Phân Tích Cấu Trúc Một Số Dẫn Xuất 2-(4-clo-7,8-Dimetylquinolin-2-yl)-4,5,6,7-Tetraclo-1,3tropolon

Ưu điểm của phương pháp quang phổ tử ngoại trong phân tích định lượng là có độ nhạy cao, có thể phát hiện được một lượng nhỏ chất hữu cơ hoặc ion vô cơ trong dung dịch, sai số tương đối

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN XUÂN MINH

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-(4-CLO-7,8-DIMETYLQUINOLIN-2-YL) -4,5,6,7-TETRACLO-1,3-TROPOLON BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

THÁI NGUYÊN - 2017

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN XUÂN MINH

PHÂN TÍCH CẤU TRÚC MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-(4-CLO-7,8-DIMETYLQUINOLIN-2-YL)- 4,5,6,7-TETRACLO-1,3-TROPOLON BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHỔ HIỆN ĐẠI

Chuyên ngành: Hóa phân tích

Mã số: 60 44 01 18

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Dương Nghĩa Bang

THÁI NGUYÊN - 2017

LỜI CẢM ƠN

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với thầy PGS TS Dương Nghĩa Bang

- Trưởng Khoa Hóa học - Trường Đại Học Khoa Học - Đại Học Thái Nguyên, đã giao đề tài và trực tiếp hướng dẫn tận tình, giúp đỡ em trong suốt quá trình làm luận văn này

Em xin trân trọng cảm ơn:

- Thầy TS Phạm Thế Chính - Phó trưởng Khoa Hóa học- Trường Đại Học Khoa Học - Đại Học Thái Nguyên đã hướng dẫn, giúp đỡ và tư vấn chuyên môn cho em

- Ban lãnh đạo khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học - Đại Học Thái Nguyên, tập thể các thầy cô khoa Hóa học trường Đại học Khoa học - Đại Học Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong suốt quá trình hoàn thành luận văn

- Các thầy, cô giáo phòng thí nghiệm khoa Hóa - Trường Đại Học Khoa Học - Trường Đại Học Thái Nguyên đã tạo điều kiện và giúp đỡ em

- Các thầy, cô đã dạy dỗ em trong suốt quá trình học tập

Cũng nhân dịp này tôi bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến Ban Giám hiệu, các đồng nghiệp công tác tại trường THPT An Lão-huyện An Lão-Thành phố Hải Phòng, gia đình, người thân, bạn bè đã động viên, tạo điều kiện giúp

đỡ tôi về cả vật chất lẫn tinh thần trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Tác giả luận văn

Nguyễn Xuân Minh

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN a MỤC LỤC b DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT d DANH MỤC BẢNG e DANH MỤC HÌNH f DANH MỤC SƠ ĐỒ g

MỞ ĐẦU 8

Chương 1 TỔNG QUAN 10

1.1 Tổng quan về các phương pháp xác đi ̣nh cấu trúc 10

1.1.1 Phương pháp phổ tử ngoại (UV) 10

1.1.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 12

1.1.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 15

1.1.4 Phương pháp phổ khối lượng (MS) 19

1.2.Tổng quan về quinolin và tropolon 21

1.2.1 Quinolin 21

1.2.2 Tropolon 25

Chương 2 THỰC NGHIỆM 30

2.1 Dụng cụ, hóa chất và phương pháp thực hiện 30

2.2 Tổng hợp và kết quả phân tích các mẫu quinolin 30

2.2.1 Tổng hợp 2,7,8-trimetyl quinolin-4-on 30

2.2.2 Tổng hợp 4-clo-2,7,8-trimetylquinolin 24

2.2.3 Tổng hợp và kết quả phân tích 4-clo-7,8-đimetyl-5-nitro quinolin 32

2.3 Tổng hợp và kết quả phân tích các mẫu tropolon 33

2.3.1 Tổng hợp và phân tích cấu trúc của2-(4-clo-7,8-dimetyl quinolin-2- yl)- 4,5,6,7- tetraclo-1,3-troplon 33

2.3.2 Tổng hợp và phân tích cấu trúc của

2-(4-clo-7,8-dimetyl-5-nitro-quinolin-2 yl)-4,5,6,7-tetraclo-1,3 -troplon 35

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 37

3.1 Tổng hợp và phân tích cấu trúc mẫu quinolin 37

3.1.1 Tổng hợp và phân tích cấu trúc mẫu 4-clo-2,7,8-trimetylquinolin 37

3.1.2 Tổng hợp và phân tích cấu trúc 4-clo-2,7,8-trimetyl-5-nitroquinolin 38

3.2 Kết quả tổng hợp và phân tích cấu trúc mẫu 4,5,6,7-tetraclo-1,3-tropolon 39

3.2.1 Kết quả phân tích cấu trúc của 2-(4-clo-7,8-dimetylquinolin-2-yl)-4,5,6,7- tetraclo-1,3-tropolon 41

3.2.2 Kết quả phân tích cấu trúc của 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-4,5,6,7- tetraclo-1,3-tropolon 37

KẾT LUẬN 48

TÀI LIỆU THAM KHẢO 49 PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tỷ lệ cường độ tín hiệu 16

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1: 30

Sơ đồ 2.2: 31

Sơ đồ 2.3: 32

Sơ đồ 2.4: 33

Sơ đồ 2.6: 35

Sơ đồ 3.1: 37

Sơ đồ 3.2: 38

Sơ đồ 3.3: 39

Sơ đồ 3.4: 40

Sơ đồ 3.5: 40

Sơ đồ 3.6: 41

DANH MỤC HÌNH

Hình 1: Một số hợp chất chứa hệ quinolin, tropolon đã sử dụng làm thuốc 8

Hình 1.1: Phổ tử ngoại của -carotene trong dung môi n-hexan, etanol 12

Hình 1.2: Phổ hồng ngoại của anilin 13

Hình 1.3: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của benzyl axetat 17

Hình 1.4: Phổ khối lượng của benzamit (C6H5CONH2) 21

Hình 1.5: Một số hợp chất thiên nhiên có chứa vòng quinolin 22

Hình 1.6: Một số dẫn xuất của quinolin có hoạt tính chống sốt rét 22

Hình 1.7: Cấu trúc của amquinsin và leniquinsin 23

Hình 3.1: Mật độ electron trên hệ quinolin 38

Hình 3.2: Phổ 1H-NMR của hợp chất 5 42

Hình 3.3: Phổ 13C-NMR của hợp chất 5 43

Hình 3.4: Phổ MS của hợp chất 5 44

Hình 3.5: Phổ 1H-NMR của hợp chất 6 44

Hình 3.6: Phổ 13C-NMR của hợp chất 6 45

Hình 3.7: Phổ MS của hợp chất 6(MINH4) 46

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1: 30

Sơ đồ 2.2: 31

Sơ đồ 2.3: 32

Sơ đồ 2.4: 33

Sơ đồ 2.6: 35

Sơ đồ 3.1: 37

Sơ đồ 3.2: 38

Sơ đồ 3.3: 39

Sơ đồ 3.4: 40

Sơ đồ 3.5: 40

Sơ đồ 3.6: 41

MỞ ĐẦU

Ở nước ta viê ̣c ứng du ̣ng các phương pháp phổ trong giảng da ̣y, ho ̣c

tập, nghiên cứu khoa học và trong đời sống sản xuất là rất phổ biến Các phương pháp phổ không chỉ ứng dụng trong phạm vi ngành hóa học mà còn ở nhiều ngành khác nhau như hóa sinh, y dược, nông nghiê ̣p, dầu khí, vâ ̣t liê ̣u, môi trường

Sự phát triển mạnh mẽ của các phương pháp phổ đã giúp cho việc nghiên cứu trong các ngành khoa học đặc biệt là tổng hợp hữu cơ trở nên dễ dàng hơn, phát triển nhanh hơn Trước đây, để chứng minh cấu ta ̣o của mô ̣t chất có thể mất nhiều thời gianthậm chí có khi kéo dài nhiều năm thì nay có thể thực hiện sau vài giờ, sở dĩ làm được như vâ ̣y là nhờ sự hỗ trợ của các phương pháp vật lý hiện đa ̣i

Để phân tích cấu trúc của các hợp chất hữu cơ có thể sử du ̣ng các phương pháp phổ như phổ hồng ngoại, phổ tử ngoại khả kiến, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng Mỗi phương pháp cho phép xác đi ̣nh một số thông tin khác nhau của cấu trúc phân tử và hỗ trợ lẫn nhau trong việc xác định cấu trúc các hợp chất hữu cơ

Ngoài ra, nhiều hợp chất hữu cơ chứa hệ quinolin, tropolon đã được sử dụng làm thành phần chính trong một số loại thuốc trên thị trường hiện nay như: Quinin (thuốc chống sốt rét), Colxamin (thuốc chống mụn nhọt, khối u), Colchicin (chống bệnh gút), Saquinavir ứ c chế virut HIV

Quinin N

OH N

t-Bu

H CONH2

OH

Colchicin R1=H, R2=COMe Colxamin R1=R2=Me

OMe

O OMe

NR1R2H MeO

MeO

Hình 1: Một số hợp chất chứa hệ quinolin, tropolon đã sử dụng làm thuốc

Vì vậy, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất quinolin của tropolon và xác định cấu trúc của chúng để tìm kiếm các chất có hoạt tính cao là vấn đề hết sức quan trọng và có ý nghĩa thực tiễn cao

Từ những lý do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài “Phân tích cấu trúc

một số dẫn xuất tropolon bằng các phương pháp phổ hiện đại” Mu ̣c tiêu chính của đề tài làsử

2-(4-clo-7,8-dimetylquinolin-2-yl)-4,5,6,7-tetraclo-1,3-dụng các phương pháp phổ hiê ̣n đa ̣i như IR,1H-NMR, 13C-NMR và phương pháp phổ khối lượng MS để phân tích xác định cấu trúc của một số dẫn xuất 2-(4-clo-7,8-dimetylquinolin-2-yl)-4,5,6,7-tetraclo-1,3-tropolon tổng hợp được

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về các phương pháp xác đi ̣nh cấu trúc [1, 2]

1.1.1 Phương pháp phổ tử ngoại (UV)

Phổ tử ngoại, viết tắt là UV (ultraviolet) là phương pháp phân tích được

sử dụng rộng rãi từ lâu Vùng sóng tử ngoại (UV) 200 – 400 nm

Phổ tử ngoại của các chất hữu cơ gắn liền với bước chuyển electron giữa mức năng lượng electron trong phân tử khi các electron chuyển từ các obitan liên kết hoặc không liên kết lên các obitan phản liên kết có mức năng lượng cao hơn, đòi hỏi phải hấp thụ năng lượng từ bên ngoài

Phổ tử ngoại được ứng dụng rộng rãi trong việc xác định nối đôi liên hợp và vòng thơm

a Nhóm mang màu và sự liên hợp của các nhóm mang màu

Các chất có màu là do trong phân tử của các chất chứa các nhóm nối đôi hay nối ba như C=C, C=O, C=N, N=N, C≡C, N ≡N, –NO2… Do vậy, chúng được gọi là nhóm mang màu Trong phân tử có càng nhiều nhóm mang màu liên hợp thì màu của chất sẽ càng đậm Các chất màu đậm khi đo phổ tử ngoại khả kiến cho λmax nằm ở vùng có bước sóng dài Do đó, những hợp chất hữu cơ có mạch liên hợp dài thì cực đại nằm ở phía sóng dài

- Liên hợp π - π

Loại này xuất hiện khi trong hợp chất có chứa các nối đôi liên hợp, các cực đại hấp thụ chuyển dịch mạnh về phía sóng dài và cường độ hấp thụ tăng khi số nối đôi liên hợp tăng

- Liên hợp π - p

Đây là sự liên hợp của nối đôi và cặp electron tự do ở các dị tố trong các liên kết đôi C=Z (Z=O, N, S…) và C-X (X=Cl, Br, I…) tương ứng với bước chuyển electron n π* Sự liên hợp này dẫn đến sự chuyển dịch cực đại

về phía sóng dài nhưng cường độ hấp thụ thấp

- Liên hợp π - σ hay còn gọi là siêu liên hợp

Nhóm ankyl thế ở liên kết π gây ra hiệu ứng siêu liên hợp Hiệu ứng này làm cực đại hấp thụ chuyển dịch về phía sóng dài một ít nhưng không lớn như hai hiệu ứng trên, εmax không tăng hoặc tăng không đáng kể

Chuyển dịch bước sóng λ max về phía sóng dài: π p >ππ>πσ

Sự tăng cường độ hấp thụ εmax: ππ>π p >πσ

b Các yếu tố ảnh hưởng đến cực đại hấp thụ λ max và cường độ hấp thụ λ max

Trong phổ UV, đại lượng đặc trưng là λmax (εmax) và được xem xét căn

cứ trên sự liên hợp của phân tử

- Hiệu ứng thế

Khi thay thế nguyên tử H của hợp chất anken hay vòng thơm bằng các nhóm thế khác nhau, tùy theo nhóm thế đó có liên hợp hay không liên hợp đối với hệ nối đôi của phân tử mà ảnh hưởng nhiều hay ít đến phổ tử ngoại của phân tử Đối với các nhóm thế không liên hợp (như CH3, CH2OH,

CH2COOH) thì ảnh hưởng ít còn các nhóm thế liên hợp (như COOH, OH,

NO2… ) có ảnh hưởng mạnh làm chuyển dịch cực đại hấp thụ về phía sóng dài và tăng cường độ hấp thụ

- Hiệu ứng lập thể

Khi tính đồng phẳng của phân tử bị mất đi thì sự liên hợp của phân tử

bị phá vỡ, làm λmax giảm đi một ít nhưng εmax giảm nhiều, vì vậy có thể xem

εmax là căn cứ để so sánh tính đồng phẳng của một dạng phân tử cho trước

- Ảnh hưởng của dung môi

Tùy theo bản chất phân cực của dung môi và chất tan mà phổ tử ngoại của chất tan thay đổi theo các cách khác nhau Khi tăng độ phân cực của dung môi thì dải K chuyển dịchvề phía sóng dài còn dải R (n  π*) lại chuyển dịch

về phía sóng ngắn

e Ứng dụng phổ tử ngoại

Phương pháp phổ tử ngoại có ý nghĩa quan trọng trong lĩnh vực phân tích định tính, phân tích cấu trúc phân tử và phân tích định lượng Nguyên tắc của phương pháp phân tích định lượng là dựa vào mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch theo định luật Lambert - Beer Ưu điểm của phương pháp quang phổ tử ngoại trong phân tích định lượng là có độ nhạy cao, có thể phát hiện được một lượng nhỏ chất hữu cơ hoặc ion vô cơ trong dung dịch, sai số tương đối nhỏ (chỉ 1 đến 3%)

Hình 1.1.Phổ tử ngoại của -carotene trong dungmôi n-hexan, etanol 1.1.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR)

Trong số các phương pháp phân tích cấu trúc, phổ hồng ngoại cho nhiều thông tin quan trọng về cấu trúc của hợp chất, thông tin chính mà phổ hồng ngoại cho biết đó là các nhóm chức, các liên kết, kiểu liên kết

Khi chiếu các bức xạ hồng ngoại vào phân tử các hợp chất, bức xạ hồng ngoại sẽ kích thích phân tử từ trạng thái dao động cơ bản lên trạng thái dao động cao hơn Có 2 loại dao động khi phân tử bị kích thích là dao động hóa trị và biến dạng, dao động hóa trị (ν) là dao động làm thay đổi độ dài liên kết, dao động biến dạng (δ) là dao động làm thay đổi góc liên kết

Đường cong biểu diễn cường độ hấp thụ với số sóng của bức xạ hồng ngoại được gọi là phổ hồng ngoại, trên phổ biểu diễn các cực đại hấp thụ ứng với những dao động đặc trưng của nhóm nguyên tử hay liên kết nhất

định, (Hình 1.2)

Hình 1.2 Phổ hồng ngoại của anilin

Căn cứ vào phổ hồng ngoại đo được đối chiếu với các dao động đặc trưng của các liên kết, ta có thể nhận ra sự có mặt của các liên kết trong phân

tử Một phân tử có thể có nhiều dao động khác nhau và phổ hồng ngoại của các phân tử khác nhau thì khác nhau, tương tự như sự khác nhau của các vân ngón tay Sự chồng khít lên nhau của phổ hồng ngoại thường được làm dẫn chứng cho hai hợp chất giống nhau

Khi sử dụng phổ hồng ngoại để xác định cấu trúc, thông tin thu được chủ yếu là xác định các nhóm chức hữu cơ và những liên kết đặc trưng

- Dựa vào mặt (dạng) phổ đồ có thể đánh giá định tính hợp chất chưa biết thuộc loại thơm hoặc béo (vùng dấu vân tay)

- Quan sát vùng dao động hóa trị C-H và nhận biết các dải có nguồn gốc hoặc béo hoặc thơm/olefin

- Đánh giá mức độ phân nhánh mạch các bon dựa vào sự đánh giá gần đúng tỉ lệ metyl: metilen từ cường độ tương đối của các dải hấp thụ trong vùng C-H bão hòa dưới 3000 cm-1

- Quan sát vùng tần số cao của phổ 4000 - 3000 cm-1 Sự xuất hiện của các dải trong vùng này là do sự có mặt các liên kết O-H, N-H và C≡H

- Quan sát các dải có cường độ tương đối trong vùng 2500 - 1600 cm -1

cho biết sự có mặt hay vắng mặt các liên kết C≡C, C≡N, C=O, C=C

- Từ các kết quả quan sát 1-5 cố gắng phân loại hợp chất; trên cơ sở phân loại này ta quan sát tiếp vùng dấu vân tay để cũng cố cho cấu tạo được giả thiết

- Nếu không có các dải hấp thụ trong vùng nhóm chức, không kể các dải dao động hóa trị C-H thì xem có khả năng là các ete, ankyl halogenua, hợp chất chứa lưu huỳnh, amin bậc ba và hợp chất nitro, và dựa vào bảng tần

số đặc trưng nhóm xem xét tiếp

Trong trường hợp thông tin cấu trúc dự đoán chưa đủ tin cậy thì cần dựa vào các dữ kiện của các phương pháp phổ khác hoặc bằng các mẫu thử hóa học thích hợp

Phương pháp phổ hồng ngoại có thể được ứng dụng trong phân tích định lượng một chất trong dung dịch hay trong hỗn hợp Cơ sở của phương pháp này dựa trên phương trình định luật Lambert - Beer biểu hiện mối quan hệ giữa sự hấp thụ ánh sáng và nồng độ chất:

ελ

Theo phương trình trên, ở một bước sóng xác định, sự hấp thụ ánh sáng tỷ lệ với nồng độ C và chiều dày cuvet d và bản chất của chất mẫu Như vậy, khi phân tích một chất, đo ở một bước sóng xác định với một cuvet có chiều dày d đã biết thì mật độ quang Dλ chỉ còn tỷ lệ với nồng độ

C của mẫu chất Vì phương trình trên chỉ chính xác với dung dịch có nồng

D d

C Io

I   log

độ loãng nên phương pháp phân tích định lượng bằng phổ hồng ngoại chỉ

áp dụng đo trong dung dịch, còn theo phương pháp ép mẫu rắn (ép KBr) thì chỉ phân tích bán định lượng

Phương pháp phân tích định lượng nhờ phổ hồng ngoại cũng có thể thực hiện theo cách lập đường chuẩn Pha một loạt mẫu với các nồng độ khác nhau của chất cần xác định ở dạng tinh khiết rồi đo giá trị Dλ của chúng, sau đó vẽ đồ thị biễu diễn sự phụ thuộc Dλ vào nồng độ C Vấn đề khó khăn và mắc sai số trong phương pháp này là tính tỷ số I0/I Về nguyên tắc, giá trị I0 và I có thể xác định trên phổ theo các tìm đường nền rồi đo giá trị I0và I Khó khăn ở đây là xác định đường nền sao cho sai số phương pháp là nhỏ nhất bởi vì trên đường cong phổ có sự che phủ nhau của các đỉnh cho nên có thể có một số vị trí khác nhau khi vẽ đường nền Vì thế ngoài phương pháp đường nền, người ta còn tiến hành theo một số phương pháp khác để đạt độ chính xác cao hơn

Sau khi thiết lập được đồ thị đường chuẩn, cần chú ý đường chuẩn này chỉ sử dụng được trong phạm vi giới hạn nồng độ ứng với đoạn thẳng của đường biểu diễn, bởi vì trong giới hạn này mới có sự tuyến tính giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch Sau đó có thể xác định nồng độ của dung dịch mẫu cần tìm bằng cách đo giá trị Dx rồi chiếu lên đồ thị để tìm giá trị Cx

Phương pháp phổ hồng ngoại cũng có thể áp dụng để phân tích định lượng hỗn hợp nhưng thực hiện rất phức tạp

1.1.3 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân viết tắt của tiếng Anh là NMR (nuclear Magnetic Resonance) là một phương pháp vật lý hiện đại nghiên cứu cấu tạo của các hợp chất hữu cơ, nó có ý nghĩa quan trọng để xác định cấu tạo các phân tử phức tạp như các hợp chất thiên nhiên Phương pháp phổ biến được

sử dụng là là phổ 1H-NMR và 13C-NMR.Hạt nhân của nguyên tử 1H và 13C có momen từ Nếu đặt proton trong từ trường không đổi thì moment từ của nó có thể định hướng cùng chiều hay ngược chiều với từ trường Đó là spin hạt nhân có tính chất lượng tử với các số lượng tử +1/2 và -1/2

Ngoài ra khoảng cách giữa hai đỉnh liền nhau ở mỗi nhóm được đo bằng Hertz (Hz) và được gọi là hằng số tương tác spin-spin J Đây là một thông số phổ quan trọng như độ chuyển dịch hoá học

b Độ chuyển dịch hoá học:

Độ chuyển dịch hóa học : Do hiệu ứng chắn từ khác nhau nên các hạt

nhân 1H và 13C trong phân tử có tần số cộng hưởng khác nhau Đặc trưng cho các hạt nhân 1H và 13C trong phân tử có độ chuyển dịch hóa học δ; đối với hạt nhân 1H thì:

) (

10

o

x TMS

o

x chuan

Hình 1.3.Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của benzyl axetat

Hằng số chắn σ xuất hiện do ảnh hưởng của đám mây electron bao quanh hạt nhân nguyên tử, do đó tùy thuộc vào vị trí của hạt nhân 1H và 13C trong phân tử khác nhau mà mật độ electron bao quanh nó khác nhau dẫn đến

chúng có giá trị hằng số chắn σ khác nhau và do đó độ chuyển dịch hóa học của mỗi hạt nhân khác nhau Theo đó proton nào cộng hưởng ở trường yếu hơn sẽ có độ chuyển dịnh hóa học lớn hơn

c Tương tác spin- spinJ

Đối với mỗi hạt nhân hoặc một nhóm hạt nhân, người ta nhận được một tín hiệu đặc trưng chỉ có một đỉnh nhưng cũng có khi gồm một nhóm 2, 3, 4,

5 đỉnh khác nhau Ví dụ phổ cộng hưởng từ proton của etanol có các tín hiệu đặc trưng cho nhóm OH (1đỉnh), nhóm CH2 (4đỉnh), CH3 (3đỉnh) Nguyên nhân của sự xuất hiên nhiều đỉnh trên là do mỗi hạt nhân có I=1/2 đã sinh ra hai từ trường riêng biệt Hai từ trường này tác dụng lên hạt nhân bên cạnh làm phân tách mức năng lượng chính của nó thành hai mức năng lượng khác nhau Trường hợp 2, 3 hạt nhân cùng tác động từ trường riêng của minh lên cùng một hạt nhân khác thì năng lượng cộng hưởng của hạt nhân đó bị phân tách thành nhiều mức năng lượng khác nhau mà mỗi mức năng lượng cộng hưởng này cho một đỉnh trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton

Hằng số tương tác spin-spin J được xác định bằng khoảng cách giữa các hợp phần của một vân phổ Dựa vào hằng số tương tác spin-spin J ta có thể rút ra kết luận về vị trí trương đối của các hạt nhân có tương tác với nhau

d Ứng dụng của phổ cộng hưởng từ hạt nhân

- Ứng dụng trong hóa hữu cơ rất rộng lớn Tuy nhiên, ứng dụng chủ yếu là để xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ tinh khiết và phân tích định tính,

định lượng hợp chất hữu cơ

- Xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ

- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đặc biệt quan trọng đối với việc nghiên cứu cấu hình mạch chính, đồng phân và dạng hình học không gian của

phân tử

- Ứng dụng trong của phổ cộng hưởng từ hạt nhân trong phân tích hữu cơ.Phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân cũng được ứng dụng trong cả phân tích định tính và định lượng hợp chất hữu cơ

- Với mục đích định tính, phổ cộng hưởng từ hạt nhân được sử dụng để đồng nhát hóa (kiểm tra độ tinh khiết) chất phân tích với một giả định bằng cách so sánh phổ của mẫu nghiên cứu với phổ chuẩn trong bản đồ tra cứu (atlas) ghi trong cùng điều kiện

- Nếu dạng của hai phổ đồng nhất với nhau thì có thể xem hai hợp chất cùng một loại hoặc cùng một hợp chất Việc phát hiện các nhóm chức bằng cộng hưởng từ hạt nhân khá đơn giản đối với các nhóm có chứa các hạt nhân từ như các nhóm amino, hidroxi, cacboxyl, anđehit, cũng như các nhóm có chứa flo, photpho Trong trường hợp không chứa các hạt nhân từ (nhóm cacbonyl, một số nhóm chứa oxi và lưu huỳnh hoặc các halogen không phải là flo) thì có thể dựa vào sự biến đổi sinh ra trong đặc tính của những proton ở gần hoặc xa hơn Mặc dù có sự trùng lặp đáng kể về độ dịch hóa học,nhưng sự phân biệt các vùng hấp thụ vẫn có thể nhận biết được đối với từng nhóm chức Việc nghiên cứu đồng thời phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân cũng như phổ khối lượng để phân tích nhóm chức sẽ cho kết quả chắc chắn hơn

- Việc áp dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân trong phân tích hữu cơ định lượng là dựa vào diện tích của vạch hấp thụ (cường độ tín hiệu cộng hưởng) tỉ

lệ với số hạt nhân tạo ra sự hấp thụ đó Việc tính hàm lượng chất nghiên cứu

có thể được thực hiện theo phương pháp thêm hoặc đường chuẩn

1.1.4 Phương pháp phổ khối lượng (MS)

Phương pháp phổ khối lượng viết tắt là MS (Mass Spectrometry) có ý nghĩa rất quan trọng đối với việc nghiên cứu xác định cấu trúc các hợp chất hữu cơ Dựa trên các số khối thu được trên phổ có thể xây dựng cấu trúc phân

tử hoặc chứng minh sự đúng đắn của công thức cấu tạo dự kiến

a Nguyên tắc chung

Nguyên tắc chung của phương pháp phổ khối lượng là phá vỡ phân tử trung hoà thành ion phân tử và các ion dương mảnh có số khối z = m/e (m là khối lượng còn e là điện tích ion) Sau đó phân tách các ion này theo số khối

và ghi nhân thu được phổ khối lượng Dựa vào phổ khối này có thể xác định phân tử khối và cấu tạo phân tử của chất nghiên cứu

Khi bắn phá các phân tử hợp chất hữu cơ trung hoà bằng các phân tử mang năng lượng cao sẽ trở thành các ion phân tử mang điện tích dương hoặc phá vỡ thành mảnh ion và các gốc theo sơ đồ sau:

(2)

(1) 3e

2

ABC

2e ABC e

B A

B AB ABC

BC A

b Ứng dụng của Phương pháp phổ khối lượng

- Xác định các hợp chất chưa biết bằng cách dựa vào khối lượng của phân tử hợp chất hay từng phần tách riêng của nó

- Xác định kết cấu chất đồng vị của các thành phần trong hợp chất

- Xác định cấu trúc của một hợp chất bằng cách quan sát từng phần tách riêng của nó

- Định lượng lượng hợp chất trong một mẫu dùng các phương pháp khác (phương pháp phổ khối vốn không phải là định lượng)

- Nghiên cứu cơ sở của hóa học ion thể khí (ngành hóa học về ion và chất trung tính trong chân không)

Hình 1.4.Phổ khối lượng của benzamit (C 6 H 5 CONH 2 )

1.2.Tổng quan về quinolin và tropolon

1.2.1 Quinolin [3,4,5,6,7]

1.2.1.1 Giới thiệu chung về quinolin

Quinolin đã được biết đến từ năm 1834 khi Runge tách được từ nhựa than đá [8] Từ đó đến nay, hoá học các hợp chất dị vòng quinolin phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hoá dược

Mặc dù quinolin có trong nhựa than đá, song những hợp chất thiên nhiên quan trọng chứa khung quinolin là những ankaloit.Trong vỏ dễ cây Cinchona officinalis có hàng chục ankaloit, trong đó có hai cặp đối quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [5]:

R= OCH3, (8R, 9S); Quinidin

8R,9S); Cinconin

R = H, ( R= OCH3, (8S, 9R); Quinin

8S,9R); Cinconidin

R = H, (

(S) (R)

4,

9 8

1

N

N H

HO H (R)

(S)

4,

9 8

Hình 1.5: Một số hợp chất thiên nhiên có chứa vòng quinolin

Quinin là thuốc trị sốt rét, người ta biết dùng chế phẩm này từ đầu thế kỉ XVII, nhưng phải hơn 100 năm sau (1944) Woodward mới tổng hợp toàn phần

Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thường có hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm

Phức selat của 8-hiđroxiqunolin với đồng (II) được dùng để phòng nấm mốc cho da thuộc; 5-cloro-7-iođo-8-hiđroxiquinolin là chất diệt khuẩn lị

Quinin và cinconin là những hợp chất thiên nhiên chứa vòng quinolin được dùng để trị bệnh sốt rét Phỏng theo cấu trúc của chất này, người ta đã thành công trong việc tìm kiếm những thuốc tổng hợp có hoạt tính tương tự

mà ưu việt hơn, như cloquin, plasmoquin, pentaquin,…

N Cl

X NHCH[CH2]3NCH2CH3

N NHR

Một số dẫn xuất khác nhau của 4-aminoquinolin như ddimetoxxiquinolin (amquinsin) và sản phẩm ngưng tụ với veratranđehit (leniquinsin) có khả năng làm giảm huyết áp:

Hình 1.7: Cấu trúc của amquinsin và leniquinsin

Ngoài ra còn một số dẫn xuất ứng dụng làm phẩm nhuộm hay trong công nghiệp ảnh màu như cyanin và pinacynol

H O

+

N R

,

  

Hîp chÊt cacbonyl kh«ng no

b Đi từ arylamin và hợp chất 1,3-dicacbonyl Tổng hợp Combes

NH2 O

H O

N

arylamin Hîp chÊt 1,3-®icacbonyl Quinolin

Các hợp chất 1,3-đicacbonyl có thê là đixeton dãy béo hoặc dãy thơm

và cũng có thể là một xeto anđehit

c Đi từ o-axylanilin và hợp chất cacbonyl có nhóm -metylen Tổng hợp Friedlander

NH2O R

Hợp chất cacbonyl có thể là anđehit hoặc xeton (R1 = H, ankyl, aryl, …) hoặc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R2 = H, ankyl, aryl, COOC2H5, COCH3,

CN, CONHCH3, …)

Nhóm o-axyl của anilin có thể là fomyl, axetyl, aroyl, …

d Đi từ isatin và hợp chất cacbonyl có nhóm -metylen Tổng hợp Pfitzinger

NH O O R

Isatin

KOH, H2O

NH 2

COOK O

R2COOH

R R

R2

H+, toKali isatogenat

Phương pháp chung để tổng hợp các axit quinolin-4-cacboxylic có nhóm thế ở vị trí số 2 hoặc cả hai vị trí 2 và 3, là ngưng tụ axit isatinic mới sinh ra từ isatin với các hợp chất metylen-xeton như tổng hợp Friedlander [8, 3]

N

H

O

O KOH 33%

NH 2

C O COOK

R1CH2C O

R 2

+

1.2.2.3 Đi từ các dẫn xuất của inđole

Quinolin có thể được tổng hợp từ một số dị vòng khác, đặc biệt từ các dẫn xuất của inđole Chẳng hạn inđole tác dụng với diclororrocacben sinh ra 3-cloroquinolin:

N CH3

Cl

CH3Đun nóng 2-metylinđole cũng thu được quinolin:

NH

CH3

N

to

1.2.2 Tropolon

1.2.2.1 Vài nét về cấu tạo của tropolon [9]

Tropolon là một dẫn xuất của tropon, có ba chất đồng phân

O OH

O

OH

O

OH

α-tropolon β-tropolon γ-tropolon

Momen lưỡng cực của nó là 3,7D Về cơ bản tropolon là một axit yếu

có Ka ≈ 10-7 Tropolon được xếp vào lớp hợp chất nonbenzenoid thơm, song

nó không tuân theo đầy đủ cấu trúc công thức được đưa ra của loại hợp chất này Tropolon còn có nhiều cấu trúc cộng hưởng khác mang đặc trưng riêng

Tropolon được hình thành từ sự lai ghép tất cả các cấu trúc cộng hưởng của nó, có thể vẽ như sau:

O O H

Trong cấu trúc của tropolon có liên kết hydro nội phân tử bền vững được mô tả như sơ đồ dưới đây

O O

H

O O H

1.2.2.2 Một số ứng dụng của dẫn xuất tropolon

Tropon và tropolon được các nhà hoá học hữu cơ biết đến từ thập kỉ 40 của thế kỉ 20 Chúng tồn tại trong tự nhiên chủ yếu dưới dạng các ancaloit (troponoit, tropolonoit) có trong thực vật, nấm, v.v Đa số những hợp chất đó thể hiện những hoạt tính sinh học quí giá và đã được sử dụng làm thành phần một số loại thuôc kháng sinh, thuốc chống ung thư, kháng khuẩn [10] Trong

số đó Colchicin được chiết xuất từ hoa Colchium autumnale (mọc ở vùng núi

Uran, Krưm thuộc Ucraina,v.v) được sử dụng để chữa bệnh viêm khớp Hiện nay nó được sử dụng làm thuốc chữa bệnh gout cấp tính, bệnh viêm gan C và

có hoạt tính chống khuẩn Mito [11, 12] Ngoài ra, colchicin được sử dụng trong các bệnh ngoài da ví dụ như actinic keratoses, bệnh vẩy nến…Chính vì vậy, từ các thập niên 60-70 đến nay nhiều công trình nghiên cứu về cấu trúc cũng như hoạt tính sinh học của các hợp chất hữu cơ có chứa hệ tropolon đã được đăng tải trên các tạp chí quốc tế uy tín[13, 14] Dưới đây là một số ví dụ

về các hợp chất có chứa hệ tropon và tropolon đã biết

O R

Tropon R=H Tropolon R=OH

R=H R=CH 3

O OR HO

O RO

OH R=H R=CH3

R=H R=CH3

O HO

OR

O

OR HO

OH HO

O

OH HOOC

R

Axit Stipitat R=H Axit Pyberul R=OH

OMe

O OMe

NR 1 R 2

H MeO

MeO

Colchicine R1=H, R2=COMe Colxamine R1=R2=Me

Gần đây, một số nghiên cứu đã khẳng định một số phức bạc (I), nhôm (III) và coban (II) với 4-isopropyltropolon có khả năng kháng khuẩn rất tốt [15] Hinokitiol (β-thujaplicin) là một tropolon tự nhiên có trong cây tùng bách có khả năng chống ung thư và thiếu máu cục bộ Nhóm các nhà khoa họcHy lạp Maria Koufaki, Elissavet Theodorou tạiInstitute of Organic and Pharmaceutical ChemistryAthens tổng hợp và nghiên cứu khả năng bảo vệ thần kinh của một số dẫn xuấtβ-Thujaplicin (4-isopropyl-1,2-tropolon) và đã

có kết luận chỉ có dẫn xuất piperazin của β-Thujaplicin có khả năng bảo vệ tế bào thần kinh khỏi sự oxi hóa do stress gây ra [16]

O HO

thujaplicin

 

Ngoài ra tropolon có tác dụng ức chế mạnh mẽ tới tăng trưởng thực vật,

có tác dụng ức chế chống bệnh viêm gan C [12] và có hoạt tính kháng khuẩn

và côn trùng, kháng virus, kháng nấm Chúng đã được biết và sử dụng rộng

rãi trong nông nghiệp, sản phẩm lâm sàng, mỹ phẩm và các khu vực khác[17] 1.2.2.3 Phương pháp tổng hợp α-tropolon

Phương pháp đầu tiên để điều chế 1,2-tropolon xây dựng trên nền tảng biến đổi từ xicloheptan-1,2-đion [18] Xicloheptan-1,2-đion thu được từ phản ứng oxi hoá xicloheptanon bằng SeO2 Brom hoá bằng Brom [19] hoặc N-Bromsucxinimit [20] sau đó thực hiện phản ứng tách HBr trong điều kiện có chất xúc tác ở nhiệt độ cao hay có mặt của bazơ sẽ tạo ra 1,2-tropolon Phản ứng này cũng có thể áp dụng một số dẫn xuất khác của 1,2-tropolon nhưng do giai đoạn brom hoá và giai đoạn đehiđrobrom hoá xảy ra với hiệu suất rất thấp cho nên hiệu suất tổng thể cũng rất thấp

H2, HBr Pd-C

O OH

1 [Br]

2 OH

Br

O O

O O SeO2

COOH (CH2)6COOH

O

CH2N2O

Một trong những phương pháp thường gặp trong các tài liệu về tổng hợp tropolon là tạo ra hệ bixiclo sau đó thực hiện phản ứng mở vòng Ví dụ

như phản ứng của 3,4,5,6-tetraclo-1,2-benzoquinon (o-cloranil) với axeton tạo

Nhưng về sau này một số tác giả khác [20] dùng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều đã chỉ ra rằng kết quả của phản ứng trên tạo thành 1,3-tropolon chứ không phải là 1,2-tropolon Cơ chế hình thành 1,3-tropolon theo sơ đồ dưới đây:

-HCl H

COCH3OH

OH

Cl Cl

Cl Cl

O

O Cl

Cl

Cl

Cl

CH3COCH3H

O

Cl Cl

Cl Cl

OH CHCOCH3H

O

Cl Cl

OH

H COCH3Cl

Cách đây không lâu một số nhà khoa học đưa ra phương pháp tổng thể dùng để tổng hợp 4-nitrin-1,2-tropolon theo sơ đồ dưới đây từ dẫn xuất của furan [21]

1.2.2.4 Phương pháp tổng hợp β-tropolon

Năm 1954 một số nhà khoa học đã lần đầu tiên thu được 1,3-tropolon ở trạng thái picrat với hiệu suất vô cùng nhỏ từ phản ứng đeccacboxyl axit 3,5-dimetoxihepta-1,3,5-trien [21]

Sau đó xuất hiện nhiều hơn các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,3-tropolon Một trong những phương pháp nổi bật là bắt nguồn từ 3,4,5-trimetoxi-axit-benzoic trải qua rất nhiều giai đoạn đã thu được 1,3-tropolon [22] theo sơ đồ dưới đây:

OMe MeO

OMe MeO

MeOH TsCl, Py

MeO

H CH2OH [H]

O Cl

Cl Cl

O R

O OMe OMe

O R

O Cl

Cl

Cl

O R

O MeO MeO

MeONa

Zn, MeCOOH

KOH

Chương 2 THỰC NGHIỆM

2.1 Dụng cụ, hóa chất và phương pháp thực hiện

• Sắc kí bản mỏng thực hiện trên bản mỏng silicagel tráng sẵn trên bản nhôm mỏng (Merck), Sắc kí cột sử dụng bột silicagel (Merck) trên cột thủy tinh

• Hóa chất thực hiện được cung cấp bởi hãng Sigma – Aldrich, Merck, Trung Quốc, Việt Nam, tùy vào phản ứng cụ thể

• Nhiệt độ nóng chảy thực hiện trong ống capila đo trong glixerol

• Phổ NMR - 1H và NMR – 13C thực hiện trên máy “Bruker-Advance 500 MHz” tại Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

• Phổ MS được đo trên máy Agilent 1260 Series Single Quadrupole LC/MS Systems

• Thực nghiệm làm tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học - ĐHTN

2.2 Tổng hợp và kết quả phân tích các mẫu quinolin

(1)

(2)

Cho vào bình nón dung tích 200 ml: 11ml (0,1 mol)

4-clo-2,3-dimetylanilin (1), 25 ml etylaxetoaxetatat và thêm 0,1 ml HCl đặc làm xúc

tác Hỗn hợp phản ứng giữ ở nhiệt độ phòng, sau khoảng 30 phút, khi thấy những giọt hơi nước ngưng tụ trên thành bình ta cho thêm 5g Na2SO4 (để hút nước) Hỗn hợp tiếp tục được giữ ở nhiệt độ phòng khoảng 12 giờ, sau đó chuyển sang bình cầu 3 cổ và cho thêm vào bình 30 ml PPA (Axit