NGHIÊN cứu PHảN ứNG DA DO CARBAMAZEPINE TRÊN lâm SàNG và mối LIÊN QUAN với sự có mặt của ALLELE HLA b1502 và HLA a3101

Hội chứng phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toànthân DRESS bao gồm tổn thương da, sốt, các biến đổi về huyết học, tổnthương hạch và các tạng cũng có thể gặp sau sử

NGUYỄN ĐOÀN THỦY

NGHI£N CøU PH¶N øNG DA DO

CARBAMAZEPINE TR£N L¢M SµNG Vµ MèI LI£N QUAN VíI Sù

Cã MÆT CñA ALLELE HLA-B*15:02 Vµ HLA-A*31:01

Chuyên ngành : Thần kinh

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Nguyễn Văn Liệu

2 PGS.TS Nguyễn Thị Vân Anh

ĐẶT VẤN ĐỀ

Carbamazepine là một trong những thuốc được sử dụng hàng đầu trongbệnh động kinh và bệnh lý đau dây thần kinh V Phản ứng quá mẫn doCarbamazepine có thể xảy ra ở khoảng 10% bệnh nhân, trong đó đại đa số cóbiểu hiện trên da [1] Đa số các phản ứng này ở mức độ nhẹ, ví dụ như hồngban đa dạng (EM) hay dát sẩn ngoài da (MPE) Tuy nhiên ngược lại cũng cónhững phản ứng da nặng với nguy cơ tử vong cao Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hội chứng Lyell hay hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN) đượcđặc trưng bởi tổn thương bóc tách, hoại tử của thượng bì, với tỉ lệ tử vong sau 6tuần của SJS là 12% và của TEN là 46% theo nghiên cứu của Sekula và cộng sự[2] Hội chứng phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toànthân (DRESS) bao gồm tổn thương da, sốt, các biến đổi về huyết học, tổnthương hạch và các tạng cũng có thể gặp sau sử dụng Carbamazepine, với tỉ lệ tửvong vào khoảng 10% [3]

Sự có mặt của một số allele HLA nhất định làm tăng nguy cơ xuất hiệncác phản ứng da nặng khi sử dụng Carbamazepine Năm 2004, nghiên cứucủa Chung Wen-Hung và cộng sự đã chỉ ra mối liên hệ giữa allele HLA-B*15:02 và SJS/TEN trên các bệnh nhân gốc Hán sử dụng Carbamazepine[4] Mối liên quan giữa HLA-B*15:02 và SJS/TEN đã được tìm thấy trên cácquần thể người Đài Loan, Trung Quốc, Ấn Độ, Thái Lan, Malaysia và cả ViệtNam [5–10] Năm 2007, FDA đã đưa ra khuyến cáo sàng lọc allele HLA-B*15:02 trên các bệnh nhân thuộc quần thể có tỉ lệ mang HLA-B*15:02 caotrước khi sử dụng Carbamazepine [11] Mối liên quan giữa sự có mặt củaallele HLA-A*31:01 và DRESS/MPE đã được tìm thấy ở nghiên cứu củaOzeki trên quần thể người Nhật, Mark McCormack trên quần thể người châu

Âu, Hung trên quần thể người Hán [12–14] Mối liên quan giữa A*31:01 và SJS/TEN cũng được tìm thấy ở quần thể người Nhật và châu Âu

HLA-[12,13], nhưng không được tìm thấy ở các nghiên cứu trên quần thể ngườiHàn Quốc và người Hán [15,16]

Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa các alleleHLA và phản ứng da do Carbamazepine Năm 2015, Nguyễn Văn Đính vàcộng sự tìm ra mối liên quan giữa HLA-B*15:02 và SJS/TEN trên các bệnhnhân tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai [7] Tuynhiên, chưa có nghiên cứu nào tìm thấy sự liên quan giữa HLA-A*31:01 vàcác phản ứng da do Carbamazepine tại Việt Nam

Vì vậy, để khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*15:02 và HLA-A*31:01

và phản ứng quá mẫn da do Carbamazepine, chúng tôi tiến hành nghiên cứu:

“Nghiên cứu phản ứng da do Carbamazepine trên lâm sàng và mối liên quan với sự có mặt của allele HLA-B*15:02 và HLA-A*31:01” với hai mục

tiêu sau:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng phản ứng da do Carbamazepine.

2. Xác định mối liên quan giữa sự có mặt của allele HLA-B*15:02 và HLA-A*31:01 và phản ứng da với Carbamazepine.

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về thuốc Carbamazepine

1.1.1 Đặc tính lý hóa của thuốc

Carbamazepine (5H-dibenzyl-b,f-azepine-5-carboxamide, trọng lượngphân tử 236,3) là một chất dạng tinh thể, không tan trong nước nhưng tannhiều trong lipid và các dung môi hữu cơ Thuốc ổn đinh ở nhiệt độ phòngnhưng sinh khả dụng của thuốc có thể bi giảm đi 50% trong điều kiện nónghoặc ẩm nên cần thận trọng khi bảo quản thuốc [17,18].

- Phân bố: khoảng 70-80% thuốc gắn với protein huyết thanh [19]

- Chuyển hóa và bài tiết: Carbamazepine chuyển hóa chủ yếu ở gan Conđường chính là epoxide hóa Carbamazepine thành 10, 11-epoxide sau đó thủyphân thành 10,11-trans-dihydrodyol Dưới 1% thuốc thải trừ nguyên dạng quanước tiểu Enzyme chuyển hóa Carbamazepine chính tại gan là CYP3A4.Thuốc tự cảm ứng quá trình chuyển hóa của chính mình nên thời gian bán hủytrong huyết thanh sẽ giảm tới 50% sau vài tuần điều tri, khoảng 20-65 giờgiảm chỉ còn 6-24 giờ khi dùng kéo dài Tốc độ chuyển hóa thay đổi rất nhiềutrên cùng một cá thể và giữa các cá thể, bi ảnh hưởng bởi tuổi tác, các loạithuốc dùng đồng thời và liều dùng Độ thanh thải trung bình là 0,133 l/kg/giờ.Tác dụng không mong muốn ở liều đỉnh rất hay gặp trên lâm sàng Khả năng

hấp thu thuốc, gắn protein hoặc phân bố thuốc không khác nhau nhiều giữatrẻ em và người lớn Dược động học của Carbamazepine có thể bi thay đổi ởbệnh nhân bị bệnh gan nặng nên cần giảm liều khi dùng thuốc Bệnh thậnkhông ảnh hưởng lên dược động học của Carbamazepine, thẩm phân phúcmạc cũng không ảnh hưởng nhiều đến nồng độ thuốc trong máu Bệnh timnặng làm chậm tốc độ hấp thu, tốc độ thanh thải và chuyển hóa thuốc Ngượclại, tác dụng chống bài niệu của Carbamazepine sẽ giữ nước và muối làm suytim trầm trọng hơn [17,18].

1.1.1.4 Tương tác thuốc

Carbamazepine thường có tương tác thuốc và việc này có vai trò rất quantrọng trên lâm sàng Thuốc là chất gây cảm ứng enzyme mạnh với hệ thốngenzyme của gan như CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 và CYP1A2 Bản thânthuốc cũng rất nhạy cảm với các chất cảm ứng enzyme Trong các thuốckháng động kinh, tương tác quan trọng nhất làm giảm nồng độ củaCarbamazepine là phenytoin, nồng độ Carbamazepine giảm thấp đến mức nếumuốn đạt nồng độ điều tri thì phải dùng đến liều ngộ độc Một số nhóm thuốc

ức chế chuyển hóa và tăng nồng độ Carbamazepine huyết thanh lên rất cao,bao gồm: kháng sinh thuốc nhóm macrolid, thuốc chẹn kênh như diltiazem vàverapamil, cimetidine, imidazole Ảnh hưởng của Carbamazepine lên cácthuốc khác: Carbamazepine làm giảm nồng độ của nhiều thuốc khi dùng đồngthời như phenytoin, ethusuximide, felbamate, tiagabine, topiramate vàvalproate Carbamazepine sẽ làm giảm hiệu quả của các thuốc sau khi dùngkèm: thuốc chống trầm cảm, chống loạn thần, thuốc chống đông đường uống,thuốc chẹn beta, các thuốc hóa tri ung thư, theophylline Carbamazepine còngây cảm ứng quá trình chuyển hóa estrogen có trong thành phần thuốc tránhthai đường uống gây giảm tác dụng tránh thai [17,18]

1.2 Sử dụng Carbamazepine trong điều trị các bệnh lí thần kinh

1.2.1 Động kinh

Động kinh là một bệnh thường gặp Tỷ lệ mắc mới là khoảng 80 ca trên

100000 người mỗi năm, các nghiên cứu khác nhau cho thấy tỷ lệ mắc mới từkhoảng giữa 50 đến 120/100000 Tỷ lệ hiện mắc thời điểm (point prevalence)khoảng 4-10 ca trên 1000 người Tỷ lệ hiện mắc thời điểm cao hơn ở nhữngquốc gia đang phát triển Có khoảng 40% BN mắc động kinh dưới 16 tuổi vàkhoảng 20% trên 65 tuổi [18] Tổ chức Chống Động kinh Thế giới (ILAE)định nghĩa Động kinh là "một rối loạn của não được đặc trưng bởi sự lặp lạicác cơn động kinh và bởi các hậu quả về thần kinh, về nhận thức, về tâm lí và

về mặt xã hội của tình trạng này" Cơn động kinh được định nghĩa là "sự xuấthiện thoáng qua của các dấu hiệu và/hoặc triệu chứng do hoạt động quá mứchoặc đồng bộ của các neuron trong não" [20]

Theo tiêu chuẩn của ILAE năm 2014, bệnh nhân được chẩn đoán độngkinh nếu:

1 Có 2 cơn động kinh tự phát hoặc phản ứng cách nhau trên 24 giờ

2 Có 1 cơn động kinh tự phát hoặc phản ứng và xác suất có thêm cáccơn động kinh tiếp theo tương tự như trường hợp có 2 cơn động kinh (60%trở lên), trong vòng 10 năm

3 Có hội chứng động kinh [21]

Lựa chọn thuốc kháng động kinh theo NICE 2018 [22]

- Theo cơn động kinh: Carbamazepine là chỉ định đầu tay trong độngkinh cục bộ, và cơn co cứng-co giật

- Theo hội chứng động kinh: Carbamazepine là chỉ định đầu tay trongcác hội chứng động kinh sau đây:

+ Động kinh chỉ có cơn co cứng-co giật

+ Động kinh lành tính với các cơn vùng trung tâm thái dương (Độngkinh Rolandic)

+ Động kinh thuỳ chẩm khởi phát sớm (Hội chứng Panayiotopoulos)+ Động kinh thuỳ chẩm khởi phát muộn (Gastaut-type)

1.2.2 Đau dây thần kinh V

- Chẩn đoán đau dây thần kinh sinh ba theo ICHD-3 [23]

A Các đợt đau một bên mặt cấp, lặp lại, theo phân bố của một hoặcnhiều nhánh của dây thần kinh sinh ba, không lan lên, và thoả mãn tiêu chuẩn

B và C

B Cơn đau có tất cả các tính chất sau đây:

1 Đau nhói trong 1 giây đến 2 phút

2 Mức độ đau nặng nề

3 Đau giống giật điện, súng bắn, đau như dao đâm

C Tăng lên do các kích thích bình thường tại khu vực được phân bố bởidây thần kinh sinh ba

D Không thoả mãn tốt hơn một chẩn đoán nào khác thuộc ICHD-3

- Khuyến cáo điều trị dây thần kinh sinh ba theo EAN năm 2019 [24]:Carbamazepin và Oxcarbazepine là các thuốc được khuyến cáo hàng đầu

để điều trị duy trì đau dây thần kinh sinh ba Gabapentin và Lamotrigine cóthể được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp thêm trong điều trị duy trì.Botulinum toxin A có thể được sử dụng phối hợp trong thời gian ngắn.Pregabalin, Baclofen, Phenyltoin và Ropivacain đường tiêm cũng có thể cótác dụng trong điều trị đau dây thần kinh sinh ba

1.2.3 Các bệnh lí khác

Carbamazepine còn được chỉ định trong các trường hợp sau:

- Các rối loạn lưỡng cực [25]

- Hội chứng chân không nghỉ [26]

- Bệnh tâm thần phân liệt [27]

- Kích động ở bệnh nhân sa sút trí tuệ [28]

- Đau dây thần kinh và đau xơ cơ [29]

- Hội chứng cai rượu [30]

1.3 Phản ứng không mong muốn do thuốc và các phản ứng da

1.3.1 Các khái niệm và phân loại phản ứng không mong muốn do thuốc

Phản ứng không mong muốn do thuốc có thể được phân loại thành 2nhóm chính [31]

- Type A: liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc, phụ thuộc vào liều,

có thể dự đoán trước Ví dụ như suy gan do sử dụng Paracetamol, hội chứng

Cushing do sử dụng Corticoid 85-90% phản ứng không mong muốn do thuốcthuộc type A.

- Type B: mang tính cá thể, không phụ thuộc vào liều, khó dự báo trước,chiếm khoảng 10-15% các phản ứng không mong muốn, bao gồm các loại sau đây:+ Phản ứng miễn dịch do thuốc (còn gọi là dị ứng thuốc): Thuốc có thểgây ra các phản ứng miễn dịch thông qua trung gian IgE, IgG hay tế bàolympho Các phản ứng da do thuốc được xếp vào nhóm này

+ Không dung nạp thuốc: Các tác dụng không mong muốn xảy ra ở liềunhỏ mà bình thường không gây ra các tác dụng này

+ Phản ứng đặc ứng do thuốc: Các tác dụng ngoài tác dụng dược lýthông thường của thuốc, có thể phụ thuộc vào gen di truyền của từng cá thể

Ví dụ như tan máu do sử dụng thuốc chống sốt rét ở các bệnh nhân thiếu hụtG6PD, tăng thân nhiệt ác tính do sử dụng các thuốc gây mê

Ngoài 2 nhóm chính trên, phản ứng không mong muốn do thuốc còn cóthể được phân vào các nhóm C, D, E, F [32]

Các phản ứng da do thuốc là dạng hay gặp nhất của phản ứng miễn dịch

do thuốc (dị ứng thuốc) [33] Các phản ứng này có thể được phân loại theothời gian xuất hiện hoặc theo cơ chế bệnh sinh

- Phân loại theo thời gian xuất hiện: Tổ chức Dị ứng Thế giới lấy mốc 1 giờsau dùng thuốc để phân ra phản ứng dị ứng tức thời và phản ứng dị ứng muộn [34].+ Phản ứng tức thời: Xuất hiện trong vòng 1 giờ sau liều đầu tiên, thườngqua trung gian IgE và có nguy cơ sốc phản vệ nếu tái tiếp xúc với dị nguyên.+ Phản ứng muộn: Xuất hiện sau 1 giờ sau liều đầu tiên, tuy nhiên đa sốcác phản ứng muộn xuất hiện sau từ 6 giờ cho đến vài ngày Có những phảnứng muộn xuất hiện vài tháng sau khi dùng thuốc

- Phân loại theo cơ chế bệnh sinh theo Gell và Coombs [35]:

+ Type I: Dị ứng qua trung gian IgE, kích hoạt tế bào mast và bạch cầu

ưa bazo, giải phóng các chất gây giãn mạch như histamin, leukotrien,prostaglandin, thuộc loại phản ứng diễn ra tức thời được mô tả ở trên

+ Type II: Cơ chế gây độc tế bào Kháng thể IgM hoặc IgG gắn vào tếbào trình diện kháng nguyên, gây tổn thương tế bào và mô

+ Type III: Cơ chế phức hợp miễn dịch, kháng thể gắn với kháng nguyêntạo nên các phức hợp miễn dịch, lắng đọng ở thành mạch.

+ Type IV: Dị ứng qua trung gian tế bào T, có thể chia thành 3 nhóm nhỏhơn: qua trung gian Th1, qua trung gian Th2, qua trung gian tế bào T gây độc

da tróc vảy toàn thân (generalized exfoliative dermatitis), hội chứng phát banmụn mủ toàn thân cấp tính (acute generalized exanthematous pustulosis –AGEP), đỏ da toàn thân (erythrodema), viêm mao mạch (cutaneous vasculitis)

và bọng nước (bullous eruptions)

Một số phản ứng da thuộc vào nhóm phản ứng dưới da nặng (severecutaneous adverse reactions - SCARs), hiếm gặp hơn, nhưng tỉ lệ tử vong cao,bao gồm hội chứng Steven-Johnsons (SJS), hoại tử thượng bì nhiễm độc hayhội chứng Lyell (toxic epidermal necrosis - TEN), hội chứng phản ứng thuốcvới tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân (drug reactions witheosinophilia and systemic symptoms - DRESS), còn được gọi là hội chứngquá mẫn (hypersensitivity syndrome - HSS) hay hội chứng quá mẫn do thuốc(drug-induced hypersensitivity syndrome - DIHS) và phát ban mụn mủ toànthân cấp tính (acute generalized exanthematous pustulosis - AGEP) [36]

- SJS: biểu hiện hồng ban đa dạng, ban đỏ, ban xuất huyết trên da; viêmloét niêm mạc 2 hốc tự nhiên trở lên; dấu hiệu Nikolski âm tính; có hoặckhông có tổn thương nội tạng; tổng diện tích da có thương tổn bọng nướcdưới 10% diện tích cơ thể

- Hội chứng chuyển tiếp giữa hội chứng StevensJohnson và Lyell (SJS/TEN overlap syndrome): thương tổn da là các ban xuất huyết rộng hoặc các thươngtổn “hình bia bắn phẳng” và tổng diện tích da có bọng nước từ 10 - 30% diệntích cơ thể.

TEN: thương tổn da gồm những bọng nước khổng lồ dễ bi trợt loét rỉ dich, để

lộ nền da đỏ; dấu hiệu Nikolski dương tính; viêm loét hoại tử các hốc tựnhiên; sốt cao và tổn thương nội tạng rất nặng; tổng diện tích da có bọng nướctrên 30% diện tích cơ thể

- Hội chứng quá mẫn do thuốc (Drug-induced hypersensitivitysyndrome) gồm các đặc trưng sau, chẩn đoán xác đinh khi có năm trên sáutiêu chuẩn:

1 Ban dát sẩn phát triển kéo dài ≥3 tuần sau khởi đầu điều tri với sốlượng thuốc nhất đinh

2 Bệnh hạch bạch huyết

3 Sốt (≥38°C)

4 Tăng bạch cầu (≥10 G/L), không điển hình có tăng lympho hoặc tăngbạch cầu ái toan

5 Viêm gan (ALT ≥100 U/L)

6 Tái hoạt động Human herpes virus (HHV)-6

Thuật ngữ Hội chứng quá mẫn do thuốc hiện nay được dùng đồng nghĩavới các danh pháp khác như Phản ứng thuốc, Hội chứng phản ứng thuốc vớităng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS)

1.4 Dị ứng Carbamazepine trên lâm sàng

Cũng như các thuốc khác, Carbamazepine cũng có thể gây ra các phảnứng không mong muốn thuộc type A hoặc type B Phản ứng type A có thể dự

báo được, bao gồm an thần, ức chế thần kinh trung ương, và các triệu chứngtiền đình như rung giật nhãn cầu hay thất điều Ngược lại, phản ứng type B rấtkhó dự báo trước, đó là các phản ứng quá mẫn do Carbamazepine mà đa sốtrong đó có biểu hiện trên da [1] Các phản ứng này xảy ra ở khoảng từ 5 đến10% bệnh nhân sử dụng Carbamazepine [13] Đa số các phản ứng da này ởmức độ nhẹ, ví dụ như dát sẩn ngoài da (MPE) hay hồng ban đa dạng (EM).Tuy nhiên các phản ứng nhẹ này cũng gây khó chịu cho bệnh nhân và thườngdẫn đến ngưng sử dụng Carbamazepine, kéo dài thời gian điều trị bệnh chính[37] Các phản ứng da nặng do sử dụng Carbamazepine hiếm gặp hơn, baogồm hội chứng Stevens-Johnsons (SJS), hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN),hội chứng phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân(DRESS) và phát ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP) [38] Theo thông tinđược FDA ghi trên sản phẩm, SJS/TEN xảy ra với tỉ lệ khoảng 1 đến 6 trên

10000 bệnh nhân gốc châu Âu sử dụng Carbamazepine, nhưng tỉ lệ này có thểcao hơn gấp 10 lần ở một số quốc gia châu Á Phản ứng thường muộn và có thểxuất hiện tới 3 tháng sau khi sử dụng Carbamazepine Theo một nghiên cứuđược thực hiện từ năm 1997, hội chứng DRESS có thể xảy ra với tỉ lệ từ 2.3 đến4.5 trên 10000 bệnh nhân [39] Ngoài Carbamazepine, còn có phản ứng dị ứngchéo với các thuốc chống động kinh có cấu trúc tương tự Carbamazepine nhưOxcarbazepine, Lamotrigine, Phenyltoin, Phenobarbital, Primidone [1]

1.5 Dị ứng Carbamazepine và sự có mặt của các allele HLA

1.5.1 HLA và đa hình

Phức hợp kháng nguyên phù hợp tổ chức của người (MajorHistocompatibility Complex, MHC) hay còn được gọi là Kháng nguyên bạchcầu người (Human Leukocyte Antigen, HLA) do lần đầu tiên được tìm thấy ởtrên tế bào bạch cầu, khi nghiên cứu hiện tượng thải ghép Các gen của HLA

nằm trên đoạn ngắn của nhiễm sắc thể 6, chiều dài tổng cộng là 3600 kb, baogồm 224 allele, trong đó 128 allele có chức năng và 96 allele không có chứcnăng Các MHC gồm 2 loại protein là protein MHC lớp I và MHC lớp II Cả

2 loại phân tử lớp I và lớp II đều là các glycoprotein bề mặt làm nhiệm vụnhận diện kháng nguyên Những kháng nguyên MHC lớp I có trên bề mặt tất

cả tế bào có nhân ở động vật có xương sống, còn MHC lớp II chỉ có trên bềmặt của một số tế bào

MHC lớp I có 3 locus (HLA-A, -B và -C) Trong đó HLA-A có 207allele, HLA-B có 412 allele và HLA-C có 100 allele Protein MHC lớp I cócấu tạo gồm 2 chuỗi protein Trong đó, chuỗi a là glycoprotein có tính đa hìnhcao cắm sâu vào màng sinh chất Chuỗi còn lại là microglobulin b-2 không cótính đa hình, là một polypeptid nhỏ hơn nhiều so với chuỗi a, chúng gắn vớicác peptide ngoại lai chưa qua chế biến có nguồn gốc trong tế bào (peptidvirus), giúp trình diện kháng nguyên cho tết bào T CD8+ phản ứng lại một sốvirus khi chúng xâm nhập vào cơ thể MHC lớp II có 11 hệ thống locus thuộcHLA-DR, HLA-DM, HLA-DQ và HLA-DP Xen kẽ hai hệ thống locus trêncòn có hệ thống gen lớp III (gen bổ thể) Các gen HLA đều đồng trội, liên kếtchặt chẽ và di truyền cùng nhau Gen mã hóa ra HLA-A và HLA-B là các gen

đa hình nhất trong bộ gen người, các biến thể allele khác nhau có thể ảnhhưởng đến đáp ứng của cá thể với thuốc Hệ gen HLA tạo ra các sản phẩmphiên mã tham dự vào quá trình nhận diện miễn dịch, đáp ứng miễn dịch vàđiều hòa miễn dịch của cơ thể ở các mức độ khác nhau, gồm có: tham dự vàođáp ứng miễn dịch với tế bào lympho T; tham dự vào kiểm soát di truyền cácđáp ứng miễn dịch; liên kết các hoạt động của tế bào miễn dịch; tham dự vàoquá trình xử lý kháng nguyên; tham dự vào quá trình điều biến miễn dịch vàquá trình phân hóa các tế bào miễn dịch Các phân tử HLA chịu trách nhiệmtrình diện các peptide cho tế bào miễn dịch Các peptide bắt nguồn từ protein

bình thường được nhận ra là vô hại trong khi các peptid ngoại lai kích thíchđáp ứng miễn dịch với mục đích là khử đi mầm bệnh hoặc vật lạ xâm nhập.Trên thế giới, có rất nhiều công trình nghiên cứu về mối liên quan giữa đahình kháng nguyên HLA với dị ứng thuốc, đóng góp quan trọng trong tư vấnđiều trị cho bệnh nhân trước khi sử dụng thuốc Một số kết quả từ các nghiêncứu này đã được Wen-Lang Fan và cộng sự (2014) tổng quan và trình bàytrong bảng dưới đây [40]:

Abacavir B*57:01 HSS Úc

Mỹ gốc PhiBrazilAnh

Ấn ĐộIran

Hán Thái Malaysia Châu Á

A ∗ 31:01 MPE, HSS,

SJS/TEN

Hán Châu Âu Nhật Bản

Allopurinol B∗58:01 SJS/TEN Hán

Châu ÂuTháiNhật BảnCác phản ứng

B∗15:02 SJS/TEN HánNevirapine DRB1∗01:01 DRESS Tây Ban Nha, châu Phi

B∗14:02 HSS SardiniaSulphamethoxazole B∗38 SJS/TEN Châu Âu

Thuốc HLA allele Loại dị ứng Quần thể

38:02-Giảm bạch cầuhạt

Đài Loan

1.5.2 HLA-B*15:02 và mối liên quan với phản ứng da do Carbamazepine

Mối liên hệ giữa HLA-B*15:02 và phản ứng da do Carbamazepine đãđược tìm thấy ở nhiều nghiên cứu khác nhau trên các quần thể người khácnhau Nghiên cứu đầu tiên tìm ra mối liên hệ này được thực hiện bởi Chung

và cộng sự năm 2004 trên cộng đồng người Hán Trong nghiên cứu này, tất cả

44 bệnh nhân mắc SJS/TEN đều mang allele HLA-B*15:02, trong khi đó chỉ

có 3 trong số 101 bệnh nhân không có dị ứng mang allele này [4] Nhiềunghiên cứu khác đã được thực hiện sau đó về mối liên quan giữa HLA-B*15:02 và phản ứng da do Carbamazepine Nghiên cứu của Wu và cộng sựtìm ra mối liên quan giữa HLA-B*15:02 và SJS/TEN với tỉ suất chênh 184 ởvùng trung tâm Trung Quốc [9] Nghiên cứu của Hung và cộng sự cũng tìm ramối liên quan với SJS/TEN với tỉ suất chênh 1357 [14] Ở Đông Nam Á,nghiên cứu được thực hiện trên người Thái Lan năm 2008, 2018 và ngườiMalaysia năm 2017 đều tìm ra mối liên quan giữa HLA-B*15:02 vớiSJS/TEN [6,10,41] Ở Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Văn Đính và cộng

sự trên 38 ca phản ứng da nặng do Carbamazepine và 25 ca nhóm chứng tạikhoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai đã tìm ra mối liên hệgiữa HLA-B*15:02 và SJS-TEN với tí suất chênh 33.78 [7] Các nghiên cứu

trên đều không tìm thấy mối liên hệ giũa HLA-B*15:02 và hội chứng DRESShay AGEP.

1.5.3 HLA-A*31:01 và mối liên quan với phản ứng da do Carbamazepine

Cùng với HLA-B*15:02, một allele khác là HLA-A*31:01 cũng đãđược chứng minh qua các nghiên cứu khác nhau về mối liên hệ với phản ứng

da do Carbamazepine Nếu như người ta chỉ tìm ra mối liên quan giữa B*15:02 với SJS/TEN, thì đối với HLA-A*31:01, các mối liên quan với DRESS

HLA-và MPE cũng được tìm thấy Trên người châu Âu, McCormack HLA-và cộng sự đãtìm ra mối liên hệ giữa HLA-A*31:01 và MPE, HSS và SJS/TEN do sử dụngCarbamazepine, với OR lần lượt là 8,33, 12,41 và 25,93; OR chung cho tất cảcác phản ứng da là 9,12 [13] Trên người Hán, nghiên cứu của Hung và cộng

sự tìm ra mối liên hệ giữa HLA-A*31:01 và MPE với OR 17.50, nhưngkhông tìm ra mối liên hệ với SJS/TEN và HSS [14] Tuy nhiên nghiên cứucủa Genin và cộng sự lại tìm ra mối liên hệ giữa HLA-A*31:01 và DRESStrên người Đài Loan có nguồn gốc Hán với OR 23,0; nghiên cứu này cũng tìm

ra mối liên hệ tương tự trên người châu Âu với OR 57,6, nhưng không tìm ramối liên hệ giữa HLA-A*31:01 với các phản ứng da khác [16] Trên ngườiHàn Quốc, nghiên cứu của Kim và cộng sự cho thấy mối liên hệ giữa HLA-A*31:01 và HSS do Carbamazepine với OR 8.8 [15] Trên người Nhật,nghiên cứu của Kashiwagi và nghiên cứu của Niihara tìm ra mối liên hệ giữaHLA-A*31:01 và các phản ứng da nói chung với OR lần lượt là 4,33 và 11,2[42,43] Còn nghiên cứu của Ozeki và cộng sự trên người Nhật tìm ra mối liên

hệ giữa HLA-A*31:01 với HSS do Carbamazepine với OR 9,5, OR vớiSJS/TEN là 33.9, với các phản ứng da khác là 8,0, và OR chung cho tất cả cácphản ứng dưới da là 9,5 [12] Nghiên cứu của Khor và cộng sự tìm ra mối liên hệgiữa HLA-A*31:01 với SJS/TEN trên người Malaysia gốc Ấn, OR 10,4 [10]

1.5.4 Mối liên quan giữa một số allele khác và phản ứng da do Carbamazepine

Mối liên quan giữa HLA-B*15:11 và SJS/TEN được tìm thấy trênngười Nhật Bản và Hàn Quốc, và có thể cả ở trung tâm Trung Quốc[15,44,45] Một nghiên cứu tìm ra mối liên hệ giữa HLA-A*11:01 vàSJS/TEN trên người Tây Ban Nha [46] Một số allele khác như HLA-B*15:21

và HLA-A*58:01 cũng có thể là yếu tố nguy cơ [41,47]

1.5.5 Khuyến cáo về sử dụng Carbamazepine trên các kiểu gen HLA

1.5.5.1 Khuyến cáo của Cục Quản lí Thuốc và Dược phẩm Hoa Kì (FDA) về kiểu gen HLA-B*15:02 và HLA-A*31:01 trên nhãn thuốc Carbamazepine năm 2018 [11]

Bảng 1.1 Khuyến cáo của FDA về kiểu gen HLA-B*15:02 và HLA-A*31:01

trên nhãn thuốc Carbamazepine (2018)

HSS và allele

HLA-A*31:01

Cần cân nhắc lợi ích và nguy cơ khi sử dụng Carbamazepinetrên bệnh nhân đã biết trước có dương tính với HLA-A*31:01

1.5.6 Khuyến cáo của Tổ Gen dược Hà Lan (DPWG) năm 2017 về Carbamazepine và kiểu gen HLA

Bảng 1.2 Khuyến cáo của DPWG năm 2017 về Carbamazepine và kiểu gen HLA

Kiểu gen Khuyến cáo

HLA-B*15:02 dương tính Chọn thuốc khác trừ khi bắt buộc

HLA-A*31:01 dương tính 1 Cân nhắc lợi ích và nguy cơ DRESS, SJS/TEN

2 Chọn thuốc khác khi có thểHLA-B*15:11 dương tính 1 Cân nhắc lợi ích và nguy cơ SJS/TEN

2 Chọn thuốc khác khi có thể

1.5.7 Khuyến cáo của Hội Gen dược lâm sàng (CPIC) năm 2016 về sử dụng Carbamazepine dựa theo kiểu gen HLA-B và HLA-A

- HLA-B*15:02 âm tính và HLA-A*31:01 âm tính: Sử dụngcarbamazepine đúng theo liều khuyến cáo

- HLA-B*15:02 âm tính và HLA-A*31:01 dương tính:

+ Nếu bệnh nhân chưa từng sử dụng carbamazepine và có thuốc khácthay thế, không dùng carbamazepine Hầu như không có bằng chứng về mốiliên quan giữa HLA-A*31:01 và dị ứng các thuốc chống động kinh động kinhloại có vòng thơm khác (oxcarbazepine, eslicarbazepine, lamotrigine,phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital), vì vậy không có khuyến cáo về chọnthuốc chống động kinh loại có vòng thơm khác để thay thế

+ Nếu bệnh nhân chưa từng sử dụng carbamazepine và không có thuốckhác thay thế, cân nhắc dùng carbamazepine trong điều kiện theo dõi sát.Ngừng thuốc ngay khi có biểu hiện da đầu tiên

+ Nếu bệnh nhân đã từng sử dụng carbamazepine trong 3 tháng trở lên màkhông có biểu hiện dị ứng, có thể dùng carbamazepine một cách thận trọng

- HLA-B*15:02 dương tính:

+ Nếu bệnh nhân chưa từng sử dụng carbamazepine, không dùngcarbamazepine Mối liên quan giữa HLA-B*15:02 và các thuốc chống độngkinh loại có vòng thơm khác (oxcarbazepine, eslicarbazepine, lamotrigine,phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital) yếu hơn so với carbamazepine,nhưng vẫn cần thận trọng trong việc sử dụng các thuốc này

+ Nếu bệnh nhân đã từng sử dụng carbamazepine trong 3 tháng trở lên màkhông có biểu hiện dị ứng, có thể dùng carbamazepine một cách thận trọng

1.5.8 Khuyến cáo của Mạng lưới Gen dược Canada vì An toàn thuốc (CPNDS) năm 2014

- Về xét nghiệm gen HLA trước khi sử dụng Carbamazepine

Khuyến cáo 1.1: Xét nghiệm gen HLA-B*15:02 được khuyến cáo cho tất

cả các bệnh nhân chưa từng sử dụng Carbamazepine trước khi sử dụngCarbamazepine (mức độ A ở bệnh nhân thuộc các quần thể có tỉ lệ HLA-B*15:02 cao, hoặc quần thể không rõ tỉ lệ HLA-B*15:02, hoặc bệnh nhânkhông rõ chủng tộc; mức độ C ở các bệnh nhân thuộc các quần thể có tỉ lệHLA-B*15:02 thấp) Xét nghiệm gen HLA-A*31:01 được khuyến cáo cho tất

cả các bệnh nhân chưa từng sử dụng Carbamazepine trước khi sử dụngCarbamazepine (mức độ B ở tất cả các bệnh nhân)

Khuyến cáo 1.2: Ở các bệnh nhân đã từng sử dụng Carbamazepine từ 3tháng trở lên mà không có tác dụng không mong muốn nào, không khuyếncáo xét nghiệm gen nếu cần sử dụng lại Carbamazepine (mức độ B) Ở cácbệnh nhân từng sử dụng Carbamazepine trong thời gian ngắn hơn, cân nhắcxét nghiệm gen trước khi sử dụng lại thuốc (mức độ B)

Khuyến cáo 1.3: Ở các bệnh nhân đã từng xuất hiện phản ứng quá mẫnnghi ngờ liên quan đến sử dụng Carbamazepine, xét nghiệm gen được khuyếncáo cho mục đích chẩn đoán phân biệt và điều trị tiếp theo (mức độ B)

Khuyến cáo 1.4: Ở các bệnh nhân không còn lựa chọn điều trị thay thếnào khác, xét nghiệm gen được khuyến cáo để nâng cao cảnh giác về dị ứng ởbệnh nhân dương tính (mức độ B)

- Về xét nghiệm gen HLA-B*15:02 và HLA-A*31:01 trên các quần thểkhác nhau

Khuyến cáo 2.1: Xét nghiệm gen HLA-B*15:02 mang lại lợi ích lớn hơn

ở các quần thể có tỉ lệ mang HLA-B*15:02 cao (ví dụ: Trung Quốc, Thái, Ấn

Độ, Malay, Philippin, Indonesia) (mức độ A) Tuy nhiên xét nghiệm genHLA-B*15:02 vẫn được khuyến cáo trên tất cả các bệnh nhân bất kể chủngtộc (mức độ C)

Khuyến cáo 2.2: HLA-A*31:01 phổ biến ở đa số các quần thể đã đượcnghiên cứu Vì vậy, xét nghiệm gen này được khuyến cáo trên tất cả các quầnthể (mức độ B)

- Điều trị bệnh nhân có chỉ định dùng Carbamazepine dựa trên kết quảxét nghiệm gen HLA-B*15:02 và HLA-A*31:01

Khuyến cáo 3.1: Ở bệnh nhân dương tính với B*15:02 hoặc A*31:01, nên sử dụng thuốc khác làm lựa chọn đầu tay (mức độ A) Lưu ýđến phản ứng dị ứng chéo với các thuốc động kinh khác có cấu trúc tương tựCarbamazepine (như Oxcarbazepine, Lamotrigine, Phenyltoin, Phenobarbital,Primidone)

Khuyến cáo 3.2: Ở bệnh nhân âm tính với B*15:02 và A*31:01, có thể dùng Carbamazepine làm lựa chọn đầu tay (mức độ A) Tuynhiên không thể loại trừ nguy cơ phản ứng quá mẫn do thuốc dựa vào kết quảxét nghiệm gen