Hệ thần kinh bài 4 thuốc giảm đau và hạ sốt

Thuốc giảm đau và hạ sốtTriệu chứng ĐauĐau là phản ứng của cơ thể, là cơ chế bảo vệ cơ thể và khi đó các đầu dây thần kinh cảm giác bị kích thích bởi các tác nhân: hoá học, vật lý, cơ học ... Khi đó cơ thể sẽ giải phóng ra các chất như histamine, chất P, các dẫn xuất kinin (bradykinin, kallidin ...) các chất chuyển hoá khác ...   Đau thụ cảm – là phản xạ của cơ thể đối với các kích thích dẫn đến tổn thương mô không đáng kể và có tác dụng cảnh báo, bảo vệ khỏi các tổn thương nghiêm trọng hơn. Đau do viêm – phản ứng đau do tổn thương, do nhiễm trùng, phẫu thuật, … cơ thể sản sinh ra các chất kích thích đau như các prostagladin, các monoamine, ATP, … Đau do thần kinh – các dây thần kinh, hệ thần kinh bị tổn thương. Đau là triệu chứng cần thiết để người bệnh và bác sĩ chuẩn đoán. Khi đau nhiều sẽ gây khó chịu, choáng và do đó thuốc giảm đau là không thể thiếu. Thuốc giảm đau chia làm 2 loại chính: Thuốc giảm đau họ opioid (loại morphin) Thuốc giảm đau chống viêm, hạ sốt (không gây nghiện) Thuốc giảm đau họ opioid (dạng morphin)Đặc điểm chung Gây nghiện Tác dụng trực tiếp và chọn lọc lên hệ TKTW, làm giảm hoặc mất cảm giác đau. Có tác dụng gây ngủ, cảm giác sảng khoái, dễ chịu do đó gây nên tình trạng lệ thuộc vào thuốc – gây nghiện. Phát triển thuốc thông qua đơn giản hóa cấu trúcNguyên lý BekketCasyNguyên lý BekketCasyPhân loạiCác hợp chất Opiat – là các dẫn xuất có cấu chúc tương tự morphin – có khung morphinan. Các hợp chất opioid – là các chất tổng hợp, bán tổng hợp có tác dụng giống morphin hoặc tương tác được với các thụ cảm quan (receptor) của morphin. Ngoài ra, nếu theo cấu trúc hoá học thì có thể phân loại: Thuốc giảm đau gây nghiện có công thức của piperidine Thuốc giảm đau gây nghiện với công thức phenanthrene. Thuốc giảm đau gây nghiện là dẫn xuất papaverine. Pentapeptid nội sinh (còn gọi là enkephaline); là những tác nhân đồng vận (agonists) bioreceptor của morphine. Động vật có vú có sản sinh morphine nội sinh endogenous morphine endorphine: Các hoạt chất opiorat tương tự có nguồn gốc thực vật và tổng hợp khác – những chất ngoại sinh đối với cơ thể người. Kháng chất của morphinKhi bị ngộ độc morphine người ta sử dụng kháng chất của nó là nalophine. Hai hoạt chất này chỉ khác nhau duy nhất bởi nhóm thế tại vị trí nguyên tử nitơ. Nalophine loại bỏ tất cả các tác dụng của morphine – sự sảng khoái bệnh lý (ảo giác), cảm giác buồn nôn, đau đầu – và phục hồi lại sự hoạt đồng bình thường của hệ hô hấp. Nó cũng có tác dụng giảm đau nhẹ. Kháng chất của morphine mạnh nhất là naloxone (18). Khi thế nhóm allyl tại vị trí nitơ của hoạt chất này bằng nhóm dimethylallyl (nalmexon, 19) hoặc bằng nhóm cyclopropylmethyl (naltrexon, 20) sẽ thu được những hoạt chất thể hiện hoạt tính vừa đồng vận vừa kháng chất (agonistantagonist). Chúng được sử dụng như chất giải độc và như các chất giảm đau. Cơ chế hoạt động của kháng chấtCác kháng chất của morphin có sự tranh chấp với morphin ở receptor. Có ái lực mạnh với thụ thể của morphin nhưng lại có hiệu lực yếu hoặc không có hiệu lực. Cũng có những hoạt chất vừa có hoạt tính của morphin vừa có tác dụng kháng morphin mạnh (nalorphin). Cơ chế hoạt động của Morphin Morphin có tác dụng chọn lọc đối với tế bào thần kinh TƯ, ức chế vỏ não. Gây ức chế trung tâm đau, hô hấp, ho và kích thích co đồng tử, nôn, chậm nhịp tim ... Receptor của morphin –chia là các loại  (muy),  (delta), (kappa),  (sigma). Tác dụng giảm đau Trực tiếp lên hệ TKTWMorphin làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau, Giảm các phản xạ đáp ứng với cảm giác đau do kết hợp với các receptor  và . Ức chế tất cả các nút thần kinh trên con đường dẫn truyền cảm giác đau của hệ TKTW. Tác dụng giảm đau của morphin được tăng cường khi dùng cùng với thuốc an thần kinh, và morphin làm tăng tác dụng của thuốc tê. Quen thuốcTrong điều kiện bình thường các opioid nội sinh (pentapeptide nội sinh) – enkaphaline – TyrGlyGlyPheMet hoặc TyrGlyGlyPheLeu. Các peptid này không ổn định và thời gian giáng hoá nhanh, nên không gây quen. Morphin và các dẫn chất tác dụng với receptor xong thì không bị phân huỷ ngay, và khi dùng lặp đi lặp lại, receptor se giảm dần đáp ứng và do đó phải dùng liều cao hơn để tạo được tác dụng như cũ. Khi dùng liều cao, enzym adenylcyclase bị ức chế mạnh và lượng AMP giảm nhiều, cơ thể phản ứng lại bằng cách tăng lượng enzym, tăng tổng hợp AMP và gây ra trạng thái nghiện (thiếu hụt morphin nội sinh nên phải lệ thuộc và morphin ngoại sinh).

Thuốc giảm đau và hạ sốt

 Đau là phản ứng của cơ thể, là cơ chế bảo vệ cơ thể và khi đó các đầu dây thần kinh cảm giác bị kích thích bởi các tác nhân: hoá học, vật lý,

cơ học Khi đó cơ thể sẽ giải phóng ra các chất như histamine, chất

P, các dẫn xuất kinin (bradykinin, kallidin ) các chất chuyển hoá

khác

 Đau thụ cảm – là phản xạ của cơ thể đối với các kích thích dẫn đến tổn thương mô không đáng kể và có tác dụng cảnh báo, bảo vệ khỏi các tổn thương nghiêm trọng hơn

 Đau do viêm – phản ứng đau do tổn thương, do nhiễm trùng, phẫu

thuật, … cơ thể sản sinh ra các chất kích thích đau như các

prostagladin, các monoamine, ATP, …

 Đau do thần kinh – các dây thần kinh, hệ thần kinh bị tổn thương

Triệu chứng Đau

 Đau là triệu chứng cần thiết để người bệnh và bác sĩ chuẩn đoán Khi đau nhiều sẽ gây khó chịu, choáng và do đó thuốc giảm đau là không thể thiếu.

 Thuốc giảm đau chia làm 2 loại chính:

◦ Thuốc giảm đau họ opioid (loại morphin)

◦ Thuốc giảm đau chống viêm, hạ sốt (không gây nghiện)

 Đặc điểm chung

◦ Gây nghiện

◦ Tác dụng trực tiếp và chọn lọc lên hệ TKTW, làm giảm hoặc mất cảm giác đau Có tác dụng gây ngủ, cảm giác sảng khoái, dễ chịu do

đó gây nên tình trạng lệ thuộc vào thuốc – gây nghiện

Thuốc giảm đau họ opioid (dạng morphin)

Phát triển thuốc thông qua đơn giản hóa cấu trúc

NH2

O O

N

Procain

O O Cocain

O

O

N

Piperocaine

Đơn giản hóa cấu trúc

quy tắc biến đổi cấu trúc của morphine và nguyên lý mô phỏng phân tử; hóa học lập thể tinh thế của các hợp chất họ morphine và cấu trúc của các bioreceptor tương ứng

Nguyên lý Bekket-Casy

Thuốc giảm đau gây nghiện tiềm năng (dạng opiate) (tương tác với receptor

morphine) thì cấu trúc của chúng cần phải có:

1) một nguyên tử carbon bậc bốn;

2) có nhân thơm gắn với nguyên tử cacbon này;

3) nguyên tử nitơ bậc ba nằm cách nguyên tử carbon bậc bốn nói trên hai nguyên

tử carbon có lai hóa sp 3

N

COOC2H5O

Thuốc giảm đau họ piperidine được phát triển từ pethidine

Sufentanil (~600 morphine) 1975

O

O

Alfentanil (~ 20 morphine) 1976

O Remifentanil

N

O

N

O O

Lofentanil

N

O

N OH

Ohmefentanyl (~ 6300 morphine)



N

O O

Ethyl 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate

Pethidine

Thuốc giảm đau họ piperidine được phát triển từ pethidine

N

O

N OH

F

 Các hợp chất Opiat – là các dẫn xuất có cấu chúc tương tự morphin – có khung morphinan.

 Các hợp chất opioid – là các chất tổng hợp, bán tổng hợp có tác dụng giống morphin hoặc tương tác được với các thụ cảm quan (receptor) của morphin.

 Ngoài ra, nếu theo cấu trúc hoá học thì có thể phân loại:

◦ Thuốc giảm đau gây nghiện có công thức của piperidine

◦ Thuốc giảm đau gây nghiện với công thức phenanthrene.

◦ Thuốc giảm đau gây nghiện là dẫn xuất papaverine.

Phân loại

N H piperidine

phenanthrene

N

O

O O

O

Papaverine

◦ Pentapeptid nội sinh (còn gọi là enkephaline); là những tác nhân đồng vận

(agonists) bioreceptor của morphine.

◦ Động vật có vú có sản sinh morphine nội sinh - endogenous morphine endorphine:

◦ Các hoạt chất opiorat tương tự có nguồn gốc thực vật và tổng hợp khác – những chất ngoại sinh đối với cơ thể người.

O

H N

O

N H

O

NH2HO

O

Tyrosyl glycyl glycyl phenylalanyl methionine

H N

N H

O

H N

O

N H

O

NH2HO

 Khi bị ngộ độc morphine người ta sử dụng kháng chất của nó là

nalophine Hai hoạt chất này chỉ khác nhau duy nhất bởi nhóm thế tại

vị trí nguyên tử nitơ

 Nalophine loại bỏ tất cả các tác dụng của morphine – sự sảng khoái bệnh lý (ảo giác), cảm giác buồn nôn, đau đầu – và phục hồi lại sự hoạt đồng bình thường của hệ hô hấp Nó cũng có tác dụng giảm đau nhẹ

 Kháng chất của morphine mạnh nhất là naloxone (18) Khi thế nhóm allyl tại vị trí nitơ của hoạt chất này bằng nhóm dimethylallyl

(nalmexon, 19) hoặc bằng nhóm cyclopropylmethyl (naltrexon, 20) sẽ thu được những hoạt chất thể hiện hoạt tính vừa đồng vận vừa kháng chất (agonist-antagonist) Chúng được sử dụng như chất giải độc và như các chất giảm đau.

Kháng chất của morphin

HO

N O

Naloxone

HO

N O

Nalmexon

HO

N O

Naltrexon

 Các kháng chất của morphin có sự tranh chấp với morphin ở

receptor Có ái lực mạnh với thụ thể của morphin nhưng lại có hiệu lực yếu hoặc không có hiệu lực Cũng có những hoạt chất vừa có

hoạt tính của morphin vừa có tác dụng kháng morphin mạnh

(nalorphin)

Cơ chế hoạt động của kháng chất

 Morphin có tác dụng chọn lọc đối với tế bào thần kinh TƯ, ức chế vỏ não Gây ức chế trung tâm đau, hô hấp, ho và kích thích co đồng tử, nôn, chậm nhịp tim

 Receptor của morphin –chia là các loại  (muy),  (delta), (kappa),

 (sigma)

Cơ chế hoạt động của Morphin

 Morphin làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau,

 Giảm các phản xạ đáp ứng với cảm giác đau do kết hợp với các receptor  và 

 Ức chế tất cả các nút thần kinh trên con đường dẫn truyền cảm giác đau của hệ TKTW.

 Tác dụng giảm đau của morphin được tăng cường khi dùng cùng với thuốc an thần kinh, và morphin làm tăng tác dụng

của thuốc tê.

Tác dụng giảm đau - Trực tiếp lên hệ TKTW

 Trong điều kiện bình thường các opioid nội sinh (pentapeptide nội sinh) – enkaphaline – Tyr-Gly-Gly-Phe-Met hoặc Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu Các peptid này không ổn định và thời gian giáng hoá nhanh, nên không gây quen

 Morphin và các dẫn chất tác dụng với receptor xong thì không bị phân huỷ ngay, và khi dùng lặp đi lặp lại, receptor se giảm dần đáp ứng và

do đó phải dùng liều cao hơn để tạo được tác dụng như cũ

 Khi dùng liều cao, enzym adenylcyclase bị ức chế mạnh và lượng AMP giảm nhiều, cơ thể phản ứng lại bằng cách tăng lượng enzym, tăng tổng hợp AMP và gây ra trạng thái nghiện (thiếu hụt morphin nội sinh nên phải lệ thuộc và morphin ngoại sinh)

Quen thuốc

 Gây ngủ, giảm hoạt động tinh thần, có thể mất tri giác Gây sảng khoái, làm mất mọi lo lắng, bồn chồn, căng thẳng do đau, mất cảm giác đói.

 Tác dụng lên trung tâm hô hấp ở hành tuỷ (ức chế) – giảm

biên độ và tần số hô hấp, có thể gây ngừng thở Có tác dụng

ức chế trung tâm ho.

 Morphin và các dẫn chất qua được hàng rào máu não và hàng rào nhau thai nên cấm dùng cho phụ nữ có thai.

Tác dụng khác

 Do đó có hai hậu quả khi dùng morphin ngoại sinh lâu: Giảm đáp ứng của receptor với morphin; Cơ thể giảm sản xuất pentapeptide.

 Khi dừng ngưng thuốc, receptor quen với nồng độ thuốc cao, các

pentapeptid nội sinh không đáp ứng được và không ức chế được sự hình thành chất trung gian, nên xuất hiện hiện tượng kịch thích bất thường ở người nghiện

 Các biểu hiện nặng nhất sau 36 – 72h ngừng thuốc và mất đi sau 2 – 5 tuần.

NH2N N

P O

O HO

cyclic adenosine monophosphate

O

HO

O N N

O NH

NH2N

P O

O HO

cyclic guanosine monophosphate

 Dùng thuốc loại morphin như Methadon (và các dẫn xuất)

 Các thuốc đối kháng morphin.

thèm heroin, cải thiện

sức khỏe người nghiên

Sau đó, giai đoạn cai

 Các thuốc có đặc điểm là rất khác nhau về công thức hóa học (có thể thấy trong nhiều phần của cuốn sách đề cập đến) là các dẫn xuất của salicylate, pyrazolone, alinine, indol …

 Tất cả các thuốc đề có tác dụng hạ sốt và giảm đau, (trừ dẫn xuất của aniline – paracetamol – không có tác dụng chống viêm) còn có thêm tác dụng chống viêm, chống thấp khớp và đông vón tiểu cầu

(do đó chúng còn được gọi dưới tên: thuốc chống viêm không

steroid)

Thuốc giảm đau – hạ sốt – chống viêm

 Cơ chế tác dụng chính của thuốc chống viêm không steroid là ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), làm giảm sự tổng hợp các prostaglandin (PG) – chất trung gian hóa học ngoại vi làm tăng và kéo dài đáp ứng viêm ở mô sau tổn thương, gây sốt, đau (còn được gọi là thuốc giảm đau ngoại vi)

tác dụng khác.

enzyme với các chất trung gian hóa học của viêm; hoặc làm bền vững màng lysosom ngăn cản giải phóng các enzyme phân giải và ức chế quá trình viêm.

Cơ chế tác dụng

Đau

vết thương

Giải phóng hợp chất phospholipid màng tế bào

Acid Arachidonic

Prostaglandin

COX

◦ Tất cả các thuốc chống viêm đều có tác dụng giảm đau, trong đó tỷ lệ liều chống viêm/liều giảm đau là khác nhau Đối với hầu hết các thuốc tỷ lệ này

> = 2; nghĩa là liều có tác dụng chống viêm cần phải gấp đôi liều giảm đau.

các chứng đau do viêm (viêm khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh, đau răng

…).

gây ngủ, không gây khoan khoái và không gây nghiện; làm giảm đau mạnh hơn morphin trong trường hợp đau sau mổ (do mổ có gây viêm)

Tác dụng giảm đau

◦ Do các thuốc không tác dụng trực tiếp đến nguyên nhân gây sốt nên chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng, sau khi thải trừ sẽ

Tăng tổng hợp PG

Thuốc chống viêm có tác dụng ức chế enzyme tổng hợp PG, tăng thải nhiệt (ra mồ hôi), lập lại cân bằng nhiệt độ

Thuốc chống viêm có tác dụng ức chế enzyme tổng hợp PG, tăng thải nhiệt (ra mồ hôi), lập lại cân bằng nhiệt độ

Tăng nhiệt (tăng hô hấp, chuyển hóa); làm giảm quá trình mất nhiệt

Natri salicylat, methylsalicylat, salicylamid, aspirine …

Thuốc giảm đau là dẫn xuất của acid salicylic

O OH

O

O

-Na+

 Acetanilid, phenacetin, paracetamol …

Dẫn xuất của aniline

O

N H

Acetanilide

O

N H

O

phenacetin

O

N H

OH

paracetamol

Antipyrin, pyramidon, analgin, phenylbutazon …

Dẫn xuất của pyrazolon

O

N N O

O

O

O

Na+analgin

O N

Phenazone (antipyrin)

Indomethacin, sulindac, etodolac …

Dẫn xuất của indol

Sulindac O

OH

H N

O

Etodolac

Các hoạt chất khác