Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh thuốc ngủ và thuốc an thần (bài 1)

Thuốc ngủ và thuốc an thần Hiểu biết về các loại thuốc ngủ và thuốc an thần phổ biến. Cấu trúc, tính chất và đặc điểm tác dụng của một số thuốc phổ biến (dưới dạng bảng). Phương pháp điều chếtổng hợp một số thuốc điển hình (dưới dạng phụ lục và có trình bày tổng quát). Các đường đưa thuốc vào cơ thể và cơ chế tác dụng của thuốc. Các tác dụng phụ và độc tính của thuốc (xem tài liệu). Dùng trong điều trị chứng mất ngủ, lo lắng, căng thẳng do rối loạn thần kinh trung ương Chia làm 2 loại là thuốc an thần chủ yếu và thuốc an thần thứ yếu Giấc ngủ là quan trọng và là nhu cầu của cơ thể. Khi tác dụng lên hệ TKTW, trong liều lượng cho phép, thuốc ngủ sẽ tạo ra giấc ngủ như bình thường (sinh lý). Khi dùng liều thấp hơn, sẽ có tác dụng an thần còn với liều cao (quá liều) có thể dây ngộ độc, mê hoặc tử vong. Với các thuốc an thần chủ yếu Gây trạng thái thờ ơ, lãnh đạm, Giảm thân nhiệt và hạ huyết áp (tác dụng ức chế thần kinh thực vật) Có thể gây ra hội chứng Parkinson Khi dung liều cao, không gây ngủ chỉ mang đến trạng thái mơ màng. Với các thuốc an thần thứ yếu (thuốc gây ngủ khi lo lắng) Tác dụng an thần nhẹ (sedative), giảm cảnh giác, lo lắng và chậm các sự vận động. Tác dụng an thần giảm các phản ứng xúc cảm thái quá, giảm căng thẳng (anxiolytic effects). Chỉ có tác dụng gây ngủ, khi bệnh lý gây ngủ liên quan đến sự lo âu, bồn chồn. Ít có ảnh hưởng đến hệ thần kinh thực vật như thuốc an thần chủ yếu. Chống co giật. Giãn cơ, giảm trương lực Phân loại theo cấu tạo hóa họcCó bốn nhóm: là dẫn chất của benzodiazepine (được dùng nhiều do ít gây quen thuốc và ít có tác dụng phụ); của acid barbituric (các barbiturate); các thuốc kháng histamine; các dạng thuốc khác Phân loại theo tác dụng bán thải (Tbt)Loại có tác dụng cực ngắn, thời gian bán thải < 3 giờ: triazolam,... Loại có tác dụng ngắn, Tbt từ 3 – 6 giờ: zopiclon, zolpidem ... Loại có tác dụng trung bình: Tbt từ 6 – 24 giờ: temazepam, estazolam ... Loại có tác dụng dài:Tbt> 24 giờ: flurazepam, diazepam... Nhóm thuốc là dẫn chất của benzodiazepineThuốc gây ngủ: estazolam, flurazepam, temazepam, quazepam, Thuốc an thần: diazepam, alprazolam, lorazepam, clorazepat kali, clodiazepoxid … Cơ chế tác dụng  Hấp thụ hoàn toàn qua hệ tiêu hoá và nồng độ tối đa trong máu từ 30 phút đến 8 giờ. Dễ dàng qua hàng rào máu não – nồng độ trong dịch não tuỷ và trong máu như nhau. Qua được hàng rào nhau thai. Tại nơron có receptor của benzodiazepine, khi không có benzodiazepine trong cơ thể thì các receptor của benzodiazepine bị một protein nội sinh chiếm giữ và cản trở GABA không liên kết được với receptor của nó trên nơron – do đó kênh Cl bị đóng lại. Khi có mặt benzodiazepine, protein nội sịnh bị loại ra và benzodiazepine tương tác với receptor của nó, điều này làm GABA có thể tương tác trở lại được với receptor GABA và làm mở kênh Cl, ion Cl đi vào tế bào và gây hiện tượng ưu cực hoá. Receptor của benzodiazepine tồn tại tại hệ thống lưới, vỏ não, vùng hành não, vùng cá ngựa, tuỷ sống. Như vậy: Benzodiazepine có tác dụng làm tăng dán tiếp nồng độ Cl thông qua kết hợp hoạt động với GABA. Đặc điểm cấu tạo chungNghiên cứu hoạt tính sinh học của những nhóm hoạt chất benzodiazepin cho phép chúng ta kết luận, biểu hiện của tác dụng an thần chỉ đặc trưng cho những benzodiazepin mà trong cấu tạo của chúng có chứa những thành yếu tố sau: có nhân thơm ở vị trí C5; có nguyên tố halogen hoặc nhóm nitro ở vị trí C7; nhóm oxo hoặc nhóm thế alkyllamine bậc hai ở vị trí C2; có liên kết đôi tại N4 – C5. Nghiên cứu hoạt tính sinh học của những nhóm hoạt chất benzodiazepin cho phép chúng ta kết luận, biểu hiện của tác dụng an thần chỉ đặc trưng cho những benzodiazepin mà trong cấu tạo của chúng có chứa những thành yếu tố sau: có nhân thơm ở vị trí C5; có nguyên tố halogen hoặc nhóm nitro ở vị trí C7; nhóm oxo hoặc nhóm thế alkyllamine bậc hai ở vị trí C2; có liên kết đôi tại N4 – C5.

Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh

Thuốc ngủ và thuốc an thần

Thuốc ngủ và thuốc an thần

• Hiểu biết về các loại thuốc ngủ và thuốc an thần phổ biến

• Cấu trúc, tính chất và đặc điểm tác dụng của một số thuốc phổ biến (dưới dạng bảng)

• Phương pháp điều chế/tổng hợp một số thuốc điển hình (dưới dạng phụ lục và có trình bày tổng quát)

• Các đường đưa thuốc vào cơ thể và cơ chế tác dụng của thuốc

• Các tác dụng phụ và độc tính của thuốc (xem tài liệu)

Thuốc ngủ và thuốc an thần

• Dùng trong điều trị chứng mất ngủ, lo lắng, căng thẳng do rối loạn thần kinh trung ương

• Chia làm 2 loại là thuốc an thần chủ yếu và thuốc an thần thứ yếu

Giấc ngủ là quan trọng và là nhu cầu của cơ thể Khi tác dụng lên hệ TKTW, trong liều lượng cho phép, thuốc ngủ sẽ tạo ra giấc ngủ như bình thường (sinh lý) Khi dùng liều thấp hơn, sẽ có tác dụng an thần còn với liều cao (quá liều) có thể dây ngộ độc, mê hoặc tử vong

Thuốc ngủ và thuốc an thần

• Với các thuốc an thần chủ yếu

– Gây trạng thái thờ ơ, lãnh đạm,

– Giảm thân nhiệt và hạ huyết áp (tác dụng ức chế thần kinh thực vật)

– Có thể gây ra hội chứng Parkinson

– Khi dung liều cao, không gây ngủ chỉ mang đến trạng thái mơ màng

Thuốc ngủ và thuốc an thần

• Với các thuốc an thần thứ yếu (thuốc gây ngủ khi lo lắng)

– Tác dụng an thần nhẹ (sedative), giảm cảnh giác, lo lắng và

chậm các sự vận động

– Tác dụng an thần giảm các phản ứng xúc cảm thái quá, giảm

căng thẳng (anxiolytic effects)

– Chỉ có tác dụng gây ngủ, khi bệnh lý gây ngủ liên quan đến sự lo

âu, bồn chồn

– Ít có ảnh hưởng đến hệ thần kinh thực vật như thuốc an thần chủ yếu

– Chống co giật

– Giãn cơ, giảm trương lực

Phân loại theo cấu tạo hóa học

• Có bốn nhóm:

– là dẫn chất của benzodiazepine (được dùng nhiều do ít gây quen thuốc và ít có tác dụng phụ);

– của acid barbituric (các barbiturate);

– các thuốc kháng histamine;

– các dạng thuốc khác

Phân loại theo tác dụng bán thải (Tbt)

– Loại có tác dụng

cực ngắn, thời

gian bán thải < 3

giờ: triazolam,

Loại có tác

dụng ngắn,

Tbt từ 3 – 6

giờ: zopiclon,

zolpidem

N

N

Cl

N N

Cl Me

Triazolam

N

N

Cl

N

F Me

Midazolam

N

N

N

O

N

O

Cl

N O

N

CH3

Zopiclone

N N

N

O Zolpidem

– Loại có tác dụng trung bình: Tbt từ 6 – 24 giờ: temazepam, estazolam

Loại có tác dụng dài:Tbt> 24 giờ: flurazepam, diazepam

N

N

C l

O

T e m a z e p a m ( N )

O H

N

N

Cl

N N

Estazolam

N

N

Cl

O

Diazepam

N

N

Cl

O

Flurazepam

N

F

Nhóm thuốc là dẫn chất của benzodiazepine

• Thuốc gây ngủ: estazolam, flurazepam, temazepam, quazepam,

• Thuốc an thần: diazepam, alprazolam, lorazepam, clorazepat kali, clodiazepoxid …

N N

(1Z,4Z)-3H-benzo[e][1,4]diazepine

Cơ chế tác dụng

– Hấp thụ hoàn toàn qua hệ tiêu hoá và nồng độ tối đa trong máu từ 30 phút đến 8 giờ Dễ dàng qua hàng rào máu não – nồng độ trong dịch não tuỷ và trong máu như nhau Qua được hàng rào nhau thai.

• Tại nơron có receptor của benzodiazepine, khi không có benzodiazepine

trong cơ thể thì các receptor của benzodiazepine bị một protein nội sinh

chiếm giữ và cản trở GABA không liên kết được với receptor của nó trên

nơron – do đó kênh Cl - bị đóng lại

Khi có mặt benzodiazepine, protein nội sịnh bị loại ra và benzodiazepine

tương tác với receptor của nó, điều này làm GABA có thể tương tác trở lại được với receptor GABA và làm mở kênh Cl - , ion Cl - đi vào tế bào và gây hiện tượng ưu cực hoá.

Receptor của benzodiazepine tồn tại tại hệ thống lưới, vỏ não, vùng hành

não, vùng cá ngựa, tuỷ sống

Như vậy: Benzodiazepine có tác dụng làm tăng dán tiếp nồng độ Cl - thông qua kết hợp hoạt động với GABA.

Đặc điểm cấu tạo chung

Nghiên cứu hoạt tính sinh học của những nhóm hoạt chất

benzodiazepin cho phép chúng ta kết luận, biểu hiện của tác dụng an

thần chỉ đặc trưng cho những benzodiazepin mà trong cấu tạo của chúng có chứa những thành yếu tố sau:

1) có nhân thơm ở vị trí C-5;

2) có nguyên tố halogen hoặc nhóm nitro ở vị trí C-7;

3) nhóm oxo hoặc nhóm thế alkyllamine bậc hai ở vị trí C-2;

4) có liên kết đôi tại N4 – C5

N

H N

Cl

O

1 2

3

4

5 6

7

8 9

NO2

(-NH-Alkyl)

Nhóm thuốc là dẫn chất của acid barbituric

(các barbiturate)

• Là các dẫn xuất của acid barbituric với các nhóm thế tại vị trí

C5 :amobarbital, pentobarbital, mephobarbital…

O

O O

1 2 3

4 5

6

Amobarbital

O

O O

1 2 3

4 5 6

Pentobarbital

O

O

O

R1 R2

O

O O

1 2 3

4 5 6

Mephobarbital

Me

Đặc điểm cấu tạo

– Khi xuất hiện các nhóm thế (R1 và R2) tại vị trí

C5 thì mức độ khuếch tán của thuốc trong não

tăng lên, do đó hoạt tính gây ngủ sẽ tăng lên

Sự xuất hiện một nhóm thế aryl sẽ có khả năng

chống co giật

Thay nguyên tử Oxy ở vị trí C2 (bằng S,

Ona …) chúng ta thu được hoạt tính gây mê

nhanh, thời gian tác dụng ngắn

Sự xuất hiện nhóm thế methyl tại vị trí của Nitơ sẽ cho dẫn xuất

ức chế thần kinh trung ương mạnh, nhưng thời gian tác dụng

ngắn

O

O O

1 2 3

4 5 6

R1 R2

Tác dụng ức chế TKTW sẽ càng mạnh hơn khi các nhóm thế là các

dẫn xuất HydroCacbon.

Cơ chế tác dụng

Các dẫn xuất barbiturat ức chế TKTW, tạo ra giấc ngủ gần giống giấc

ngủ sinh lý, giấc ngủ đến nhanh

Tại hệ lưới của não giữa ,các barbiturat sẽ ức chế chức năng của hệ lưới, ngăn cản các xung thần kinh qua các trục hệ lưới – vỏ não bằng cách làm tăng thời lượng mở kênh Cl-, các ion Cl- tiến vào trong tế bào thần kinh

và làm phân cực hoá (ưu cực hoá), có tác dụng ức chế xinap như GABA

Ức chế trung khu hô hấp ở hành não nên barbiturat có tác dụng làm giảm cường độ và tần số các nhịp thở, giảm nhu cầu oxy trong não, có thể gây nhịp thở Cheyne-Stokes

Liều cao hơn – gây mê – tác dụng ức chế tuỷ sống, làm giảm phản xạ đa xinap

và có thể giảm áp lực dịch não tuỷ khi dùng liều cao.

Tổng hợp Barbiturate

ví dụ điển hình về sự phụ thu c giữa cấu trúc ộc giữa cấu trúc

và hoạt tính sinh học

Thuốc pentobarbital – An thần, gây ngủ

O

O O

O

O O

C3H7

+

1 Na/C2H5OH

2 HCl

NaO

ONa O

C3H7

Nhóm thuốc kháng histamine

• Diphenhydramine, Doxylamine, Hydroxyzine

• Các histamin (H) là hợp chất hoá học quan trọng có vai trò trong phản ứng

viêm và dị ứng, cũng có cả chức năng dẫn truyền thần kinh Có 4 dạng

receptor của H Tại phần trước xinap có thụ thể quan (receptor) H 3 – có mặt ở nút tận cùng nơron thần kinh trung ương

• H (sự giải phóng) kích thích thần kinh ngoại biên gây đau, ngứa; kích thích

thần kinh trung ương gây mất ngủ (làm tỉnh táo), giảm thân nhiệt

H1 histamine

receptor

Cơ trơn, nội mô và mô thần kinh trung ương …

Co thắt cơ trơn, co thắt phế quản, gây giãn mạch, gây đau, ngứa, mề đay, viêm mũi dị ứng …

H2 histamine

receptor Cơ trơn, dạ dày …

Gây giãn mạch và kích thích bài tiết dạ dày

H3 histamine

receptor

Thần kinh trung ương và thần kinh ngoại biên …

Giảm sản sinh các chất dẫn truyền xung động thần kinh: histamine, acetylcholine, norepinephrine, serotonin

H4 histamine

receptor Tủy xương, ruột, tuyến ức, lá lách …

Diphenhydramine

 Thuốc kháng histamine ở thụ thể H1gây cảm giác buồn ngủ: qua hàng rào máu não và và ức chế hoạt động các thụ thể H1 TKTW

 Dạng đối kháng cạnh tranh với histamine Có tác dụng ức chế tái hấp thu các neurotramsmitter serotonin  thuốc chống trầm cảm (fluoxetine) Phong bế kênh Natri trong tế bào và do đó có tác dụng gây tê cục bộ

Diphenhydramine

HO

N

Br +

K2CO3

Các dạng thuốc khác

– Thuốc ngủ: chloral hydrate, ethchlorvynol, methyprylon, zolpidem …

 Thuốc an thần: buspirone, diphenhydramine, hydroxyzine, meprobamate, propranolol, atenolol.

Cl

HO Ethchlorvynol

CCl3

OH

HO

chloral hydrate

HN

H Me

Me

Me

Methyprylon

N N

N O

Zolpidem