NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và đáp ỨNG điều TRỊ của VIÊM THẬN ở TRẺ bị LUPUS BAN đỏ hệ THỐNG tại KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Đặc trưng của bệnh làviêm các mạch máu, mô liên kết nhiều cơ quan trong cơ thể với sự hiện diệncác kháng thể kháng nhân KTKN đặc biệt kháng thể kháng chuỗi kép Anti-dsDNA.. Cơ chế bệnh s

KHOA Y DƯỢC

BÁO CÁO TỔNG KẾT KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NCKH CẤP CƠ SỞ

Tên đề tài :

“NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ CỦA VIÊM THẬN Ở TRẺ BỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

TẠI KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI”

MÃ SỐ: CS.17.07

CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI Ths.Bs Phạm Văn Đếm

Hà Nội - 2019

KHOA Y DƯỢC

BÁO CÁO TỔNG KẾT KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NCKH CẤP CƠ SỞ

Tên đề tài :

“NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ CỦA VIÊM THẬN Ở TRẺ BỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

TẠI KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI”

MÃ SỐ: CS.17.07

CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI Ths.Bs Phạm Văn Đếm

Hà Nội - 2019

viêm thận ở trẻ mắc lupus ban đỏ hệ thống tại khoa Nhi, bệnh viện Bạch Mai”.

2 Mã số: CS.17.07

3 Chủ nhiệm đề tài: Ths.Bs Phạm Văn Đếm

4 Thời gian thực hiện đề tài: 12 tháng

5 Quyết định phê duyệt: Số 333/QĐ-KYD

6 Danh sách những người tham gia thực hiện đề tài:

Stt Họ tên theo đăng ký Họ tên theo thực tế thực hiện Vaitrò

1 Phạm Văn Đếm Phạm Văn Đếm Chủ nhiệm đề tài

2 Phạm Trung Kiên Đỗ Hoàng Hải Thành viên

3 Nguyễn Thành Nam Nguyễn Thành Nam Thành viên

7 Mục tiêu nghiên cứu:

- Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của của trẻ mắc viêm thận do lupusban đỏ hệ thống tại Khoa Nhi từ Tháng 06 năm2017 đến tháng 6 năm 2018

- Đánh giá kết quả điều trị của bệnh nhân của trẻ mắc Lupus ban đỏ hệ thống cótổn thương thận tại Khoa Nhi, bệnh viện Bạch Mai từ tháng 06/2017 đến tháng06/2018

8 Sản phẩm của đề tài

Bài báo đăng trên tạp chí khoa học chuyên ngành 01 bài 02 bài

Cung cấp số liệu phục vụ học tập và giảng dạy 01 bộ 01 bộ

Sản phẩm đào tạo đại học 0 sinh viên 01 bác sĩ đa khoa

9 Báo cáo tình hình sử dụng kinh phí của đề tài: Thực hiện đúng theo kế hoạch

CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI (Ký và ghi rõ họ tên)

2.1 Lịch sử nghiên cứu lupus ban đỏ hệ thống 2

2.2 Cơ chế bệnh sinh của lupus ban đỏ hệ thống 3

2.2.1 Vai trò yếu tố gen 3

2.2.2 Vai trò của yếu tố môi trường 4

2.2.3 Yếu tố hormon 5

2.2.4 Rối loạn miễn dịch học trong lupus 5

2.3 Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm trong tổn thương thận do SLE 9

2.4 Các biểu hiện ngoài thận 14

2.5 Điều trị tổn thương thận lupus 16

2.5.1 Mục tiêu điều trị của liệu pháp ức chế miễn dịch 16

2.5.2 Corticosteroid trong điều trị tấn công 17

2.5.3 Các thuốc ức chế miễn dịch 17

3 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

3.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 19

3.2 Đối tượng nghiên cứu 19

3.3 Phương pháp nghiên cứu 19

3.3.1 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 19

3.3.2 Sơ đồ nghiên cứu 20

3.4 Cách tiến hành nghiên cứu 20

3.5 Các chỉ số nghiên cứu 20

3.4 Đạo đức nghiên cứu 22

3.5 Xử lý số liệu 22

4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23

4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 23

4.2 Đánh giá đáp ứng điều trị 25

5 BÀN LUẬN 27

5.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 27

5.2 Đánh giá đáp ứng điều trị 29

6 KẾT LUẬN 31

6.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng 31

7 MỘT SỐ KIẾN NGHỊ VÀ ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 31

8 TÀI LIỆU THAM KHẢO 32

III PHỤ LỤC

1 Minh chứng sản phẩm: Danh mục các bài báo liên quan đến đề tài.

2 Quyết định phê duyệt đề tài và chủ nhiệm đề tài cấp cơ sở

1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị của viêm thận do Lupusban đỏ ở trẻ em, năm 2018, Chuyên san Khoa học Y Dược, Tạp chí Khoa họcĐHQGHN, tập 34 số 1, 96-102.

ACR American College of Rheumatology

Hội thấp khớp học Hoa KỳANA Antinuclear Antibody

Kháng thể kháng nhânAnti-ds DNA Anti-double stranded DNA

Kháng thể kháng chuỗi képCsA Cyclosporin A

ESRD End Stage Renal Disease

Bệnh thận giai đoạn cuốiHCTH Hội chứng thận hư

HLA Human Leukocytes Antigen

Kháng nguyên bạch cầu người

IL Interleukin

INF() Interferon-anpha

KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes

Nâng cao kết quả điều trị bênh thận toàn cầuMMF Mycophenolate mofetil

SLE Systemic Lupus Erythematosus

Lupus ban đỏ hệ thống

UVB Ultraviolet light B

Tia cực tím BVMNT Viêm màng ngoài tim

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE: Systemic Lupus Erythematosus) là bệnhcủa hệ thống, tự miễn, mạn tính và có tính chất từng đợt Đặc trưng của bệnh làviêm các mạch máu, mô liên kết nhiều cơ quan trong cơ thể với sự hiện diệncác kháng thể kháng nhân (KTKN) đặc biệt kháng thể kháng chuỗi kép (Anti-dsDNA) Biểu hiện lâm sàng rất phong phú, tự nhiên, khó tiên đoán, gây tổnthương nhiều cơ quan khác nhau nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời

dễ gây tử vong [1] Tỷ lệ mới mắc bệnh lupus ở trẻ em ước tính vào khoảng0,3-0,9/100.000 trẻ, tỷ lệ hiện mắc vào khoảng 3,3-8,8/100.000 trẻ Các nghiêncứu thấy 60% bệnh nhân mắc lupus ban đỏ hệ thống khởi phát trong độ tuổi từ

16 và 55 tuổi, khoảng 20% bệnh nhân SLE khởi phát ở trẻ em [1] Theo Linda

và cộng sự tại Mỹ trong 4 năm từ 2000-2004 đã thống kê được 2.959 trẻ từ 3đến 18 tuổi mắc SLE/30.420.597 trẻ em, tỷ lệ hiện mắc vào khoảng 9,73trẻ/100.000 trẻ sống SLE ở trẻ em có tỷ lệ tổn thương thận cao hơn người lớn(50-70%), đặc biệt sau 2 năm khởi phát bệnh, tỷ lệ tổn thương thận có thể lên90% [2] Mặt khác tổn thương thận do SLE trên trẻ em có tỷ lệ tử vong cao hơnngười lớn Trước những năm 50 tỷ lệ sống trên 5 năm của bệnh nhân lupus gầnnhư là 0% Từ năm 1955, khi steroid bắt đầu được sử dụng ngày càng rộng rãi,tiếp theo là các thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporin, Mycophenolat Mofetil,cyclophosphamide, chlorambucin…diễn biến và tiên lượng của bệnh đã thayđổi rất nhiều, tỷ lệ sống sót trên 5 năm là trên 85% và tỷ lệ tử vong là dưới 10%[3]

Ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về SLE tuy nhiên chưa có nghiêncứu nào về những đặc điểm SLE ở trẻ em một cách hệ thống về những vấn đềliên quan trong chẩn đoán và điều trị điều trị lupus ban đỏ ở trẻ em cũng nhưđáp ứng điều trị ở trẻ mắc SLE có gì khác biệt Do vậy chúng tôi tiến hànhnghiên cứu đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị ở trẻlupus ban đỏ tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai năm 2017-2018”

2 TỔNG QUAN VỀ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

2.1 Lịch sử nghiên cứu lupus ban đỏ hệ thống

Thuật ngữ “lupus” (tiếng La tinh nghĩa là “sói”) lần đầu tiên được sửdụng từ thời Trung Cổ để mô tả các tổn thương ăn mòn da giống như vết cắncủa chó sói Năm 1846, bác sĩ Ferinand von Hebra (1816-1880) ở Vienna, Áođưa ra thuật ngữ ban cánh bướm, lupus ban đỏ và công bố các hình ảnh minhhọa đầu tiên trong cuốn sách Atlas các bệnh về da Tính chất bệnh hệ thống vớicác tổn thương đa phủ tạng của lupus lần đầu tiên được tác giả Moriz Kaposi(1837-1902) mô tả trên người bệnh Tiếp sau đó, Osler ở Baltimore vàJadassolhn ở Vienne cũng đưa ra các báo cáo bệnh có tính chất tương tự nhauvới các biểu hiện ở nhiều cơ quan khác nhau Đến năm 1935, Baehr đã đưa rabáo cáo những về những thay đổi trên cầu thận ở bệnh nhân bị lupus Hiện nay

đa số các tác giả đều thống nhất sử dụng thuật ngữ lupus ban đỏ hệ thống, lupusban đỏ hệ thống ở trẻ em và viêm thận do lupus trong các báo cáo nghiên cứu

và trong y văn để mô tả bệnh [4] Tỉ lệ SLE trong dân số khoảng 40 đến 150trường hợp/100.000 dân Do sự tiến bộ trong chuẩn đoán và khả năng phát hiệnbệnh trong giai đoạn sớm nên tỉ lệ bệnh nhân SLE tăng khoảng gấp 3 lần trongvòng 40 năm qua Tỉ lệ ước tính ở Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Âu và châu Á daođộng từ 24 (Newzeland) đến 254 (Bắc Ailen) trường hợp/100.000 dân/năm TạiHoa Kỳ, dữ liệu từ hai bang có đông dân cư đô thị và dân tộc thiểu số, sự lưuhành là 104-170 trên 100.000 phụ nữ, với tỷ lệ hiện mắc ở phụ nữ Mỹ gốc Phicao hơn 2,5 - 3 lần ở phụ nữ da trắng [5] Các loại lupus khác cũng được xácđịnh trong đó có lupus da bán cấp và lupus ở trẻ sơ sinh đã được xác định là cóliên quan đến kháng thể kháng Ro và gen HLA-DR3 [9] Theo Linda và cộng

sự tại Mỹ trong 4 năm từ 2000-2004 đã thống kê được 2.959 trẻ từ 3 đến 18 tuổimắc SLE trong tổng số 30.420.597 trẻ em được khảo sát, tỷ lệ hiện mắc vàokhoảng 9,73 trẻ/100.000 trẻ sống Bệnh thường gặp ở nữ nhiều hơn nam, điềunày gợi ý rằng có sự liên quan của yếu tố hormon ảnh hưởng đến cơ chế bệnhsinh của bệnh Những yếu tố môi trường, tia cực tím (ultraviolet - UV) hoặcmột số thuốc có thể là yếu tố kích thích khởi phát những đợt cấp tiến triển củabệnh [3]

Tuổi khởi phát: 65% bệnh nhân SLE có khởi phát bệnh trong độ tuổi từ

16 đến 55 tuổi Trong số các trường hợp còn lại, 20 % biểu hiện bệnh trước tuổi

16, và 15 % bệnh nhân khởi phát bệnh sau tuổi 55 Các nghiên cứu SLE trên trẻ

em đều cho thấy tuổi mắc trung bình của trẻ đều > 10 tuổi [1],[3],[4]

2.2 Cơ chế bệnh sinh của lupus ban đỏ hệ thống

Nguyên nhân gây bệnh của lupus ban đỏ hệ thống cũng như biểu hiệntổn thương mô bệnh học (trên sinh thiết thận) là do nhiều yếu tố và liên quanđến vai trò của gen, hormon sinh dục và yếu tố môi trường [3],[4]

2.2.1 Vai trò yếu tố gen

Có nhiều bằng chứng về mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen có vai tròquan trọng trong cơ chế bệnh sinh của lupus Tỉ lệ bệnh lupus giữa các chủngtộc người khác nhau có ý nghĩa do tính nhạy cảm của các bệnh nhân khác nhau.Người vùng Địa trung hải có nguy cơ mắc bệnh lupus cao gấp 3-6 lần so vớingười da trắng [14] Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh đôi cho thấy tỉ lệ trẻ cùngmắc bệnh lupus (34%) ở những đứa trẻ sinh đôi cùng trứng khi so sánh với trẻsinh đôi khác trứng (3%) và tỉ lệ đồng dương tính kháng thể ANA ở trẻ sinh đôicùng trứng cũng rất cao, khoảng 90% [15] Nguy cơ mắc bệnh cao gấp 15-20lần ở những người có chị hoặc em ruột bị mắc bệnh lupus so với người bìnhthường trong cộng đồng [16] Bên cạnh đó, nhiều báo cáo dịch tễ chứng minhvai trò của gen trong cơ chế sinh bệnh của lupus Một tỉ lệ nhỏ số bệnh nhân(5%) có liên quan đến thiếu hụt một vài gen (yếu tố đơn gen), còn hầu hết bệnhnhân lupus như là hậu quả của sự tương tác đa gen gây nên Người ta đã xácđịnh được những vị trí trên nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh sinh lupus ban

đỏ hệ thống như 1q23-24, 1q41-42,2q37, 4p15-16, 6p11-22, 16q12-13 và 17p13[6] Vai trò của HLA (human leukocytes antigen) trong cơ chế bệnh sinh củalupus đã được nghiên cứu và chứng minh hơn 30 năm trước DR-B1 alen DR2

và DR3 chỉ la mối liên quan chặt chẽ với bệnh lupus ở chủng tộc người da trắng

và nếu người mang 2 alen trên có nguy cơ mắc bệnh lupus cao gấp 3 lần vớinhóm chứng Các gen DR 2 và DR3 cũng liên quan đến sự hiện diện của một số

tự kháng thể như: kháng thể kháng Sm (anti-Sm), anti-Ro, anti-La và kháng thểchuỗi kép (ds DNA) Tuy nhiên, các gen này lại không có mối liên quan bệnh

sinh và mang tính hệ quả thật sự thuyết phục ở bệnh nhân thuộc chủng tộc kháckhông phải người da trắng) Giải thích cho hậu quả này là do sự mất cân bằngtrong quá trình gắn kết giữa các vùng của nhiễm sắc thể Ngoài ra, một số giảthuyết đề cập mối liên quan của một vài gen MHC III như TNFa, gen TAP vàHSP70 có thể gây ra tình trạng rối loạn gắn kết với các gen khác của HLA hoặc

có thể lấn át một vài gen [4],[6],[7]

Hệ thống bổ thể có vai trò quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợpmiễn dịch và các tế bào chết theo chương trình Sự thiếu hụt mang tính ditruyền của các thành phần bổ thể trong con đường cổ điển (C1q, C2, C4) có thểgây ra SLE Các kháng thể tự miễn lưu hành trong bệnh SLE đã được xác địnhbao gồm ANA, ds DNA, kháng thể RNP, kháng thể kháng phospholipid, khángthể kháng Clq Fcγ gắn với cổng Fc của IgG có thể hoạt hóa (FcgRI, IIa, IIIa,IIIb, và IV) hoặc ức chế (FcgRIIb) cũng liên quan đến yếu tố di truyền [6]

2.2.2 Vai trò của yếu tố môi trường

Mặc dù yếu tố gen và hormon là những yếu tố cơ địa làm tăng nhạy cảm

và gia tăng nguy cơ gây ra SLE, nhưng những biểu hiện ban đầu của bệnh có lẽ

là hậu quả kích thích của các yếu tố môi trường và các yếu tố ngoại sinh

 Bảng 2.1: Các yếu tố môi trường có liên quan đến bệnh sinh của SLE [4]

Các yếu tố hóa lý

Các amin thơmThuốc: hydralazin, procainamid, chlorpromazin

Isoniazid, penicillamineThuốc lá

Thuốc nhuộm tócTia cực tím

Chế độ ăn

Chế độ ăn chất béo no (mỡ động vật)L-canavanin (mầm các củ)

Các yếu tố nhiễm khuẩn

DNA vi khuẩnNội độc tốVirusNgười ta đã gây tổn thương lupus trên da thực nghiệm bằng cách chiếuliên tục liều cao tia cực tím bước sóng B (UVB-Ultraviolet Light B) lên cùngmột vị trí Tia UV, đặc biệt là UVB liều cao làm gia tăng bệnh SLE thông quamột số cơ chế: làm thay đổi DNA tại chỗ và thay đổi các kháng nguyên nhânkhác thông qua quá trình chết theo chương trình (Apoptosis), giải phónginterferon-anpha (INFa) từ các tế bào tua gai (Dendritic cells) [4] Một số thuốcnhư: hydralazin, procainamid có thể gây ra bệnh lupus do thuốc Hút thuốc láthành phần có chứa procainamid, một số loại thức ăn có mầm chứa L-cavananin

có thể gây ra bệnh cảnh gống lupus (Lupus-like) Vai trò gây bệnh của virus vẫncòn chưa rõ ràng nhưng những đợt cấp của bệnh thường có liên quan với tìnhtrạng nhiễm virus trước đó và ở những bệnh nhân SLE có tỉ lệ mắc Epstein-Barr virus cao hơn hẳn nhóm chứng không phải lupus [3],[4]

2.2.3 Yếu tố hormon

SLE xuất hiện chủ yếu ở nữ với tị lệ nữ: nam = 9:1 và tình trạng này liênquan đến sự khác biệt về hormon giữa nam và nữ Hơn nữa, bệnh hiếm khi khởiphát trước tuổi dậy thì và sau tuổi mãn kinh và bệnh nhân hội chứngKlinefelter’s, đặc trưng bởi tình trạng cường nội tiết tố nữ và giảm nội tiết tốnam vì vậy có nguy cơ cao mắc SLE Các nghiên cứu dịch tễ học cũng cho thấymôi liên quan giữa việc sử dụng estrogen ngoại sinh với việc gia tăng bệnhlupus Trên thực nghiệm gây bệnh lupus cho chuột người ta thấy rằng estrogenlàm tăng sản xuất các tự kháng thể Một số nghiên cứu tương tự cũng chỉ rahiệu quả bảo vệ của testosteron trong bệnh lupus [6] Prolactin và một sốhormon nghi ngờ khác cũng được thấy làm tăng nguy cơ gây bệnh lupus ở cảnam và nữ Bệnh nhân không phải SLE nhưng có tình trạng tăng prolactin trong

máu dẫn đến ANA dương tính và làm thay đổi tính đáp ứng IL-2, tất cả nhữngrối loạn này trở về bình thường khi tình trạng prolactin trong máu bình thường[7].

2.2.4 Rối loạn miễn dịch học trong lupus

Lupus ban đỏ hệ thống là điển hình của bệnh lý tự miễn, hậu quả là dorối loạn của đáp ứng miễn dịch, rối loạn quá trình chết tế bào theo chương trình,

có sự hình thành các dòng tế bào tự hoạt hóa và sản xuất các tự kháng thể gâybệnh

Các tự kháng thể: Rối loạn miễn dịch chủ yếu ở bệnh nhân SLE là tìnhtrạng sản xuất các tự kháng thể Các kháng thể trực tiếp kháng lại các thànhphân của nhân, bào tương và bề mặt tế bào, ngoài ra còn có các thành phần hòatan trong bào tương như IgG, yếu tố đông máu Kháng thể kháng nhân (ANAs)

là đặc hiệu nhất và biểu hiện trên 95% bệnh nhân SLE Kháng thể kháng chuỗikép (ds DNA) biểu hiện đơn độc ở bệnh nhân lupus và là tiêu chuẩn chuẩn đoáncủa bệnh Biểu hiện đáng chú ý nhất của dsDNA là mối liên quan với tình trạngviêm cầu thận Tuy nhiên, mối liên quan này cũng chưa thực sự hoàn toàn vìngười ta thấy rằng ở một số bệnh nhân có tổn thương viêm cầu thận mà khángthể DNA âm tính và ngược lại một số bệnh nhân SLE có nồng độ kháng thểDNA cao trong máu lại không có biểu hiện tổn thương thận Ngoài ra, người tacũng tìm thấy nhiều tự kháng thể khác trong máu bệnh nhân SLE với tổng cộnggần 100 tự kháng thể trong đó có một vài tự kháng thể hay gặp như kháng thể

Sm, kháng thể kháng phospholipid, kháng thể kháng tiểu cầu, hồng cầu, khángthể kháng Ro-SSA, Ro-SSB…[4],[6]

- Kháng thể kháng Sm (tên của bệnh nhân được phát hiện đầu tiên): tỉ lệgặp là 30-40% cũng có liên quan chặt chẽ đến tổn thương viêm cầu thận lupus

- Kháng thể kháng RNP (kháng nguyên tương ứng là protein): độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao

ribonucleo-Hai kháng thể Sm và RNP thường đi kèm với nhau tuy kháng nguyênkhác nhau RNP gặp trong bệnh mô liên kết hỗn hợp và trong đó tổng thươngthận chiếm khoảng 30%

- Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% trong bệnh Lupus ban đỏ

hệ thống, 60% trong hội chứng Sjogren-Gougerout Các tự kháng thể này có vaitrò trong chẩn đoán lupus sơ sinh và block tim bẩm sinh

- Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs dương tính tỉ lệ gặp60% trong bệnh Lupus và thường gây ra biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng

- Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm Các nghiên cứucho thấy chủ yếu là lymphocyte bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đanhân trung tính

- Kháng thể kháng tiểu cầu: là các kháng thể kháng lại các kháng nguyêntrên bề mặt tiểu cầu, gây biểu hiện giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và vừa; có thể gặpxuất huyết giảm tiểu cầu

+ Kháng thể kháng phospholipid: gặp khoảng 40% bệnh nhân lupus.Hội chứng antiphospholipid với sự lưu hành các kháng thể kháng phospholipid

có liên quan chặt chẽ với tình trạng viêm cầu thận lupus và có tiên lượng xấu

Độ lưu hành các tự kháng thể kháng phosphpholipid gặp khoảng 70% aCL,30% LA và hội chứng APS trong viêm thận lupus là 20%, tuy nhiên SLE trêntrẻ em ít xuất hiện APS [3],[4]

Rối loạn đáp ứng miễn dịch: SLE đặc trưng bởi vô số sai sót trong hệmiễn dịch liên quan đến tế bào B, T và dòng tế bào đơn nhân gây ra hoạt hóa tếbào lympho B đa dòng, làm tăng số lượng tế bào sản xuất kháng thể, tănggamagloblulin trong máu, tăng các tự kháng thể và hình thức phức hợp miễndịch Các thành phần này dư thừa cùng với sự mất kiểm soát của tế bào lympho

T đã tạo điều kiện hoạt hóa và biệt hóa tế bào B sản xuất kháng thể Đây có thể

là con đường phổ biến cuối cùng tạo ra nhiều kháng thể trong máu bệnh nhânSLE Sự hoạt hóa tế bào B và T đòi hỏi có sự kích thích của các kháng nguyênđặc hiệu Các kháng nguyên đó có thể là DNA vi khuẩn, phospholipid thành tếbào, các kháng nguyên virus có thể gây ra hình thành kháng thể DNA trênchuột Hơn nữa, các tự kháng nguyên như phức hợp DNA-protein có thể gâysản xuất các tự kháng thể Các yếu tố môi trường ngoại lai và các tự khángnguyên đều được trình diện thông qua các tế bào trình diện kháng nguyên(APCs) hoặc gắn với kháng thể được sản xuất trên bề mặt của tế bào B Cả tếbào trình diện kháng nguyên và tế bào B đều trình diện kháng nguyên cho tếbào B thông qua các phân tử HLA bề mặt Các tế bào T hoạt hóa sẽ kích thích

trở lại tế bào B để sản xuất các tự kháng để gây bệnh Trong quá trình kíchthích, sự tương tác giữa tế bào B và T được thuận hóa bởi một số cytokine nhưIL-10 và có sự hỗ trợ của các phân tử CD40/CD40L và hệ thốngB7/CD28/CTLA-4 tham gia vào tín hiệu thứ 2 [4],[6].

Hình 2.1: Biểu hiện bất thường trong tế bào lympho T trong bệnh SLE [6]

Hoạt hóa tế bào B trong SLE là bất thường Trong tất cả các giai đoạncủa quá trình hoạt hóa thì tế bào B đều tăng ở bệnh nhân lupus đợt cấp Các tếbào B bất thường có thể gặp trước khi biểu hiện bệnh trên lâm sàng Tronglupus, các tế bào B được hoạt hóa tăng nhạy cảm hơn với canxi trong bào tươnghơn ở người bình thường Bên cạnh đó, người ta cũng thấy rằng tế bào B ở bệnhnhân lupus cũng tăng nhạy cảm với các interleukin (IL06) hơn tế bào B ở bệnhnhân không bị lupus Vì vậy, tế bào B ở bệnh nhân SLE có xu hướng hoạt hóa

đa dòng do các dị nguyên, cytokine và các yếu tố kích thích khác [6] Sự bấtthường chức năng của tế bào T cũng được ghi nhận ở bệnh nhân SLE Hầu hết

ở bệnh nhân SLE, tổng số bạch cầu lympho T máu ngoại vi đều giảm do có sựxuất hiện của kháng thể kháng bạch cầu trong máu Sự rối loạn chức năng tếbào T kích thích tế bào B tăng sản xuất kháng thể Có sự thiếu sót trong quá

T bình thường T trong SLE

trình hoạt hóa tế bào T sớm hơn ở bệnh nhân SLE so với người bình thường.Mặc dù tế bào T được hoạt hóa ở máu ngoại vi nhưng cả sự đáp ứng với cáckích thích của mitogenic và tăng sinh do kích thích của IL-2 đều giảm Sự rốiloạn đáp ứng của Th1 ở bệnh nhân SLE vẫn còn đang được nghiên cứu Rốiloạn khả năng điều hòa do dư thừa IL-2, sự khiếm khuyết trong quá trình tươngtác của tế bào T với các tế bào APCs, rối loạn ức chế của tế bào T CD8 và tếbào diệt tự nhiên (NK), sự hiện diện của chất ức chế IL-2 và sự suy giảm khảnăng điều hòa của thụ thể IL-2 có lẽ là cơ chế bệnh sinh của bệnh SLE [6].

Vai trò của bổ thể (C3, C4) trong lupus ban đỏ hệ thống: Hệ thống bổ thể

có mối liên quan mật thiết trong cơ chế bệnh sinh bệnh lupus ban đỏ hệ thống.Vaugal và cộng sự lần đầu tiên đánh giá tình trạng bổ thể toàn phần CH50 ở bốnbệnh nhân lupus và phát hiện thấy tình trạng suy giảm bổ thể ở bệnh nhân lupusđặc biệt trong đợt cấp tiến triển Sau đó các nghiên cứu của Elliott vàMastheison chỉ ra mối liên hệ giữa tình trạng suy giảm bổ thể và albumin niệu.Lange và cộng sự đã phát hiện ra rằng mặc dù bổ thể giảm là đặc trưng chobệnh lupus ban đỏ hệ thống nhưng liệu rằng có liên quan đến tổn thương thậnhay không? Schur và Sandson thấy rằng tình trạng suy giảm CH50 ở 50% bệnhnhân, bình thường ở 46% bệnh nhân tổn thương thận và 24% bệnh nhân bệnhhoạt động nhưng chỉ giảm ở 4% bệnh nhân bệnh không hoạt động Kết quả nàygợi ý giá trị của bổ thể trong theo dõi và đánh giá đợt cấp lupus đặc biệt viêmthận lupus [3],[4],[8] Trong các khuyến cáo điều trị SLE gầy đây đều cho rằngđánh giá tình trạng bổ thể là cần thiết để theo dõi và đánh giá đợt cấp, hơn nữa

bổ thể còn có vai trò dự báo sớm đợt cấp vì thường giảm trước khi có biểu hiệnlâm sàng đặc biệt là trong đợt cấp tổn thương thận Trong nghiên cứu củaBirmingham và cộng sự trên 71 bệnh nhân đánh giá C3, C4 hai tháng 1 lần kéodài 36 tháng và đánh giá tổng cộng 70 đợt cấp tổn thương thận Kết quả chothấy độ nhạy và độ đặc hiệu của C3 và C4 lần lượt là 75%/71% và 48/71% [8]

2.3 Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm trong tổn thương thận do SLE

Tỉ lệ viêm thận lupus phụ thuộc vào chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đoánlupus Tỷ lệ viêm thận lupus cao nhất ở chủng tộc chấu Á khoảng 55% - 70%,châu Phi (51%) và người vùng Địa Trung Hải (43%), tỉ lệ thấp nhất là người

Caucasians (14%) Mức độ năng của viêm thận lupus cũng thay đổi theo chủngtộc và mang tính cả thể chủ yếu ở người da đen, người vùng Địa Trung Hải vàngười dân châu Á Hơn nữa, tình trạng viêm thận lupus nặng hay gặp ở lứa tuổitrẻ và ít gặp hơn ở người lớn tuổi [1],[7].

Nhìn chung, tổn thương thận type III, IV và type V hỗn hợp type III hoặctuýp IV thường là type tiến triển nặng và tiên lượng xấu trong viêm thận lupus

và là nguyên nhân chủ yếu gây hội chứng thận hư Tổn thương viêm cầu thậntăng sinh lan tỏa (Type IV) khoảng 70 có thể tiến triển thành bệnh thận giaiđoạn cuối (ESRD) sau 5 năm khởi phát bệnh Tuy nhiên, trong những năm gầnđây, tỉ lệ sống sót của bệnh nhân viêm thận lupus type IV đã có cải thiện đáng

kể Tỉ lệ sống sót ở nhóm bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa chỉ khoảng30% trong những năm đầu thập kỷ 70, tăng đến 50% trong những năm giữathập kỷ 70 và trong 20 năm gần đây, tỉ lệ này đã tăng lên đến 80% Có được kếtquả tiến bộ trên là nhờ có sự tiến bộ trong hiểu biết và áp dụng có hiệu quảthuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh nhân lupus nói chung và bệnh nhânviêm thận lupus nói riêng Ngoài ra, nhờ việc áp dụng rộng rãi kỹ thuật lọc máuchu kỳ và tiến bộ trong ghép thận cũng góp phần quan trọng làm gia tăng có ýnghĩa tỉ lệ sống cho bệnh nhân viêm thận lupus type IV [3] Hầu hết tổn thươngthận ở bệnh nhân SLE là biểu hiện sớm sau khi được chuẩn đoán trong vòng từ

6 đến 36 tháng Mặc dù có đến 30% bệnh nhân tiến triển đến bệnh thận giaiđoạn cuối nhưng những bằng chứng về tình trạng suy giảm chức năng thậntrong những năm đầu tiên được chuẩn đoán thường không phổ biến [7]

Viêm cầu thận lupus màng tổn thương tối thiểu (Minimal mesangiallupus nephritis - type I): Bệnh nhân có tổn thương cầu thận type I chỉ có lắngđọng phức hợp miễn dịch ở vùng gian mạch Tổn thương được thấy trên kíchhiển vi huỳnh quang đơn thuần hoặc cả trên kích hiển vi điện tử Không thấytổn thương trên kích hiển vi quang học Viêm thận lupus type I là tổn thươngbiểu hiện sớm nhất và nhẹ nhất trong các dạng viêm cầu thận Viêm cầu thậntăng sinh gian mạch (Mesangial proliferative lupus nephritis - type II): Trênkính hiển vi quang học tổn thương quan sát thấy là tình trạng tăng sinh tế bàogian mạch (ở mọi mức độ) và sự phát triển của mạng lưới gian mạch Có tình

trạng lắng đọng dưới nội mạch và hình ảnh sẹo cầu thận thành dải hoặc ổnguyên nhân là do tình trạng tăng sinh nội mao mạch trước đó hoặc do tổnthương hình liềm và không tương xứng với chẩn đoán [3].

Biểu hiện tổn thương type II trên lâm sàng là tình trạng đái máu hoặcprotein niệu vi thể, tăng huyết áp hiếm gặp Hội chứng thận hư và suy thận thìhầu như không bao giờ gặp Bệnh nhân tiên lượng rất tốt và không cần điều trịđặc hiệu trừ khi bệnh thận tiến triển nặng hơn trên lâm sàng Viêm cầu thậntăng sinh ổ (Focal lupus nephritis - type III): Tổn thương < 50% cầu thận trênkính hiển vi quang học với tình trạng tổn thương thành đoạn hoạt động hoặckhông hoạt động hoặc tổn thương viêm cầu thận nội mao mạch hoặc ngoài maomạch Tổn thương thường là hình ảnh lắng đọng phức hợp miễn dịch dưới nộimạc Tổn thương gian mạch cũng được thấy trên tổn thương mô bệnh học Tiênlượng của type III là rất thay đổi do không xác định được chính xác tỉ lệ cầuthận bị tổn thương [3] Type III bệnh xuất hiện ở 10-20 phần trăm trường hợp.Đái máu và protein niệu được thấy trong hầu hết các bệnh nhân, một số ngườicũng có hội chứng thận hư, tăng huyết áp, và một nồng độ creatinine huyếtthanh tăng cao Rối loạn chức năng thận tiến triển trong viêm thận lupus tăngsinh ổ hiếm khi xuất hiện (ít nhất trong năm năm đầu mắc bệnh) nếu <25% sốcầu thận bị tổn thương trên kích hiển vi quang học và hầu hết cầu thận chỉ tổnthương tăng sinh thành dải Nếu tổn thương lan rộng hơn hoặc nặng (40-50%cầu thận bị tổn thương và có vùng hoại tử hoặc có tăng sinh hình liềm thìthường xuất hiện hội chứng thận hư và kèm tăng huyết áp Điều này liên quanvới tiên lượng xa và xấu giống như trong tổn thương cầu thận tăng sinh lan toảtype IV Viêm cầu thận lupus tăng sinh lan toả (Diffuse lupus nephritis - typeIV): Tổn thương trên 50% cầu thận biểu hiện tình trạng viêm cầu thận trongmao mạch hoặc ngoài mao mạch; tổn thương gian mạch cũng có thể xuất hiện.Lupus lan toả liên quan với tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch, ít nhất làtrong pha hoạt động Nếu tổn thương lắng đọng phức hợp miễn dịch ở ống thậnvùng quai mà không hoặc có rất ít cầu thận tổn thương tăng sinh thì vẫn đượccoi là type IV [3]

Khi bệnh hoạt động, các tổn thương tăng sinh, hoại tử và tổn thươnghình liềm có thể đều thấy trên sinh thiết thận, tổn thương trên 50% cầu thận trênkính hiển vi quang học Lắng đọng phức hợp miễn dịch và bổ thể dày đặc trênthành của mao mạch cầu thận giống như tổn thương viêm cầu thận tăng sinhmàng Những tổn thương này đặc trưng bởi sự xâm nhập của dòng tế bào tiềnviêm (mono, tế bào T gây độc/ức chế), đôi khi gây ra hình ảnh liềm tế bào.Type IV viêm thận lupus là phổ biến nhất và nghiêm trọng nhất của viêm thậnlupus [3],[4] Đái máu và protein niệu gần như là xuất hiện ở tất cảc các trườnghợp, và hội chứng thận hư, tăng huyết áp, và suy thận là rất thường gặp Bệnhnhân tăng nồng độ kháng thể dsDNA và giảm bổ thể trong máu rất rõ ràng đặcbiệt là trong đợt cấp của bệnh Mặc dù hiệu quả của thuốc ức chế miễn dịch,quá trình sẹo hoá có thể xuất hiện trong vài năm sau khi quá trình viêm đã hồiphục Quá trình suy giảm chức năng thận muộn thường liên quan với biểu hiệntrên xét nghiệm nước tiểu, trên sinh thiết thận có dấu hiệu sẹo hoá có hoặckhông có tình trạng viêm cấp tính Viêm thận lupus màng (Membranous lupusnephritis - type V): Type IV liên quan đến lắng đọng miễn dịch dưới nội mô (cóthể thành dải hoặc toàn bộ) Màng đáy cầu thận dày lan toả thấy trên kính hiển

vi quang học Tổn thương gian mạch cũng có thể xuất hiện Tổn thương type V

có thể kết hợp với lớp III hoặc type IV [3],[4] Khoảng 10-15% bệnh nhân tổnthương viêm cầu thận màng trong viêm thận lupus Biểu hiện lâm sàng của tổnthương thận lớp này là hội chứng thận hư giống hình thái tổn thương màng cầuthận vô căn Viêm cầu thận lupus xơ hoá lan toả (Advanced sclerosing lupusnephritis - type VI): Type VI đặc trưng bởi tình trạng xơ hoá cầu thận >90% cầuthận kết quả của quá trình lành các tổn thương viêm trước đó cũng như là quátrình tiến triển của các lớp tổn thương thận mạn tính type III, IV hoặc VI Bệnhnhân lupus viêm cầu thận xơ hoá thường biểu hiện quá trình suy thận diễn rachậm và liên quan với rối loạn trong nước tiểu Xác định tổn thương dựa trênsinh thiết là rất quan trong để quyết định liệu pháp sử dụng thuốc ức chế miễndịch trong trường hợp tổn thương không hoạt động Ở trẻ em, khi chưa sinhthiết thận để định type tổn thương có thể dựa vào biển hiện lâm sàng và cận lâmsàng để định hướng tổn thương, từ đó áp dụng phác đồ điều trị cho phù hợp

Biểu hiện lâm sàng của viêm thận lupus bao gồm: protein niệu, hội chứng thận

hư, trụ hạt, trụ hồng cầu, đái máu vi thể, đại thể, suy giảm chức năng thận, suythận tiến triển nhanh, suy thận cấp, tăng huyết áp, tăng kali máu và tổn thươngống thận Hội chứng thận hư là biểu hiện lâm sàng nặng của tổn thương thận dolupus gặp ở tất cả các type phân loại mô bệnh học tổn thương thận từ type IIđến type IV chiếm khoảng 45-65% số bệnh nhân viêm thận lupus 46] và chủyếu là trong tổn thương thận tăng sinh (type III và IV) và 75% số bệnh nhân tổnthương cầu thận màng tiến triển đến hội chứng thận hư Bệnh nhân viêm cầuthận lupus 100% có protein niệu sau đó dần tiến triển đến hội chứng thận hưnếu không điều trị Biểu hiện lâm sàng của hội chứng thận hư lupus cũng giốngnhư hội chứng thân hư nguyên phát với các đặc trưng:

Phù: Trọng lượng cơ thể tăng, phù toàn thân, phù mềm, ấn lõm Có thể

có các triệu chứng của dịch màng phổi, màng bụng, màng tim, màng tinh hoàn(ở nam giới)

Protein niệu ≥ 50mg/kg/24 giờ hoặc chỉ số protein/creatinin niệu ≥200mg/mmol Trong nước tiểu có mỡ chiết quang, trụ trong, hồng cầu

Giảm và biến đổi thành phần của protid huyết tương:

Tăng cholesterol, triglycerid huyết tương:

Do tình trạng giảm áp lực keo do mất albumin qua màng lọc cầu thậngây hiện tình trạng bù đắp bằng việc tăng nồng độ cholesterol và triglycerid

Các biến chứng của hội chứng thận hư

Nhiễm khuẩn: Do sức đề kháng giảm vì IgM giảm và C3PA làm giảmkhả năng thực bào Có thể gặp:

- Nhiễm khuẩn huyết

- Viêm mô, viêm tế bào.

- Viêm màng bụng tiên phát do phế cầu và các vi khuẩn khác

- Viêm phế quản, viêm phổi

- Zona

Rối loạn nước, điện giải:

Đặc biệt Na+ huyết tương giảm do pha loãng; giảm Ca++ máu nên cóthể có triệu chứng tetani; kali máu giảm gây liệt ruột

Biến chứng tiêu hóa: Đau bụng do viêm loét dạ dày tá tràng Cần chẩnđoán phân biệt với viêm màng bụng tiên phát, tắc động mạch mạc treo

Thiểu dưỡng do đái nhiều protein

Tắc mạch máu: Do tăng động, tăng ngưng tập tiểu cầu, antithrombingiảm, plasminogen giảm Có thể gặp:

đó là hội chứng APS Đặc biệt trẻ bị hội chứng thận hư do SLE thường ở thểkhông đơn thuần (kèm theo có đái máu, hoặc suy thận hoặc tăng huyết áp) Trêndưới 25% bệnh nhân viêm thận lupus có liên quan đến hội chứng APS Trênsinh thiết cầu thận cho thấy hình ảnh tắc vi mạch cầu thận mạch cầu thận và lànguyên nhân chủ yếu gây biểu hiện suy thận cấp ở bệnh nhân lupus và có tiênlượng xấu [3],[4],[9]

2.4 Các biểu hiện ngoài thận

Biểu hiện lâm sàng của viêm thận do lupus rất phong phú đa dạng, hầuhết bệnh nhân SLE đều có sốt, thường là sốt dai dẳng, không rõ nguyên nhân,không có tính chu kỳ, không đáp ứng với thuốc hạ sốt, thường kèm với các đợtcấp của bệnh Theo các số liệu nước ngoài sốt không rõ nguyên nhân chiếm tỷ