL­1   c ch  t ng h p collagen týpư β βứ ế ổ ợ  

II, proteoglycan (nh  aggrecan). IL­1  kích thích các t  bào s n thoái hóa tăngư β ế ụ  

ho t đ ng inducible nitric oxide synthase sinh nhi u NO, gây c m  ng t  bàoạ ộ ề ả ứ ế  

s n ch t theo chụ ế ương trình [51], [52].  c ch  NO làm gi m đáng k  ti n tri nỨ ế ả ể ế ể  

b nh.ệ

Theo Kapoor M. và cs [26], IL­1  kích thích tăng s n xu t m t sβ ả ấ ộ ố cytokine nh  IL­6, IL­8 góp ph n gây ra tình tr ng viêm. T  bào s n là t  bàoư ầ ạ ế ụ ế  đích chính c a IL­1 , t  bào s n thoái hóa r t nh y c m v i tác d ng c a IL­ủ β ế ụ ấ ạ ả ớ ụ ủ

1 , cao g p 3 ­ 4 l n t  bào s n bình th ng. Ch  c n 1% các th  th  IL­1  cóβ ấ ầ ế ụ ườ ỉ ầ ụ ể β  trên b  m t s n ho t đ ng có th  bi n đ i t  bào s n thành d ng có ho tề ặ ụ ạ ộ ể ế ổ ế ụ ạ ạ  

đ ng d  hóa m nh. IL­1  t p trung nhi u   l p s n b  m t. T  bào s n bìnhộ ị ạ β ậ ề ở ớ ụ ề ặ ế ụ  

th ng s n xu t r t ít IL­1 , nh ng IL­1  tăng đáng k  trong d ch kh p và tườ ả ấ ấ β ư β ể ị ớ ế bào s n thoái hóa [ụ 52]

IL­1  converting enzyme là enzyme chuy n đ i IL­1  giúp chuy nβ ể ổ β ể  

ti n IL­1  thành IL­1  trề β β ưởng thành ho t đ ng. N ng đ  IL­1  convertingạ ộ ồ ộ β  enzyme tăng lên trong các mô THK. Theo Boileau C. và cs [53], IL­1β converting enzyme là m t enzyme quan tr ng trong quá trình kích ho t IL­ộ ọ ạ

1  và IL­18, hai cytokine gây viêm liên quan đ n ti n tri n THK.β ế ế ể

1.1.6.4. Thu c  c ch  IL­1  trong đi u tr  b nh thoái hóa kh p ố ứ ế β ề ị ệ ớ

M c dù IL­1  có liên quan đ n c  ch  b nh sinh c a THK nh ng cácặ β ế ơ ế ệ ủ ư  

th  nghi m lâm sàng v  thu c  c ch  IL­1 thử ệ ề ố ứ ế ường không có hi u qu  lâmệ ả  sàng đáng k  [ể 54]. Thu c diacerein (Artrodar 50mg) đố ược ch  đ nh đi u trỉ ị ề ị 

b nh THK. Ch  ph m máu t  thân đ i kháng th  th  IL­1 tiêm n i kh p cóệ ế ẩ ự ố ụ ể ộ ớ  

th  c i thi n ch c năng và thang đi m đau cho b nh nhân THK g i, có thể ả ệ ứ ể ệ ố ể 

là m t li u pháp hi u qu  cho nh ng ngộ ệ ệ ả ữ ười không đáp  ng v i tiêm n iứ ớ ộ  

kh p truy n th ng [ớ ề ố 55]. M c dù ch t  c ch  IL­1 có hi u qu  đi u tr  THKặ ấ ứ ế ệ ả ề ị  trong nhi u nghiên c u ti n lâm sàng, nh ng c n thêm các th  nghi m lâmề ứ ề ư ầ ử ệ  sàng [56]

1.2. H I CH NG CHUY N HÓAỘ Ứ Ể

HCCH bao g m kháng insulin, béo phì, r i lo n lipid máu và THA.ồ ố ạ  HCCH là y u t  nguy c  quan tr ng c a b nh tim m ch và ĐTĐ [ế ố ơ ọ ủ ệ ạ 57]. Liên đoàn đái tháo đường qu c t  (International Diabetes Federation ­ IDF)ố ế  ướ  ctính trên th  gi i có kho ng 1/4 ngế ớ ả ười m c HCCH. T  l  HCCH khác bi tắ ỉ ệ ệ  theo tu i, gi i, ch ng t c, trình đ  h c v n, đi u ki n kinh t  xã h i và r tổ ớ ủ ộ ộ ọ ấ ề ệ ế ộ ấ  thay đ i do áp d ng các tiêu chu n ch n đoán khác nhau [ổ ụ ẩ ẩ 58]. 

1.2.1. Tiêu chu n ch n đoán h i ch ng chuy n hóa ẩ ẩ ộ ứ ể

1.2.1.1. Tiêu chu n c a T  ch c Y t  Th  gi i (1999)  ẩ ủ ổ ứ ế ế ớ

­ Kháng insulin là tiêu chí b t bu c. Đánh giá kháng insulin tr c ti p b ngắ ộ ự ế ằ  

kĩ thu t “k p insulin” (kìm gi  đ ng đ ng huy t c ng insulin ­ euglycemicậ ẹ ữ ẳ ườ ế ườ  hyperinsulinemic clamp) có nguyên lý d a trên n ng đ  glucose đ c k p ch tự ồ ộ ượ ẹ ặ  hay c  đ nh, đ ng th i nâng n ng đ  insulin lên cao nh m  c ch  ti t insulinố ị ồ ờ ồ ộ ằ ứ ế ế  

n i sinh, m c đ  chuy n hóa glucose c a c  th  s  ph n ánh m c đ  khángộ ứ ộ ể ủ ơ ể ẽ ả ứ ộ  insulin. Đây là m t ph ng pháp ph c t p nên khó th c hi n thộ ươ ứ ạ ự ệ ường qui. 

­  Microalbumin ni u khó xác đ nh, tệ ị ần su t albumin ni u   b nh nhânấ ệ ở ệ  HCCH không cao, m c đ  kháng insulin không liên quan v i microalbuminứ ộ ớ  

ni u. ệ

­ Đánh giá béo b ng, T  ch c Y t  Th  gi i dùng ch  s  eo/hông ho cụ ổ ứ ế ế ớ ỉ ố ặ  BMI ph n ánh lả ượng m  t ng ít chính xác h n vòng eo ỡ ạ ơ [59]. 

1.2.1.2. Tiêu chu n c a Nhóm châu Âu nghiên c u kháng insulin (1999) ẩ ủ ứ  

­ Kháng insulin là tiêu chí b t bu c. Đ n gi n đo kắ ộ ơ ả háng insulin gián 

ti p b i HOMA­IRế ở , không yêu c u làm nghi m pháp tăng đầ ệ ường huy t đế ể xác đ nh r i lo n dung n p glucose. Tuy nhiên,  ị ố ạ ạ người m c ĐTĐ týp 2ắ  không th  để ược ch n đoán m c HCCHẩ ắ  

­ Đánh giá béo b ng b ng vòng eo và ụ ằ đang đi u tr  r i lo n lipid máuề ị ố ạ , THA thì được xem là có b t thấ ường tương  ngứ  [59]. 

Béo b ng là tiêu chí b t bu c. IDF đ a ra các ngụ ắ ộ ư ưỡng đi m c t vòngể ắ  

eo cho các t c ngộ ười khác nhau, đ m b o đ  chính xác cao h n khi áp d ngả ả ộ ơ ụ  

ch n đoán trên toàn c u. Xét nghi m glucose huy t lúc đói, không c nẩ ầ ệ ế ầ  nghi m pháp tăng đệ ường huy t [ế 59]. 

1.2.2. B nh nguyên, y u t  thu n l i, sinh lý b nh c a h i ch ng chuy nệ ế ố ậ ợ ệ ủ ộ ứ ể  hóa

HCCH không ph i là m t b nh vì ch a bi t nguyên nhân chính xác,ả ộ ệ ư ế  

nh ng béo b ng có th  là nguyên nhân. HCCH có y u t  thu n l i là th aư ụ ể ế ố ậ ợ ừ  năng lượng kèm gi m ho t đ ng th  l c. Béo b ng và kháng insulin là haiả ạ ộ ể ự ụ  

v n đ  c t lõi trong sinh lý b nh c a HCCH cũng nh  c a t ng thành ph nấ ề ố ệ ủ ư ủ ừ ầ  riêng l  trong HCCH. C  ch  b nh sinh c a HCCH g m: kháng insulin,ẻ ơ ế ệ ủ ồ  

ho t hóa h  th n kinh n i ti t và viêm m n tính c p đ  th p [ạ ệ ầ ộ ế ạ ấ ộ ấ 60], [61]

1.2.2.1. Kháng insulin 

Insulin làm tăng h p thu glucose   mô gan, c , m , đ ng th i  c chấ ở ơ ỡ ồ ờ ứ ế 

li gi i mô m  và tăng t ng h p glucose   gan. Trong kháng insulin, s  h pả ỡ ổ ợ ở ự ấ  thu glucose ph  thu c insulin, đụ ộ ường phân và t ng h p glycogen đ u y uổ ợ ề ế  

do gi m ho c m t tác d ng sinh h c gi a insulin v i th  th  t i t  bàoả ặ ấ ụ ọ ữ ớ ụ ể ạ ế  đích [4]. Kháng insulin làm tăng acid béo t  do (free fatty acid ­ FFA) là v nự ấ  

đ  then ch t trong sinh b nh h c c a HCCH [ề ố ệ ọ ủ 60]

Kháng insulin trong mô m :ỡ  Mô m  tăng d n đ n FFA tăng. Trongỡ ẫ ế  kháng insulin, insulin không th   c ch  quá trình li gi i mô m , d n đ nể ứ ế ả ỡ ẫ ế  

tăng FFA. Ngượ ạc l i, tăng FFA cũng gây kháng insulin. Catecholamine kích thích li gi i m  t ng m nh h n m  dả ỡ ạ ạ ơ ỡ ưới da. S n ph m li gi i m  t ngả ẩ ả ỡ ạ  

được d n th ng vào tĩnh m ch c a, nên gan c a ngẫ ẳ ạ ử ủ ười béo t ng đạ ược “t mắ  

b ng acid béo” tr  nên kháng insulin h n. Vai trò c a mô m  trong HCCHằ ở ơ ủ ỡ  

là tăng ti t adipocytokine gây viêm, trong mô m  các adipocytokine này gâyế ỡ  tác d ng c n ti t làm thay đ i ho t đ ng c a insulin [ụ ậ ế ổ ạ ộ ủ 58]

Insulin làm tăng s  d ng glucose ngo i biên, tăng trử ụ ạ ương l c m chự ạ  máu và l u lư ượng máu. Các c  ch  góp ph n gây kháng insulin bao g mơ ế ầ ồ  tăng đường huy t, tăng t o các s n ph m glycat hóa b n v ng (advancedế ạ ả ẩ ề ữ  glycation end products ­ AGEs), đ c tính t  acid béo t  do, béo phì, r i lo nộ ừ ự ố ạ  lipid máu và các tình tr ng viêm khác ạ [4]. Kháng insulin tương quan v i sớ ố 

lượng y u t  chuy n hóa b t thế ố ể ấ ường, liên quan y u v i THA, h u h t cácế ớ ầ ế  

b nh nhân m c HCCH đ u có kháng insulin. ệ ắ ề

Kháng insulin   gan: ở Tăng FFA gây gi m tác d ng c a insulin   gan,ả ụ ủ ở  bao g m tăng l ng glucose đ n gan, tăng t ng h p cytokine gây viêm và thayồ ượ ế ổ ợ  

đ i chuy n hóa lipoprotein. Trong gan bình th ng, FFA tăng s  đ c oxy hóaổ ể ườ ẽ ượ  

ho c d  tr  vì insulin làm tăng t ng h p triglyceride, gi m lipoprotein t  tr ngặ ự ữ ổ ợ ả ỉ ọ  

r t th p (Very­low­density lipoprotein), gi m apolipoprotein B, gi m phân h yấ ấ ả ả ủ  

mô m  Trong gan b nh nhân kháng insulin, FFA tăng, t ng h p và d  trỡ ệ ổ ợ ự ữ triglyceride tăng, triglyceride đ c lipoprotein t  tr ng r t th p đ a ra kh i gan.ượ ỉ ọ ấ ấ ư ỏ  

R i lo n lipid máu k t h p v i kháng insulin là h u qu  tr c ti p c a tăng bàiố ạ ế ợ ớ ậ ả ự ế ủ  

ti t lipoprotein t  tr ng r t th p   gan. Đi u này giúp gi i thích t i sao HCCHế ỉ ọ ấ ấ ở ề ả ạ  liên quan đ n tăng apolipoprotein B huy t t ng trong tr ng h p không tăngế ế ươ ườ ợ  LDL­C [58]. 

Kháng insulin t i c : ạ ơ Trong c , FFA tăng làm gián đo n chu trình axitơ ạ  béo ­ glucose. Triglyceride tăng t i c  cũng có vai trò trong kháng insulinạ ơ  [58]. 

1.2.2.2. Ho t hóa h  th n kinh n i ti t ạ ệ ầ ộ ế

  Adipokine (leptin, adiponectin) ngu n g c m  t ng liên quan đ n HCCH.ồ ố ỡ ạ ế  

Béo phì làm tăng leptin (m t cytokine gây viêm), đ ng th i gi m adiponectinộ ồ ờ ả  (m t adipokine ch ng viêm), cân b ng nghiêng v  phía viêm, gây HCCH. Béoộ ố ằ ề  phì và kháng insulin làm tăng s n xu t angiotensin II, kích ho t h  th ng renin­ả ấ ạ ệ ốangiotensin, t o ra nhi u ROS. ROS làm gi m oxy hóa LDL, t n th ng n i mô,ạ ề ả ổ ươ ộ  

k t t p ti u c u… t o quá trình viêm, tăng sinh nguyên bào s i gây ra ĐTĐ, r iế ậ ể ầ ạ ợ ố  

lo n lipid máu, tăng huy t áp và b nh tim m ch, là các thành ph n c a HCCHạ ế ệ ạ ầ ủ  [60]

1.2.2.3. Vai trò c a viêm m n tính c p đ  th p ủ ạ ấ ộ ấ

Viêm là bi u hi n chung c a nhi u c  ch  b nh sinh, d n đ n tri uể ệ ủ ề ơ ế ệ ẫ ế ệ  

ch ng lâm sàng c a HCCH. Tăng tình tr ng viêm trong HCCH th  hi nứ ủ ạ ể ệ  

b ng tăng CRP, TNF­ , resistin… đ ng th i gi m adiponectin. Khi t p h pằ α ồ ờ ả ậ ợ  

s  lố ượng các thành ph n HCCH tăng thì các d u hi u viêm (CRP…) cũngầ ấ ệ  tăng. N ng đ  CRP tăng cao liên quan v i tăng vòng eo, kháng insulin, BMI,ồ ộ ớ  tăng đường huy t. CRP tăng khi s  lế ố ượng các thành ph n HCCH tăng. IL­ầ

1  liên quan đ n viêm m n tính và nguy c  m c HCCH. IL­1  làm gi mβ ế ạ ơ ắ β ả  

bi u hi n th  th  insulin­1 nên IL­1  làm suy gi m tác đ ng c a insulin,ể ệ ụ ể β ả ộ ủ  cùng các cytokine khác, gây kháng insulin   t  bào m  [ở ế ỡ 58]

Vi t t t: AT2: angiotensin II type 2 receptor; CRP: C­reactive protein; IL­: interleukin 6; ế ắ   LOX, lectin­like oxidized low­density lipoprotein; RAAS: renin­angiotensin­aldosterone   system; ROS: reactive oxygen species; TNF: tumor necrosis factor.

Hình 1.3. C  ch  sinh lý b nh c a h i ch ng chuy n hóa ơ ế ệ ủ ộ ứ ể

Ngu n: theo Rochlani Y. và cs (2017) [ ồ 60 ].

1.2.3. Vai trò c a leptin trong h i ch ng chuy n hóa ủ ộ ứ ể

N ng đ  leptin tăng trong HCCH, leptin tăng liên quan đ n béo phì,ồ ộ ế  kháng insulin. Lee S.W. và cs [62] th y leptin tăng   ph  n  sau mãn kinhấ ở ụ ữ  

có HCCH, n ng đ  leptin tồ ộ ương quan thu n v i béo phì và v i s  lậ ớ ớ ố ượ  ngcác thành ph n HCCH. Nhi u nghiên c u khác th y leptin tầ ề ứ ấ ương quan ch tặ  

v i vòng eo, tớ ương quan y u v i lipid máu, h t tế ớ ế ương quan sau khi đi uề  

ch nh BMI. Theo Yun J.E. và cs [ỉ 63], n ng đ  leptin huy t thanh tăng lênồ ộ ế  khi s  lố ượng các thành ph n HCCH tăngầ  T i Đài Loan, Li W.C.ạ  và cs [64] 

th y n ng đ  leptin tấ ồ ộ ương quan v i HCCH th m chí sau khi đi u ch nhớ ậ ề ỉ  

tu i, tình tr ng hút thu c, BMI  ổ ạ ố Ngượ ạc l i, Martins M.C.và cs [65] th yấ  

n ng đ  leptin tồ ộ ương quan thu n v i béo phì, tăng insulin, kháng insulin vàậ ớ  các thành ph n c a HCCH. Nh  v y, v n còn b t đ ng v  m i liên quanầ ủ ư ậ ẫ ấ ồ ề ố  

gi a leptin và HCCH có đ c l p v i BMI hay không, nh ng đ ng thu nữ ộ ậ ớ ư ồ ậ  trong HCCH có tăng leptin huy t thanh   c  ph  n  và nam gi i [ế ở ả ụ ữ ớ 66]

1.3. LIÊN QUAN GI A H I CH NG CHUY N HÓA VÀ THOÁI HÓA KH PỮ Ộ Ứ Ể Ớ

Các nghiên c u d ch t  h c thu n t p cho th y m i tứ ị ễ ọ ầ ậ ấ ố ương quan 

m nh gi a THK và HCCH cũng nh  t ng thành ph n riêng l  c a HCCH,ạ ữ ư ừ ầ ẻ ủ  

tương quan này v n còn sau khi hi u ch nh các y u t  liên quan đ n béo phìẫ ệ ỉ ế ố ế  (BMI,  vòng   eo,   cân  n ng…).  Hi n   nay,   có   quan   đi m   cho   r ng,  THKặ ệ ể ằ  chuy n hóa là có th  là m t thành ph n c a HCCH [ể ể ộ ầ ủ 67], [68], [69], [70].1.3.1. Béo phì và thoái hóa kh pớ

IDF xem béo phì là tác nhân quan tr ng gây HCCH, béo phì đ ng th iọ ồ ờ  

là y u t  nguy c  l n nh t c a THK. Béo phì làm tăng nguy c  THK g i,ế ố ơ ớ ấ ủ ơ ố  

đ c bi t   c  hai bên, béo phì cũng liên quan v i m c đ  t n thặ ệ ở ả ớ ứ ộ ổ ương trên 

XQ [71], [72  ]. T  l  béo phì trong nhóm m c THK g i cao g p hai l n soỉ ệ ắ ố ấ ầ  

v i nhóm không m c. ớ ắ Nhóm BMI > 30 kg/m2 có nguy c  m c THK g i caoơ ắ ố  

h n 6,8 l n so v i nhóm BMI bình thơ ầ ớ ường; tăng m i 5 đ n v  BMI làm tăngỗ ơ ị  35% nguy c  THK g i [ơ ố 11]. Theo phân tích g p c a Yusuf E. và cs [ộ ủ 73], tăng hai l n nguy c  THK bàn tay (m t kh p không ch u t i tr ng)   nhómầ ơ ộ ớ ị ả ọ ở  béo phì so v i nhóm không béo phì. ớ Reyes C. và cs [74  ] theo dõi d c 4,45ọ  năm trên 1764061 b nh nhân, th y th a cân béo phì làm tăng nguy cệ ấ ừ ơ THK g i, bàn tay, kh p háng nh ng nguy c  THK g i là cao nh t.ố ớ ư ơ ố ấ  Béo phì góp ph n gây THK thông qua c  ch  c  sinh h c và viêm m n tính c p đầ ơ ế ơ ọ ạ ấ ộ 

th p.ấ

A) Người không béo phì, n ng đ  leptin trong màng ho t d ch th p,ồ ộ ạ ị ấ  

n ng đ  th  th  leptin hòa tan (sObR) và ch t  c ch  tín hi u cytokine 3ồ ộ ụ ể ấ ứ ế ệ  (SOCS­3) bình thường nên tín hi u leptin cân b ng d n t i ki m soát t tệ ằ ẫ ớ ể ố  quá trình s n xu t các y u t  gây viêm và d  hóa. (B)   ngả ấ ế ố ị Ở ười béo phì, 

n ng đ  leptin trong màng ho t d ch tăng, n ng đ  th  th  leptin hòa tan vàồ ộ ạ ị ồ ộ ụ ể  

ch t  c ch  tín hi u cytokine 3 th p nên tín hi u leptin m t cân b ng theoấ ứ ế ệ ấ ệ ấ ằ  

hướng tăng s n xu t các y u t  gây viêm và d  hóa s n.ả ấ ế ố ị ụ

Hình 1.4. S  đ  vai trò leptin trong m i liên quan gi a béo phì và thoái hóa kh pơ ồ ố ữ ớ

* Ngu n: theo Vuolteenaho K. và cs (2014)  ồ [ 17 ]

­ Béo phì làm gia tăng áp l c c  h c m n tính t i kh p ch u t i tr ng,ự ơ ọ ạ ạ ớ ị ả ọ  

th c nghi m th y tác đ ng l c quá t i làm t  bào s n gi i phóng y u tự ệ ấ ộ ự ả ế ụ ả ế ố viêm, gây viêm cùng các ch t chuy n hóa thúc đ y phá h y ch t n n s n.ấ ể ẩ ủ ấ ề ụ  

Áp l c c  h c gây ra hi u  ng sinh h c v i s  tham gia c a c  quan thự ơ ọ ệ ứ ọ ớ ự ủ ơ ụ 

c m và phân t  chuy n đ i tín hi u c  h c thành tín hi u sinh hóa. Tả ử ể ổ ệ ơ ọ ệ ươ  ng

t , khi b  nén, t o c t bào c a xự ị ạ ố ủ ương dướ ụi s n gi i phóng các ch t chuy nả ấ ể  hóa hoà tan gây tác đ ng x u đ n c  xộ ấ ế ả ương dướ ụi s n và s n kh p [ụ ớ 10], [75]. 

­  Mô   m   s n   xu t,   gi i   phóng   các   ch t   adipocytokine   nh   leptin,ỡ ả ấ ả ấ ư  adiponectin, resistin, visfatin… vào h  tu n hoàn, chúng ệ ầ ph i h p v i cytokineố ợ ớ  gây viêm IL­1 , TNF­ … ngu n g c đ i th c bào trong mô m , gây ra tìnhβ α ồ ố ạ ự ỡ  

tr ng viêm màng ho t d ch, thoái hóa s n, thay đ i chu chuy n x ng d iạ ạ ị ụ ổ ể ươ ướ  

s n góp ph n gây THK, riêng leptin đã đ c ch ng minh tác đ ng tr c ti p lênụ ầ ượ ứ ộ ự ế  các mô liên k t, thúc đ y hình thành và ti n tri n THK [ế ẩ ế ể 76]. Theo Abella V. và 

cs [77], leptin có vai trò quan tr ng b c nh t trong m i liên quan gi a béo phìọ ậ ấ ố ữ  

và THK. 

Trong các thí nghi m trên đ ng v t, leptin gây tăng t ng h p insulinệ ộ ậ ổ ợ  like growth factor ­1, transforming growth factor ­  và kích thích đ ng hóa tβ ồ ế bào s n [ụ 6]. Theo Demirag M.D. và cs [78], trong THK g i béo phì, gaiố  

xương là d ng t n thạ ổ ương hay g p h n h p khe kh pặ ơ ẹ ớ

1.3.2. Đường huy t, kháng insulin và thoái hóa kh pế ớ

 ĐTĐ týp 2 và THK thường đ ng m c   ngồ ắ ở ười già và người béo phì. Theo hai phân tích g p c a Louati và Williams, ĐTĐ týp 2 là y u t  nguyộ ủ ế ố  

c  c a THK [ơ ủ 79], [80]. Trong t t c  các thành ph n c a HCCH, ch  riêngấ ả ầ ủ ỉ  ĐTĐ týp 2 được coi là y u t  nguy c  đ c l p v i ti n tri n c a THK g iế ố ơ ộ ậ ớ ế ể ủ ố  [81]. Theo Eymard F. và cs [82], sau 3 năm theo dõi th y t  l  THK g i trongấ ỉ ệ ố  nhóm ĐTĐ cao h n nhóm không ĐTĐ. Theo Magnusson K. và cs [ơ 83], có liên quan gi a THK bàn tay và ĐTĐ týp 2 đ c bi t   ngữ ặ ệ ở ười tr  tu i, t  lẻ ổ ỉ ệ THK bàn tay cao g p hai l n   nhóm có ĐTĐ. Tuy nhiên Garessus E.D. vàấ ầ ở  

cs [84] không th y liên quan gi a n ng đ  glucose, HbA1c, insulin, HOMA­ấ ữ ồ ộ

IR v i b nh THK g i ho c bàn tay   c  nam và n ớ ệ ố ặ ở ả ữ

Theo Laiguillon M.C. và cs [85], s n kh p thoái hóa c a b nh nhânụ ớ ủ ệ  ĐTĐ  đáp  ng v i tình tr ng viêm do IL­1  gây ra. Theo  đó, n ng  đứ ớ ạ β ồ ộ glucose cao làm tăng ph n  ng viêm c a IL­1  thông qua stress oxy hóa vàả ứ ủ β  quá trình polyol, tăng glucose huy t có th  gây tăng tình tr ng viêm trongế ể ạ  THK. Trong  ng nghi m, IL­1  làm tăng t ng h p glucose transporter ­1ố ệ β ổ ợ  gây tăng h p thu glucose vào trong t  bào s n khi n ng đ  glucose ngo iấ ế ụ ồ ộ ạ  bào cao. Theo Millard P. và cs [86],  n ng đ  glucose  n đ nh là yêu c uồ ộ ổ ị ầ  quan tr ng đ  t  bào s n s n xu t năng lọ ể ế ụ ả ấ ượng, cân b ng n i môi, t ng h pằ ộ ổ ợ  

ch t n n ngo i bào v i ch t lấ ề ạ ớ ấ ượng t t. Lố ượng glucose quá nhi u có thề ể phá v  cân b ng n i môi t  bào s n b ng c  ch  tr c ti p và gián ti p. ỡ ằ ộ ế ụ ằ ơ ế ự ế ế

Tr c   ti p: ự ế   Trong   t   bào   s n,   ch t   v n   chuy n   glucose   ­1   (glucoseế ụ ấ ậ ể  transporter)  có   nhi u   nh t   Ch t   v n   chuy n   glucose   ­1   đi u   ch nh   v nề ấ ấ ậ ể ề ỉ ậ  chuy n glucose theo n ng đ  glucose ngo i bào không ph  thu c insulin [ể ồ ộ ạ ụ ộ 87]. Các t  bào s n bình thế ụ ường khi ti p xúc v i n ng đ  glucose ngo i bào caoế ớ ồ ộ ạ  (30 mmol/L) s  gi m ch t v n chuy n glucose ­1 nên gi m h p thu glucoseẽ ả ấ ậ ể ả ấ  vào trong t  bào s n. Ngế ụ ượ ạc l i, trong  ng nghi m, t  bào s n l y t  kh pố ệ ế ụ ấ ừ ớ  thoái hóa ti p xúc v i cùng n ng đ  glucose ngo i bào cao nh  trên thì khôngế ớ ồ ộ ạ ư  

th y gi m ch t v n chuy n glucose ­1 nên glucose đ c h p thu vào trong tấ ả ấ ậ ể ượ ấ ế 

bào s n tăng. Nh ng t  bào s n thoái hóa tích lũy nhi u glucose h n so v i tụ ữ ế ụ ề ơ ớ ế bào s n bình th ng do đó s n sinh ra lụ ườ ả ượng l n ROS, thúc đ y phá v  ch tớ ẩ ỡ ấ  

n n, làm ch t t  bào s n. N ng đ  glucose huy t cao kích thích ho t hóaề ế ế ụ ồ ộ ế ạ  enzyme d  hóa MMP­1, MMP­13 [ị 88]

Gián ti p: ế   tăng đường huy t mãn tính làm tăng xu t hi n ph n  ngế ấ ệ ả ứ  glycoxidation t o ra các AGEs. AGEs cùng v i ROS gây viêm, tái t o mô,ạ ớ ạ  thay đ i tính kháng nguyên, ch t theo chổ ế ương trình do đó AGEs làm thay đ iổ  các đ c tính sinh h c c a ch t n n (tăng đ  c ng…) nên s n d  b  t nặ ọ ủ ấ ề ộ ứ ụ ễ ị ổ  

thương do áp l c c  h c h n.ự ơ ọ ơ

Mô m    b nh nhân béo phì tăng s n xu t cytokine, adipokine d nỡ ở ệ ả ấ ẫ  

t i kháng insulin, ph n  ng viêm m n tính c p đ  th p có th  là m t y uớ ả ứ ạ ấ ộ ấ ể ộ ế  

t  liên quan gi a THK và kháng insulin. Griffin T.M. và cs [ố ữ 43] th c nghi mự ệ  

t o ra nhóm chu t béo phì kháng insulin b ng cách cho chu t ăn giàu năngạ ộ ằ ộ  

lượng, nh ng con đ  leptin s  b  THK g i, nh ng con thi u leptin thì khôngữ ủ ẽ ị ố ữ ế  

b  THK. Thí nghi m c a Simopoulou T. và cs [ị ệ ủ 40] th y leptin kích thích tấ ế bào s n ch t theo chụ ế ương trình, tăng s n xu t IL­1  ả ấ β

Tóm l i có hai c  ch  ĐTĐ týp 2 tác đ ng trên mô kh p gây THK. Thạ ơ ế ộ ớ ứ 

nh t, tăng đ ng huy t m n tính gây stress oxy hóa, tăng s n xu t cytokine gâyấ ườ ế ạ ả ấ  viêm, tích lũy AGEs trong mô kh p, gi m bi t hóa t  bào g c ti m năng. Thớ ả ệ ế ố ề ứ hai, kháng insulin c c b  t i màng ho t d ch và viêm m n tính c p đ  th pụ ộ ạ ạ ị ạ ấ ộ ấ  [89]