ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa xạ TRỊ điều BIẾN LIỀU ĐỒNG THỜI UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn IIIB tại BỆNH VIỆN k hà nội

Với những bệnh nhân không còn chỉ định phẫuthuật, có nhiều phương pháp điều trị được đưa ra nghiên cứu như xạ trị đơnthuần, hóa xạ trị kết hợp kiểu tuần tự hoặc cùng lúc hóa xạ trị đồng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) hiện là loại ung thư hay gặp nhất ở

cả nam và nữ trên thế giới, chiếm 11,6% trên tống số các loại ung thư và gây

tử vong cho 1,7 triệu người (chiếm 18,4% tổng số người tử vong do ung thư)theo thống kê mới nhất năm 2018 ở 185 quốc gia trên toàn thế giới [1] Tại

Mỹ, có hơn 228.000 người được chẩn đoán ung thư phổi mỗi năm, trong đó

cứ 2,3 phút lại có một ca mới được phát hiện, nó cũng là nguyên nhân gây tửvong hơn cả các ung thư thường gặp như ung thư đại trực tràng, ung thư vú,ung thư tuyến tiền liệt cộng lại [2] Tại Việt Nam, các kết quả ghi nhận ungthư phổi nguyên phát hay gặp ở cả hai giới, ước tính mỗi năm có khoảng hơn20.000 bệnh nhân UTPNP mới xuất hiện Đây thực sự là gánh nặng chongành y tế và cả xã hội trên toàn thế giới cũng như tại Việt Nam

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm chủ yếu các trườnghợp ung thư phổi (85%) và gây ra khoảng 1,4 triệu cái chết mỗi năm [3] NếuUTKTBN được chẩn đoán ở giai đoạn sớm (I/II), phẫu thuật là lựa chọn thíchhợp nhất với tỉ lệ sống còn 5 năm từ 75 – 80% [4] Tuy nhiên, UTPNP hầu hết

ở nước ta phát hiện khi đã ở giai đoạn muộn Ở giai đoạn này tỉ lệ sống còn 5năm chỉ tử 10 – 15% [5] Với những bệnh nhân không còn chỉ định phẫuthuật, có nhiều phương pháp điều trị được đưa ra nghiên cứu như xạ trị đơnthuần, hóa xạ trị kết hợp kiểu tuần tự hoặc cùng lúc (hóa xạ trị đồng thời), …

và các kết quả đưa ra đều cho thấy sự kết hợp hóa xạ trị cải thiện rõ rệt tỉ lệsống còn so với xạ trị đơn thuần [6] Tuy nhiên, vấn đề trở ngại ở đây chính làđộc tính liên quan đến điều trị, nhất là khi sử dụng xạ trị đơn thuần và cácthuốc hóa trị thế hệ hai Câu hỏi được đặt ra là làm sao để có thể giảm thấpnhất các tác hại trên mô lành cho người bệnh

Gần đây, cùng với sự phát triển của y học, các tác giả đang nghiên cứu

sử dụng các thuốc thế hệ mới (thế hệ 3), cùng với xạ trị điều biến liều(Intensity Modulated Radiation Therapy – IMRT) được đưa vào điều trị chocác bệnh nhân UTPKTBN nhằm giảm thiểu tác dụng phụ của xạ trị trên các

mô lành, tuy nhiên tại Việt Nam vẫn chưa được sử dụng rộng rãi và có rất ítcác nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị khi kết hợp hóa xạ trị điều biến liềuđồng thời trên bệnh nhân UTPKBN, liệu có an toàn và hiệu quả về thời giansống còn hay không?

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả hóa xạ trị điều biến liều đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb tại bệnh viện K Hà Nội” với hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb

2 Đánh giá kết quả và một số tác dụng không mong muốn của phác đồ hóa xạ trị điều biến liều đồng thời ung thư tế bào nhỏ giai đoạn IIIb

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Tỉ lệ

- Năm 2018, thống kê số liệu ung thư toàn thế giới của tổ chức ghi nhậnung thư toàn cầu Globocan cho thấy có khoảng 2.093.876(11,6%) bệnh nhânmới mắc và 1.761.007(18,4%) bệnh nhân tử vong do ung thư phổi Tại Mỹ,ung thư phổi đứng thứ hai cả hai giới sau ung thư tiền liệt tuyến ở nam và ungthư vú ở nữ [7] Ung thư phổi cũng tăng nhanh về xuất độ để trở thành mộttrong các nguyên nhân chính gây tử vong ở vùng Trung Đông, châu Phicũng như châu Á Trong năm 2010, số trường hợp ung thư phổi có khoảng605.946 ca mới được chẩn đoán chỉ riêng tại Trung Quốc [8]

- Tại Việt Nam 2012 ung thư phổi là loại ung thư đứng hàng đầunởnam giới với tỉ lệ mắc 41,1/100.000 dân, ở nữ giới ung thư phổi đứnghàng thứ hai sau ung thư vú với tỉ lệ mắc 10,6/ 100.000 dân [9]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của ung thư phổi,ước tính chiếm khoảng 90% các trường hợp Nguy cơ mắc ung thư phổi ởmột người hút thuốc một gói/ngày trong 40 năm gấp 20 lần so với ngườichưa bao giờ hút thuốc Các yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển ung thưphổi ở người hút thuốc bao gồm mức độ hút thuốc và tiếp xúc với chất gâyung thư các yếu tố khác, chẳng hạn như chất amiăng Hút thuốc lá kéo dàilàm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi 16 lần và nguy cơ này tăng lên gấp đôinếu bắt đầu hút thuốc lá trước 15 tuổi Hít khói thuốc lá thụ động sinh ungcho khoảng 25% người không hút thuốc Vợ hoặc chồng của người nghiệnthuốc lá tăng 25-35% nguy cơ mắc ung thư phổi Hít khói thuốc lá thụ động

nơi làm việc tăng 20% nguy cơ mắc ung thư phổi [10],[11].

Ô nhiễm không khí: chất benzopyrene, d ioxit lưu huỳnh và oxit sắt,hiện diện trong không khí ô nhiễm gây ra ung thư ở động vật Nhiều thống kêcho thấy tỉ lệ tử vong do ung thư phổi ở vùng thành thị cao hơn ở nôngthôn Các bức xạ ion hóa trong môi trường như uranium, khí radon 222phân rã từ radium, polonium 218, 214 và 210 cũng được xem là các yếu tốnguy cơ dù hiếm gặp Tất cả các chất đồng vị phóng xạ này được phóngthích từ đất, đá và thậm chí từ các vật liệu xây dựng [12]

1.2 Đặc điểm lâm sàng

1.2.1 Diễn tiến tự nhiên của ung thư phổi

Ung thư phổi có ba kiểu tiến triển: tiến triển tại chỗ (trong lồngngực), tại vùng (theo mạch bạch huyết) và di căn xa (theo đường máu) Điềuđặc biệt cần lưu ý là ung thư phổi có thể diễn tiến theo bất kỳ kiểu cách nào

mà không hề theo một thứ tự đặc biệt nào [13]

Tiến triển tại chỗ: Khối u phát triển to dần làm tắc nghẽn phế quản

gây khó thở, xẹp phổi hoặc viêm phổi, u xâm lấn màng phổi và hoặc thànhngực gây đau ngực Khối u nằm cạnh cột sống có thể xâm lấn phá huỷ đốtsống và chèn ép tủy U đỉnh phổi phát triển to gây chèn ép đám rối thầnkinh cánh tay, thần kinh quặt ngược, chèn ép tĩnh mạch chủ trên gây ra cáctriệu chứng đặc hiệu

Diễn tiến theo đường bạch huyết: Thường xảy ra sớm hơn di căn

theo đường mạch máu [13],[14] Thùy dưới phổi dẫn lưu lymphô đến hạchtrung thất sau và dưới chạc ba khí quản Thùy trên phổi phải dẫn lưu đến cáchạch trung thất trên trong khi thùy trên bên trái lại dẫn lưu ngang đến nhómhạch cạnh động mạch chủ và động mạch dưới đòn trong trung thất trước,cũng như dọc theo phế quản gốc trái đến nhóm hạch trung thất trên Sau đótất cả các chuỗi dẫn lưu lymphô này lại đổ vào ống lymphô phải và ốngngực bên trái và sau cùng đổ vào tĩnh mạch dưới đòn Có thể gặp di căn

hạch theo kiểu nhảy cóc, thường gặp trong carcinôm tế bào vẩy, đa sốtrường hợp carcinôm tuyến có kiểu di căn hạch tuần tự thuận chiều từ hạchphế quản phổi đến hạch trung thất và hạch trên đòn [14].

Di căn xa: Thường gặp khi có hiện tượng xâm lấn mạch lymphô hoặc

mạch máu Ung thư phổi có tiềm năng di căn âm thầm đến bất kỳ cơ quannào trong cơ thể, nhưng xương, gan, tuyến thượng thận và não là những cơquan hay bị di căn nhất Di căn phổi được giải thích theo nhiều cơ chế khácnhau, bao gồm: thuyên tắc nội khí quản, dẫn lưu lymphô ngược dòng và dicăn theo đường máu [14]

1.2.2 Triêu chứng lâm sàng thường gặp

Ở giai đoạn sớm các triệu chứng của bệnh thường nghèo nàn, âm thầm,bệnh thường được phát hiện tình cờ Khi có triệu chứng rõ rệt thì bệnh thường

đã ở giai đoạn muộn Biểu hiện lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào vị trí, kíchthước và mức xâm lấn của u, hạch hay cơ quan bị di căn Các triệu chứng vàhội chứng thường gặp [15] là:

* Hội chứng hô hấp:

Ho khan kéo dài hoặc ho máu

- Khó thở khi u to chèn ép, biết tắc đường hô hấp hoặc gây xẹp phổihoặc u gây tràn dịch màng phổi

* Các triệu chứng, hội chứng trung thất

- Đau ngực tương ứng với vị trí khối u

- Khàn tiếng do u đỉnh phổi chèn ép dây thần kinh quặt ngược

- Hội chứng phù áo khoác do chèn ép tĩnh mạch chủ trên

- Hội chứng tràn dịch màng phổi, màng tim

Hội chứng chèn ép đám rối thần kinh cánh tay (Pancos Tobias)

- Hội chứng chèn ép giao cảm cổ (Claude Bernard Horner): sụp mi mắt,thụt nhãn cầu, co đồng tử do u đỉnh phổi chèn ép hạch giao cảm cổ

* Các triệu chứng, hội chứng của di căn: tùy thuộc vị trí, kích thước ổ di căn

- Di căn hạch thượng đòn

- Di căn xương: đau xương, gãy xương bệnh lý

- Di căn não: hội chứng tăng áp lực nội sọ, hội chứng thần kinh khu trú

* Các hội chứng cận ung thư: sốt do ung thư, hội chứng Cushing, hộichứng Pierre Marie…

1.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Ngoài việc hỏi bệnh sử và khám lâm sàng toàn diện, khảo sát hìnhảnh học đóng vai trò lớn trong việc cung cấp thông tin cần thiết để có thểchẩn đoán giai đoạn và xếp hạng lâm sàng bệnh lý UTPKTBN một cáchchính xác Trên thực tế, bác sĩ lâm sàng cần chọn lựa, chỉ định hợp lý cácphương tiện chẩn đoán ít tốn kém nhất cho bệnh nhân, đặc biệt là trong điềukiện kinh tế xã hội của nước ta [16]

1.3.1 Vai trò của các phương tiện chẩn đoán hình ảnh

Chụp X quang ngực thường được lựa chọn đầu tiên để đánh giá tổnthương nghi ngờ UTPKTBN vì sẵn có và rẻ tiền Phim X quang ngực hiện tạinên được so sánh với phim X quang ngực trước đó, nếu có, để xác định tổnthương này là mới, đang phát triển hoặc ổn định Chụp cắt lớp điện toán ngực rấtcần thiết để chẩn đoán giai đoạn lâm sàng của u và hạch vùng di căn [17]

Các khảo sát hình ảnh cao cấp hơn như cộng hưởng từ - MRI haychụp cắt lớp phát xạ positron – PET sẽ chỉ định nếu nhà lâm sàng cần thêmthông tin về đặc điểm khối u như xác định tình trạng xâm lấn cột sống, đámrối thần kinh cánh tay hoặc để phân biệt với tình trạng xẹp phổi và phát hiệntình trạng xâm lấn trung thất và mạch máu lớn.Chụp cộng hưởng từ não cóthể chỉ định ở bệnh nhân có triệu chứng thần kinh vì đôi khi di căn não cóthể dễ bỏ sót bởi các phương tiện hình ảnh khác[18]

Độ chính xác trong chẩn đoán giai đoạn sẽ lên đến hơn 80% khi kếthợp ảnh của PET và ảnh của CT để tạo thành hình ảnh PET-CT trong chẩn

đoán hạch trung thất di căn Khảo sát này khá tốn kém nên chỉ thực hiệntrong điều kiện thật cần thiết và bệnh nhân có khả năng kinh tế [18] Tuynhiên, các tổn thương nghi ngờ trên hình ảnh PET vẫn cần sinh thiết để có chẩnđoán mô học vì tỷ lệ dương tính giả khá cao, dẫn đến định giai đoạn trễ khôngchính xác và bỏ lỡ cơ hội chữa khỏi bằng phẫu thuật cho bệnh nhân [19].

1.3.2 Phân loại TNM

Theo phân loại TNM lần thứ 8 của IASLC năm 2016

* T : Khối u nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong

dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hìnhảnh hoặc nội soi phế quản

To: Không tìm thấy u nguyên phát

Tis: ung thư tại chỗ

T1:Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao quanh bởi nhu mô phổihoặc lá tạng màng phổi, không có bằng chứng xâm lấn vượt quá đoạn gần của

phế quản thùy (ví dụ, không ở trong phế quản gốc)1

T1a(mi) : Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu 2

T1a :Kích thước lớn nhất của u ≤ 1cm

T2a: 3cm < Kích thước lớn nhất của u ≤ 4cm

T2b: 4cm < Kích thước lớn nhất của u ≤ 5cm

T3: 5cm < Kích thước lớn nhất của u ≤ 7cm hoặc xâm lấn một trong các

thành phần sau: thành ngực (bao gồm cả khối u rãnh liên thùy trên), thần kinhhoành, màng tim; hoặc các nốt riêng biệt trên cùng một thùy phổi

T4: Khối u trên 7cm hoặc xâm lấn một trong các thành phần sau: cơ hoành,trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thựcquản, thân đốt sống, carina; (các) nốt riêng biệt ở thùy phổi khác cùng bên

* N: Hạch vùng

Nx : Không xác định được hạch vùng

N0: Không di căn vào hạch vùng

N1: Di căn vào hạch lympho quanh phế quản và hoặc quanh rốn phổi

cùng bên và những hạch trong phổi bao gồm cả tổn hạch di căn bằngcon đường xâm lấn trực tiếp

N2: Di căn vào hạch lympho trung thất cùng bên và hoặc hạch dưới

carina

N3: Di căn vào hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên hoặc cơ

bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch lympho thượng đòn cùngbên hoặc đối bên

* M; Di căn xa

Mx: Không đánh giá được di căn xa.

M0: Không có di căn xa.

M1a: (Các) nốt khối u ở thùy phổi đối bên; nốt ở màng phổi, màng tim

hoặc tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính

M1b: Di căn đơn ổ ở 1 cơ quan

M1c : Di căn đa ổ ở 1 hoặc nhiều cơ quan

Xếp loại giai đoạn

1.4 Đặc điểm mô bệnh học

Theo bảng phân loại giải phẫu bệnh ung thư phổi của WHO thì bảngphân loại năm 2015 có một số điểm thay đổi so với bảng phân loại năm2004[21]

Ung thư biểu mô tuyến

UTBMT là 1 u biểu mô ác tính có biệt hoá tuyến, sản xuất chất nhầyhoặc biểu lộ dấu ấn TB phổi (pneumocyte)

Các khối u được phân loại theo thể nào chiếm ưu thế, gồm các type:

lepidic, túi nang, nhú, vi nhú và type đặc

UTBMT xâm nhập chiếm > 70-90% các ca được phẫu thuật, như vậy

có sự khác nhau về tỷ lệ UTBMT tại chỗ & UTBMT xâm nhập tối thiểu

Các biến thể của UTBMT của phổi: nhầy xâm nhập, dạng keo, dạng

bào thai, dạng ruột

Ung thư biểu mô vẩy

UTBM TB vảy là 1 u biểu mô ác tính có biểu hiện sừng hoá và / hoặccác cầu nối gian bào, hoặc là 1 UTBM mà về hình thái không phải TB nhỏkhông biệt hoá, có biểu lộ các dấu ấn HMMD của sự biệt hoá TB vảy

- UTBM TB vảy sừng hoá

- UTBM TB vảy không sừng hoá

- UTBM TB vảy với dáng vẻ của UTBMT

- UTBM TB vảy dạng đáy: là 1 u biểu mô ác tính kém biệt hoá với sự

tăng sinh đơn dạng các tế bào nhỏ với cấu trúc dạng thuỳ & dạng cọc rào ởngoại vi Các TB này không có hình thái của TB vảy, nhưng có biểu lộ cácdấu ấn HMMD của TB vảy

- Ung thư biểu mô vẩy tại chỗ: Loạn sản vảy là 1 tổn thương tiền thân

của UTBM TB vảy, phát triển trong biểu mô phế quản Loan sản vảy &UTBM TB vảy là 1 phần của biến đối về mô học có thể nhận biết được trongcác phần khí đạo lớn Loạn sản có thể xuất hiện dưới dạng các tổn thương đơn

lẻ hoặc nhiều ổ dọc theo cây phế quản.

Các u thần kinh nội tiết

- UTBM tế bào nhỏ: UTBM TB nhỏ là 1 u biểu mô ác tính gồm các TB

nhỏ với bào tương hẹp, ranh giới TB không rõ, chất nhiễm sắc dạng hạt mịnphân tán, không có hoặc không rõ hạt nhân Các TB có hình tròn, bầu dục,hay hình thoi Nhân nổi bật Hoại tử thường rộng, nhiều nhân chia Phần lớncác TB nhỏ biểu lộ các dấu ấn TK nội tiết (UTMB TB nhỏ có thể kết hợp vớibất kỳ type nào của UTPKTBN)

- UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn: là 1 UTPKTBN về hình thái học

có đặc điểm MBH của TK nội tiết (có hình hoa hồng và cọc roà ở ngoại vi) &

có biểu lộ các marker HMMD của TK nội tiết UTBM TKNT TBL hỗn hợp là

1 UTBM TKNT TBL + thêm thành phần UTBMT, UTBM TB vảy, hoặcUTBM TB hình thoi, và/ hoặc UTBM TB khổng lồ

- U Carcinoid: U carcinoid là các u biểu mô TK nội tiết ác tính & có thể

được chia thành 2 loại: u carcinoid điển hình và u carcinoid không điển hình

Ung thư biểu mô tế bào lớn

UTBM TB lớn là 1 UTBM không phải TB nhỏ mà không có đặc điểm về

TB học, cấu trúc và HMMD của UTBM TB nhỏ, UTBMT hay UTBM TB vảy

Ung thư biểu mô tuyến – vẩy

UTBM tuyến vảy là 1 UTBM có các thành phần của cả UTBM TB vảy

& UTBMT, với mỗi thành phần chiếm ít nhất 10% của khối u tỷ lệ dưới 10%trong ung thư phổi KTBN, u thường nằm ở ngoại vi của phổi và thường kếthợp với sẹo cũ điều này nói lên carcinoma tuyến vẩy có liên hệ gần gũi vớicarcinoma tuyến hơn là carcinoma tế bào vẩy

UTBM đa hình thái, TB hình thoi, TB khổng lồ

UTBM đa hình thái là 1 UTBM của phổi không phải TB nhỏ kém biệthoá, là 1 UTBM TB vảy, UTBMT, hay UTBM không phải TB nhỏ không biệt

hoá chứa ít nhất 10% UTBM TB hình thoi &/ hoặc TB khổng lồ hoặc là 1UTBM chỉ chứa các TB hình thoi & các TB khổng lồ.

Carcinosarcoma

Carcinosarcoma là 1 u ác tính gồm hỗn hợp của UTPKTBN (UTBM

TB vảy hoặc UTBMT điển hình) + thành phần sarcoma (như sarcoma cơ vân,sarcoma sụn, sarcoma xương)

Ung thư biều mô không xếp loại

1.5 Đặc điểm điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

Nguyên tắc điều trị UTPKTBN tùy thuộc vào thể mô bệnh học, giai đoạnbệnh, tình trạng đột biến gien (EGFR, ALK, Kras,…) cũng như thể trạngchung của bệnh nhân mà điều trị đơn thuần (ví dụ UTPKTBN giai đoạn I chỉcần phẫu thuật) hay đa mô thức phối hợp giữa phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, điềutrị đích

Hiện tại, có ba vũ khí điều trị chính yếu trong UTPKTBN là phẫuthuật, hóa trị và xạ trị Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán

mô bệnh học trong các trường hợp không tiến hành sinh thiết được qua nộisoi phế quản hay sinh thiết xuyên thành ngực Gần đây, sự phát triển các kỹthuật về nội soi trung thất và nội soi phế quản dưới hướng dẫn của siêu âm

đã làm giảm bớt các trường hợp mở ngực không cần thiết [13] Phẫu thuậtgiữ vai trò là phương pháp điều trị chính yếu trong UTPKTBN giai đoạnsớm (I,II) và ngược lại các biện pháp điều trị toàn thân như hóa trị và liệupháp nhắm trúng đích có vai trò điều trị nền tảng cho ung thư phổi giaiđoạn tiến xa, di căn

Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb được xem như là một bệnhtiến xa tại chỗ tại vùng, có di căn hạch trung thất hoặc xâm lấn vào các cấutrúc lân cận ngoài phổi và chưa có bằng chứng của di căn xa.Theo bảngphân loại TNM của UICC 2002 giai đoạn IIIB đặc trưng bởi tình trạng di

căn hạch thượng đòn hoặc hạch trung thất đối bên (N3) hoặc u nguyên phátT4 [13] Hiện nay, biện pháp điều trị hiệu quả nhất cho UTPKTBN giai đoạnIIIb vẫn còn tranh cãi trên nhiều phương diện vì tuy có nhiều lựa chọn khácnhau nhưng chưa có biện pháp nào cho thấy khả năng trị khỏi cao [22].

Xạ trị đầu tiên được sử dụng cho nhóm bệnh nhân UTPKTBN giai đoạnIII quá chỉ định phẫu thuật do tổng trạng kém hay do giai đoạn bệnh.Những lợi ích của xạ trị bao gồm điều trị giảm nhẹ triệu chứng liên quan đến

u, kiểm soát u tại chỗ và góp phần tăng tỷ lệ sống còn Năm 1968, thửnghiệm lâm sàng ngẫu nhiên của Roswit và cộng sự về xạ trị cho nhóm bệnhnhân giai đoạn này kết luận rằng nhóm có xạ trị (với liều xạ từ 40Gy đến50Gy) cải thiện thời gian sống còn 1 năm có ý nghĩa thống kê so với nhómkhông xạ trị (18% so với 14%) [23]

Nhiều nghiên cứu sau đó của các tác giả như Johnson và cộng sự(1990), Sause và cộng sự (1995), Dillman và cộng sự (1996), Basaki và cộng

sự (2006) đều cho kết quả thời gian sống còn trung bình cao nhất là 10 tháng

và tỷ lệ sống còn 5 năm khoảng từ 3-6% [24], [25] Nghiên cứu của Basaki

và cộng sự còn cho rằng thể tích tổng khối u và kích thước u nguyên phát cóliên quan đến kết quả xạ trị, càng nhỏ càng cho kết quả khả quan [24]

1.5.1 Cơ sở phối hợp hóa và xạ trị

Xạ trị đơn thuần trong UTPKTBN giai đoạn III chỉ mang lại thời gian sốngthêm trung bình 10 tháng và tỷ lệ sống sau 5 năm khoảng 5% Để nâng cao hiệuquả điều trị đã có rất nhiều thử nghiệm lâm sàng chứng tỏ có sự cải thiện thời giansống thêm khi phối hợp thêm hóa chất Có nhiều cách phối hợp giữa hóa chất và

xạ trị đã được nghiên cứu như hóa chất trước – xạ trị sau (HXTTT), hóa chấttrước – hóa xạ trị sau, xạ trị trước – hóa chất sau, hóa xạ trị đồng thời (HXTĐT.Nhiều thử nghiệm lâm sàng lần lượt được tiến hành ở nhiều trung tâm và nhiềuquốc gia như Le Chevalier và cộng sự (1991), Blanke và cộng sự (1995), Cullen

và cộng sự (1997), Clamon và cộng sự (1999) đều khẳng định lợi ích sống còncủa phối hợp này so với xạ trị đơn thuần [26], [27].

Nghiên cứu CALGB 8433 của Dillman và cộng sự (1990) là mộttrong những thử nghiệm lâm sàng phân ngẫu nhiên đầu tiên chứng tỏ sự cảithiện đáng kể khi phối hợp hóa-xạ trị Trong đó, 155 bệnh nhân UTPKTBNđược phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: xạ trị (60Gy trong sáu tuần) và nhóm xạ trịsau hóa trị dẫn đầu hai chu kỳ với phác đồ có cisplatin Với thời gian theo dõi 7năm, nhóm có hóa trị dẫn đầu có thời gian sống trung bình 14 tháng so với 10tháng và tỷ lệ sống còn 5 năm 17% so với 6% của nhóm xạ trị [28]

Sause và cộng sự phân ngẫu nhiên 452 bệnh nhân UTPKTBN giaiđoạn III, thành 3 nhóm: xạ trị phân liều chuẩn (60 Gy/30 phân liều hàngngày), xạ trị đa phân liều (69,6Gy/ 58 phân liều 1,2Gy, hai lần xạ mỗingày) và HXTTT (vinblastine- cisplatin dẫn đầu theo sau bởi xạ trị phân liềuchuẩn) Thời gian sống còn trung bình của nhóm hóa-xạ trị tuần tự cao hơnmột cách đáng kể so với xạ trị phân liều chuẩn và xạ trị đa phân liều (kếtquả lần lượt là 13,8 tháng so với 11,4 tháng và 12,3 tháng) Mặc dùHXTTT có tỷ lệ sống còn 2 năm là 32%, cao hơn đáng kể so với 19% ở xạtrị phân liều chuẩn và 24% ở xạ trị đa phân liều nhưng sự khác biệt này mất

đi trong thời gian theo dõi những năm sau đó Tỷ lệ sống còn 5 năm lần lượt

là 8%, 5%, và 6% [29]

Phân tích gộp của Okawara và cộng sự so sánh hóa-xạ trị tuần tự, xạtrị và hóa trị đơn thuần cũng kết luận rằng thời gian sống còn tốt hơn ởHXTTT trong một hoặc hai năm đầu, nhưng về tiên lượng lâu dài thì khôngchứng tỏ được sự vượt trội [30]

1.5.2 Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời

Về lý thuyết, bất lợi của hóa-xạ trị tuần tự là có hiện tượng tái tạo dân

số tế bào kháng thuốc dẫn đến thất bại điều trị Vấn đề này có thể tránhđược nhờ việc phối hợp hóa-xạ trị đồng thời Sự kết hợp đồng thời giúp điều

trị sớm những di căn vi thể và tận dụng tác động hiệp đồng giữa hóa trị và

xạ trị để tăng cường điều trị u tại chỗ HXTĐT còn làm tế bào u tăng nhạy

xạ và rút ngắn thời gian điều trị so với hóa-xạ trị tuần tự [22] Sự vượt trộicủa HXTĐT so với HXTTT và xạ trị được thể hiện rõ bởi kết quả của các thửnghiệm lâm sàng đa trung tâm pha III với cỡ mẫu lớn sau đây:

Furuse và cộng sự (2000) phân ngẫu nhiên 320 bệnh nhân từ 27 trungtâm thành nhóm HXTĐT (cisplatin-mitomycin-vindesine đồng thời xạ trịngắt quãng hai liệu trình cách nhau mười ngày) và nhóm HXTTT (cùng phác

đồ hóa trị sau đó xạ trị 56Gy) Dù xạ trị ngắt quãng những liệu phápHXTĐT cho kết quả rất khả quan so với HXTTT: tỷ lệ đáp ứng 84% so với66%, thời gian sống còn trung bình 17 tháng so với 13 tháng, tỷ lệ sống còn

2 năm 35% so với 17%, tỷ lệ sống còn 5 năm 16% so với 9% [31]

Curran và cộng sự (2003) tiến hành thử nghiệm lâm sàng RTOG 9410cho 610 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không mổ được Kết quả thờigian sống còn trung bình ở nhánh HXTĐT với xạ trị phân liều chuẩn tốthơn nhánh HXTTT (17 tháng so với 14,6 tháng) Tỷ lệ độc tính điều trị trongnhánh hóa-xạ trị đồng thời có tăng hơn nhưng tỷ lệ tử vong liên quan với điềutrị thì không tăng [32]

Zatloukal và cộng sự (2004) nghiên cứu HXTĐT với phác đồ hóatrị cisplatin-vinorelbine trên 102 bệnh nhân cũng cho thấy hiệu quả vượttrội của HXTĐT với tỉ lệ đáp ứng là 80% so với 47% ở nhóm hóa-xạ trịtuần tự (p=0,001), trung vị thời gian sống còn dài hơn, 16,6 so với 12,9tháng (p=0,023), trung vị thời gian bệnh không tiến triển dài hơn, 11,9 so với8,5 tháng (p=0,024) Tuy nhiên, độc tính cũng tăng có ý nghĩa, giảm bạch cầu53% so với 19% (p=0,009) và nôn ói 39% so với 15% (p=0,044) [33]

1.5.3 Độc tính của hoá-xạ trị điều biến liều đồng thời

Việc phối hợp hóa-xạ trị đồng thời (HXTĐT) về mặt lý thuyết ưu điểm

hơn việc phối hợp tuần tự, trên thực tế, các nhà lâm sàng đã tốn nhiềucông sức để chứng minh bằng các thử nghiệm lâm sàng Các nghiên cứuhóa-xạ trị đồng thời cho thấy tăng độc tính đáng kể so với hóa-xạ trị tuần

tự, đặc biệt là triệu chứng viêm thực quản cấp tính như nuốt nghẹn/ nuốtđau Tuy nhiên, đa số các độc tính này đều tự giới hạn Các độc tính huyếthọc như giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu không làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng

cũng như xuất huyết cơ quan Viêm thực quản cấp nhiều hơn nhưng cũng

không làm tăng tỷ lệ dò và hẹp thực quản sau điều trị [34], [31], [32], [33]

Các hoạt chất khác nhau được sử dụng đồng thời hoặc tuần tự trongnhiều nghiên cứu phối hợp hóa-xạ trị Tuy nhiên về mặt lâm sàng, không cóphác đồ phối hợp hóa trị nào chứng minh tính ưu việt về hiệu quả sống còn

và độc tính điều trị [35] Phân tích các nghiên cứu ngẫu nhiên pha III đãcho thấy độc tính điều trị là một vấn đề đáng quan tâm trong HXTĐT, đặcbiệt là đối với các thuốc hóa trị thế hệ 2[36] [34] Xu hướng lớn hiện tại là ápdụng các phác đồ hóa trị thế hệ mới trong HXTĐT với mục tiêu giảm thiểu tácdụng phụ liên quan điều trị Một nghiên cứu của nhóm Eastern CooperativeOncology Group (Hoa Kỳ) so sánh bốn phác đồ hóa trị thường dùng nhất trênlâm sàng cho UTPKTBN giai đoạn tiến xa (cisplatin-paclitaxel, cisplatin-docetaxel, cisplatin-gemcitabine và carboplatin- paclitaxel) kết luận hiệu quảđiều trị tương đương nhau về tỉ lệ đáp ứng, trung vị sống còn toàn bộ và tỉ lệsống 1 năm cho cả 4 phác đồ này Trong đó phác đồ phối hợp carboplatin/paclitaxel đuợc lựa chọn như phác đồ điều trị tham khảo cho các thử nghiệm lâmsàng về sau của nhóm ECOG vì ưu thế hơn về chỉ số điều trị [37]

Đã có nhiều nghiên cứu đa trung tâm trên thế giới dùng phác đồPaclitaxel-Carboplatin hàng tuần trong phối hợp hóa-xạ trị đồng thời.Trongthời gian 2 năm từ 1995 – 1996, Choy và cộng sự tiến hành một nghiên cứu

đa trung tâm pha II tại Hoa kỳ để đánh giá hoạt độ và độc tính của

HXTĐT với paclitaxel-carboplatin cho 40 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạntiến triển tại chỗ tại vùng [38].

Năm 2005, Belani và cộng sự (Hoa Kỳ) giới thiệu một nghiên cứu pha

II đa trung tâm có phân ngẫu nhiên trên 257 bệnh nhân tương tự để so sánh 3cách phân liều hàng tuần khác nhau của phác đồ carboplatin/paclitaxel [39].Tại Cộng hòa liên bang Đức, Huber và cộng sự thử nghiệm lâm sàng phaIII đa trung tâm trên 212 bệnh nhân so sánh HXTTT và HXTĐT với cùngphác đồ [40]

Vokes và cộng sự (2007) nghiên cứu 331 bệnh nhân để đánh giá vaitrò của hóa trị dẫn đầu trong phối hợp với HXTĐT[41] Năm 2010,Yamamoto và cộng sự thuộc nhóm nghiên cứu Ung bướu lồng ngực TâyNhật bản thực hiện một nghiên cứu pha III đa trung tâm so sánh các phác đồhóa trị thế hệ 2 liều lượng đầy đủ với các thuốc thế hệ 3 nhưng giảm liềutrong phối hợp xạ trị đồng thời cho UTPKTBN giai đoạn III [42]

1.5.4 Xạ trị điều biến liều (IRMT)

Là kỹ thuật xạ trị tiên tiến sử dụng máy gia tốc tuyến tính để đưa liềubức xạ chính xác tới khối u hoặc thể tích cần điều trị Kỹ thuật này sử dụng phầnmềm lập kế hoạch ngược (inversed planning) chia các trường chiếu ra nhiềuchùm tia nhỏ (beamlet) và điều biến, kiểm soát cường độ của các chùm tia nhỏnày để đảm bảo phân bố liều chính xác theo yêu cầu của thể tích điều trị

Ưu điểm vượt trội của xạ trị điều biến liều so với kỹ thuật xạ trị thườngquy là nó cho phép nâng liều cao tại khối u trong khi hạn chế liều chiếu vào

mô lành xung quanh và khả năng kê liều đồng thời vào nhiều thể tích điều trị

Do đó, kỹ thuật này giúp tăng khả năng tiêu diệt khối u đồng thời làm giảmtác dụng phụ của xạ trị, nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân Tuy nhiên

do có sự chênh lệch về liều rất lớn giữa thể tích điều trị và mô lành xungquanh đòi hỏi sự chính xác trong quá trình điều trị nên cần sự kết hợp với xạ

trị dưới hướng dẫn hình ảnh

Murshed H [43] khi nghiên cứu trên 41 bệnh nhân UTPKTBN giaiđoạn III-IV thấy rằng xạ trị điều biến liều cải thiện đáng kể phạm vi bảo vệ vàgiảm được liều chiếu xạ so với nhu mô lành xung quanh

* Nguyên lý của kĩ thuật IRMT

Có thể coi kĩ thuật xạ trị IMRT như là một bước phát triển tiếp theo của

kĩ thuật xạ trị 3D-CRT Về mặt nguyên lí, kĩ thuật IMRT xuất phát với cáctrường chiếu như 3D-CRT nghĩa là kiểm soát phân bố liều theo ba chiềunhưng sự phân bố đó không đều nhau Nói đúng hơn, tuỳ theo mật độ dàymỏng của khối u mà liều chiếu tại khu vực đó cao hay thấp (nghĩa là các liềuchiếu trên toàn khối u không đều nhau mà điều biến theo khối u)

* Ưu điểm của IRMT: một trong những vấn đề của xạ trị là bảo vệ cơ

quan lành và trọng yếu Nhưng với phương pháp 3D-CRT, chúng ta chỉ có thểbảo vệ một phần các cơ quan đó thông qua che chắn, còn với các cơ quan nằmbên dưới khối u theo trường chiếu thì sao? Với kỹ thuật IMRT, để bảo vệ cơquan đó, cường độ sẽ được điều biến sao cho liều lượng bức xạ chỉ tác độngvào phần khối u bên trên trong quá trình lập kế hoạch điều trị Đó chính là ưuđiểm của kĩ thuật này, tạo ra phân bố liều tốt hơn 3D-CRT

Để biến đổi cường độ chùm tia theo phương pháp IMRT, người tathường thực hiện trên máy gia tốc MLC đa lá Điều này đã được thực hiệnrộng rãi trên thế giới Tuy nhiên, nếu không có MLC đa lá, chúng ta vẫn cóthể điều biến cường độ chùm tia bằng cách thực hiện với các máy gia tốc có

lá ngàm (jaws) chuyển động độc lập thông qua chồng chập trường chiếu Với

kỹ thuật này, cường độ của trường chiếu được chia nhỏ thành nhiều chùm tia

và các chùm tia này lại được chia nhỏ thành nhiều chùm đơn vị Sau đó, dựatheo bản đồ phân bố cường độ chùm tia đã được thiết lập ban đầu, máy tính sẽ

tính toán và lập nên các trường chiếu liên tiếp theo các trình tự nhất định theo

sự di chuyển vị trí của các lá ngàm Các trường chiếu có hình dạng bất kì (vớiMLC) hoặc có hình vuông và chữ nhật (với jaws) sẽ chồng chập lên nhau đểtạo mô hình liều như bản đồ phân bố đã thiết lập ban đầu [44]

1.6 Một số hướng nghiên cứu HXT đồng thời trên thế giới

1.6.1 Phẫu thuật sau khi kết thúc HXTĐT

Một số nghiên cứu lâm sàng được thực hiện để đánh giá vai trò phẫuthuật ở UTPKTBN giai đoạn III như là một phần trong liệu pháp phối hợp

đa mô thức Eberhardt và cộng sự đánh giá vai trò của phẫu thuật sau khiđiều trị dẫn đầu với hoá trị hoặc hoá-xạ trị đồng thời Tuy kết quả sốngcòn cho thấy rất khả quan ở nghiên cứu pha II này nhưng tỷ lệ tử vong liênquan phẫu thuật (hơn 5%) cao hơn hẳn tỷ lệ tử vong do phẫu thuậtUTPKTBN ở giai đoạn sớm [45] Năm 2009, Albain và cộng sự báo cáonghiên cứu pha III đánh giá vai trò phẫu thuật sau HXTĐT, kết luận thờigian sống không bệnh tiến triển tốt hơn ở nhóm có phẫu thuật (12,8 tháng sovới 10,5 tháng) nhưng tỉ lệ tử vong do điều trị lại cao hơn (8% so với 2%)[46]

1.6.2 Ứng dụng các hóa chất thế hệ mới

Blackstock và cộng sự (2006) so sánh ngẫu nhiên 69 bệnh nhânHXTĐT với 2 phác đồ khác nhau: carboplatin-paclitaxel hàng tuần vàgemcitabine mỗi 2 tuần Trung vị thời gian sống còn là 24,2 tháng đối vớinhóm carboplatin-paclitaxel và 17 tháng đối với nhóm carboplatin-

gemcitabine Nhóm gemcitabine có 13% bệnh nhân tử vong do độc tính hô

hấp Nghiên cứu đã chứng minh kết quả bất lợi về mặt tác dụng phụ khi sửdụng gemcitabine phối hợp đồng thời với xạ trị [47] Seiwert và cộng sự(2005) nghiên cứu pha I kết luận HXTĐT với pemetrexed-carboplatin antoàn cho UTPKTBN và ung thư thực quản [48] Dựa trên kết quả này,

Bogart và cộng sự (2006) thuộc nhóm nghiên cứu CALGB nghiên cứu

pha II phối hợp pemetrexed-carboplatin đồng thời với xạ trị 70Gy [ 4 9]

Tuy nhiên kết quả cũng chưa thật sự thuyết phục và cho đến nay,pemetrexed vẫn chưa được công nhận trong các khuyến cáo thực hành lâmsàng trong phối hợp đồng thời với xạ trị

1.6.3 Ứng dụng các kiểu cách phối hợp mới

Nhiều nghiên cứu cố gắng tìm phương cách nâng cao hiệu quả củaHXTĐT bằng cách thử nghiêm các kiểu cách phối hợp thêm hóa trị dẫn đầutrước hoặc hóa trị củng cố tiếp theo sau HXTĐT Hóa chất dùng kết hợp cóthể cùng loại hoặc khác với loại hóa chất phối hợp đồng thời với xạ trị vàthường dùng ở liều đầy đủ (không giảm liều như trong phối hợp HXTĐT)

Thử nghiệm SWOG 9504 của Gandara và cộng sự (2003) thực hiệnHXTĐT và hoá trị củng cố 3 chu kỳ docetaxel trên 83 bệnh nhân báo cáothời gian sống còn toàn bộ khá khả quan là 26 tháng và tỉ lệ sống còn 2 năm

54% [50] Tuy nhiên, một nghiên cứu tương tự của nhóm nghiên cứu Hoosier

với docetaxel thì lại cho kết quả âm tính Trong đó, 203 bệnh nhânUTPKTBN được HXTĐT với cisplatin- etoposide, những bệnh nhân khôngbệnh tiến triển sẽ được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: nhóm điều trị tiếpvới 3 chu kỳ docetaxel mỗi 3 tuần hoặc nhóm quan sát (không điều trị).Kết quả là thời gian sống còn không bệnh tiến triển và toàn bộ không hềcải thiện khi phối hợp thêm docetaxel Hơn nữa, việc phối hợp thêmdocetaxel đã làm tăng tỉ lệ nhiễm trùng, viêm phổi và tử vong do điều trị ở

cả hai nghiên cứu [51]

1.6.4 Tăng liều xạ trị trong HXTĐT

Trong thử nghiệm CALGB của Blackstock và cộng sự, bệnh nhânđược HXTĐT với phác đồ có gemcitabine và tăng dần liều xạ từ liều chuẩn là60Gy Tác giả kết luận liều xạ trị tối đa dung nạp được là 74Gy, đây cũng

là mốc liều chuẩn để tiến hành các nghiên cứu pha III [52] Schild và cộng

sự (2005) cũng báo cáo nghiên cứu pha I phối hợp đồng thời hóa trịpaclitaxel-carboplatin và xạ trị tăng liều hơn 70Gy Tương tự như nghiêncứu RTOG 0117, liều xạ trị dung nạp tối đa được chọn là 74Gy Với trung

vị thời gian theo dõi 28 tháng, trung vị thời gian sống còn của tất cả bệnhnhân là 37 tháng [14]

Nhóm CALGB tổng hợp và phân tích các dữ liệu nghiên cứu pha I và

II của Đại học North Carolina và Wake Forest (Hoa Kỳ) sử dụng liều xạ tăngcường tối đa là 74Gy từ liều khởi đầu 60Gy Về thể tích xạ trị, Đại học NorthCarolina chỉ xạ trị hạch di căn và không xạ phòng ngừa hạch, ngoài ra, tất cảbệnh nhân đều được hóa trị tân hỗ trợ trước khi HXTĐT với carboplatin-paclitaxel hàng tuần Với trung vị thời gian theo dõi 43 tháng, trung vị thờigian sống còn là 24 tháng [53]

1.6.5 Phối hợp liệu pháp nhắm trúng đích đồng thời xạ trị

Rischin và cộng sự (2004) nghiên cứu pha I phối hợp gefitinib vàcarboplatin-paclitaxel hàng tuần kết hợp đồng thời với xạ trị cho thấy tínhdung nạp tốt [23] Nghiên cứu CALGB 30106 (2006) tiến hành điều trị tân

hỗ trợ 2 chu kỳ paclitaxel-carboplatin mỗi 3 tuần cùng với gefitinib vàHXTĐT với gefitinib (tổng liều xạ 66Gy) Kết quả trung vị thời gian sốngcòn không tái phát là 11,5 tháng và trung vị sống còn toàn bộ là 19 tháng[54] Kelly và cộng sự (SWOG 0023) nghiên cứu pha III so sánh giữa điềutrị duy trì với gefitinib và chất giả dược sau khi đã HXTĐT và docetaxelcủng cố Trung vị sống còn toàn bộ của tất cả bệnh nhân khá tốt với 19tháng tuy nhiên trung vị sống còn cho nhóm giả dược lại ưu thế hơn nhómduy trì với gefitinib (35 tháng so với 23 tháng; P=0,01) [55]

1.7 Tình hình nghiên cứu hóa xạ trị đồng thời ung thư phổi KTBN tại Việt Nam

Tại Việt Nam còn ít các nghiên cứu về hóa xạ trị đồng thời ung thư phổi

không tế bào nhỏ giai đoạn III không mổ được bởi lẽ đây là phương pháp điềutrị đa mô thức mà không phải cơ sở y tế nào cũng có thể đáp ứng được sựđồng bộ trang thiết bị kỹ thuật Nhìn chung tại Việt Nam các nghiên cứu hóa

xạ trị đồng thời chủ yếu đánh giá chung trên bệnh nhân ung thư phổi KTBNgiai đoạn III, chưa có nghiên cứu nào đánh giá riêng cho đối tượng giai đoạnIIIb Để có thể nghiên cứu riêng trên bệnh nhân giai đoạn IIIB đòi hỏi cơ sở y

tế phải đồng bộ trang thiết bị kỹ thuật và phải có nguồn bệnh nhân đủ lớn.Bùi Công Toàn và CS (2012) nghiên cứu điều trị 50 BN nữ UTPKTBNgiai đoạn III (IIIA 56%, IIIB 44%) bằng hóa xạ trị đồng thời (phác đồCisplatin – Etoposide và xạ trị 3D liều 65 Gy) tại Bệnh viện K, kết quả chothấy BN dung nạp tốt với điều trị, không có trường hợp nào tử vong do điềutrị Đáp ứng điều trị đạt 64% trong đó đáp ứng một phần 54%, đáp ứng hoàntoàn 10%; tỷ lệ kiểm soát bệnh 92% Nhóm tuổi thấp có tỷ lệ đáp ứng cao hơnnhưng tỷ lệ kiểm soát bệnh tương đương giữa 2 nhóm (< 40 và > 55 tuổi) Tỷ

lệ đáp ứng cao nhất trong nhóm UTBM tuyến Giai đoạn IIIA có đáp ứng caohơn giai đoạn IIIB (93% so với 27,3%), IIIB-T4 có đáp ứng cao hơn IIIB-N3

Tỷ lệ kiểm soát bệnh nhóm IIIA so với nhóm IIIB là 100% với 81,8% [56].Trong một nghiên cứu khác, Bùi Công Toàn, Trần Văn Thuấn và CS(2014) đánh giá hiệu quả và các độc tính của phương pháp hoá xạ trị đồngthời với cisplatin kết hợp etoposide tiếp theo bằng hoá chất củng cố docetaxeltrên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III tại Bệnh viện K

từ 1/2008 đến 6/2013 Đối tượng gồm 49 BN chẩn đoán UTPKTBN giaiđoạn III được điều trị bằng hóa chất phác đồ cisplatin 50mg/m2 ngày 1, 8,

29, 36: etoposide 50mg/m2 ngày 1 – 5, ngày 29 – 33, xạ trị đồng thời liều

61 Gy, 3 đợt hóa chất docetaxel được bắt đầu 4 – 6 tuần sau khi kết thúchoá - xạ trị đồng thời với liều 75mg/m2 Kết quả nghiên cứu: Tỷ lệ ĐƯHT14,3%, ĐƯMP 67,3%, ĐƯTB 81,6% Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 12 tháng là68%, 24 tháng là 46%, 36 tháng là 30% Thời gian sống thêm toàn bộ trung

bình là 25 tháng Tỷ lệ sống thêm không tiến triển 12 tháng là 64%, 24tháng là 38%, 36 tháng là 21% Thời gian sống thêm không tiến triển trungbình là 16 tháng Tác dụng phụ chủ yếu trên hệ tạo huyết, viêm thực quản

và tổn thương da diện tia Các tác giả đã kết luận phác đồ phối hợp hóa xạtrên cho kết quả tốt và an toàn [57]

Lê Tuấn Anh (2015) nghiên cứu điều trị 60 BN UTPKTBN giai đoạn IIIbằng phác đồ hóa xạ trị đồng thời (PC hàng tuần với Paclitaxel 45 mg/m2 da,Carboplatin AUC2 kết hợp đồng thời xạ trị 60 Gy, phân liều 2 Gy/ngày, 5ngày/ tuần) Tỷ lệ đáp ứng điều trị là 57,2% trong đó 5,4% đáp ứng hoàn toàn

và 51,8% đáp ứng một phần Với trung vị thời gian theo dõi 16 tháng, trung vịthời gian sống thêm không bệnh tiến triển và sống thêm toàn bộ lần lượt là10,8 và 17,5 tháng Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm và 2 năm lần lượt là 55%

và 37,5% Tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa lần lượt là 33,3% và 38,3% Cácyếu tố tiên lượng có ý nghĩa là chỉ số hoạt động cơ thể PS và tình trạng sụtcân trước điều trị Về tính an toàn, các độc tính huyết học thường gặp ở mọi

độ là giảm bạch cầu (65%) và giảm huyết sắc tố (61,7%), giảm bạch cầu nặng

ít gặp (11,7%) Các độc tính ngoài huyết học thường gặp ở mọi độ gồm chánăn/mệt mỏi (80%) và viêm thực quản (66,7%) Viêm thực quản nặng và chánăn/mệt mỏi mức độ nặng cùng chiếm tỉ lệ 21,7% Hiếm gặp ho/khó thở mức

độ nặng (6,7%) Tác giả đã đi đến kết luận phác đồ hóa xạ trị đồng thời trên là

có hiệu quả và độc tính chấp nhận được [58]

Vũ Hữu Khiêm (2017) nghiên cứu điều trị 42 bệnh nhân ung thư phổiKTBN giai đoạn III không mổ được bằng hóa xạ trị đồng thời (hóa chấtPaclitaxel 175 mg/m2 da, Carboplatin AUC6 kết hợp với xạ trị kỹ thuật PET/

CT mô phỏng tổng liều 60 – 70 Gy, phân liều 2 Gy/ngày, 5 ngày/tuần) Tỷ lệkiểm soát bệnh 91,5% trong đó đáp ứng hoàn toàn 28,6%, đáp ứng một phần

là 59,5%, bệnh giữ nguyên 2,4% Trung vị thời gian sống thêm không tiến

triển là 17,7 ± 1,9 tháng Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4năm lần lượt là 78,6%, 51,3%, 39,6%, 31,7%, trung vị thời gian sống thêmtoàn bộ là 25 ± 3,8 tháng Độc tính trên huyết học chủ yếu gặp mức độ nhẹ,giảm bạch cầu (52,4%), giảm huyết sắc tố (66,7%) Các trường hợp giảmhuyết sắc tố đều ở mức độ nhẹ độ 1(50%), độ 2 (16,7%) Hạ bạch cầu đa nhântrung tính độ III (11,9%), không có bệnh nhân nào giảm tiểu cầu và suy ganthân mức độ nặng Độc tính ngoài huyết học như viêm thực quản độ 3,4 gặp(11,9%), viêm phổi độ 3,4 (7,1%) Không có trường hợp nào tử vong do độctính hóa xạ trị Tác giả đã đưa ra khuyến nghị phương pháp hóa xạ trị ung thưphổi KTBN gai đoạn III không mổ được có sử dụng PET/CT mô phỏng manglại kết quả đáng khích lệ, cần có nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn hơn

để đưa ra kết quả tin cậy hơn nữa [59]

Như vậy có nhiều mô thức điều trị nhưng hóa xạ trị đồng thời là phươngpháp điều trị chuẩn đã được thế giới đồng thuận cho bệnh nhân ung thư phổiKTBN giai đoạn III không mổ được Có nhiều cách phối hợp hóa xạ trị đồngthời nhưng với cách phối hợp hóa chất liều thấp chia nhỏ liều theo tuần kếthợp với xạ trị điều biế liều với hy vọng mang lại kết quả điều trị tốt mà giảmtối đa tác dụng phụ cho người bệnh Chính vì vậy chúng tôi thực hiện nghiêncứu “Đánh giá kết quả hóa xạ trị điều biến liều đồng thời ung thư phổi không

tế bảo nhỏ giai đoạn IIIb tại Bệnh viện K Hà Nội“

1.8 Các thuốc và máy xạ trị trong nghiên cứu

1.8.1 Máy xạ trị sử dụng trong nghiên cứu

Máy gia tốc tuyến tính Elekta Infinity

1.8.2 Các thuốc hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

a Paclitaxel: là thuốc hóa chất thuộc nhóm taxan

+ Cơ chế tác dụng: Paclitaxel gây ức chế sự phân rã mạng lưới vi thể củathoi nhiễm sắc, nó kích thích quá trình ghép các dimer của vi ống thành mạng

lưới vi thể và ổn định mạng lưới vi thể bằng cách ngăn chặn quá trình tháoxoắn của chúng Tính ổn định này ức chế sự tái tổ chức bình thường củamạng lưới vi thể, một hiện tượng chủ yếu của chức năng sống của tế bàotrong gian kỳ của gián phân Ngoài ra, Pactitaxel còn gây sự hình thành khôngbình thường các nhóm hay bó mạng lưới vi thể trong suốt chu kỳ tế bào

+ Chỉ định:

- Ung thư phổi không thế bào nhỏ

- Các bệnh khác: Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư vú, ung thư đầumặt cổ, ung thư bàng quang, …

+ Chống chỉ định:

- Tiền sử quá mẫn với paclitaxel

- Bạch cầu đa nhân trung tính giảm nặng

+ Liều lượng và cách sử dụng;

- 135 – 225 mg/m2 truyền tĩnh mạch chậm trong 3 giớ, chu kỳ 3 tuần

- 100 mg/m2 truyền tĩnh mạch chậm trong 3 giờ, chu kỳ 2 tuần (điều trịsarcom Kaposi)

- 80 – 100 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, hàng tuần

+ Tác dụng không mong muốn:

- Ức chế tủy xương: hay gặp giảm bạch cầu và là độc tính giới hạn liềuNgoài ra: giảm tiểu cầu, hồng cầu

- Các tác dụng phụ khác: buồn nôn, nôn, rụng tóc, viêm niêm mạc, phảnứng quá mẫn, rối loạn cảm giác, ỉa chảy, đau cơ khớp [15]

b Carboplatin: Là một platin thế hệ 2 sau Ciplatin

- Cơ chế tác dụng : thuốc gắn với phân tử ADN qua liên kết alkyl Qua

đó ức chế quá trình tổng hợp qua sao chép hoặc tác đôi phân tử ADN, ức chếquá trình tổng hợp ADN và protein của tế bào

- Chỉ định:

- Ung thư phổi

- Các bệnh khác : ung thư đầu mặt cổ, ung thư buồng trứng, ung thư tinhhoàn, ung thư nội mạc tử cung, ung thư cổ tử cung, ung thư bàng quang, …-Chống chỉ định

 Tiền sử quá mẫn với ciplatin và các hợp chất chưa platin

 Bạch cầu đa nhân trung tính giảm nặng

 Truyền tĩnh mạch trong 15 – 60 phút Chu kì 3 – 4 tuần

- Tác dụng không mong muốn:

 Ức chế tủy xương : thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu thườnggặp và là độc tính giới hạn liều

 Các độc tính khác : buồn nôn, nôn (hay gặp nhưng mức độ thường nhẹhơn ciplastin), rụng tóc, viêm niêm mạc, tăng creatinin huyết, tăng mengan, bệnh thần kinh ngoại biên [15]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tương nghiên cứu

Gồm các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb được điều trị hoá xạ trịđiều biến liều đồng thời tại Bệnh viện K Hà Nội từ 01/10/2017 đến30/04/2019

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb theo phân loại TNM lần

8 của IASLC năm 2016

- Tuổi: trên 18 tuổi

- Điểm đánh giá thể trạng (ECOG PS) : 0 -1

- Có tổn thương đích có thể đo và đánh giá được trên hình ảnh cắt lớptheo tiêu chuẩn RECIST

- Chưa được điều trị bằng một phương pháp điều trị ung thư nào trước đó

- Số lượng bạch cầu > 4000/mm3, bạch cầu trung tính > 1500 mm3

- Tiểu cầu > 100.000/mm3

- Chức năng gan (SGOT, SGPT, Bilirubin) < 1,5 lần giới hạn trên bình thường

- Chức năng thận Creatinin < 1,5 lần giới hạn trên của giá trị bình thường

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Ung thư phổi loại tế bào nhỏ

- Bệnh nhân có bệnh lý nội khoa nặng hoặc mắc các bệnh ung thư khác

- Có bệnh lý kèm theo mà xạ trị lồng ngực và điêu trị hóa chất nguy hạiđến bệnh nhân như: nhồi máu cơ tim, suy tim, loạn nhịp tim, các bệnh lýnhiễm khuẩn chưa kiểm soát được.

- Hồ sơ lưu trữ không có đủ thông tin nghiên cứu

- Bệnh nhân không hợp tác, không theo dõi được

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu thuận tiện

2.3 Các bước tiến hành

2.3.1 Quy trình chẩn đoán

- Chẩn đoán xác định

Bệnh nhân vào khoa Ung bướu Bệnh viện K Hà Nội với chẩn đoán sơ

bộ là u phổi bằng lầm sàng và CT – scanner lồng ngực sẽ được làm các xétnghiệm cơ bản đánh giá chức năng gan thận, chức năng hô hấp, xét nghiệmcông thức máu, chất chỉ điểm u, điện tim, siêu âm tim sau đó được làm cácxét nghiệm mô bệnh học để khảng định là ung thư phổi KTBN Bệnh phẩmđược lấy qua nội soi phế quản sinh thiết tổn thương xâm lấn trong lòng phếquản, sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CT – scanner

- Chẩn đoán giai đoạn:

Sau khi người bệnh có chẩn đoán xã định là ung thư phổi loại KTBN sẽđược thực hiện các chỉ định cận lâm sàng tầm soát di căn các cơ quan nhưsiêu âm ổ bụng, CT ổ bụng, MRI não, xạ hình xương toàn thân hoặc PET –

CT Việc đánh giá giai đoạn dựa vào chẩn đoán hình ảnh như CT ngực bụng,siêu âm ổ bụng, MRI não, xạ hình xương toàn thân và PET – CT

2.3.2 Quy trình hóa xạ trị

Bệnh nhân sau khi được chẩn đoán xác định ung thư phổi KTBN giaiđoạn IIIb sẽ được hóa trị với phác đồ hóa trị có Paclitaxel liều 50mg/m2

truyền tĩnh mạch trong 2 giờ kết hợp với Carboplatin với liều được tính theocông thức AUC = 2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút sau kết thúc truyềnPaclitaxel Xạ trị được tiến hành trên máy Jaw-Only IMRT đồng thời với hóatrị với tổng liều 66 Gy được chia thành 5 phân liều/tuần, mỗi phân liều 2 Gy.Liều hóa trị đầu tiên được thực hiện được thực hiện vào ngày đầu tiên của xạ trịsau đó lập lại mỗi tuần với 6 chu kỳ hóa chất

2.3.2.1 Quy trình hóa trị

- Liều thuốc hóa trị

Liều Paclitaxel là 50mg/m2 diện tích da, pha trong dung dịch nướcmuối sinh lý truyền tĩnh mạch trong 2 giờ

Liều Carboplatin được tính liều theo công thức theo diện tích dướiđường cong AUC bằng 2, pha trong dung dịch nước muối sinh lý và truyềntĩnh mạch trong thời gian 30 phút sau truyền Paclitaxel

- Chuẩn bị trước hóa trị

Công thức máu và sinh hóa máu phải được thực hiện hàng tuần trướcmỗi chu kỳ hóa trị, thuốc hóa chất được pha tại phòng pha chế của khoa DượcBệnh viện

Trước khi truyền Paclitaxel 30 phút bệnh nhân được tiêm các thuốc hỗtrợ hóa trị bao gồm solumedron, Dimedron, omeprazon và thuốc dự phòngnôn Odansectron

- Xử trí các tác dụng phụ

Thiếu máu khí Hb < 9,0 g/dl: chỉ định truyền máu cùng nhóm

Giảm bạch cầu khi bạch cầu trung tính < 1500/cm3: chỉ định thuốc kíchthích sản sinh bạch cầu filgrastim

Giảm tiểu cầu: sỗ lương tiểu cầu < 50000/cm3 trì hoãn điều trị và theo dõi

2.3.2.2 Quy trình xạ trị

Tất cả người bệnh được xạ trị trên máy xạ trị gia tốc của hãng Elektavới hai mức năng lượng chùm tia photon 6 và 15 Mv.

Bác sỹ xạ trị là người chịu trách nhiệm chính toàn bộ quá trình xạ trị củabệnh nhân bào gồm ra phác đồ và phân liều xạ trị tham gia vào tất cả quy trình

xạ trị, đánh giá kế hoạch và theo dõi bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị

Kỹ sư vật lý là người chịu trách nhiệm trong việc lập kế hoạch và tínhliều xạ trị Kỹ sư vật lý còn tham gia vào quy trình kiểm chuẩn chất lượngthiết bị xạ trị và đảm bảo sự phát tia ổn định của máy gia tốc

Kỹ thuật viên xạ trị là người trực tiếp thao tác trên máy xạ trị, máychụp cắt lớp và máy mô phỏng và tham gia tích cực vào quá trình theo dõibệnh nhân khi xạ

Điều dưỡng chăm sóc hỗ trợ bệnh nhân trong quá trình điều trị như lấymáu xét nghiệm, truyền hóa chất, chăm sóc nội khoa cho bệnh nhân

Mô phỏng và lập kế hoạch xạ trị: ghi nhân dữ liệu hình ảnh được thựchiện trên máy chụp cắt lớp đa dãy Sau đó hình ảnh CT mô phỏng sẽ đượcchuyển sang phòng lập kế hoạch xạ trị IMRT Các bước lập kế hoạch xạ trịbao gồm:

Lập kế hoạch Xạ trị IMRT

1 Xác định các thể tích cần tia xạ

- GTV: Đối với mô phỏng CT, GTV bao gồm khối u, hạch vùng nếukích thước lớn hơn 1,5 cm với kích thước này hạch do ung thư di căn tới 90%,lưu ý phải vẽ khối u trên cửa sổ nhu mô phổi mới xác định đúng mức xâm lấncủa khối u

Đối với mô phỏng PET/CT: Xác định chính xác được GTV (còn gọi làBTV: biological target volume (xem thêm phần mô phỏng PET/CT)) đồngthời tránh được phần nhu mô phổi bị viêm, xẹp phổi (hình ảnh)

- CTV: được xác định cách rìa GTV là 6 mm đối với Adenocarcinoma,

và 8 mm đối với Squamascell carcinoma + hạch rốn phổi và trung thất chọnlọc

- PTV: bao gồm CTV có tính đến sự di động của khối u và sự sai lệchkhi đặt bệnh nhân trong quá trình xạ trị Thông thường sự di động của khối u

ở thuỳ trên và thuỳ dưới của phổi tương ứng là 7,8 và 12,5mm Sự sai lệch khiđặt bệnh nhân trong quá trình xạ trị được tính trung bình là 7mm

2.Xác định các thể tích cần bảo vệ bao gồm phổi lành, tuỷ sống, thựcquản, tim và các mạch máu lớn Liều tối đa cho nhu mô phổi không quá20Gy, tốt nhất không quá 15Gy, cho tuỷ sống không quá 45Gy, cho thực quảnkhông quá 50Gy đối với xạ trị riêng rẽ và không quá 40Gy đối với hoá xạ trịđồng thời Cần lưu ý rằng hoá xạ trị đồng thời thì không dùng phác đồ cóDoxorubicin và Methotrexate vì làm tăng nhiều độc tính nguy hại

3 Xác định năng lượng và các hướng của chùm tia

Thường sử dụng mức năng lượng 15MV Tuỳ theo vị trí và thể tích khối

u so với các cơ quan lành mà lựa chọn các hướng thích hợp Không nên chọncác chùm tia đối xứng

Hình 2.1 Các thể tích xạ trị

*Xác định các cơ quan lành lân cận cần bảo vệ với liều giới hạn chịu đựng đã biết

Tuỷ sống chịu liều không quá 45 Gy

Liều trung bình cho phổi không quá 20 Gy; không quá 35% thể tích phổi(đã trừ phần PTV) chịu liều quá 20 Gy

Liều trung bình cho tim không quá 35 Gy, không quá 80% thể tích timnhận liều từ 40 Gy, không quá 30% thể tích tim nhận liều từ 60 Gy

Thực quản liều trung bình không quá 34 Gy, liều cao nhất tại một điểmtrên thực quản (maxdose) không quá 75 Gy

Đám rối thần kinh cánh tay không quá 66 Gy

*Tổng liều và phân liều xạ trị

Xạ trị được tiến hành đồng thời với hóa trị, bắt đầu từ ngày đầu tiên củachu kỳ hóa chất thứ nhất Tổng liều xạ trị là 60 - 66 Gy được chia thành 5phân liều hàng ngày trong mỗi tuần với mỗi phân liều là 2 Gy

*Tạo các khối che chắn

Các khối che chắn cơ quan lành được thiết kế dựa trên hệ thống tính liềucủa máy tính, các khối che chắn được đổ khuôn bằng một loại hợp kim đặcbiệt có đặc điểm nóng chảy nhanh và làm nguội nhanh giúp che chắn các cơquan lành xung quanh thể tích xạ và tạo nên hình dạng trường chiếu xạ

*Mô phỏng kiểm tra

Trước khi xạ trị trên máy gia tốc bệnh nhân được kiểm tra tư thế xạ trịvới dung cụ cố định trên máy mô phỏng, các khối che chắn được lắp đặttrên máy mô phỏng để xác định lại các trường chiếu xạ và so sánh với hình

ảnh tái tạo kỹ thuật số của trường chiếu xạ trên hệ tống máy tính lập kếhoạch điều trị trước khi xạ trị thực sự.

*Phát tia xạ trị và theo dõi trong điều trị

Bệnh nhân được đặt tư thế trên bàn điều trị của máy gia tốc theo đúng tưthế đã xác định trước đó trên máy chụp cắt lớp điện toán và trên máy môphỏng Trong ngày xạ trị đầu tiên các kỹ thuật viên xạ trị sẽ tiến hành chụpphim kiểm tra trường chiếu với các khối che chắn bằng thiết bị tạo ảnh trườngchiếu điện tử gắn trên thân máy gia tốc Phim này được so sánh với phim môphỏng để xác định lại lần thứ hai độ chính xác của trường chiếu xạ theo kếhoạch xạ trị đã lập trước đó là yêu cầu bắt buộc cho mỗi bệnh nhân

*Điều chỉnh kế hoạch xạ trị

Độc tính huyết học: trong trường hợp bệnh nhân có sốt giảm bạch cầuhạt có kèm hoặc không kèm giảm số lượng tiểu cầu <10.000/mm3, xạ trị nênđược trì hoãn đến khi bệnh nhân hồi phục và không còn triệu chứng sốt

Viêm thực quản độ 3: hóa trị sẽ trì hoãn 1 tuần Tuy nhiên xạ trị vẫnnên tiếp tục nếu tình trạng bệnh nhân cho phép Nếu tình trạng lâm sàngkhông cải thiện sau 2 tuần, bệnh nhân nên được rút khỏi nghiên cứu

Viêm thực quản độ 4: việc điều trị sẽ ngưng hoàn toàn