Xét nghiệm HPV DNA đầu tay: Từ khuyến cáo đến thực hành lâm sàng

Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là vấn đề sức khỏe cộng đồng mang tính toàn cầu. Tỷ lệ mắc bệnh thấp ở những quốc gia phát triển là kết quả của các chương trình tầm soát rộng rãi phát hiện sớm sự bất thường của tế bào cổ tử cung (CTC) dựa vào các xét nghiệm tế bào học (Pap).

Trang 1

Vì vậy, trong thời gian vừa qua, Bộ Y tế đã cho soạn thảo và triển khai

Hướng dẫn quốc gia về dự phòng và kiểm soát UTCTC giai đoạn

2016 – 2025 Nội dung hướng dẫn bao gồm:

• Việc lựa chọn phác đồ sàng lọc UTCTC nên dựa vào nguồn lực sẵn có

của các địa phương

• Có thể lựa chọn xét nghiệm HPV như là xét nghiệm sàng lọc cơ bản

ban đầu trong tầm soát nguy cơ UTCTC cho phụ nữ từ 25 tuổi trở lên

• Việc định típ HPV 16/18 là một yếu tố thuận lợi trong phân tầng

nhóm nguy cơ.2

Các phác đồ sàng lọc ung thư cổ tử cung tại

Việt Nam theo khuyến cáo năm 2016 của Bộ Y tế

Tùy theo nguồn lực địa phương, khuyến cáo năm 2016 của Bộ Y tế Việt

Nam cho phép có thể sử dụng nhiều phác đồ sàng lọc UTCTC khác nhau

dựa trên tính khả thi và sẵn có, bao gồm các phương pháp xét nghiệm tế

bào học, VIA và HPV-DNA (Phác đồ 1 – 3).2

Xét nghiệm cobas® HPV đã được Cục Quản lý Dược & Thực phẩm Hoa

Kỳ (tháng 4/2014) và Bộ Y tế Việt Nam (tháng 7/2016) phê duyệt là xét

nghiệm sàng lọc cơ bản ban đầu cho phụ nữ từ 25 tuổi trở lên.2,3

Tài liệu tham khảo: 1 Bruni L et al HPV and Related Diseases in Viet Nam Summary Report., Feb 2014; 2 Lưu Thị Hồng

Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to clinical practices (VN 15-17/6/2017); 3 FDA News Release: April 24, 2014.

Tóm lại, khuyến cáo mới của Bộ Y tế về sàng lọc UTCTC đã có

nhiều cập nhật phù hợp với xu hướng trên toàn thế giới Các cơ

sở y tế có thể lựa chọn các phác đồ sàng lọc phù hợp với nguồn lực sẵn có tại địa phương Vai trò của xét nghiệm HPV-DNA

đã được khẳng định và mở rộng hơn cho chỉ định tầm soát đầu tay đối với phụ nữ từ 25 tuổi trở lên Thêm vào đó, việc định típ nguy cơ cao như HPV 16/18 là yếu tố cần thiết để làm giảm các

biện pháp can thiệp không cần thiết.

Phác đồ 1: Pap’s smear đầu tay

XN tế bào học (cổ điển hoặc LBC)

Bình thường

Sàng lọc

lại bằng

TB sau

mỗi 2 năm

ASC-US

XN HPV ngay hoặc

tế bào sau

1 năm

≥ ASC-H

≥ ASC hoặc HPV (+)

Bình thường

và/hoặc

HPV (-)

Soi CTC

Xử trí tùy kết quả

Khuyến cáo quốc gia phòng ngừa và kiểm soát UTCTC giai đoạn 2016 - 2025

Phác đồ 2A: HPV đầu tay (định tính)

Áp dụng

cho phụ nữ

≥ 25 tuổi

Xét nghiệm HPV (Định tính nguy cơ cao)

Sàng lọc

lại sau 3 năm

Soi CTC

Phác đồ 2B: HPV đầu tay (định típ từng phần)

Áp dụng cho phụ nữ

≥ 25 tuổi

≥ ASC Bình thường

Xét nghiệm HPV (Định típ từng phần)

Âm tính

Sàng lọc lại sau 3 năm

HPV 16 và/hoặc HPV 18 (+)

Soi CTC

12hr HPV (+), HPV 16 và

HPV 18 (-)

Tế bào CTC

Sàng lọc lại sau 1 năm Xử trí tùy kết quả

Phác đồ 3: HPV + Pap’s smear (co-testing)

Áp dụng cho

phụ nữ ≥ 30 tuổi Tế bào học + Xét nghiệm HPV

TB (-) hoặc ASCUS;

và HPV (-) Sàng lọc lại sau 5 năm

TB (-), 12hr HPV (+)

Lặp lại co-testing

sau 1 năm

TB (-), HPV (-) Sàng lọc

lại sau 3 năm

Lặp lại co-testing

sau 1 năm

TB (-), 12hr HPV (+) HPV 16 và/hoặc HPV 18 (+)

TB (-), HPV 16 và/hoặc

HPV 18 (+)

≥ ASC-H và HPV (+)

Soi CTC để chẩn đoán

và điều trị

Hội thảo Khoa học

Xét nghiệm HPV DNA đầu tay:

Từ khuyến cáo đến thực hành lâm sàng

Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là vấn đề sức khỏe

cộng đồng mang tính toàn cầu Tỷ lệ mắc bệnh thấp ở những quốc gia phát triển là kết quả của các chương trình tầm soát rộng rãi phát hiện sớm sự bất thường của tế bào cổ tử cung (CTC) dựa vào các xét nghiệm tế bào học (Pap) Mặc dù tính hữu ích của Pap đã rõ ràng, nhưng độ tin cậy của xét nghiệm vẫn

là một vấn đề thách thức do kết quả phụ thuộc nhiều vào con người và chất lượng mẫu xét nghiệm Kể từ khi

HPV (Human Papilloma Virus) được nhận biết là một

tác nhân chủ yếu có liên quan đến UTCTC, chiến lược

dự phòng UTCTC đã có những bước tiến quan trọng trong việc sàng lọc phát hiện sớm nguy cơ UTCTC với xét nghiệm xác định sự hiện diện của HPV nguy cơ cao

Điều này đã giúp giảm đáng kể tỷ lệ mới mắc UTCTC

Vừa qua, Hướng dẫn Quốc gia về Dự phòng và Kiểm soát Ung thư cổ tử cung (giai đoạn 2016 – 2025) của Vụ

Sức khỏe Bà mẹ - Trẻ em, Bộ Y tế, đã được Thứ trưởng Bộ Y tế Nguyễn Viết Tiến phê duyệt, trong đó, xét nghiệm HPV đã được khuyến cáo là một xét nghiệm đầu tay trong sàng lọc UTCTC

Với mục tiêu cập nhật thông tin khoa học và chia sẻ kinh nghiệm trong việc tầm soát phát hiện sớm và quản lý UTCTC, Công ty TNHH Roche Việt Nam đã phối hợp với các Hội và Bệnh viện chuyên ngành tổ chức các buổi

hội thảo khoa học với chủ đề “Xét nghiệm HPV DNA đầu tay: từ khuyến cáo đến thực hành lâm sàng”, dưới sự chủ tọa của:

• PGS.TS.BS Lưu Thị Hồng – Tổng thư ký Hội Phụ Sản Việt Nam

• PGS.TS.BS Vũ Thị Nhung – Chủ tịch Hội Phụ Sản TP.HCM

• PGS.TS.BS Vũ Bá Quyết – Giám đốc Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương

• TS.BS Trần Đình Vinh – Giám đốc Bệnh viện Phụ Sản Nhi Đà Nẵng

• TS.BS Hoàng Thị Diễm Tuyết – Giám đốc Bệnh viện Hùng Vương

Hội thảo đã nhận được sự quan tâm và đánh giá cao của đông đảo các bác sĩ lâm sàng chuyên ngành Sản Phụ khoa trên khắp cả nước về tham dự lần lượt trong 3 ngày 15, 16 và 17/06/2017 vừa qua tại Hà Nội, Đà Nẵng, và TP.HCM

Thực trạng ung thư cổ tử cung trên thế giới và Việt Nam

Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là bệnh lý có thể điều trị khỏi nếu phát hiện sớm Tuy nhiên, theo GLOBOCAN 2012, UTCTC vẫn là một trong

10 bệnh lý ung thư phổ biến nhất trên thế giới.1

Các phương pháp tầm soát ung thư cổ tử cung tại Việt Nam

1) Xét nghiệm tế bào học (Pap) đã được áp dụng để tầm soát UTCTC từ giữa thế kỷ trước Cho đến nay, đã có một số thay đổi nhằm cải thiện chất lượng lam kính cho Pap, như Pap nhúng dịch (Liquid-based cytology, LBC)

Tầm soát ung thư cổ tử cung tại Việt Nam: Thách thức & giải pháp

PGS.TS.BS Vũ Bá Quyết – Giám đốc Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương TS.BS Hoàng Thị Diễm Tuyết – Giám đốc Bệnh viện Hùng Vương ThS.BS Lê Quang Thanh – Giám đốc Bệnh viện Từ Dũ

Trang 2

nguồn nhân lực và hệ thống trang thiết bị.5-7

3) Xét nghiệm HPV-DNA có độ nhạy cao nhất, phát hiện sự hiện diện

của HPV nguy cơ cao giúp xác định đối tượng có nguy cơ dẫn đến những

tổn thường tiền ung thư trong thời gian tới, hiện đã được Bộ Y tế khuyến

cáo sử dụng đầu tay trong tầm soát UTCTC tại Việt Nam (kể từ tháng

10/2016).5-7

Hiệu quả của xét nghiệm HPV DNA trong tầm

soát ung thư cổ tử cung

Nhiều nghiên cứu cắt ngang đã cho thấy xét nghiệm HPV có độ nhạy cao

hơn so với xét nghiệm Pap trên những bệnh nhân có tổn thương CIN 2+

(Cervical Intraepithelial Neoplasia: loạn sản nội mô CTC) Hơn nữa, xét

nghiệm HPV DNA cũng đã được đánh giá là xét nghiệm sàng lọc đầu tay

nguy cơ UTCTC hiệu quả và an toàn qua các nghiên cứu lâm sàng ngẫu

nhiên tại châu Âu và Hoa Kỳ.5-7

Nghiên cứu ATHENA là nghiên cứu quy mô lớn đầu tiên tại Hoa Kỳ

khảo sát hiệu quả của việc tầm soát UTCTC ban đầu bằng xét nghiệm

HPV-DNA có định típ nguy cơ cao (hrHPV) Tổng cộng có 47.208 phụ

nữ từ 25 tuổi trở lên tham gia chương trình tầm soát UTCTC thường quy,

bao gồm khám phụ khoa và thực hiện xét nghiệm Pap nhúng dịch hoặc

HPV-DNA định típ Soi cổ tử cung được chỉ định cho những người có kết

quả tầm soát bất thường và một nhóm phụ nữ ngẫu nhiên có hrHPV (-)

và 1 lần sau 3 năm cho tất cả đối tượng nghiên cứu Kết quả cho thấy

nhóm phụ nữ nhiễm HPV16/18 (2,9%) có nguy cơ cao nhất đối với tổn

thương CIN 3+ sau 3 năm theo dõi (khoảng 21%).9

Dựa vào kết quả của nghiên cứu ATHENA, Hoa Kỳ và nhiều quốc gia đã

chính thức đưa xét nghiệm HPV-DNA có định típ nguy cơ cao vào phác

đồ tầm soát đầu tay nguy cơ UTCTC cho phụ nữ ≥ 25 tuổi.5-7

đôi xét nghiệm (Bảng 1).5-7

Chi phí 1 xét nghiệm 2 xét nghiệm 1 xét nghiệm

Thời gian tầm

Vũ Bá Quyết Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to clinical practices (HN 15/6/2017); Hoàng Thị Diễm Tuyết Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to clinical practices (ĐN 16/6/2017); Lê Quang Thanh Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to

clinical practices (HCM 17/6/2017).

Bảng 1 So sánh các phương pháp tầm soát

Ý nghĩa đối với bệnh nhân

Tóm lại, UTCTC vẫn còn là gánh nặng bệnh tật và tử vong trên thế giới cũng như tại Việt Nam Các chiến lược tầm soát UTCTC đang dần thay đổi theo xu hướng tiếp cận đơn giản hơn trong thực hành lâm sàng Xét nghiệm HPV-DNA có định típ nguy cơ cao đã được đánh giá là xét nghiệm tầm soát đầu tay có

tính hiệu quả về lâm sàng lẫn kinh tế y tế

Tài liệu tham khảo: 1 Ferlay J, et al GLOBOCAN 2012 v1.2, Available from: http://globocan.iarc.fr; 2 Schiffman M,

Castle P, Jeronimo J Lancet 2007;370:890-907; 3 Van SN et al Anticancer Res 2017 Mar;37(3):1243-1247; 4 Tran LT,

et al BMC Womens Health 2015; 5 Vũ Bá Quyết Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations

to clinical practices (HN 15/6/2017); 6 Hoàng Thị Diễm Tuyết Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to clinical practices (ĐN 16/6/2017); 7 Lê Quang Thanh Presented at the symposiums HPV DNA test:

from recommendations to clinical practices (HCM 17/6/2017); 8 Wright, TC et al 2013 Int J Cancer Oct 7 epub; 9 Wright

TC, et al Gynecol Oncol 2015;136:189-97.

Sàng lọc ung thư cổ tử cung: Tiếp cận hiện đại

TS.BS Edward Baker – Giám đốc cấp cao về Khoa học và Nghiên cứu Lâm sàng

Phụ trách Nghiên cứu Lâm sàng Toàn cầu về Phụ khoa và Sản khoa, Tập đoàn Roche

Chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung trên

thế giới

xét nghiệm sàng lọc đầu tay đối với UTCTC Đặc biệt, Úc đã đưa xét nghiệm HPV DNA vào chương trình tầm soát quốc gia cho mọi phụ

nữ kể từ cuối năm 2017.2

Để cân bằng giữa lợi ích & nguy cơ trong sàng lọc ung thư cổ tử cung

Mục tiêu của việc sàng lọc UTCTC là giảm thiểu bệnh suất và tử suất do UTCTC Mặc dù tình trạng nhiễm HPV là phổ biến ở phụ nữ trong độ tuổi hoạt động tình dục, phần lớn (80%) trường hợp nhiễm sẽ không tiến triển thành các tổn thương có liên quan đến UTCTC Do đó, chiến lược tối ưu của sàng lọc là phải xác định được tình trạng có nguy cơ cao liên quan với sự xuất hiện tổn thương ung thư (như có tổn thương CIN 2+

hoặc có nguy cơ tiến triển thành CIN 2+ trong tương lai) và hạn chế sự can thiệp không cần thiết.5,6

Để đạt được điều này, chiến lược sàng lọc cần có sự cân bằng giữa độ nhạy (của xét nghiệm) và độ đặc hiệu (của chương trình sàng lọc), để các nhà lâm sàng có thể tự tin trước một kết quả sàng lọc âm tính cũng như đưa

ra hướng xử trí thích hợp với một kết quả dương tính

Một xét nghiệm HPV-DNA có giá trị cần được thẩm định trên lâm sàng để giúp tối đa hóa khả năng phát hiện nhiễm HPV nguy cơ cao có tương quan với lâm sàng.5 Hơn nữa, việc sử dụng yếu tố kiểm soát nội

tế bào (như β-globin trong xét nghiệm cobas®HPV) sẽ giúp xét nghiệm HPV-DNA tăng thêm độ tin cậy và tránh được nguy cơ âm tính giả.2 Kết quả phân tích từ nghiên cứu ATHENA đã khẳng định tính an toàn của một kết quả âm tính với xét nghiệm HPV-DNA có định típ nguy cơ cao trong khoảng thời gian theo dõi đến 3 năm.7

Trái lại, một kết quả dương tính với HPV típ 16 sẽ cho thấy có nguy cơ tích lũy tổn thương CIN 3+ cao nhất so với các kết quả HPV nguy cơ cao

Tiếp cận quy trình sàng lọc ung thư cổ tử cung đơn giản hơn

Bằng cách kiểm tra sự biểu hiện của 2 chỉ dấu (marker) có liên quan đến chu kỳ tế bào là p16 và Ki-67, xét nghiệm tế bào học nhuộm kép p16/Ki-67 có thể giúp xác định tình trạng chuyển dạng ác tính của tế bào (tổn thương CIN ở tế bào CTC)

Một phân tích từ dữ liệu nghiên cứu ATHENA dựa trên các mẫu Pap nhúng dịch của những trường hợp soi cổ tử cung đã được thực hiện

để đánh giá hiệu quả của xét nghiệm tế bào học nhuộm kép p16/Ki-67 Kết quả đã ghi nhận xét nghiệm nhuộm kép p16/Ki-67 có độ đặc hiệu tương đương với xét nghiệm Pap, nhưng cao hơn về độ nhạy và các giá trị tiên lượng dương (PPV, Positive predictive value) cũng như tiên lượng âm (NPV, Negative predictive value).Vì vậy, sau sàng lọc đầu tay với một xét nghiệm HPV có kết quả (+) với 12 típ HPV nguy cơ cao khác, việc sử dụng xét nghiệm tế bào học nhuộm kép p16/Ki-67 (CINTec Plus) cho thấy có nhiều lợi ích lâm sàng hơn so với xét nghiệm Pap.10

Tóm lại, chương trình sàng lọc đầu tay nguy cơ UTCTC bằng xét nghiệm HPV-DNA đã được đưa vào hướng dẫn thực hành lâm sàng ở nhiều quốc gia trên thế giới Việc sử dụng xét nghiệm HPV-DNA như cobas®HPV có yếu tố kiểm soát nội tế bào (β-globin) đã được thẩm định trên lâm sàng giúp tối đa hóa khả năng phát hiện nhiễm HPV nguy cơ cao có tương quan với lâm sàng và làm giảm nguy cơ âm tính giả Ngoài ra, sau sàng lọc đầu tay, soi cổ tử cung sẽ được áp dụng cho những phụ nữ dương tính với một hoặc 2 típ HPV 16/18 và với phụ nữ có HPV (+) với

12 típ HPV nguy cơ cao khác, xét nghiệm nhuộm kép p16/Ki-67

đã cho thấy có lợi ích lâm sàng nhiều hơn, với độ nhạy cao hơn

so với xét nghiệm Pap

Tài liệu tham khảo: 1 Schiffman M, et al J Natl Cancer Inst 2011;103:368-383; 2 Edward Baker Presented at the symposiums HPV DNA test: from recommendations to clinical practices (VN 15-17/6/2017); 3 Huh, W et al Obstet

Gynecol 2015; 125: 330-337; 4 https://pilotguidelines.atlassian.net/wiki– accessed 06JUN2017; 5 Stoler MH, et al Am J

Clin Pathol 2007;127:335-337; 6 Saslow, et al Am J Clin Pathol 2012 Apr;137(4):516-42; 7 Wright TC Jr, et al AJOG 2012;

206:46.e1; 8 Li N, et al Int J Cancer 2011:128, 927-935; 9 Guan et al Int J Cancer 2012;131:2349-59; 10 Wright et al

Gynecologic Oncology 2017;144:51-56.

hrHPV = HPV các típ nguy cơ cao

Soi cổ tử cung

Soi cổ

tử cung

Tầm soát thường quy

Theo dõi

12 tháng

hrHPV

31 33 35

39 45 51

52 56 58

59 66 68

16 18

HPV-12 hrHPV+

khác Tế bào học

Huh, W et al Obstet Gynecol 2015; 125: 330-337

Bình thường

≥ ASC-US HPV16/18+

Cập nhật khuyến cáo quốc gia dự phòng

& kiểm soát ung thư cổ tử cung (2016 – 2025)

Trang 3