ĐÁNH GIÁ tác DỤNG của FLUCONAZOLE TRONG điều TRỊ VIÊM LOÉT GIÁC mạc DO nấm

thống kê về kết quả điều trị giữa 2 nhóm nghiên cứu với p < 0,01...37 Trong số 20 mắt không khỏi ở nhóm I, có 15 mắt được tiêm fluconazole vì sau khi điều trị bằng phác đồ cơ bản sau 10

Người hướng dẫn khoa học:

TS Phạm Ngọc Đông

ADR: Adverse drug reactions (tác dụng không mong muốn)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Giải phẫu và sinh lý giác mạc 3

1.1.1 Cấu tạo giải phẫu 3

1.1.2 Sinh lý của giác mạc 5

1.2 Bệnh viêm loét giác mạc do nấm 6

1.2.1 Tác nhân và yếu tố nguy cơ 6

1.2.2 Lâm sàng [21], [25], [29] 7

1.2.3 Cận lâm sàng 9

1.2.4 Điều trị 10

1.3 Thuốc chống nấm điều trị viêm loét giác mạc 12

1.3.1 Lịch sử nghiên cứu thuốc chống nấm [21] 12

1.3.2 Phân loại thuốc chống nấm 12

1.4 Các nghiên cứu điều trị viêm loét giác mạc do nấm bằng fluconazole trên thế giới 17

1.5 Điều trị VLGM do nấm tại Việt Nam 18

CHƯƠNG 2 21

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 21

2.2 Đối tượng nghiên cứu 21

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 21

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 21

2.3 Phương pháp nghiên cứu 21

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 21

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 21

2.3.3 Phương tiện nghiên cứu 22

2.4 Cách thức nghiên cứu 23

2.4.1 Quy trình hỏi bệnh 23

2.4.4 Phác đồ chống nấm thường quy tại khoa Kết - Giác mạc, Bệnh

viện Mắt Trung Ương 24

● Bỏ nhãn cầu: khi bệnh tiến triển nặng gây biến chứng viêm mũ nội nhãn hoặc phòi tổ chức nội nhãn 25

2.4.5 Kỹ thuật tiêm Fluconazole 2% dưới kết mạc 26

2.4.6 Quy trình nghiên cứu 26

2.4.7 Tiêu chuẩn theo dõi đánh giá hiệu quả điều trị 26

2.4.8 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của 2 nhóm 29

2.4.7 Xử lý số liệu nghiên cứu 30

2.4.8 Đạo đức nghiên cứu 30

CHƯƠNG 3 30

KẾT QUẢ 30 Qua nghiên cứu điều trị 114 mắt viêm loét giác mạc do nấm (114 bệnh nhân), chúng tôi thu được một số kết quả như sau 30

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 31

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi: 31

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới: 31

3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp: 32

3.1.4 Phân bố bệnh nhân theo địa dư: 32

3.1.5 Thời gian từ lúc mắc bệnh đến khi vào viện 33

3.1.6 Yếu tố nguy cơ gây viêm loét giác mạc do nấm 34

3.1.7 Các thuốc đã dùng trước khi đến bệnh viện Mắt Trung ương34 3.1.8 Tình trạng thị lực lúc nhập viện 35

3.1.9 Mức độ lâm sàng của bệnh nhân lúc nhập viện 36

3.1.10 Kết quả nuôi cấy nấm 36

3.2 Đánh giá tác dụng điều trị fluconazole trong điều trị VLGM do nấm 37

3.2.1 Kết quả loại trừ nấm và bảo tồn nhãn cầu: 37

thống kê về kết quả điều trị giữa 2 nhóm nghiên cứu với p < 0,01 37 Trong số 20 mắt không khỏi ở nhóm I, có 15 mắt được tiêm

fluconazole vì sau khi điều trị bằng phác đồ cơ bản sau 10 ngày, các triệu chứng lâm sàng nặng lên, bệnh nhân không đáp ứng điều trị Để đảm bảo lợi ích của bệnh nhân, bệnh nhân được dùng thêm fluconazole tiêm dưới kết mạc như phác

đồ bệnh nhân nhóm II Những mắt này được coi như điều trị thất bại ở nhóm I 37 Trong số 15 mắt ở nhóm I được dùng thêm fluconazole tiêm dưới

kết mạc, có 5 mắt được điều trị khỏi Nếu cộng thêm cả số mắt khỏi này vào kết quả điều trị của nhóm I thì tổng số mắt được điều trị khỏi của nhóm I là 42/57 mắt (73,7%) Tỷ lệ này vẫn thấp hơn tỷ lệ khỏi của nhóm II, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 (bảng 3.12) 38 3.2.2 Kết quả điều trị theo mức độ lâm sàng của bệnh 38 3.2.3 Kết quả điều trị theo một số hình thái viêm loét giác mạc: 39 3.2.4 Kết quả điều trị theo tác nhân gây bệnh: 39 Với những mắt viêm loét giác mạc khi nuôi cấy có nấm mọc thì kết

quả điều trị của 2 nhóm là không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Với những mắt khi nuôi cấy nấm không mọc nhưng soi tươi có nấm thì tỷ lệ khỏi ở nhóm I là 58,6%, ở nhóm II là 88,5% Sự khác biệt về tỷ lệ khỏi giữa 2 nhóm nghiên cứu có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 40 40

3.2.5 Tác dụng của fluconazole theo thời gian điều trị 40 3.2.6 Thời gian điều trị khỏi VLGM 41 3.2.7 Thời gian điều trị khỏi trung bình theo mức độ lâm sàng 42

p < 0,05 Đối với viêm loét giác mạc mức độ vừa và nhẹ thì thời gian điều trị trung bình ở nhóm II ngắn hơn nhóm I nhưng sự

khác biệt không có ý nghĩa thống kê 42

3.2.8 Thị lực sau điều trị: 43

3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị 43

3.3.1 Kết quả điều trị theo 2 nhóm trên và dưới 40 tuổi 44

3.3.2 Kết quả điều trị theo thời gian từ mắc bệnh đến khi vào viện: 44

3.3.3 Kết quả điều trị giữa nhóm có dùng và không dùng corticoid trước khi vào viện 45

3.4 Các di chứng, biến chứng và tác dụng phụ 46

3.4.1 Di chứng sau điều trị 46

CHƯƠNG 4 49

BÀN LUẬN 49

4.2.1 Tuổi bệnh nhân 59

4.2.2 Thời gian mắc bệnh 59

4.2.3 Dùng corticoid trước khi nhập viện 61

KẾT LUẬN 62

2 Kết luận về một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị 62

Bảng 2.1 Bảng phân loại mức độ lâm sàng 24

Bảng 2.2 Đánh giá triệu chứng lâm sàng 27

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 31

Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 32

Bảng 3.5 Thời gian từ lúc mắc bệnh đến khi vào viện 33

Bảng 3.6 Các yếu tố nguy cơ 34

Bảng 3.7 Các thuốc đã dùng trước khi đến bệnh viện Mắt Trung ương34 Bảng 3.8 Tình trạng thị lực lúc nhập viện 35

Bảng 3.9 Mức độ lâm sàng của bệnh nhân lúc nhập viện 36

Bảng 3.10 Kết quả nuôi cấy nấm 36

Bảng 3.11 Kết quả loại trừ nấm và bảo tồn nhãn cầu 37

Bảng 3.12 Kết quả loại trừ nấm và bảo tồn nhãn cầu, bao gồm cả những mắt khỏi ở nhóm I được dùng thêm fluconazole 38

Bảng 3.13 Kết quả điều trị theo mức độ lâm sàng 38

Bảng 3.14 Kết quả điều trị theo một số hình thái viêm loét giác mạc 39

Bảng 3.15 Kết quả điều trị theo theo tác nhân gây bệnh 40

Bảng 3.16 Tác dụng của fluconazole theo thời gian điều trị 41

Bảng 3.17 Thời gian điều trị khỏi bệnh 41

Bảng 3.18 Thời gian điều trị trung bình theo mức độ lâm sàng 42

Bảng 3.19 Thị lực sau điều trị 43

Bảng 3.20 Kết quả điều trị theo 2 nhóm trên và dưới 40 tuổi 44

Bảng 3.21 Kết quả điều trị theo thời gian từ mắc bệnh đến khi vào viện 44

Bảng 3.22 Kết quả điều trị giữa nhóm có dùng và không dùng corticoid trước khi vào viện 45

Bảng 3.23 Di chứng sau điều trị 46

Bảng 3.20 Biến chứng và tác dụng phụ khi tiêm fluconazole 47

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm loét giác mạc nhiễm trùng là một bệnh lý thường gặp trong nhãnkhoa Bệnh có thể do vi khuẩn, nấm, vius… gây ra Trong số các nguyên nhângây VLGM, nấm là một tác nhân gây bệnh rất thường gặp và có xu hướngtăng lên Ở các nước phát triển như : Mỹ, Tây Âu, tỷ lệ viêm loét giác mạc donấm chiếm khoảng 3% trong tổng số các nguyên nhân gây viêm loét giácmạc Tỷ lệ này cao hơn ở các nước đang phát triển như: Ấn độ, Ne-pal, Bang-la-đet ( dao động từ 20% đến 60%) [1], [2], [3] Ở Việt Nam, tại Bệnh việnMắt Trung Ương trong 10 năm (1998 - 2007) trong số 3210 bệnh nhân viêmloét giác mạc được điều trị nội trú thì viêm loét giác mạc do nấm chiếm tỷ lệcao nhất, chiếm tới 50,8% [4]

Viêm loét giác mạc do nấm có thể để lại hậu quả nghiêm trọng gây mờđục giác mạc, giảm thị lực trầm trọng, thậm chí phải bỏ mắt, ảnh hưởng đáng

kể đến cuộc sống của người bệnh

Điều trị viêm loét giác mạc do nấm rất khó khăn do số loại thuốc chốngnấm ít và nấm không đáp ứng tốt với kháng sinh như vi khuẩn Vì vậy, thờigian điều trị viêm loét giác mạc do nấm thường kéo dài Ngay cả khi được điềutrị tích cực, vẫn có một tỷ lệ nhất định các trường hợp viêm loét giác mạc donấm điều trị thất bại, phải ghép giác mạc hoặc bỏ nhãn cầu Theo nghiên cứu hồicứu 640 bệnh nhân được chẩn đoán viêm loét giác mạc do nấm tại Bênh việnMắt Trung Ương, sau điều trị nội khoa có 13% số mắt phải múc nội nhãn và lắpmắt giả, 15% được ghép giác mạc, 72% mang sẹo giác mạc [5]

Việc chọn lựa thuốc điều trị loét giác mạc do nấm rất hạn chế vì chủngloại thuốc điều trị nấm ít, số loại chế phẩm thương mại thuốc chống nấm dạngnhỏ mắt lại càng ít hơn Trên thị trường, ngoại trừ natamycine, ketoconazole

là thuốc có dạng chế phẩm nhỏ mắt, tất cả các thuốc khác đều được pha chế ởdạng dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch Natamycine tan kém trong nước,khó ngấm qua biểu mô vào trong tổ chức của nhãn cầu [6], [7] Bên cạnh đó,nguồn cung cấp thuốc không ổn định, có những thời điểm thuốc không có ởthị trường Vì vậy, để tăng khả năng điều trị nấm, nhiều tác giả đã nghiên cứu

sử dụng các thuốc chống nấm dạng tiêm tĩnh mạch như amphotericin B,fluconazole… dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc tiêm dưới kết mạc [7], [8], [9],[10] Amphotericin B có khả năng tan trong nước kém, ngấm kém vào các tổchức của mắt, có một số độc tính và gây kích thích mắt [6], [7] Ở nước ta vàmột số nước khác, amphotericin B cũng đã được sử dụng dưới dạng nhỏ mắt,tiêm nhu mô hoặc tiêm tiền phòng để điều trị viêm loét giác mạc do nấmnhưng không tiêm được thương xuyên và cũng chưa có nghiên cứu nào đềcập amphotericin B tiêm dưới kết mạc [8], [11], [12], [13]

Fluconazole là thuốc chống nấm có protein vận chuyển với trọng lượngphân tử thấp, tan nhiều trong nước vì vậy có khả năng thấm sâu vào nhãn cầu[14], [15] Thuốc có thể dùng bằng đường toàn thân để điều trị viêm loét giácmạc do nấm Tuy nhiên khi dùng bằng đường toàn thân có nhiều tác dụng phụnhất là độc tính với gan Do đó, trong nhãn khoa người ta dùng fluconazoledạng dịch truyền tĩnh mạch để pha thành dung dịch tra mắt hoặc tiêm dưới kếtmạc Kết quả nghiên cứu cho thấy, fluconazole được coi là một lựa chọn trongđiều trị viêm loét giác mạc do nấm [7], [9]

Để có thêm lựa chọn thuốc điều trị viêm loét giác mạc do nấm trong

điều kiện thực hành ở nước ta, chúng tôi thực hiện đề tài “ Đánh giá tác dụng

của fluconazole trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm” với mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị của fluconazole tiêm dưới kết mạc trong

điều trị viêm loét giác mạc do nấm.

2 Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị theo phương

pháp trên.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Giải phẫu và sinh lý giác mạc

1.1.1 Cấu tạo giải phẫu

Giác mạc chiếm 1/6 trước vỏ ngoài cùng của nhãn cầu, là mô trongsuốt, không có mạch máu và có nhiều thần kinh cảm giác Giác mạc có đườngkính dọc 9-11mm, đường kính ngang 11-12mm Ở trung tâm, giác mạc dàykhoảng 0,5mm, ở ngoại vi dày khoảng 0,7mm [16], [17], [18]

Giác mạc được cấu tạo gồm 5 lớp từ trước ra sau, bao gồm:

Biểu mô Màng bowman Nhu mô

Màng Descemet's Nội mô Giác mạc

Biểu mô giác mạc là lớp bảo vệ, ngăn không cho các vi sinh vật xâmnhập vào nhu mô giác mạc Tuy nhiên, khi biểu mô toàn vẹn, các thuốc cũngrất khó thấm qua biểu mô, nhất là các thuốc không tan trong nước.

1.1.1.3 Nhu mô

Nhu mô chiếm 90% bề dày giác mạc, cơ bản được tạo thành bởi các lásợi collagen xếp song song nhau, các giác mạc bào (keratocytes) và các chấtngoại bào Ngoài ra trong nhu mô giác mạc còn có một số bạch cầu di độnggiữa các lá collagen và các sợi thần kinh không myelin xuất phát từ thần kinh

mi (thuộc nhánh mắt của dây thần kinh số V) đi theo hình nan hoa vào lớpgiữa nhu mô ở trung tâm giác mạc, sau đó chia nhánh theo kiểu phân đôi và đilên các lớp nông giác mạc, qua màng bowman và tận cùng bằng các đầu tiếpnhận cảm giác ở giữa các tế bào biểu mô Do đó tổn thương giác mạc càngnông thì các triệu chứng chủ quan của bệnh nhân càng mạnh [16] Khi nhu

mô tổn thương sẽ để lại sẹo dày

1.1.1.4 Màng Descemet

Màng Descemet được cấu tạo bởi các sợi collagen dạng lưới MàngDescemet chỉ dày 6µm, tách khỏi nhu mô dễ dàng và có thể được tái tạo bởilớp nội mô, rất dai và có tính đàn hồi cao nên khi bị rách hai mép dễ thun lạitách rời nhau khỏi chỗ tổn thương [17] Màng Descemet tương đối bền vững,

có thể bảo vệ nhãn cầu kể cả khi giác mạc bị hoại tử gần hết nhu mô [16]

1.1.1.5 Nội mô

Nội mô gồm một hàng tế bào hình đa giác, đường kính khoảng 20 µm,dày 4- 6µm với một nhân lớn chiếm gần hết tế bào, liên kết với nhau bằngnhững liên kết chặt và liên kết dạng khe hở [16] Có sự giảm dần tế bào nội

mô theo tuổi tác: lúc sinh mật độ tế bào là 4000 tế bào/mm2, số lượng tế bàogiảm xuống còn khoảng 1400 - 2500 tế bào/mm2 ở người trưởng thành Khimật độ tế bào chỉ còn 400 - 700 tế bào/mm2 hoặc thấp hơn thì lớp tế bào nội

mô còn lại sẽ mất khả năng bù trừ và khi đó giác mạc sẽ bị ngấm nước và trởnên phù đục làm mất tính trong suốt của giác mạc [19]

1.1.2 Sinh lý của giác mạc

1.1.2.1 Chức năng sinh lý [20]

Giác mạc có 2 chức năng cơ bản:

- Chức năng quang học: vùng giác mạc nằm trên trục thị giác ở trungtâm có đường kính khoảng 4mm, tổn thương vùng này có thể làm giảm thịlực Giác mạc như một thấu kính hội tụ, công suất khoảng 40 - 44 diop

- Chức năng bảo vệ: giác mạc cùng với củng mạc tạo nên lớp vỏ bọcngoài cùng của nhãn cầu tương đối vững chắc, giữ cho nhãn cầu có hình dạng

ổn định và chống lại tác nhân có thể tổn hại cho mắt

1.1.2.2 Quá trình liền sẹo giác mạc [20].

- Quá trình liền biểu mô: khi tổn thương khu trú ở biểu mô và không cóviêm nhiễm phối hợp thì biểu mô sẽ được tái tạo hoàn toàn và rất nhanhchóng Theo Ranvie, ngay từ ngày đầu đã có tế bào mới sinh sản Từ 4 – 7ngày sau toàn bộ bình diện giác mạc đã có biểu mô thay thế, tế bào biểu môphủ kín cả bờ và đáy ổ loét

- Quá trình liền nhu mô: nếu nhu mô chỉ bị tổn thương ít, sự tái tạo chủyếu do lớp biểu mô Khi nhu mô tổn thương sâu hơn thì quá trình liền nhu môbắt đầu bằng sự tái tạo biểu mô và kết quả tế bào biểu mô phủ kín cả bờ và

đáy tổn thương Quá trình liền nhu mô liên quan đến phục hồi và trao đổichéo của các sợi collagen.

1.2 Bệnh viêm loét giác mạc do nấm

1.2.1 Tác nhân và yếu tố nguy cơ

1.2.1.1 Tác nhân gây bệnh

Viêm loét giác mạc do nấm được báo cáo lần đầu tiên bởi Leber vàonăm 1879 [21] Cho tới hiện nay có khoảng hơn 105 loài nấm gây bệnh ở mắt[22], được chia làm 4 nhóm chính:

- Nấm sợi có vách ngăn, không có sắc tố

- Nấm sợi có vách ngăn, có sắc tố

- Nấm sợi không có vách ngăn

- Nấm men

Có khoảng hơn 70 loài nấm gây bệnh trên giác mạc ở người, được phân

lập khác nhau tùy theo vùng địa lý, thường gặp là: Fusarium, Aspergillus,

Acremonium, Paecilomyces, Penicillium (nấm sợi có vách ngăn, không có sắc

tố); Curvularia, Alterlaria, Bipolaris, Excerohilum, Phialophora, Lasiodiplodia,

Cladosporium, Celletotrichum (nấm sợi có vách ngăn, có sắc tố); Rhizopus (nấm

sợi không có vách ngăn); Cadida albicans, Cadida parapsilosis, Cadida

tropicalis, Cadida krusei (nấm men) [1], [22], [23], [24]

1.2.1.2 Yếu tố nguy cơ gây viêm loét giác mạc do nấm[5], [21], [23], [25], [26], [27], [28].

- Chấn thương: làm tổn thương một phần hay toàn bộ giác mạc

+ Chấn thương nông nghiệp: là yếu tố thường gặp nhất, chủ yếu do cáctác nhân thực vật (cành cây, gai, mảnh gỗ, hạt thóc, lá lúa, cọng rơm…)

+ Chấn thương công nghiệp: các dị vật bắn vào giác mạc (phoi tiện,mảnh sắt vụn, đá….)

- Các bệnh mạn tính trên bề mặt nhãn cầu (hở mi, lông siêu, lông quặm,viêm giác mạc do herpes…), làm khô giác mạc và xước giác mạc.

- Liệt dây thần kinh số V: làm cho giác mạc mất cảm giác vì vậy giácmạc không được bảo vệ bởi phản xạ nhắm mắt

- Các yếu tố nguy cơ khác như: sử dụng kính tiếp xúc, phẫu thuật ởgiác mạc và kết mạc, suy giảm miễn dịch, sử dụng thuốc kháng sinh và cácthuốc corticoid mà không có sự kiểm soát của các bác sĩ chuyên khoa mắt,bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh nấm ở da, niêm mạc, nội tạng…

1.2.2 Lâm sàng [21], [25], [29]

Viêm loét giác mạc do nấm có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng Tuynhiên, có thể có các triệu chứng đặc trưng, giúp cho gợi ý đến chẩn đoánnguyên nhân Do đó, phần nào định hướng phương pháp điều trị trong trườnghợp chưa có cận lâm sàng

1.2.2.1 Triệu chứng cơ năng

- Dấu hiệu kích thích mắt: sợ ánh sáng, cộm, chói, chảy nước mắt, coquắp mi

- Đau nhức: đau âm ỉ tại mắt, đau có thể lan ra xung quanh hốc mắthoặc lan lên đầu

- Nhìn mờ: thị lực giảm nhiều hay ít phụ thuộc vào mức độ tổn thươngtrên giác mạc

1.2.2.2 Triệu chứng thực thể

Các dấu hiệu thường gặp:

- Kết mạc cương tụ rìa hoặc toàn bộ

- Đặc điểm của ổ loét giác mạc:

+ Vị trí: có thể ở vùng rìa, cạnh trung tâm, trung tâm hoặc toàn bộ giác mạc.+ Màu sắc: thường có màu trắng xám và giác mạc xung quanh mờ đục

do phù nề

+ Kích thước: từ những chấm nhỏ đến toàn bộ giác mạc.

+ Hình thái:

* Bờ ổ loét: thâm nhiễm như lông hoặc dạng sợi, trong nhu mô giác mạc

có những đường phân nhánh tỏa theo hình nan hoa từ bờ của ổ loét ra nhu môxung quanh được gọi là thẩm lậu dạng ngón tay hay dấu hiệu chân giả

* Bề mặt ổ loét: bề mặt gồ cao, toàn bộ hoặc phần lớn đáy ổ loét caohơn giác mạc xung quanh, không có hoại tử mềm mà thô ráp khô như mộtmiếng màng cứng, dạng vảy

* Áp xe giác mạc: ổ áp xe đặc chiếm hết bề dày nhu mô và tiến triểnvào tiền phòng

* Mảng nội mô: là mảng xuất tiết trắng, dày bám mặt sau nội mô, cóthể xuất hiện trong trường hợp viêm loét giác mạc không phải do nấm Một sốtrường hợp biểu mô đã hàn gắn hoàn toàn nhưng mảng này vẫn còn tồn tại thìnghĩ nhiều đến nấm

* Vòng thâm nhiễm: hay còn gọi là vòng miễn dịch, là vòng trắng baoquanh ổ loét, thường có một khoảng giác mạc lành ngăn cách với ổ loét, cóthể đây là đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với tác nhân gây bệnh

* Tổn thương vệ tinh: ở cạnh ổ loét và có vẻ như tách rời ổ loét

+ Phản ứng tiền phòng: biểu hiện của một phản ứng viêm nặng ở mắt,thường xuất hiện dấu hiệu Tyndall kèm theo nếp gấp ở màng Descemet

* Mủ tiền phòng: là dấu hiệu thường gặp trong viêm loét giác mạc donấm Nấm có thể xuyên qua màng Descemet vào tiền phòng ngay cả khi ổloét giác mạc nhỏ Có thể đó là mủ vô trùng do lắng đọng các tế bào viêm

Mủ có thể tái phát, tái xuất hiện nhanh sau khi rửa mủ tiền phòng

Đối với viêm loét giác mạc do nấm men thường có những đặc điểmlâm sàng khác với viêm loét giác mạc do nấm sợi Viêm loét giác mạc do nấmmen hay gặp ở những người mắc bệnh toàn thân như hội chứng Sjogren, hồng

ban đa dạng, giảm IgA, suy giảm miễn dịch qua trung gian tế bào, nhiễm HIV,bệnh nội tiết (đái tháo đường) Chấn thương hiếm khi là yếu tố khởi phát.Biểu hiện lâm sàng là ổ loét hình oval với mủ trong nhu mô có màu trắngvàng, dày, ranh giới rõ, không có bờ dạng sợi, thường có một vành đai rộngcủa viêm và phù nhu mô Viêm loét giác mạc do nấm men có hình ảnh lâmsàng giống viêm loét giác mạc do vi khuẩn Gram(+)

1.2.3 Cận lâm sàng

Trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm việc chẩn đoán sớm có ýnghĩa vô cùng quan trọng giúp cho việc điều trị đúng hướng ngay từ đầu, làmtăng hiệu quả của thuốc chống nấm, giảm hình thành sẹo đục gây giảm thịlực, rút ngắn ngày điều trị để đưa bệnh nhân sớm trở lại lao động và sinh hoạtbình thường

Có nhiều phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng như soi tươi, soi trựctiếp, nuôi cấy định danh nấm, ELISA, PCR…nhưng kỹ thuật thường được ápdụng là: soi tươi, soi trực tiếp nuôi cấy định danh nấm Nguồn bệnh phẩmđược lấy từ chất nạo ổ loét giác mạc bằng thì nạo chắp nhỏ hoặc SpatulaKimura hay đầu của kim tiêm trong da

1.2.3.1 Soi tươi, soi trực tiếp

- Soi tươi: nhỏ một giọt nước muối sinh lý lên mảnh bệnh phẩm đãđược dàn trên phiến kính và soi trực tiếp dưới kính hiển vi Với xét nghiệmnày chỉ có thể nhận biết trong bệnh phẩm có vi khuẩn hay nấm

- Soi trực tiếp:

+ Các phương pháp nhuộm thường dùng như: Gram, Giemsa, xanhmethylen, P.A.S không nhuộm được vách tế bào và vách ngăn của sợi nấmnhưng nguyên sinh chất của nấm sợi hấp thu được thuốc nhuộm này vì vậycho phép xác định loài nấm

+ Calcofluor là phương pháp nhuộm huỳnh quang có thể xác định 3 tác

nhân gây viêm loét giác mạc do nấm nhất là: Fusarium solani, Aspergillus

fumigatus và Candida albicans Thuốc nhuộm này được sử dụng để làm tăng

độ sáng của vách tế bào nấm Phương pháp này đọc kết quả nhanh sau vàiphút [30]

+ Gần đây Garcia M L và cộng sự đã nghiên cứu phương pháp nhuộmLectin để chẩn đoán viêm loét giác mạc do nấm để phát hiện 3 loại nấm trênthấy độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao từ 95%-100% [31]

1.2.3.2 Nuôi cấy

Đa số các loại nấm gây viêm loét giác mạc khi nuôi cấy thường mọctrong vòng 3 ngày Nhưng không hiếm những trường hợp phải mất 5 - 7 ngày

và có thể đến 14 ngày Vì vậy tốt nhất nên để môi trường nuôi cấy trong vòng

3 tuần Thạch Sabouraud cho thêm kháng sinh (gentamycin hoặcchloramphenicol) với 5-10% CO2 để ở nhiệt độ 250C là môi trường thích hợp

để nuôi cấy nấm [32], [33]

Để định danh loài nấm gây bệnh phải dựa vào quan sát đại thể, vi thể

và tính chất sinh lý của nấm sau khi được nuôi cấy trên môi trường

- Nấm men: giống như khuẩn lạc của vi khuẩn tạo thành khóm phẳng,mịn, sinh trưởng nhanh chóng từ 2 đến 4 ngày

- Nấm sợi: là những sợi phát triển từ tâm ra xung quanh, có lông mịnmọc trên môi trường thạch và có dạng sợi mọc trong môi trường canh thang

1.2.4.1 Điều trị nội khoa

Thuốc chống nấm có thể được sử dụng dưới dạng nhỏ mắt, tiêm dướikết mạc, tiêm tiền phòng, truyền nhỏ giọt tại mắt, dùng bằng đường toàn thânhoặc phối hợp Điều trị lý tưởng nhất là dùng thuốc dưới dạng nhỏ tại mắt,nhưng hiện nay chưa có nhiều thuốc chống nấm dưới dạng này

- Phương pháp hóa lý: trong điều kiện không có kháng sinh chống nấmđặc hiệu có thể chấm Lugol 5% trên bề mặt ổ loét hàng ngày cho đến khi hếtloét Iodua kali có tác dụng ức chế sự phát triển của nấm nên có thể sử dụngdưới dạng thuốc tra hoặc điện di dung dịch 2% [16]

- Điều trị hỗ trợ khác: dùng các thuốc như atropine 0,5%; 1% làm liệtthể mi và giãn đồng tử, thuốc tăng cường dinh dưỡng giác mạc (nước mắtnhân tạo, vitamin) sẽ góp phần làm giảm các triệu chứng, biến chứng viêmloét giác mạc do nấm, thúc đẩy quá trình liền sẹo [16]

1.2.4.2 Điều trị ngoại khoa

Nấm có thể được loại trừ bằng cách gọt giác mạc, rửa mủ tiền phòng.Trong trường hợp đã hết tác nhân gây bệnh nhưng ổ loét khó hàn gắn thì cóthể ghép màng ối, phủ kết mạc [22], [35], [36] Ghép giác mạc được chỉ định

khi bệnh tiến triển nặng, loét giác mạc rộng, thủng giác mạc Với trường hợpnặng hơn, loét gây phòi tổ chức nội nhãn hoặc viêm nội nhãn thì bỏ nhãn cầu

là biện pháp điều trị cuối cùng [11], [37]

1.3 Thuốc chống nấm điều trị viêm loét giác mạc

1.3.1 Lịch sử nghiên cứu thuốc chống nấm [21].

Trước năm 1950, không có liệu pháp điều trị đáng tin cậy cho cáctrường hợp nhiễm nấm sâu Việc điều trị cho các trường hợp nhiễm nấm bềmặt bằng các thuốc pha chế tại chỗ chỉ dựa vào kinh nghiệm

Nystatin là thuốc đầu tiên được giới thiệu vào giữa năm 1950, và vàonăm 1960, amphotericin B đã trở nên vượt trội hơn trong việc điều trị viêmloét giác mạc sâu do nấm

Năm 1970, 5-fluorocytosine được giới thiệu để điều trị nấm

Candidiasis và Cryptococcosis nhưng sau đó, thuốc này đã bị đề kháng

Từ giữa những năm 1980, một vài thuốc thuộc nhóm azole đã đươcgiới thiệu về khả năng xâm nhập và diệt nấm tốt hơn

1.3.2 Phân loại thuốc chống nấm

Các thuốc chống nấm được sử dụng nhiều nhất trong điều trị hiện nayđược chia làm 3 nhóm, bao gồm:

- Nhóm polyenes: tác dụng diệt nấm bằng cách tác động lên các sterol,

cụ thể là gắn với ergosterol trên màng tế bào, làm tăng tính thấm và dẫn đếnphá hủy màng tế bào Thuốc chống nấm nhóm polyenes thường sử dụng lànatamycin và amphotericin B Tuy nhiên hầu hết các thuốc thuộc nhóm nàykhông có khả năng tan nhiều trong nước, gây độc tế bào và gây kích thích tạimắt [6], [21]

+ Natamycin 5%: là thuốc chống nấm tra mắt được đưa vào sử dụngsau những năm 1970, thuốc có tác dụng với nhiều loại nấm Thuốc bám dínhtốt trên bề mặt ổ loét nhưng khả năng thâm nhập của thuốc giảm nhiều khi

biểu mô còn nguyên vẹn Khi sử dụng dung dịch natamycin nhỏ mắt có thểgây khô mắt và kích thích mắt, thuốc có thể gây độc cho biểu mô giác mạc vàkết mạc dẫn đến xung huyết và hoại tử biểu mô [6] Thuốc này chỉ có dạngchế phẩm dưới dạng nhũ tương để tra tại mắt.

+ Amphotericin B: : là thuốc không hấp thu qua đường tiêu hóa vì vậyphải dùng bằng đường tiêm truyền Trong điều trị viêm loét giác mạc hiệnnay, người ta thấy amphotericin B tác dụng tốt đối với nấm men Thuốc chưa

có chế phẩm thương mại tra tại mắt mà sử dụng dưới dạng dung dịch pha chế

từ thuốc tiêm, giữ trong lọ màu tối để tra tại mắt, nhỏ giọt liên tục vào mắt vớinồng độ 0,01% hoặc tẩm thuốc vào tấm collagen đặt trên giác mạc liên tụckhoảng một giờ với nồng độ 0,15 - 0,3% Các tác giả còn tiêm amphotericin

B nhu mô giác mạc hoặc tiêm tiền phòng với nồng độ 7,5 - 10 µg/0,1 ml, tiêmvào buồng dịch kính với nồng độ 1 - 5 µg/ 0,1 ml Khi sử dụng amphotericin

B tra mắt kéo dài có thể tổn thương biểu mô giác mạc dạng chấm, tiêm nộinhãn có thể gây hoại tử hoặc bong võng mạc [22]

- Nhóm pyrimidine: là thuốc có tác dụng chống nấm nhờ enzymCytosin permease, ức chế sự tổng hợp DNA và RNA của nấm [6] Thuốcnhóm này được sử dụng trước đây chỉ một loại là flucytosine Tuy nhiên,thuốc chỉ có chế phẩm dạng uống và phổ tác dụng hẹp hơn amphotericine B,

chỉ có tác dụng trên nấm Crytococcus neoformens và vài loại Candida.

- Nhóm azole: tác dụng diệt nấm thông qua cơ chế: ức chế sinh tổnghợp ergosterol bằng cách gắn với các acid béo làm gián đoạn hình thành màng

tế bào hoặc làm rối loạn chuyển hóa các lysosome gây tổn thương màng tếbào [6] Phần lớn chống nấm nhóm azole thường sử dụng là miconazole,ketoconazole, itraconazole, fluconazole, voriconazole

+ Miconazole: có tác dụng phổ rộng cả nấm sợi và nấm men.miconidazole có thể truyền bằng đường tĩnh mạch ở người lớn 200 – 1200

mg/ngày và chia làm 3 lần, mỗi liều hòa tan ít nhất trong 200 ml natri clorid0,9% hoặc glucose 5%, truyền chậm trong 30 - 60 phút (nồng độ 1mg/ml vàtốc độ 100 mg mỗi giờ) Đối với trẻ em 1 tuổi trở lên, truyền tĩnh mạch vớiliều 20 - 40 mg/kg thể trọng/ngày, mỗi lần truyền không được quá 15 mg/kgthể trọng Tác dụng phụ của thuốc khi dùng toàn thân bao gồm nổi ban, ngứa,

ớn lạnh, buồn nôn, nôn, thiếu máu Thuốc có thể được bào chế dưới dạngdung dịch nhỏ tại mắt, dung dịch tiêm dưới kết mạc 10 mg/ngày, dung dịchtiêm vào buồng dịch kính 0,25 - 0,5 mg/ngày Khi dùng tại chỗ miconidazole

có thể gây kích thích mắt và độc biểu mô giác mạc nếu sử dụng kéo dài [6].Trên thị trường chưa có chế phẩm thuốc tra tại mắt

+ Ketoconazole: là thuốc chống nấm phổ rộng, thuốc hấp thu tốt quađường tiêu hóa, liều dùng theo đường uống khoảng 200 - 400 mg/ngày, 1 lầnsau ăn Tác dụng không mong muốn khi uống bao gồm ngứa, nôn, buồn nôn,tiêu chảy, co gật, vú to ở nam giới, tăng men gan Trong nhãn khoa,ketoconazole tại chỗ dưới dạng mỡ 1 - 5% được sử dụng trong lâm sàng vớiđộc tính thấp [6] Hiện nay trên thị trường đã có dạng dung dịch tra mắt 2%(Tatoran) của Ấn Độ sản xuất

+ Itraconazole: là thuốc chống nấm phổ rộng với nhiều loại nấm đặc

biệt với chủng Aspergillus nhưng không hiệu quả với chủng Fusarium Khi

dùng bằng đường uống thì khả năng xâm nhập vào giác mạc, thủy dịch vàdịch kính kém hơn các thuốc nhóm azole khác Ở người trưởng thành liều sửdụng 200 - 400 mg/ngày, uống 1 lần sau ăn Tác dụng không mong muốn cóthể gặp là buồn nôn, nôn, tăng men gan, hạ huyết áp, da mẩn đỏ Việc điều trịtại chỗ itraconazole phải được cân nhắc và chỉ ưu tiên khi nhiễm nấm

Aspergillus [6], hiện nay thuốc chưa có dạng dung dịch nhỏ mắt

+ Voriconazole: là thuốc chống nấm mới, khả năng dung nạp cao quađường uống, có tác dụng phổ rộng cả nấm sợi và nấm men Thuốc có thể

dùng bằng đường uống với liều đầu tiên 400 mg × 2 lần/ngày, liều duy trì 200

mg × 2 lần/ngày Nếu tiêm tĩnh mạch thì liều khởi đầu 6 mg/kg × 2 lần/ngày,liều duy trì 3 mg/kg × lần/ngày Tác dụng không mong muốn là tăng men gan,hoa mắt, phát ban Mặc dù một số nghiên cứu đưa ra giả thuyết về hiệu quảcao của thuốc này nhưng chưa có nghiên cứu nào so sánh mức độ an toàn và

có thể áp dụng vào điều trị viêm loét giác mạc do nấm [6] Tuy nhiên, thịtrường Việt Nam hiện nay chưa có

+ Fluconazole: là thuốc đầu tiên của nhóm thuốc triazole tổng hợp thế

hệ mới Vào tháng 1 năm 1990, fluconazole được cấp phép sử dụng, thuốc cóphổ tác dụng hơn ketoconazole, miconazole và clotrimazole, thuốc có thểdùng qua đường tiêu hóa hoặc ngoài đường tiêu hóa

ml trong dung dịch Natriclorid 0,9%

● Dạng tiêm tại mắt (do bệnh viện Mắt Trung Ương pha): ống 2mg/ml

* Cơ chế tác dụng: ức chế men tiểu thể cytochrom p450 của nấm Hậu

quả là tích tụ 14-γ-methylsterol, ngăn chặn hình thành ergosterol từlanosterol, làm tăng tính thấm của màng tế bào, làm giảm khả năng gắn kếtvới men của màng và ngưng trệ sự phát triển tế bào nấm [21]

* Dược động học:

● Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, nồng độ của fluconazole tronghuyết tương khi dùng theo đường uống gần bằng đường tiêm tĩnh mạch Tỷ lệgắn với protein khoảng 12% và thời gian bán thải xấp xỉ 25 giờ Thuốc phân

bố rộng rải khắp cơ thể Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận, khoảng 90%liều dùng xuất hiện trong nước tiểu ở dạng nguyên thể [38] Ở bệnh nhân bìnhthường thì nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 1 - 2 giờ vànồng độ hằng định đạt được trong 5 - 10 ngày khi uống với liều 50 - 400mg/ngày Fluconazole có trong dịch não tủy và thủy dịch của mắt đạt khoảng80% lượng Fluconazole tìm thấy trong máu [39]

● Khi dùng bằng đường tiêm dưới kết mạc, nồng độ thuốc ở giác mạcđạt được tối đa khoảng 1 - 2 giờ sau khi tiêm và sau đó giảm dần với nồng độtối thiểu sau 4 giờ [12]

● Khi dùng bằng nhỏ mắt tại chỗ 20 µl fluconazole 2%, nồng độ thuốccao nhất ở giác mạc sau 5 phút (8,2±1,2 µg/g) và giảm xuống dần (0,6±0,3µg/g) sau 80 phút ở những mắt có gọt giác mạc Tại thời điểm 5 phút sau khinhỏ, nồng độ thuốc trong thủy dịch trung bình 7,8±2,2 µg/ml và đạt ở mứccao nhất 9,4±2,3 µg/ml ở 15 phút, sau đó giảm dần còn 0,9±0,4 µg/ml sau 80phút trong những mắt đã gọt giác mạc Thời gian bán thải trong trường hợpbiểu mô giác còn nguyên vẹn ở giác mạc là 22,7 phút, trong thủy dịch là 27,8phút Nồng độ ức chế tối thiểu là 24 giờ [15]

* Phổ tác dụng: Trong kinh điển fluconazole có tác dụng tốt đối với

nấm men, ít tác dụng đối với nấm sợi nhưng một số nghiên cứu cho thấy thìfluconazole có tác dụng phổ rộng với cả nấm sợi và nấm men [9], [14], [40]

* Tác dụng không mong muốn(ADR)

1.4 Các nghiên cứu điều trị viêm loét giác mạc do nấm bằng fluconazole trên thế giới

Để có thêm lựa chọn thuốc trong điều trị VLGM do nấm các tác giảtrên thế giới đã nghiên cứu tác dụng điều trị của fluconazole trong VLGM donấm và cho kết quả khả quan:

- Basak S K và cs (2005), nghiên cứu hiệu quả của amphotericin B 5 - 15µg/0,1 ml tiêm tiền phòng phối hợp với điều trị nội khoa có sẵn (tra mắtnatamycin 5%, amphotericin B 0,15% và uống fluconazole) để điều trị viêm loétgiác mạc sâu do nấm có mủ tiền phòng Kết quả sau 7 ngày 78,3% hết mủ tiềnphòng và 73,9% trường hợp ổ loét giác mạc sâu được hàn gắn hoàn toàn [11]

- Yilmaz S và cs (2005), đã nghiên cứu tiêm dưới kết mạc 1mlfluconazole 2% × 2 lần/ngày cho 13 mắt viêm loét giác mạc nặng do nấm sau

10 ngày điều trị mà không đáp ứng với với thuốc chống nấm tra mắt, tiêmtĩnh mạch fluconazole và uống itraconazole cho kết quả khỏi 8 trong số 13mắt chiếm 61,5% [7]

- Dev S và cs (2006), đã nghiên cứu tiêm dưới kết mạc 0,5mlfluconazole 2% × 1 lần/ngày bổ xung sau khi điều trị thất bại với uốngketoconazole 200mg × 2 lần /ngày, tra natamycin 5% hoặc clotrimazole 1% ×

2 lần/giờ, tra thuốc mỡ itraconazole cho 33 mắt viêm loét giác mạc nặng donấm sợi cho kết quả khỏi 18/33 mắt khỏi (54,5%) [9]

- Mahdy RA và cs (2010), khi nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị phốihợp (nhỏ tại chỗ amphotericin B 0,05%, 1 lần/2 giờ và tiêm dưới kết mạcfluconazole 2%, 1 lần/ngày trong 10 ngày và sau 10 ngày thì tiêm 2 ngày 1lần ) so với điều trị đơn thuần (nhỏ tại chỗ amphotericin B 0,05%) trên 48 mắtviêm loét giác mạc do nấm nhận thấy rằng: tỷ lệ khỏi khi điều trị phối hợp(83%) cao hơn tỷ lệ khỏi khi điều trị đơn thuần (67%) [10]

- Behrens - Baumann W và cs (1990), đã nghiên cứu điều trị viêm loétgiác mạc do nấm candida trên thỏ bằng dung dịch nhỏ mắt fluconazole 2%,sau 24 ngày thu được kết quả: 14 mắt nhỏ fluconazole kết hợp với gọt giác

mạc, tất cả 14 mắt xét nghiệm âm tính với nấm Candida [40].

- Avunduk A.M và cs (2003), khi nghiên cứu so sánh giữa fluconazole

tại chỗ và fluconazole uống để điều trị viêm loét giác mạc do nấm Aspergillus

trên thỏ sau 20 ngày cho kết luận: cả hai trường hợp khi dùng fluconazole tạichỗ và đường uống điều có hiệu quả làm giảm mức độ nghiêm trọng của viêmloét giác mạc do nấm và cần được xem xét lựa chọn phương pháp điều trị

thay thế trong điều trị viêm loét giác mạc do Aspergillus fumigatus [14].

1.5 Điều trị VLGM do nấm tại Việt Nam

Viêm loét giác mạc do nấm là một bệnh lý rất thường gặp ở nước ta.Các nhà nhãn khoa trong nước đã thực hiện nhiều nghiên cứu để điều trị bệnh

lý này

Năm 1987 - 1990, Nguyễn Duy Tân và cs, đã đề xuất phương phápphối hợp iođua kali và griseofulvine toàn thân (IKG), chấm Lugol 5% tại ổloét (nếu cần) cho 127 ca viêm loét giác mạc do nấm, có kết quả 67 ca khỏichiếm 53% [41]

Trong những năm 1983 - 1984 và 1988 - 1989, Nguyễn Duy Tân và cs,phương pháp IKG được tăng cường bằng thuốc natamycin 5% nhũ tươnghoặc mỡ cho 55 ca viêm loét giác mạc do nấm, có kết quả 38 ca khỏi chiếm69% [41]

Đoàn Cao Minh, Nguyễn Duy Tân (1992), đã nghiên cứu tác dụng củamiconazole (nhỏ tại mắt, tiêm dưới kết mạc) phối hợp với phương pháp IKGcho 285 ca nhiễm nấm giác mạc, có kết quả 137 ca khỏi chiếm 48% [42]

Đinh Thị Khánh, Trần Vân Anh (1995), đã đánh giá tác dụng của thuốcuống ketoconazole (Nizoral) và itraconazole (Sporal) trong điều trị viêm loétgiác mạc do nấm cho kết quả: trong 30 bệnh nhân được điều trị bằng Nizoral,

có 14 ca khỏi chiếm 47% Trong 15 bệnh nhân được điều trị bằng Sporal, có 6

ca khỏi chiếm 40% [43]

Gần đây nhiều tác giả đã nghiên cứu tác dụng hiệp đồng giữa các loạithuốc chống nấm, giữa đường cho tại mắt và toàn thân cho hiệu quả cao như:

Thái Lê Na (2006), nghiên cứu hiệu quả điều trị phối hợp amphotericin

B tại chỗ và itraconazole toàn thân cho 98 bệnh nhân viêm loét giác mạc, có

80 ca khỏi chiếm 81,6% Amphotericin B dạng tiêm truyền tĩnh mạch đượcpha chế thành hai dạng: dung dịch truyền nhỏ giọt tại mắt nồng độ 0,01% vàdung dịch nhỏ mắt nồng độ 0,15% để điều trị cho bệnh nhân Nếu chỉ tínhtrên những bệnh nhân viêm loét giác mạc nặng do nấm, tỷ lệ khỏi chỉ là54,8% [44]

Năm 2010, Lê Thị ngọc Lan, Phạm Thị Khánh Vân, Vũ Thị TuệKhanh, Hoàng Thị Minh Châu, nghiên cứu tiêm amphotericin B 5µg/0,1 mltiền phòng 3 ngày/lần trong điều trị viêm loét giác mạc có mủ tiền phòng donấm cho 25 ca, có 22 ca khỏi, chiếm 88% [8]

Trong vài năm trở lại đây, tại khoa Kết Giác Mạc Bệnh viện Mắt Trunguơng, các bác sỹ đã sử dụng fluconazole tiêm dưới kết mạc nhằm điều trị chocác bệnh nhân viêm loét giác mạc nặng do nấm Kết quả ban đầu cho thấythấy có fluconazole tác dụng tốt trong điều trị Việc sử dụng fluconazole mớithực hiện trên một số bệnh nhân viêm loét giác mạc do nấm và chưa có báocáo lâm sàng nào về hiệu quả và mức độ an toàn của thuốc

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Đề tài được thực hiện tại khoa Kết - Giác mạc bệnh viện Mắt Trungương từ tháng 2 năm 2013 đến tháng 10 năm 2013

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán viêm loét giác mạc do nấm, điềutrị nội trú và ngoại trú tại khoa Kết - Giác mạc, Bệnh viện Mắt Trung Ương

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Viêm loét giác mạc khi vào viện quá nặng như: loét giác mạc hoại tửrộng gây phòi tổ chức nội nhãn, loét giác mac thủng có chỉ định múc nội nhãn

- Bệnh nhân không dùng được thuốc: dị ứng thuốc chống nấm, phụ nữ

có thai, trẻ em dưới 15 tuổi, bệnh nhân đang mắc bệnh gan, thận

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Đây là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

2

2 2 2

1 1

1 )

2 / 1 ( 2

1

p p

p p

p p

Z P P

Z n

n

−

− +

− +

α : mức ý nghĩa thống kê, chọn α =0,05⇒ z(1- α/2) = 1,96

β: xác xuất của việc phạm sai lầm loại II, chọn β=0,2⇒ z(1-β) =0,84

p1: tỷ lệ điều trị thành công ở nhóm chứng Lấy p2= 0,7 [5] Do tỷ lệthành công ở các nghiên cứu trước đó là rất khác nhau nên chúng tôi khảo sát

20 bệnh nhân được điều trị trong thời điểm từ tháng 12 năm 2012 đến tháng 2năm 2013 Tỷ lệ khỏi là 14/20 bệnh nhân (6 bệnh nhân phải ghép điều trịhoặc múc nội nhãn)

p2: tỷ lệ điều trị thành công ở nhóm can thiệp Lấy p1= 0,91 [10]

Cỡ mẫu tính được: n1= n2 = 55 (mắt) Nghiên cứu của chúng tôi ướctính thực hiện trên 110 bệnh nhân (mỗi nhóm ít nhất 55 mắt)

2.3.3 Phương tiện nghiên cứu

- Bảng đo thị lực Snellen

- Sinh hiển vi khám mắt có gắn máy chụp ảnh

- Giấy tẩm Fluorescein để nhuộm giác mạc

- Thuốc tê Dicain 1%

- Thìa nạo chắp nhỏ để nạo ổ loét

- Thuốc Betadin 5%

- Thuốc chống nấm: Fluconazole dạng dịch truyền 2%, Amphotericin Bthuốc bột dạng tiêm truyền tĩnh mạch 50 mg, Natamycin 5% dạng nhũ tương,Itraconazole thuốc viên để uống hàm lượng 100 mg

- Bơm tiêm 1ml

- Thuốc tra mắt: chống viêm (Indocolyre 0,1%), thuốc dãn đồng tử(Atropin 1%), thuốc tăng cường dinh dưỡng tái tạo biểu mô (CB2, Vitamin A,Sanlein 0,1%) và một số thuốc khác

- Hồ sơ bệnh án theo dõi bệnh nhân, mẫu bệnh án nghiên cứu, sổ nghichép theo dõi bệnh nhân.

2.4 Cách thức nghiên cứu

Các thông tin được điền vào các mục của phiếu nghiên cứu

2.4.1 Quy trình hỏi bệnh

- Họ và tên, tuổi, giới, nghề nghiệp, địa chỉ, lý do đến khám

- Yếu tố nguy cơ: Chấn thương, các bệnh mạn tính trên bề mặt nhãn

cầu (hở mi, lông siêu, lông quặm, viêm giác mạc do Herpes…), liệt dây thần

kinh số V, sử dụng kính tiếp xúc, phẩu thuật can thiệp vào giác mạc và kếtmạc, suy giảm miễn dịch, bệnh nhân tự đánh mộng, đánh màng, sử dụngthuốc kháng sinh tại chỗ và các thuốc corticoid tại chỗ hoặc toàn thân, tiền sửbệnh nấm (da, niêm mạc, nội tạng)

- Triệu chứng cơ năng: sợ ánh sáng, cộm, chói, chảy nước mắt, đaunhức, nhìn mờ

- Quá trình điều trị trước khi nhập viện, diễn biến các triệu chứng

2.4.2 Quy trình khám bệnh

- Thị lực lúc vào viện

- Khám mắt:

+ Mi mắt: sưng, phù

+ Kết mạc: cương tụ ngoại vi, cương tụ rìa, cương tụ toàn bộ

+ Giác mạc: phù, loét (vị trí, hình dạng, khích thước, độ sâu, bờ đáy,tính chất hoại tử), thẩm lậu quanh ổ loét (thẩm lậu vệ tinh), vòng thâm nhiễm,tân mạch quanh ổ loét

+ Tiền phòng: phản ứng viêm tiền phòng (nếp gấp màng Descemet, tủasau giác mạc, dấu hiệu Tyndall, mủ tiền phòng)

+ Đồng tử: đường kính (co, giãn), xuất tiết diện đồng tử

+ Thể thủy tinh và bán phần sau

2.4.3 Cách phân nhóm bệnh nhân theo mức độ

- Tất cả bệnh nhân chẩn đoán loét giác mạc do nấm chúng tôi xếp thành

Độ sâu ổ loét hoặc ổ thâm nhiễm

Mức độ thâm nhiễm

Nhẹ < 3mm < 1/3 bề dày giác

mạc

Còn nhìn chi tiết mống mắt, diện đồng tử

Vừa 3 – 6mm 1/3 – 2/3 bề dày

giác mạc

Nhìn không rõ các chi tiết mống mắt, diện đồng tửNặng > 6mm > 2/3 bề dày giác

+ Nếu có thẩm lậu sâu ở nhu mô, bệnh nhân có thể được tiêm thêmAmphotret 5µg/0,1ml vào nhu mô hoặc tiêm tiền phòng Việc quyết định tiêm

do bác sỹ điều trị quyết định, khi thấy tổn thương sâu ở nhu mô giác mạc

+ Tra Natamycin 5% × 4 lần/ngày cho đến khi ổ loét biểu mô hóa hoàntoàn, không còn thẩm lậu thì ngưng.

+ Uống Itraconazole 100 mg × 2 viên/ngày (uống một lần sau ăn), khiuống được 21 ngày chúng tôi cho bệnh nhân làm xét nghiệm chức năng gan.Nếu chức năng gan chưa biến đổi và bệnh còn tiến triển nặng thì bệnh nhântiếp tục dùng thuốc cho đến khi bệnh ổn định hoặc có thể uống đến 30 - 40ngày và theo dõi chức năng gan

+ Các thuốc tại chỗ và toàn thân khác: Giãn đồng tử, kháng sinh phòngbội nhiễm, thuốc chống viêm không steroid, dinh dưỡng giác mạc (khi ổ loét

có dấu hiệu thoái lui và biểu mô bắt đầu hàn gắn), giảm phù, vitamin B2, C

+ Điều trị ngoại khoa phối hợp:

● Giọt giác mạc: khi ổ loét có đáy khô, gồ cao, thẩm lậu dính chặt vàophía dưới, không thể nạo ổ loét bằng kim trên sinh hiển vi để ổ loét bằng hoặcthấp hơn giác mạc xung quanh

● Ghép màng ối: khi xét nghiệm không còn nấm ở đáy ổ loét, nhưng ổloét khó hàn gắn

● Rửa mủ tiền phòng: khi mũ tiền phòng đặc, khó tiêu và mủ dạng sợilan theo góc tiền phòng, mủ mặt sau giác mạc dưới ổ loét

● Ghép giác mạc xuyên: khi điều trị nội khoa không có kết quả, loétthủng hoặc dọa thủng

● Bỏ nhãn cầu: khi bệnh tiến triển nặng gây biến chứng viêm mũ nộinhãn hoặc phòi tổ chức nội nhãn

2.4.5 Kỹ thuật tiêm Fluconazole 2% dưới kết mạc

+ Tra thuốc tê Dicain 1% vào mắt bị nhiễm nấm để gây tê bề mặt

+ Tra Betadin 5% vào mắt để sát trùng bề mặt nhãn cầu

+ Dùng bơm tiêm 1 ml lấy 1 ml dung dịch Fluconazole 2% được chia

lẻ từ dung dịch truyền tĩnh mạch

+ Tiêm thuốc dưới kết mạc nhãn cầu (dùng bằng đường truyền tĩnhmạch)

+ Tra thuốc Betadin 5%

- Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với điều trị:

+ Triệu chứng cơ năng giảm

+ Triệu chứng thực thể giảm (thẩm lậu giảm bớt, diện loét thu gọn)

2.4.6 Quy trình nghiên cứu

Bệnh nhân vào viện được khám và phân loại mức độ lâm sàng và tất cảbệnh nhân ở các mức độ nhẹ, vừa và nặng đều được đánh số thứ tự từ 1 trở đi

- Với bệnh nhân đánh số lẻ xếp vào nhóm I

- Với bệnh nhân đánh số chẵn xếp vào nhóm II

Cả hai nhóm được điều trị theo phác đồ thường quy bởi các bác sĩ lâmsàng Đối với nhóm II chúng tôi cho tiêm dưới kết mạc 1 ml Fluconazole2%/ngày Đối với nhóm I nếu sau 10 ngày triệu chứng cơ năng không thay đổi

và triệu chứng thực thể không giảm hoạt tăng nên (thẩm lậu nhiều hơn, ổ loétrộng hơn) thì chúng tôi cho chỉ định tiêm dưới kết mạc 1 ml Fluconazole 2%sau đó theo dõi đáp ứng điều trị của 2 nhóm

2.4.7 Tiêu chuẩn theo dõi đánh giá hiệu quả điều trị

2.4.7.1 Theo dõi điều trị

Bệnh nhân được khám hàng ngày, ghi nhận và đánh giá kết quả điều trị

2 nhóm sau 3 ngày, 1 tuần, 2 tuần, 1 tháng, lúc ra viện, sau ra viện 1 tuần, 1tháng về các khía cạnh sau đây:

- Triệu chứng cơ năng: sự thay đổi các triệu chứng cơ năng: chói nhức,chảy nước mắt, kích thích mắt

- Dấu hiệu thực thể:

o Mức độ cương tụ kết mạc

o Đường kính diện loét, diện thẩm lậu

o Độ sâu của ổ loét, ổ thẩm lậu

o Phản ứng viêm ở tiền phòng: xuất tiết tiền phòng, mức độ mủ tiền phòng

2.4.7.2 Đánh giá hiệu quả điều trị

- Các chỉ số đánh giá hiệu quả Fluconazole

+ Đánh giá kết quả điều trị dựa vào sự biến đổi triệu chứng lâm sàngtheo thời gian

Mỗi triệu chứng chúng tôi phân chia làm 4 mức độ để lượng giá [44]

Bảng 2.2 Đánh giá triệu chứng lâm sàng

Điểm Triệu chứng

Các triệu chứng

kích thích

Tăng lên hoặckhông thay đổi Giảm ít Giảm rõ Không

Đáy ổ loét Bẩn hơn hoặc

không thay đổi

Chất hoại

tử giảm

Chất hoại tửgiảm rõ Sạch

Mức độ thu gọn

ổ loét rộng rahoặc giữ nguyênkích thước

Biểu môhóa < 1/2 ổloét

Biểu mô hóa

> 1/2 ổ loét

Biểu môhóa hoàntoàn

Thẩm lậu Tăng lên hoặc

không thay đổi

Giảm < 1/2chiều dày

Giảm > 1/2chiều dày

Hết thẩmlậu

Đánh giá kết quả của từng bệnh nhân tại các thời điểm 3 ngày, 1 tuần, 2tuần, 1 tháng theo 4 mức độ dựa vào số điểm của mỗi bệnh nhân theo bảngphân loại Trong đó:

0 điểm : Rất tốt.

1 – 4 điểm : Tốt

5 – 8 điểm : Trung bình

9 – 12 điểm : Xấu

Tính điểm trung bình của mỗi thời điểm dựa vào tổng số điểm và tổng

số bệnh nhân ở mỗi thời điểm là cơ sở để theo dõi quá trình tác dụng củathuốc trong việc giải quyết các triệu chứng lâm sàng

- Các tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị

+ Kết quả loại trừ nấm, bảo tồn nhãn cầu của 2 nhóm

Đánh giá dựa vào kết quả điều trị tại thời điểm bệnh nhân ra viện đốivới bệnh nhân khỏi và thời điểm bệnh nhân phải chuyển phát đồ điều trị

Kết quả điều trị được chia thành 2 mức độ:

* Khỏi: Khi nấm được loại trừ hoàn toàn và ổ loét biểu mô hóa hoàntoàn, hết các triệu chứng cơ năng, hết thẩm lậu sâu trong nhu mô, hết mủ tiềnphòng

* Không khỏi: Khi nấm không loại trừ được, ổ loét không thay đổihoặc tiến triển nặng hơn (thẩm lậu thâm nhập rộng và sâu vào nhu mô, có thểthủng giác mạc, viêm mủ nội nhãn) làm bệnh nhân phải thay đổi phác đồ điềutrị như : tiêm thêm Fluconazole đói với nhóm I, ghép giác mạc, bỏ nhãn cầuhoặc bệnh nhân xin về

+ Khả năng loại trừ nấm trong viêm loét giác mạc

+ Thời gian điều trị của 2 nhóm: thời gian điều trị được tính từ lúcbệnh nhân điều trị đến lúc bệnh nhân khỏi

+ Số ngày điều trị Fluconazole kể từ khi bệnh nhân vào viện điều trịcho đến khi mắt đó coi là khỏi

+ Thời gian trung bình dùng Fluconazole

+ Tác dụng của fluconazole với từng hình thái viêm loét giác mạc

+ Kết quả bảo tồn và cải thiện thị lực của 2 nhóm

Thị lực được đánh giá như : tăng thị lực, bảo tồn thị lưc, giảm thị lựclúc bệnh nhân khỏi so với khoảng thị lực lúc vào viện theo bảng thị lựcSnellen dựa vào các mức độ sau:

+ Di chứng sau khi điều trị

1 Sẹo mỏng còn quan sát được phía sau

2 Sẹo dày không còn quan sát được phía sau

- Các nhóm tuổi khác nhau

- Thời gian từ khi khởi bệnh đến khi vào viện khởi bệnh

- Nhóm có dùng hoặc không dùng corticoid trước khi vào viện

2.4.7 Xử lý số liệu nghiên cứu

- Xử lý và phân tích số liệu bằng chương trình SPSS

- Kết quả được thể hiện dưới dạng tỷ lệ %, các số trung bình, kết quả sosánh sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

2.4.8 Đạo đức nghiên cứu

- Nghiên cứu này đã được hội đồng khoa học kỹ thuật của Bệnh viện mắtTrung Ương và Trường Đại Học Y Hà Nội chấp nhận, được tiến hành trong khám

và điều trị bệnh nhân, việc điều trị chỉ có mục đích khoa học và cho sức khoẻ củabệnh nhân ngoài ra không có mục đích gì khác

- Bệnh nhân và gia đình bệnh nhân sẽ được:

+ Giải thích rõ mục đích của nghiên cứu với bệnh nhân

+ Nghiên cứu chỉ được tiến hành trên các bệnh nhân tự nguyện và bệnhnhân có thể rút ra khỏi nghiên cứu

+ Sẵn sàng tư vấn cho bệnh nhân khi bệnh nhân có yêu cầu

+ Thông tin kết quả lại cho bệnh nhân trong trong quá trình nghiên cứu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ

Qua nghiên cứu điều trị 114 mắt viêm loét giác mạc do nấm (114 bệnh nhân), chúng tôi thu được một số kết quả như sau.