Điều trị ung thư trực tràng là một trong những điều trị đa mô thức điển hình bao gồm vai trò của phẫu thuật, hóa trị, xạ trị và liệu pháp nhắm trúng đích. Trong các mô thức điều trị trên vai trò của phẫu thuật luôn được đặt lên hàng đầu đặc biệt là các giai đoạn sớm (T1-2, N0, M0).
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ
Điều trị ung thư trực tràng là một
trong những điều trị đa mô thức điển
hình bao gồm vai trò của phẫu thuật,
hóa trị, xạ trị và liệu pháp nhắm trúng
đích Trong các mô thức điều trị trên
vai trò của phẫu thuật luôn được đặt
lên hàng đầu đặc biệt là các giai đoạn
sớm (T1-2, N0, M0) Bên cạnh đó vai
trò của hóa-xạ trị cũng ngày càng được
khẳng định đặc biệt là các giai đoạn
trung gian và muộn Đối với ung thư
trực tràng giai đoạn II, III (T3-4, N0
hoặc T bất kỳ, N1/N2, M0) từ lâu đã
thống nhất có vai trò của phẫu thuật, xạ trị và hóa trị Tuy nhiên thứ tự tiếp cận các mô thức điều trị trên không phải
là hoàn toàn đồng thuận giữa nhiều chuyên gia ung thư và nhà ngoại khoa tiêu hóa
Trên thế giới trước những năm
1995, hầu hết các nghiên cứu và các hội nghị đồng thuận đều đề cập đến vai trò của phẫu thuật trước và hóa xạ trị
bổ trợ sau đối với ung thư trực tràng giai đoạn II, III [1,2,3] Tuy nhiên, từ sau 1995 theo hội nghị đồng thuận các trường phái Châu Âu và năm 2000 theo hội ung thư Bắc Mỹ đều thống nhất
VAI TRÒ CỦA HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI TRƯỚC MỔ UNG THƯ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II, III THEO CÁC NGHIÊN CỨU THỰC HÀNH LÂM SÀNG KINH ĐIỂN VÀ HƯỚNG DẪN
CỦA NCCN VERSION 2-2017
(Pre-operartive concurrent chemoradiation for stage II-III rectal cancer according classic clinical research and lastest NCCN guidelines updates)
Phạm Thành Luân 1 , Nguyễn Minh Tính 1 , Lê Thị Thanh 1
Nguyễn Đăng Huy 1 , Nguyễn Thị Kim Oanh 1 , Cao Văn Khánh 1
(1) Bệnh viện Quân y 175
Người phản hồi (Corresponding): Phạm Thành Luân (dr.phamthanhluan@gmail.com)
Ngày nhận bài: 15/12/2016 Ngày phản biện đánh giá bài báo: 21/12/2016
Ngày bài báo được đăng: 30/12/2016
Trang 2khuyến cáo nên hóa xạ đồng thời trước
mổ cho các trường hợp này Từ đó đến
nay sau nhiều đóng góp của các nghiên
cứu thực hành lâm sàng đã củng cố thêm
mức chứng cứ cho khuyến cáo này Bài
viết này trình bày kết quả của một số
nghiên cứu uy tín về vai trò của hóa xạ
trị đồng thời trước mổ và hướng dẫn
của NCCN (National Comprehensive
Cancer Network Version 2.2017) cho
điều trị ung thư trực tràng giai đoạn II,
III
TỔNG QUAN VỀ PHÂN GIAI
ĐOẠN VÀ CÁC BIỆN PHÁP ĐIỀU
TRỊ UNG THƯ TRỰC TRÀNG
Phân giai đoạn ung thư trực tràng
Theo AJCC 7 (American Joint
Committee on Cancer) ung thư trực
tràng được phân chia giai đoạn như
sau:
T (Khối u):
Tis: carcinoma in situ;
T1: carcinoma xâm lấn tới lớp dưới niêm mạc;
T2: carcinoma xâm lấn tới lớp cơ; T3: carcinoma xâm lấn qua lớp cơ nhưng chưa qua lớp thanh mạc (hay xâm lấn vào mô quanh trực tràng phần ngoài phúc mạc);
T4: carcinoma xâm lấn vào các tạng, cấu trúc lân cận hay thủng
N (Hạch):
N0: chưa di căn hạch vùng;
N1: di căn 1-3 hạch vùng;
N2: di căn 4 hạch vùng trở lên;
M (Di căn xa):
M0: chưa di căn xa;
M1: di căn xa
Trang 3* Dukes: Phân loại theo Cuthbert
Dukes
** MAC: Cải biên của phân loại
theo Astler-Coller
Bảng 1: Phân chia giai đoạn ung
thư trực tràng
Các mô thức điều trị ung thư trực
tràng
Phẫu thuật:
Phẫu thuật từ lâu đã chứng tỏ vai
trò hàng đầu trong điều trị ung thư đại
trực tràng, dù cho hóa trị và xạ trị thậm
chí là liệu pháp trúng đích có phát triển
đến đâu thì cũng chỉ đóng góp vai trò
điều trị bổ trợ là chủ yếu (trước hoặc
sau phẫu thuật)
Phương pháp phẫu thuật ung thư
trực tràng phụ thuộc vào vị trí của
bướu so với hậu môn, có thể phẫu
thuật nội soi hoặc qua tầng sinh môn,
cắt trước thấp (LAR, TME) hoặc cắt
trước (AR) thậm chí là phẫu thuật
Miles (Abdominoperineal), phẫu thuật
Babcock - Bacon Việc lựa chọn cắt
nối 1 thì hay kì sau cũng phụ thuộc vào
kinh nghiệm của từng trung tâm, bên
cạnh đó vấn đề có bảo tồn cơ thắt trong
những trường hợp nào cũng còn tranh
luận và phụ thuộc vào những phương
pháp điều trị bổ trợ trước và sau đó
nhưng xu hướng thu hẹp chỉ định phẫu
thuật Miles ngày càng được chú trọng
Vấn đề bảo tồn cơ thắt có ý nghĩa quan
trọng vì nó ảnh hưởng rất nhiều đến
chất lượng sống của bệnh nhân khi phải làm phẫu thuật Miles sẽ mang hậu môn nhân tạo suốt đời
Việc phẫu thuật với mục đích chính
là lấy bỏ khối u và mô mỡ xung quang đặc biệt là khoang mỡ trước xương cùng, mạc treo trực tràng (đoạn cao) và các nhóm hạch theo khuyến cáo, đặc biệt lưu ý đến việc lấy đủ số hạch quy định và đánh dấu lại các vị trí nghi ngờ diện cắt là rất quan trọng nếu là phẫu thuật trước
Tái phát tại chỗ sau khi điều trị ung thư trực tràng vẫn còn là một vấn đề khó khăn do đó các nhà ung thư đã và đang nỗ lực để cải thiện tỷ lệ kiểm soát tại chỗ, tập trung vào các phương pháp điều trị bổ trợ trước hoặc sau phẫu thuật
Hóa trị và liệu pháp nhắm trúng
đích
Vai trò của hóa trị với ung thư trực tràng phụ thuộc giai đoạn: với giai đoạn
I (T1-2, N0, M0) mà không có nguy cơ cao nào khác thì không cần điều trị hỗ trợ, giai đoạn II, III, IV đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu hóa trị làm tăng thời gian sống còn toàn bộ, giảm
tỷ lệ tái phát và di căn xa Điều trị hóa trị thường được áp dụng bổ trợ sau mổ hoặc giai đoạn muộn Với sự phát triển của các thuốc hóa chất và sự phối hợp của các phác đồ ngày càng gia tăng lợi ích và giảm các độc tính trên bệnh
Trang 4nhân Các tác dụng phụ của hóa trị ung
thư trực tràng nói chung thường nhẹ so
với hóa trị độc tế bào các bệnh lý khác
Các phác đồ hóa trị thường dùng
cho ung thư trực tràng:
5FU +/- Leucovorin;
FOLFOX 4 hoặc FOLFOX 6:
Oxaliplatin + 5FU;
FOLFIRI : Irrinotecan + 5FU;
XELOX, XELIRI: thay 5FU bằng
Capecitabin;
Capecitabin đơn trị
Liệu pháp nhắm đích được áp dụng
cho ung thư trực tràng giai đoạn IV
hoặc tái phát giúp tăng thời gian sống
còn:
Liệu pháp kháng sinh mạch:
Bevacizumab (Avastin) là kháng thể
đơn dòng nhóm tác động lên VEGF
(vascular endothelial growth factor)
làm ức chế tăng sinh mạch khối u đã
chứng minh có thể tăng OS (Overall
survival - thời gian sống còn toàn bộ)
đáng kể ở bệnh nhân ung thư đại trực
tràng tái phát hoặc di căn xa đã được áp
dụng tương đối phổ biến trong điều trị
Cetuximab ức chế sự tăng sinh tế
bào bướu có biểu lộ EGFR (Epidermal
growth factor receptor) gây ra sự chết
tế bào theo lập trình Thuốc này cũng
ức chế sản xuất các yếu tố sinh mạch,
ức chế sự di cư các tế bào nội mô , làm
giảm sự thành lập các mạch máu mới
và di căn Đồng thời có tác dụng ưu thế
ở những bệnh nhân không có đột biến KRAS (KRAS wild type)
Liệu pháp kháng đa đích ức chế phân tử nhỏ Regorafenib (Stivaga) cũng đã chứng minh có hiệu quả về sống còn tuy vậy chi phí điều trị cao là yếu tố quan trọng chưa được sử dụng phổ biến
Xạ trị Giống như hóa trị, xạ trị cũng ngày càng chứng minh được hiệu quả của nó trong điều trị nhằm 2 mục đích chính: Mục đích điều trị hỗ trợ cùng phẫu thuật và hóa trị: thường được áp dụng cho giai đoạn II, III
Xạ trị sau mổ:
Xạ trị nền bướu và hạch chậu liều
xạ thường 45-50,4 Gy có thể boost nền bướu nếu có nghi ngờ tồn dư lên 54Gy, lợi thế của xạ sau mổ là xác định được chính xác giai đoạn bệnh nhưng trường chiếu xạ rộng do phải bao trùm tầng sinh môn và do sau mổ ruột non
bị xuống thấp hơn nằm trong trường chiếu xạ nên dễ gây biến chứng hơn khi
xạ (đau bụng, tiêu chảy, thủng ruột)
Xạ trị trước mổ:
Xạ vào bướu và hạch chậu Có hai phác đồ xạ được khuyến cáo là xạ phân liều chuẩn (45 đến 50,4 Gy phân liều 1,8-2 Gy) hoặc xạ trị giảm phân liều 25Gy/5 lần Xạ trị trước mổ có lợi thế
Trang 5là giúp khối u, hạch giảm giai đoạn, dễ
cắt trọn hơn, trường chiếu xạ so với sau
mổ cũng hẹp hơn, ít tác dụng phụ hơn
do bệnh nhân có thể nằm sấp đưa bụng
vào hố của phương tiện cố định Belly
board làm cho ruột non ít nằm trong
hố chậu Bên cạnh đó xạ trị trước mổ
theo nguyên tắc sẽ nhạy xạ hơn do mô
bướu còn nhiều mạch máu nuôi so với
xạ sau mổ chỉ còn mô sẹo ít máu nuôi
Đặc biệt xạ trước mổ có nhiều ưu thế
về khả năng bảo tồn cơ thắt và giảm tỷ
lệ tái phát tại chỗ sẽ được chứng minh
bằng các nghiên cứu lâm sàng sẽ trình
bày ở phần sau
Với xạ phác đồ phân liều chuẩn nên
hóa xạ đồng thời, sau xạ trị khoảng 6-8
tuần bệnh nhân nên được phẫu thuật để
hồi phục các tác dụng phụ xạ và cũng
không để quá lâu gây xơ dính và dễ
chảy máu trong phẫu thuật Với phác
đồ xạ trị giảm phân liều bệnh nhân nên
phẫu thuật ngay vào tuần kế sau khi xạ
trị đủ 5 lần
Mục đích giảm triệu chứng: chủ
yếu là xạ trị tạm bợ giảm đau (do chèn
ép bướu hoặc di căn xương), cải thiện
tắc ruột, cầm máu…
Trong một vài trường hợp mà phẫu
thuật không thể đặt ra do các bệnh lý
kết hợp, thể trạng hoặc bệnh nhân từ
chối phẫu thuật thì xạ trị được coi như
biện pháp điều trị với hy vọng triệt để,
lúc này liều xạ có thể boost vào bướu
cao hơn 2-3 phân liều, biện pháp này đôi khi cũng đạt được hiệu quả hơn kỳ vọng ở một số bệnh nhân
CÁC NGHIÊN CỨU VỀ VAI TRÒ CỦA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI TRƯỚC
MỔ Trên thế giới, có nhiều nghiên cứu
về vai trò của xạ trị với ung thư trực tràng như đã trình bày ở trên và thấy không có lợi ích của xạ trị với ung thư giai đoạn I, với ung thư giai đoạn II, III
có một số nghiên cứu uy tín quan trọng chỉ ra lợi ích của xạ trị và cách thức phối hợp
Nghiên cứu “Hóa xạ trị đồng thời trước mổ ung thư trực tràng: phân tích
kết quả lâm sàng qua 13 năm kinh nghiệm”của nhóm tác giả từ Trung
tâm Y tế Đại học Duke, Durham, North Carolina, Mỹ
Thiết kế nghiên cứu: Hồi cứu 141 bệnh nhân ung thư trực tràng được hóa
xạ đồng thời trước mổ Tiêu chí đánh giá chính gồm tỷ lệ giảm giai đoạn,
tỷ lệ bảo tồn cơ thắt, và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt giải phẫu bệnh (đưa
về pT0 - tức sau hóa xạ chuyển mổ thì không còn bướu), tỷ lệ sống còn toàn
bộ sau 5 năm (OS) Kết quả:
Kết quả đáp ứng về bướu: Sau hóa xạ trị đồng thời có 61 bệnh nhân được đánh giá bằng siêu âm qua đường trực tràng và MRI thấy: 40% của khối
Trang 6bướu T2, 55,6% của khối bướu T3 và
100% bệnh nhân khối bướu T4 được
giảm giai đoạn
Kết quả đáp ứng hạch: 75% của
hạch N1 và 75% bệnh nhân hạch N2
được giảm giai đoạn về N0
Nhìn chung, xem xét cả giai đoạn
T và N: có 57% được giảm giai đoạn bằng phác đồ hóa xạ trị đồng thời trước phẫu thuật
Trong số những bệnh nhân giai đoạn II có 26% sau mổ đạt được đáp ứng hoàn toàn về giải phẫu bệnh (tức pT0) bệnh nhân giai đoạn III 20% đáp ứng về pT0
Bảng 2: Kết quả giảm giai đoạn bướu hạch sau hóa xạ đồng thời trước mổ
Trang 7Về tỷ lệ bảo tồn cơ thắt nhóm tác
giả ghi nhận tỷ lệ bảo tồn trước năm
1996 là 20% và sau năm 1996 là 76%
(vì từ năm 1996 tại trung tâm đã bắt
đầu triển khai phẫu thuật căt trước thấp
(LAR, TME)
Về OS sau 5 năm lần lượt là 74%
và 78 % không thấy có lợi ích sống còn
Nghiên cứu “ Hiệu quả kiểm
soát tái phát tại chỗ lâu dài của hóa
xạ đồng thời trước mổ ung thư trực
tràng giai đoạn T3” của nhóm tác giả
từ Trung tâm ung thư Anderson MD
Texas, Houston, Texas, Mỹ
Thiết kế nghiên cứu
Hồi cứu 431 bệnh nhân có chẩn
đoán ung thư trực tràng giai đoạn T3
được hóa xạ đồng thời phân liều chuẩn
trước mổ, trong số đó có 26 bệnh nhân
thực hiện phẫu thuật Miles và 405
bệnh nhân được phẫu thuật TME, mục
tiêu là đánh giá tái phát tại chỗ sau thời
gian theo dõi trung bình 46 tháng
Kết quả
Tái phát tại chỗ ở nhóm phẫu thuật
Miles là 6%, nhóm phẫu thuật TME là
8,5% sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê Khi phân tích riêng các bệnh nhân có đáp ứng đầy đủ với hóa xạ đồng thời trước phẫu thuật ( T0) thì tỷ
lệ tái phát tại chỗ là 6%
Về sống còn toàn bộ sau 5 năm giữa nhóm phẫu thuật Miles và TME lần lượt là 85% và 81%, ở nhóm có đáp ứng đầy đủ với hóa xạ đồng thời trước
mổ là 85%
Nghiên cứu “ So sánh hiệu quả kiểm soát tại chỗ điều trị bổ trợ trước
mổ với sau mổ ung thư trực tràng : kết quả bước đầu từ những nghiên cứu của Đức” của Rofl Sauer , Đức
Thiết kế nghiên cứu:
Tổng 805 bệnh nhân ung thư trực tràng có khối u T3-T4 được phân ngẫu nhiên hóa xạ đồng thời trước (405) hoặc sau (400) phẫu thuật Khoảng cách giữa hóa xạ và phẫu thuật là 6-8 tuần Tiêu chí chính là đánh giá sống còn toàn bộ (OS), tái phát tại chỗ, tỷ
lệ bảo tồn cơ thắt, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mô học sau hóa xạ đồng thời (HXĐT) trước mổ (pT0), theo dõi trung bình 43 tháng
Trang 8Kết quả:
Bảng 3: Kết quả nghiên cứu CAO/CARO/AIO của Rolf Sauer.
CAO/CARO/
AIO
pT0N0 sau HXĐT
Tỷ lệ bảo tồn
cơ thắt Tỷ lệ tái phát tại chỗ sau 5
năm
Sống còn 5 năm (OS)
HXĐT sau mổ
HXĐT trước
mổ
(405)
(p=0.04)
6%
(p=0.02)
78%
(p=0.38)
KHUYẾN CÁO MỚI NHẤT CỦA
NCCN VỀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN II, III.
Từ những dữ liệu cập nhật và chúng
cứ từ các nghiên cứu lâm sàng tổ chức ung thư thế giới đưa ra hướng dẫn mới nhất cho ung thư trực tràng giai đoạn
II, III như sau
Trang 9Theo bản cập nhật mới nhất này
với bướu giai đoạn II, III có 3 lựa chọn
chính:
Lựa chọn hàng đầu: Hóa xạ trị đồng
thời phân liều chuẩn với capecitabin
hoặc 5FU truyền liên tục (khuyến
cáo mức 1) hoặc với 5FU bolus +/-
Leucovorin trước , phẫu thuật sau
Lựa chọn thứ hai: Xạ trị giảm phân
liều (không khuyến cáo cho bướu T4),
phẫu thuật sau
Hóa trị: FOLFOX hoặc CAPEOX,
5FU hoặc Capecitabine: khuyến cáo
này cho các bướu lan rộng vùng chậu
mà khả năng phẫu thuật hay xạ trị là
khó khăn
*Bằng chứng khuyến cáo mức 2A
(ngoại trừ phần trích dẫn riêng mức 1)
KẾT LUẬN
Điều trị ung thư trực tràng giai
đoạn II, III cần phải phối hợp đa mô
thức trong đó vai trò của phẫu thuật
vẫn là chủ đạo tuy nhiên các bằng
chứng từ những nghiên cứu lâm sàng
và hướng dẫn của tổ chức ung thư thế
giới (NCCN) khuyến cáo mạnh cho
hóa xạ trị đồng thời trước mổ
Hóa xạ trị đồng thời trước mổ có
lợi ích trong giúp giảm giai đoạn bệnh,
dễ cắt trọn, bướu nhạy xạ hơn, trường
chiếu xạ hẹp hơn ít làm tổn thương cơ
quan lành hơn so với xạ trị sau mổ
Độc tính của điều trị hóa xạ đồng thời
thấp và tỷ lệ biến chứng phẫu thuật có thể chấp nhận được
TÀI LIỆU THAM KHẢO:
1 Mark Bonne,MD et al (2001)
Long-term results using local excision after preoperative chemoradiation among selected T3 rectal cancer patients Radiation Oncology Biology Phycics , November 15, 2004, volume
60 Issue 4 Pages 1098-1105
2 Mark W Onaitis, MD et al (2001) Neoadjuvant Chemoradiation for Rectal Cancer: Analysis of Clinical Outcomes From a 13-Year Institutional Experience Annals of Sugrey 2001 Jun; 233 (6): 778–785 PMCID: PMC1421320
3 Rolf Sauer, M.D Adjuvant versus Neoadjuvant Combined Modality Treatment for Locally Advanced Rectal Cancer: First Results of the German Rectal Cancer Study (CAO/ ARO/AIO-94) Radiation Oncology Biology Phycics , October 1, 2003, volume 57 Issue 2 Supplement, Pages S124-S125
4 National Comprihensive Cancer Netwrok, Guidelines for treatment version 2.2017 (https://www.nccn org/professionals/physician_gls/pdf/ rectal.pdf)