Sử dụng nội tiết trong điều trị mụn trứng cá

Mụn trứng cá (acne vulgaris) là dạng bệnh ngoài da thường gặp, có liên quan đến quá trình viêm hoặc tắc nghẽn của những đơn vị nang lông và những tuyến bã đi kèm theo. Mụn cũng có thể ở dưới dạng tổn thương không có phản ứng viêm, có phản ứng viêm hoặc cả hai, phần lớn ảnh hưởng vùng mặt nhưng cũng có thể hiện diện ở lưng và ngực.

Sử dụng nội tiết trong điều trị mụn trứng cá

Tạ Thị Thanh Thủy*

* TS BS BV.Hùng Vương - DĐ: 0913633899 - Email: thuyta.pkt@gmail.com

Mở đầu

Mụn trứng cá (acne vulgaris) là dạng bệnh

ngoài da thường gặp, có liên quan đến quá

trình viêm hoặc tắc nghẽn của những đơn vị

nang lông và những tuyến bã đi kèm theo

Mụn cũng có thể ở dưới dạng tổn thương

không có phản ứng viêm, có phản ứng viêm

hoặc cả hai, phần lớn ảnh hưởng vùng mặt

nhưng cũng có thể hiện diện ở lưng và ngực.8

(hình 1) Đây là một bệnh lý của nhiều yếu tố,

trong đó yếu tố chủ yếu là di truyền.15 Mụn

phát triển là kết quả tương tác của 4 yếu tố:

(1) tăng sinh thượng bì nang lông, (2) sản xuất

quá nhiều chất bã nhờn, (3) có sự hiện diện và

hoạt động của vi khuẩn Propionibacterium

acnes, và (4) phản ứng viêm.31

Biểu hiện lâm sàng

Mụn trứng cá thể hiện dưới dạng không phản

ứng viêm là những nhân mụn đóng hoặc mở,

và dưới dạng viêm là những nốt sần, mụn mủ

hoặc cục u nhỏ Mụn thường tập trung nhiều

ở vùng da có nhiều tuyến bã (mặt, vùng trên ngực, lưng) Nơi bị mụn có thể bị đau, căng, hoặc nổi mẩn đỏ

Triệu chứng toàn thân phần lớn không có Tuy nhiên mụn mức độ nặng có thể đi kèm với những dấu hiệu toàn thân như sốt, được cho là mụn bùng phát Mụn trứng cá dạng nặng, có nhiều nốt sần nhưng không hiện diện sốt gọi là mụn hình bóng nước (acne conglobata) Dạng này khi lành thường để lại sẹo xấu Thêm vào đó, mụn trứng cá có ảnh hưởng lớn đến tâm lý bệnh nhân.18

Độ nặng của bệnh

Bốn mức độ bệnh:

1 Mụn dạng nốt sần: có mụn mở hoặc đóng

và thường không có những nốt sần hoặc cục

u viêm nhiễm (hình 2)

2 Mụn nhẹ: hiện diện các nốt sần và vài nốt

mụn mủ (hình 3)

3 Mụn trung bình: hiện diện các nốt mụn,

nốt sần viêm nhiễm và những nốt mụn mủ;

phần lớn các tổn thương viêm nhiễm hiện

diện nhiều hơn trong dạng nhẹ (hình 4)

4 Mụn dạng u bọc: hiệu diện mụn nhỏ, những

tổn thương viêm nhiễm và những dạng cục u

lớn hơn 5 mm đường kính, thường để lại sẹo

(hình 5)

Nguyên tắc điều trị

Tùy theo độ nặng của bệnh có nhiều cách

điều trị khác nhau

Nguyên tắc có 3 phương pháp: dùng thuốc,

không dùng thuốc và thủ thuật

Dùng thuốc

Những thuốc sau đây được sử dụng để điều

trị Propionibacterium acne vulgaris:

- Retinoid-like agents (topical tretinoin,

adapalene, tazarotene, isotretinoin)

- Kháng sinh (tetracycline, minocycline,

doxycycline, clindamycin, topical

clin-damycin, topical erythromycin, daptomycin

trimethoprim /sulfamethoxazole )

- Chất đối kháng aldosterone có chọn lọc

(Selective aldosterone antagonists) như

spironolactone

- Thuốc ngừa thai viên kết hợp estrogen/

progestin (vd: ethinyl estradiol,

drospi-renone, và levomefolate; ethinyl estradiol

và norethindrone; ethinyl estradiol

và norgestimate; ethinyl estradiol và

drospirenone)

- Các sản phẩm trị mụn (vd: erythromycin và

benzoyl peroxide, clindamycin và tretinoin,

clindamycin và benzoyl peroxide, azelaic

acid, benzoyl peroxide)

Khi sử dụng kháng sinh toàn thân hoặc tại

chỗ, nên sử dụng chung với benzoyl peroxide

hoặc topical retinoid nhằm giảm mức độ

kháng thuốc

Không dùng thuốc

Thay đổi chế độ ăn: giảm tinh bột và tránh những thức ăn nhanh (junk food)

Thủ thuật

- Lấy mụn bằng tay

- Chích steroid vào tổn thương

- Lấy mụn nông bằng Glycolic hoặc Salicylic Acid

Điều trị thuốc

1 Khuyến cáo 10

- Benzoyl Peroxide thường an toàn và hiệu

quả khi dùng đơn trị liệu hoặc dùng chung

với sản phẩm khác (Mức độ A)

- Topical retinoids có thể được dùng như đơn

trị liệu hoặc kết hợp với sản phẩm khác cho

tất cả các loại và các độ năng của mụn ở trẻ

em và người lớn ở mọi lứa tuổi (mức độ A)

- Kháng sinh uống có thể được dùng cho mụn

có viêm nhiễm mức độ trung bình – nặng ở

mọi lứa tuổi (ngoại trừ Tetracycline ở trẻ em

< 8 tuổi) (mức độ B)

- Điều trị nội tiết với viên ngừa thai kết hợp

có thể được dùng như phác đồ thứ 2 ở thiếu

nữ tuổi dậy thì với mụn trung bình – nặng

(mức độ A)

- Isotretinoin được khuyên sử dụng trong

trường hợp nặng, để sẹo hoặc mụn tái phát ờ

người lớn (mức độ A)

2 Điều trị thuốc nội tiết

Nội tiết tố có vai trò quan trọng trong cơ

chế sinh bệnh học của mụn trứng cá, hiện

tượng tăng sản sinh chất bã do tác dụng của

androgen trên những nang tuyến bã, tạo tiền

đề cho mụn trứng cá hình thành.21,30 Trước

dậy thì, tuyến thượng thận gia tăng sản xuất

dehydroepiandro-sterone sulfate (DHEAS),

sau đó nó sẽ chuyển hóa thành những chất

androgens ở da, gây tác động phì đại tuyến bã

nhờn và tăng tiết chất bã.30 Ở cả nam và nữ có

mụn trứng cá đều liên quan đến sự tăng nhạy

cảm của tuyến bã nhờn với androgens.2 Ở nữ,

sự sản xuất thái quá của androgens từ buồng

trứng cũng gây mụn ở giai đoạn sau của bệnh

có liên quan đến nam hóa,2 và nên chẩn đoán

loại trừ những trường hợp phụ nữ đã có mụn

trứng cá trước đó Khảo sát sinh hóa máu cho

thấy có sự tăng cao nồng độ testosterone tự

do và DHEAS đi đôi với giảm nồng độ sex

hormone – binding globulin.22,38

Điều trị nội tiết có hiệu quả cao trong điều trị mụn trứng cá ở nữ, ngay cả trong những trường hợp có hay không có tăng nồng độ androgens trong máu.33

Điều trị nội tiết rất hiệu quả với những trường hợp nữ bị mụn tái phát ở mặt có dạng nốt sần hoặc cục u nhỏ kèm viêm nhiễm Thông thường những phụ nữ này ghi nhận bệnh gia tăng theo chu kỳ kinh với những biểu hiện bùng phát như cảm giác đau nhẹ, căng nhức

ở sâu trong tổn thương.14 Những bệnh nhân này thường được điều trị rất nhiều phương pháp nhưng mức độ đáp ứng rất ít, đặc biệt với nhiều đợt kháng sinh đường uống và tại chỗ Chính vì vậy điều trị nội tiết được đặt ra như một nguồn hỗ trợ hiệu quả đối với phụ

nữ bi mun trứng cá Khảo sát và điều trị nội tiết được đặt ra khi mụn trứng cá bị sẹo hóa hoặc bệnh thất bại với điều trị cơ bản, hoặc khi Isotretinoin không phù hợp, hoặc không

có hoặc mụn trứng cá tái phát nhanh và nhiều lần.20 Ngoài ra điều trị nội tiết còn nhằm mục đích kiểm soát kinh nguyệt song song với điều trị mụn

Tất cả những phương pháp điều trị hiện nay đều có chung một mục tiêu là tạo hiệu quả đối kháng với androgens trên tuyến bã nhờn,

và hạn chế sự lan rộng của tế bào sừng nang lông (follicular keratinocyte).14

Mục tiêu này có thể đạt được khi sử dụng những chất ức chế thụ thể estrogen

và androgen (cyproterone acetate CPA, chlormadinone acetate, spironalactone, drospirenone, desogestrel và flutamide) hoặc những tác nhân ức chế sản xuất androgen nội sinh từ buồng trứng (thuốc ngừa thai, CPA

và gonadotrophin releasing agonists GnRH) hoặc từ tuyến thượng thận (glucocorticoids liều thấp)

a Tác nhân ức chế sản xuất Androgen thượng thận

Glucocorticoids liều thấp có thể ức chế sản xuất androgen từ thượng thận Thuốc có thể

những người có nồng độ DHEAS liên quan

với giai đoạn cuối của tăng sinh tuyến thượng

thận bẩm sinh do thiếu men 11-hydroxylase

hoặc 21-hydroxylase di truyền Thiếu men

21-hydroxylase di truyền gặp trong 3% phụ

nữ có dấu hiệu nam hóa, và sự di truyền của

gien phụ trách men này gặp nhiều ở phụ nữ

có mụn trứng cá hơn ở những phụ nữ bình

thường Liều thấp của Prednisolone (2,5 – 5

mg) hoặc Dexamethasone (0,25 – 0,75 mg)

uống buổi tối (hoặc cách tối) đủ để cản trở

sự sản xuất androgen từ thượng thận, và tiếp

theo làm giảm sản xuất chất bả đến 50%, giúp

cải thiện tình trạng mụn.6,7 Kiểm tra định kỳ

lượng DHEAS trong máu để xác định tác

dụng của glucocorticoids trên sự sản xuất của

tuyến thượng thận

Việc ức chế tuyến thượng thận ít nhiều

có tác dụng không mong muốn, nhất là với

Dexamethasone.5 Chính vì vậy

“adreno-corticotropic hormon stimulation test (ACTH

test) nên được thực hiện 2 – 3 tháng sau khi

bắt đầu điều trị.14

Nhiều nghiên cứu cho thấy glucocorticoids

cho song song với estrogen theo chu kỳ có

thể điều tiết thành công sự sản sinh chất bã

ở trường hợp mụn khó trị, đạt sự giảm thiểu

mạnh nồng độ androgens trong máu hơn so

với việc sử dụng thuốc đơn thuần.6,27,28 Tuy

nhiên lượng estrogen dùng trong những

nghiên cứu này cao hơn nhiều so với phần

lớn thuốc viên ngừa thai (80 – 100 μg) Vì

vậy cần lưu ý cân nhắc với tác dụng phụ nguy

hiểm như thuyên tắc tĩnh mạch (VTE)

b Tác nhân ức chế sản xuất Androgen từ

buồng trứng

Thuốc ngừa thai là điều trị chủ yếu nhằm làm

giảm sản xuất Androgens từ buồng trứng

Một tổng quan của Cochrane về hiệu quả của

thuốc ngừa thai viên kết hợp trong điều trị

mụn ở mặt đã xác định thuốc ngừa thai làm

giảm số lượng sang thương, giảm độ nặng

cũng như điểm tự đánh giá khi so sánh với giả dược.1

Thuốc ngừa thai viên kết hợp được khuyến cáo sử dụng trong điều trị mụn trứng cá thường là dạng kết hợp estrogen (phần lớn là ethinyl estradiol) với progestin (có tác dụng kháng androgen) Estrogen đặc biệt rất có giá trị ở những phụ nữ có biểu hiện lâm sàng của cường androgen Trong tất cả thuốc ngừa thai kết hợp, estrogen được cung cấp với liều vừa đủ sẽ giảm sản xuất chất bã và cải thiện mụn.14,20

Hoạt động của thuốc có 2 chiều hướng: estrogen tăng sản xuất sex hormone- binding globulin, chất này kết hợp và làm giảm lượng testosterone tự do lưu hành Thêm vào

đó, estrogen ức chế buồng trứng sản xuất androgens bằng cách ức chế sự phóng thích của gonadotrophin từ tuyến yên – kết quả làm giảm lượng androgen và ít tiết chất bã Tuy nhiên liều estrogen cần để ức chế tiết bã cao hơn liều estrogen cần để ức chế buồng trứng Liều estrogen trong các vĩ thuốc ngừa thai viên kết hợp ngày càng giảm thiểu, với phần lớn nhóm thế hệ thứ ba chỉ chứa

20 μg ethinyl estradiol vốn không đủ để ức chế tiết bã nhờn.20 Hiệu quả giảm tiết bã của estrogen có thể được hỗ trợ nhờ sự hiện diện của progestin kháng androgen có trong viên thuốc kết hợp

- Thuốc ngừa thai truyền thống có chứa estranges và gonanes – là những dẫn xuất từ 19-nortestosterone và CPA

- Thuốc ngừa thai thế hệ thứ ba chứa progestins như gestodene, desogestrel và norgestimate –

là những progestins ít chọn lọc cho androgen

mà chọn lọc cho progesterone receptor hơn,

vì vậy ít có tác dụng trên điều trị mụn.29

- Ít bằng chứng xác định thuốc ngừa thai có chứa CPA có tác dụng chống tiết bã tốt hơn các loại có chứa desogestrel và levonorgestrel.1

- Drospirenone (Yasmin, Drosperin…) là

vì vậy có cả 2 tác dụng

anti-mineralo-corticoid và kháng nam hóa, vì vậy được sử

dụng điều trị mụn rất hiệu quả.35

c Chất đồng vận GnRH

Chất đồng vận GnRH như Nafarelin,

Leuprolids và Buserelin có hiệu quả trong

điều trị mụn và nam hóa ở phụ nữ, không kể

có nội tiết bất thường hay không.11 Đường

vào có thể dưới dạng xịt mũi hoặc chích Chất

đồng vận GnRH ức chế sản xuất androgen từ

buồng trứng bằng cách ngăn cản sự phóng

thích của luteinizing hormone (nội tiết LH)

và FSH (follicle-stimulating hormone) từ

tuyến yên Tuy nhiên thuốc được sử dụng hạn

chế do tác dụng phụ nhiều như giảm mật độ

xương, nhức đầu và những triệu chứng mãn

kinh

d Những tác nhân ngăn cản thụ thể

androgen

Sự tiết chất bã nhờn có thể bị ức chế bởi

những tác nhân kháng androgen như CPA,

spironolactone, drospirenone và flutamide

Mức độ giảm tiết bã nhờn tùy vào loại thuốc

và liều thuốc.17,25

Cyproterone Acetate: Là một progestin có

tính kháng androgen, trực tiếp ức chế thụ thể

androgen Chất này không có ở USA nhưng

rất phổ biến ở Âu Châu - có trong thành phần

của thuốc ngừa thai thường được sử dụng

để điều trị mụn.17,25 Co-cyprindol kết hợp

2 mg CPA với 35 μg ethinyl estradiol được

coi là lượng estrogen khá cao nên ẩn chứa

nguy cơ của thuyên tắc mạch cao hơn những

thuốc ngừa thai khác chứa ít estrogen hơn,37

nhưng nguy cơ này không cao hơn khi so với

thuốc ngừa thai thế hệ thứ 3.12

Vì vậy co-cyprindol vẫn được chấp nhận

như một phương pháp điều trị mụn an toàn

Co-cyprindol giảm tiết bã không quá 30%,

tuy nhiên hiệu quả trị mụn được gia tăng nhờ

tác dụng trực tiếp lên androgen-medicated

comedogenesis.34 Tác dụng này tương đương Tetracycline 1g/ ngày điều trị trong 6 tháng

16 tuy có chậm hơn

Nhìn chung hiệu quả cải thiện mụn trứng cá được báo cáo lên đến 90% ở những bệnh nhân điều trị CPA liều cao (50 – 100 mg / ngày) có hay không có kết hợp ethinyl estradiol.13,36

Tác dụng phụ của CPA ít gặp, bao gồm mệt mỏi, nhức đầu, buồn nôn, tăng cân, rối loạn chức năng gan và bất thường đông máu.14

Spironolactone: có tác dụng ức chế lên cả

hai thụ thể androgen và 5α-reductase

Đây là một điều trị mụn hiệu quả và làm giảm tiết bã nhờn đến 30 – 75% tùy theo liều.26,32 Thuốc được được cho với liều 50 – 100 mg mỗi ngày giữa bữa ăn Tuy nhiên nhiều phụ nữ bị mụn không thường xuyên có thể điều trị hiệu quả ở liều 25 mg mỗi ngày.32

Có ít bằng chứng xác định tác dụng trị mụn của Spironolactone, đồng thời đáp ứng với thuốc thường chậm: có thể cần đến 3 tháng điều trị liên tục mới bắt đầu thấy hiệu quả.23

Tác dụng phụ tùy thuộc vào liều sử dụng: kinh không đều, tăng kalium, căng ngực (vú), mệt mỏi, nhức đầu, giữ nước, và hiếm gặp là melisma

Phụ nữ sử dụng thuốc nên tránh thai nhằm tránh bất thường có thể có trên thai nhi nam Tất cả bệnh nhân nên được theo dõi điện giải

đồ để phát hiện sớm hiện tượng tang kali máu

Flutamide: là một chất kháng androgen

không steroid, phần lớn được sử dụng trong ung thư tuyến tiền liệt Thuốc được báo cáo

có hiệu quả trong điều trị mụn trứng cá liên quan đến androgen và nam hóa, với liều dùng

125 – 250 mg / ngày Calaf và cộng sự chứng minh có hiệu quả giảm độ nặng của mụn và giảm triệu chứng nam hóa ở 119 bệnh nhân PCOS khi điều trị Flutamide kết hợp thuốc ngừa thai so sánh với giả dược ở thời điểm

6 và 12 tháng.3 Lưu ý thuốc không dùng cho

Tác dụng phụ của thuốc: độc gan ở liều

cao 750 mg/ngày, vì vậy liều khuyến cáo

hằng ngày cho những bệnh nhân có cường

androgen là 250 – 500 mg/ngày.24 Tuy nhiên

cũng có trường hợp suy gan trầm trọng đe

dọa mạng sống ở bệnh nhân sử dụng liều

250 – 375 mg flutamide/ ngày, và hiện nay

cũng có nhiều quốc gia ngăn cấm sử dụng

Flutamide trong điều trị mụn và nam hóa.9

Không có nguy hại trên gan ở liều 125 mg/

ngày, và nhiều tác giả cũng chứng minh liều

thấp hơn 250 – 375 mg/ ngày vẫn có hiệu quả

điều trị, đặc biệt khi kết hợp với thuốc ngừa

thai có chứa Drospirenone.4 Việc chọn lựa

thuốc này để điều trị mụn do cường androgen

vẫn còn đang bàn cãi.19

Kết luận

Mụn trứng cá là một bệnh không chỉ liên quan

đến ngành da liễu, mà nó liên quan đến cả

nội tiết phụ khoa Sự hiện diện của mụn liên

quan nhiều đến hiện tượng cường androgen

trong cơ thể Vì vậy nếu kết hợp thuốc nội

tiết kháng androgen với những thuốc điều trị

mụn truyền thống thì hiệu quả sẽ rất tốt

Tài liệu tham khảo

1 Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM et al Combined

oral contraceptive pills for the treatment of acne

Cochrane Database Syst Rev (1), CD004425

(2007)

2 Beylot C, Doutre MS, Beylot-Barry M Oral

contraceptives and cyproterone acetate in female

acne treatment Dermatology 81, 70–74 (1998)

3 Calaf J, Lopez E, Millet A et al Long term efficacy

and tolerability of flutamide compared with oral

contraception in moderate to severe hirsutism: a

12-month, double-blind, parallel clinical trial J

Clin Endocrinol Metab 92, 3446–3450 (2007)

4 Calaf J, Lopez E, Millet A et al.; the Spanish

Working Group for Hirsutism Long term efficacy

and tolerability of flutamide combined with oral

contraception in moderate to severe hirsutism A

12-month, double-blind parallel clinical trial J Clin.

Endocrinol Metab 92, 3446–3452 (2007).

5 Cunliffe WJ, Gollnick H Acne: Diagnosis and

Management Marks R (Ed.) Martin Dunitz Ltd.,

London, UK 121 (2001)

6 Cunliffe WJ Acne, hormones and treatment BMJ (Clin Res Ed.) 285(6346), 912–913 (1982)

7 Darley CR, Moore JW, Besser GM et al Low dose prednisolone or oestrogen in the treatment of women with late onset or persistent acne vulgaris

Br J Dermatol 108, 345–353 (1983)

8 Dawson AL, Dellavalle RP Acne vulgaris BMJ May 8 2013;346:f2634 Medline

9 De Zegher F, Ibanez L Low dose flutamide for women with androgen excess: anti-androgenic efficacy and hepatic safety J.Endocrinol Invest

32, 83–84 (2009)

10 Eichenfield LF, Krakowski AC, Piggott C, Del Rosso

J, Baldwin H, Friedlander SF, et al Evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment

of pediatric acne Pediatrics May 2013;131 Suppl 3:S163-86 Medline

11 Faloia E, Filipponi S, Mancini V et al Treatment with a gonadotrophin-releasing hormone agonist in acne or idiopathic hirsutism J Endocrinol Invest

16, 675–677 (1993)

12 Franks S, Layton A, Glasier A Cyproterone acetate/ethinyl estradiol for acne and hirsutism: time to revise prescribing policy Hum Repod 23, 231–232 (2008)

13 Gollnick H, Albring M, Brill K Effcacitè de l'acètate

de cyprotèrone oral associe à l'èthinylestradiol dans le traitement de l'acnè tardive de type facial Ann Endocrinol 60, 157–166 (1999).

14 Gollnick H, Cunliffe W, Berson D et al Global Alliance to improve outcomes in acne Management

of acne: a report from a Global Alliance to improve outcomes in acne J Am Acad Dermatol 49(1), S1–S37 (2003).

15 Goulden V, McGeown CH, Cunliffe WJ The familial risk of adult acne: a comparison between first-degree relatives of affected and unaffected individuals Br J Dermatol Aug

999;141(2):297-300 Medline.

16 Greenwood R, Brummitt L, Burne B et al Acne: double-blind clinical and laboratory trial of tetracycline, oestrogen, cyproterone acetate and combined treatment BMJ 291, 1231–1235 (1985)

17 Greenwood R, Burke B, Brummitt L et al Cyclic cyproterone/ethinyloestradiol for acne Lancet 2(8353), 796 (1983)

18 Kellett SC, Gawkrodger DJ The psychological and emotional impact of acne and the effect of treatment with isotretinoin Br J Dermatol Feb 1999;140(2):273-82 Medline.

19 Laura J Savage, Alison M Layton Treating Acne Vulgaris: Systemic, Local and Combination Therapy Expert Rev Clin Pharmacol 2010;13(4):563-580.

20 Layton AM Disorders of the sebaceous glands

In: Rook's Textbook of Dermatology (8th Edition)

Burns DA, Breathnach SM, Cox NH et al (Eds)

Blackwell Publishing, London, UK (2010).

21 Leyden JJ New understandings of the pathogenesis

of acne J Am Acad Dermatol 32(Suppl.), 15–25

(1995)

22 Lucky AW, McGuire J, Rosenfield RL et al Plasma

androgens in women with acne vulgaris J Invest

Dermatol 81, 70–74 (1983)

23 Marcoux D, Thiboutot D Hormonal therapy for

acne J Cutan Med Surg 1(Suppl 1), 52–56

(1996).

24 Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA et al Evaluation

and treatment of hirsutism in pre-menopausal

women: an endocrine society clinical practice

guideline J Clin Endocrinol Metab 93, 1105–

1120 (2008)

25 Miller JA, Wojnarowska FT, Dowd PM et al

Anti-androgen treatment in women with acne:

a controlled trial Br J Dermatol 114, 705–716

(1986)

26 Muhlemann MF, Carter GD, Cream JJ et al Oral

spironalactone: an effective treatment for acne

vulgaris in women Br J.Dermatol 115, 227–232

(1986)

27 Pochi P, Strauss J Sebaceous gland inhibition

from combined glucocorticoid-estrogen treatment

Arch Dermatol 112, 1108–1109 (1976)

28 Saihan E, Burton J Sebaceous gland suppression

in female acne patients by combined

glucocorticoid-oestrogen treatment.Br J Dermatol 103, 139–142

(1981)

29 Speroff L, De Cherney A Evaluation of a new

generation of oral contraceptives Obstet Gynecol

81, 1034–1047 (1993)

30 Stewart ME, Downing DT, Cook JS et al Sebaceous gland activity and serum dehydroepiandrosterone sulfate levels in boys and girls Arch Dermatol

128, 1345–1348 (1992)

31 Thiboutot D, Gollnick H, Bettoli V, Dréno B, Kang S, Leyden JJ, et al New insights into the management

of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne group J Am Acad Dermatol May 2009;60(5 Suppl):S1-50 Medline

32 Thiboutot D Acne: hormonal concepts and therapy Clin Dermatol 22, 419–428 (2004)

33 Thiboutot D Hormones and acne: pathophysiology, clinical evaluation and therapies Sem Cutan Med and Surg 20, 144 –153 (2001)

34 Thiboutot DM, Knaggs H, Gilliland K et al Activity

of type 1 5α-reductase is greater in the follicular infundibulum compared with the epidermis Br J Dermatol 136, 166–171 (1997)

35 Van Vloten W, van Haselen CW, van Zuuren EJ The effect of two combined oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate on acne and seborrhea Cutis 69, 1–15 (2002)

36 Van Wayjen R, van den Ende A Experience in the long-term treatment of patient with hirsutism and/or acne with cyproterone acetate containing preparations: efficacy, metabolic and endocrine effects Exp Clin Endocrinol Diabetes 103, 241–

251 (1995).

37 Vasiakis-Scaramozza C, Jick H Risk of venous thromboembolism with cyproterone contraceptives Lancet 358, 1427–1429 (2001)

38 Vexlau P, Husson C, Chivot M et al Androgen excess in women with acne alone compared with acne and/or hirsutism J.Invest Dermatol 94, 279–

283 (1990)