MÔ tả mối TƯƠNG QUAN GIỮA CEA, CA 19 9, CA 72 4 và một số đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG của BỆNH NHÂN UNG THƯ dạ dày đã PHẪU THUẬT

Tôi xin chân thành cảm ơn các Cán bộ của Bộ môn Ung thư, Khoa Ung bướu và Chăm sóc giảm nhẹ bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện nghiên cứu này.. Trong

ĐỖ HẢI ĐĂNG

M¤ T¶ MèI T¦¥NG QUAN GI÷A CEA, CA 19-9, CA 72-4

Vµ MéT Sè §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG CñA BÖNH NH¢N UNG TH¦ D¹ DµY §· PHÉU THUËT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ ĐA KHOA

KHÓA 2012 - 2018

Hà Nội – 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐỖ HẢI ĐĂNG

M¤ T¶ MèI T¦¥NG QUAN GI÷A CEA, CA 19-9, CA 72-4

Vµ MéT Sè §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG CñA BÖNH NH¢N UNG TH¦ D¹ DµY §· PHÉU THUËT

Ngành đào tạo : Bác sỹ đa khoa

được sự hướng dẫn vô cùng quý giá từ rất nhiều Thầy Cô và bè bạn Chính

họ đã góp phần thúc đẩy tôi thực hiện nghiên cứu này, để ngày hôm nay tôi

có thể tự tin hoàn thành khóa luận tốt nghiệp đại học của mình.

Trước tiên, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn tới Th.S Nguyễn Thị Vượng và Th.S Nguyễn Văn Đăng, 2 người thầy đáng kính đã trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện khóa luận, cũng là người đã truyền dạy cho tôi kiến thức chuyên môn quý giá.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Th.S, BS Nguyễn Văn Hùng, người anh đáng mến đã tin tưởng và tận tâm chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận Chính anh đã đưa tôi đến với nghiên cứu nghiên cứu ung thư

dạ dày và dạy tôi những kinh nghiệm vô cùng đáng giá.

Tôi xin chân thành cảm ơn các Cán bộ của Bộ môn Ung thư, Khoa Ung bướu và Chăm sóc giảm nhẹ bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện nghiên cứu này.

Lời cảm ơn đặc biệt tôi muốn gửi đến TS Nguyễn Thị Thanh Hương – bộ môn Sinh lý và nhóm nghiên cứu FSH, nơi đã dìu dắt tôi bước những bước chân đầu tiên trên con đường nghiên cứu và truyền cho tôi niềm đam mê khoa học Cuối cùng, tôi muốn gửi lời cảm ơn đến cha mẹ và người thân đã giúp tôi vượt qua những khó khăn tinh thần trong con đường Y khoa này Khóa luận này tôi cũng xin dành cho cha mẹ tôi, những người đã dạy bảo và tin tưởng tôi suốt cuộc đời.

Đỗ Hải Đăng

Số liệu nghiên cứu trung thực, chưa từng công bố trong bất kỳ luận văn, luận

án và tạp chí nào khác Tài liệu trích dẫn trong nghiên cứu là những tài liệutin cậy, đã được công nhận

Học viên

Đỗ Hải Đăng

AUC Diện tích dưới đường cong

CA 72-4 (Cancer Antigen 72-4) Kháng nguyên ung thư 72-4

CA 19-9 (Cancer Antigen 19-9) Kháng nguyên ung thư 19.9

CEA (Carcinoembryonic Antigen) Kháng nguyên ung thư bào thai

UICC (Union for International Cancer Control) Hiệp hội phòng chống ung thư

quốc tế WHO (World Health Organization) Tổ chức Y tế thế giới

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1Dịch tễ học ung thư dạ dày 3

1.2Nguyên nhân và một số yếu tố nguy cơ 3

1.2.1 Yếu tố môi trường, lối sống 3

1.2.2 Vai trò của Helicobacter Pylori với ung thư dạ dày 3

1.2.3 Tiền sử bệnh lý tại dạ dày 4

1.2.4 Các yếu tố khác 4

1.3Giải phẫu và mô học 4

1.3.1 Sơ lược giải phẫu 4

1.3.2 Cấu tạo mô học 5

1.3.3 Liên quan dạ dày 6

1.3.4 Mạch máu của dạ dày 6

1.4 Đặc điểm bệnh học 7

1.4.1 Vị trí ung thư 7

1.4.2 Tổn thương đại thể 7

1.4.3 Tổn thương vi thể 8

1.5Đặc điểm lâm sàng 10

1.6Đặc điểm cận lâm sàng 11

1.6.1 X-quang dạ dày có thuốc cản quang 11

1.6.2 Nội soi dạ dày 11

1.6.3 Siêu âm ổ bụng 11

1.6.4 Nội soi ổ bụng 11

1.6.5 Siêu âm nội soi 11

1.6.6 Cắt lớp vi tính 11

1.6.7 Tế bào học, mô bệnh học 11

1.6.8 Các chất chỉ điểm khối u 12

1.7.2 Điều trị bổ trợ 18

1.8Một số nghiên cứu về chất chỉ điểm u trong UTDD 18

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19

2.1Đối tượng nghiên cứu 19

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: 19

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 19

2.2Phương pháp nghiên cứu: 19

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 19

2.2.2 Cỡ mẫu, cách chọn mẫu 19

2.2.3 Thời gian, địa điểm nghiên cứu 19

2.3Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu 19

2.3.1 Lâm sàng 19

2.3.2 Cận lâm sàng 20

2.4Thu thâp, xử lý và phân tích dữ liệu: 20

2.5Đạo đức nghiên cứu 21

2.6Sơ đồ nghiên cứu 21

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 22

3.1Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 22

3.1.1 Tuổi và giới 22

3.1.2 Đặc điểm về tiền sử bệnh 22

3.1.3 Lý do vào viện 23

3.2Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 23

3.2.1 Triệu chứng lâm sàng 23

3.2.2 Đặc điểm độ biệt hóa mô bệnh học 24

3.2.3 Đặc điểm hình ảnh nội soi 25

3.2.4 Đặc điểm trên cắt lớp vi tính 26

3.3.2 Độ nhạy và độ đặc hiệu của 3 marker ung thư 29

3.3.3 Tương quan giữa nồng độ CEA và một số yếu tố 30

3.3.4 Tương quan giữa nồng độ CA 72-4 và một số yếu tố 32

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 33

4.1Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 33

4.1.1 Tuổi và giới 33

4.1.2 Tiền sử bản thân và gia đình 33

4.1.3 Lý do vào viện 34

4.1.4 Triệu chứng lâm sàng 34

4.1.5 Mô bệnh học 35

4.1.6 Vị trí tổn thương 35

4.1.7 Hình ảnh đại thể 36

4.1.8 Giai đoạn bệnh 36

4.2Nhận xét mối tương quan giữa CEA, CA 19-9, CA 72-4 với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư dạ dày đã phẫu thuật 36

4.2.1 Nồng độ các marker ung thư trước và sau điều trị 36

4.2.2 Độ nhạy và độ đặc hiệu của 3 marker ung thư 39

4.2.3 Tương quan giữa 3 marker ung thư và một số yếu tố 40

KẾT LUẬN 41

KIẾN NGHỊ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1.2 Xếp giai đoạn ung thư dạ dày theo UICC 2010 16

Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 22

Bảng 3.2 Đặc điểm về tiền sử bệnh 22

Bảng 3.3 Lý do vào viện 23

Bảng 3.4 Đặc điểm về triệu chứng lâm sàng 23

Bảng 3.5 Giá trị của cắt lớp vi tính 26

Bảng 3.6 Đặc điểm về giai đoạn bệnh sau mổ 27

Bảng 3.7 Đặc điểm chất chỉ điểm u trước điều trị 28

Bảng 3.8 So sánh kết quả CEA, CA 19-9 và CA 72-4 trước và sau điều trị 28

Bảng 3.9 Tương quan giữa CEA và một số yếu tố 30

Bảng 3.10 Tương quan giữa CA 72-4 và một số yếu tố 32

Biểu đồ 3.2 Vị trí của khối u trên nội soi dạ dày 25

Biểu đồ 3.3 Hình ảnh đại thể của u trên nội soi dạ dày 26

Biểu đồ 3.4 Độ nhạy và độc đặc hiệu của 3 marker ung thư trong phát hiện di căn hạch 29

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Giải phẫu dạ dày 5

Hình 1.2 Vai trò của CEA trong phát triển của tế bào 13

Hình 1.3 Cấu trúc của phân tử CA 19-9 14

Hình 1.4 Ảnh nhuộm huỳnh quang và hóa mô miễn dịch CA 72-4 14

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày (UTDD) là ung thư phổ biến, đứng hàng thứ 5 trong tổng

số ung thư trên thế giới, sau 4 ung thư khác gồm phổi, vú, đại trực tràng vàtiền liệt tuyến Tỷ lệ mắc UTDD cao nhất ở các nước đang phát triển [1] TạiViệt Nam, tỷ lệ mắc UTDD khoảng 14,5% trong tổng số ung thư, là nguyênnhân đứng tử vong đứng hàng thứ ba ở cả nam và nữ giới (sau ung thư gan vàung thư phổi) [2]

Chẩn đoán xác định UTDD dựa vào nội soi dạ dày và sinh thiết làm mô

bệnh học Ngoài ra, các phương pháp cận lâm sàng khác như siêu âm nội soi

dạ dày, cắt lớp vi tính ổ bụng, siêu âm ổ bụng… có vai trò quan trọng đánhgiá mức độ xâm lấn và di căn của ung thư Điều trị UTDD cần dựa vào giaiđoạn bệnh Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính cho UTDD giai đoạnsớm (I-III) [3] Tùy thuộc vào mức độ di căn hạch và độ xâm lấn của khối u

mà tiên lượng kết quả điều trị có thể khác nhau [4], [5] Nghiên cứu của John

S Macdonald cho thấy khi khối u còn khu trú tại dạ dày và ít xâm lấn thì cóthể phẫu thuật triệt căn khoảng 90% các trường hợp [6] Điều trị bằng hóachất bổ trợ sau mổ được áp dụng cho giai đoạn II-III, giai đoạn Ib nguy cơcao trong khi vai trò của xạ trị bổ trợ còn khá hạn chế trong UTDD, ít được ápdụng tại Việt Nam

Trong thực hành lâm sàng, đánh giá giai đoạn bệnh giúp quyết địnhphương pháp điều trị đúng và phù hợp Trong đó, các chất chỉ điểm u là công

cụ có khả năng theo dõi và là một trong những yếu tố đánh giá mức độ tiếntriển và tiên lượng, phổ biến nhất là Carcinoembryonic antigen (CEA),Cancer antigen 72-4 (CA 72-4) và Carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9) [7].Carcinoembryonic antigen (CEA) là một β-1-glycoprotein tham gia vào sựgắn của tế bào, được sản xuất trong cấu trúc tiêu hóa trong thời kỳ phát triển

của thai và ngừng sản xuất sau khi sinh CA 72-4 và CA 19-9 được thấy trên

bề mặt của nhiều loại ung thư như đại tràng, tụy và dạ dày Đã có nhiềunghiên cứu đánh giá vai trò của bộ 3 marker này trong đánh giá phân độ, kếtquả điều trị và tiên lượng khả năng tái phát di căn UTDD [8], [9], [10].Nghiên cứu tổng quan hệ thống cho thấy CEA, CA 19-9 và CA 72-4 có giá trịdương tính trong 16-70% số trường hợp, có tương quan với giai đoạn TNM,

di căn phúc mạc và di căn gan và tiên lượng khả năng tái phát [9]

Các chất chỉ điểm u CEA, CA 72-4 và CA 19-9 đã được chỉ định thườngquy trong theo dõi điều trị ung thư dạ dày tại Việt Nam Tuy nhiên hiện tạivẫn chưa có nghiên cứu đánh giá giá trị của các chất chỉ điểm u này ở cácbệnh nhân UTDD ở giai đoạn còn phẫu thuật được Vì vậy chúng tôi tiếnhành nghiên cứu “Mô tả mối tương quan giữa CEA, CA 19-9, CA 72-4 vàmột số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư dạ dày đãphẫu thuật” với 2 mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư dạ dày đã phẫu thuật tại Bệnh viện Đại học Y Hà nội từ… đến….

2 Nhận xét mối tương quan giữa CEA, CA 19-9, CA 72-4 với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư dạ dày đã phẫu thuật.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1Dịch tễ học ung thư dạ dày

Ung thư dạ dày là căn nguyên đứng hàng thứ 5 (sau 4 ung thư khác gồmphổi, vú, đại trực tràng và tiền liệt tuyến) về tỉ lệ mắc bệnh Uớc tính mỗi năm

có thêm 952000 ca mắc mới, chiếm tỉ lệ 6,8% UTDD cũng là căn nguyênung thư gây tử vong đứng hàng thứ 3 với tỉ lệ 8,8%, tương đương với 723000

ca tử vong mỗi năm Hơn 70% số ca bệnh nằm ở các nước đang phát triểntrong đó Trung Quốc là nước có tỷ lệ mắc cao nhất Các vùng như Mĩ, châuPhi hay Tây Địa Trung Hải có tỉ lệ mắc thấp nhất [1] Tỷ lệ mắc chuẩn theotuổi ở nam giới gấp 2 lần nữ giới Cụ thể, tỉ lệ dao động từ 3,3 ở các nước TâyPhi và 35,4 ở nước Đông Á so với từ 2,2 đến 18,3 ở nữ giới [1] Tại ViệtNam, 14,5% các trường hợp ung thư là UTDD UTDD là nguyên nhân đứng

tử vong đứng hàng thứ ba ở cả nam và nữ giới (sau ung thư gan và ung thưphổi) [2] Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam 24,26; nữ 10,95 Tỷ lệ mắc cũngkhác nhau giữa 2 miền Nam – Bắc [11]

1.2 Nguyên nhân và một số yếu tố nguy cơ

1.2.1 Yếu tố môi trường, lối sống

Nghiên cứu dịch tễ học cho thấy các vùng địa lý khác nhau sẽ có tỉ lệ mắcUTDD khác nhau, tỉ lệ mắc sẽ thay đổi khi con người di cư từ nơi nguy cơcao đến nơi có nguy cơ thấp [12] Thực phẩm như rau xanh, hoa quả tươi,vitamin C giúp giảm nguy cơ mắc UTDD Ngược lại, chế độ ăn nhiều muối,thực phần nhiều nitrosamine, béo phì và ít hoạt động thể lực gây tăng nguy cơmắc bệnh [13], [14]

1.2.2 Vai trò của Helicobacter Pylori với ung thư dạ dày.

Một trong những yếu tố quan trọng nhất là trực khuẩn Helicobacter pylori

(HP), gặp trong 60% các bệnh nhân ung thư dạ dày [15] Helicobacter Pylori

có khả năng gây tổn thương niêm mạc, từ đó gây viêm niêm mạc dạ dày kếthợp cùng với các yếu tố khác dẫn tới dị sản, loạn sản và ung thư

1.2.3 Tiền sử bệnh lý tại dạ dày

Một số bệnh lý tiền ung thư đã được chứng minh làm tăng nguy cơ UTDDnhư dị sản biểu mô ruột (intestinal metaplasia), dị sản biểu mô dạ dày (gastricmetaplasia), viêm teo dạ dày (atrophy gastritis)… [16] Các tình trạng bệnhkhác như bất thường bộ nhiễm sắc thể, viêm dạ dày phản ứng (reactivegastropathy), tăng sản, polyp biểu mô dạ dày, u lành tính… cũng làm tăngnguy cơ mắc bệnh [17]

1.2.4 Các yếu tố khác

Những người có tiền sử gia đình mắc UTDD sẽ có nguy cơ mắc cao gấp1,33 lần Người có nhóm máu A có nguy cơ mắc UTDD cao hơn [18]

1.3Giải phẫu và mô học

1.3.1 Sơ lược giải phẫu

Dạ dày là cấu trúc giãn to nhất của ống tiêu hóa, rỗng hình chữ J nối giữathực quản và ruột non, nó nằm ở vùng thượng vị, rốn và hạ sườn trái trong ổbụng Dạ dày có 2 thành: thành trước và thành sau, 2 bờ: bờ cong lớn và bờcong nhỏ, hai đầu: tâm vị ở trên và môn vị ở dưới

Các cấu trúc của dạ dày gồm:

- Tâm vị (cardia) là phần tiếp nối với thực quản, thông với thực quản qua

lỗ tâm vị, nằm bên trái đường giữa Tâm vị không có van đóng kín màchỉ có nếp niêm mạc

- Đáy vị là phần dạ dày ở trên và bên trái lỗ tâm vị, cách thực quản bởikhuyết tâm vị Đáy vị thường chứa không khí, thể tích khoảng 50mlnên dễ phát hiện trên phim Xquang

- Thân vị nằm dưới đáy vị, dạng hình ống, gồm hai thành và hai bờ.Thân vị ngăn cách với đáy vị bởi một mặt phẳng nằm ngang qua lỗ tâm

vị, dưới là mặt phẳng ngang qua khuyết bờ cong nhỏ

- Phần môn vị nằm ngang, bao gồm hang môn vị, ống môn vị và môn vị.Hang vị nối tiếp với thân vị chạy sang phải và hơi ra sau Ống môn vị thuhẹp lại giống cái phễu đổ vào môn vị Môn vị có mặt ngoài giống môtrãnh thắt vòng do cơ thắt môn vị ở quanh lỗ môn vị tạo nên [19],[20]

Hình 1.1 Giải phẫu dạ dày [21]

1.3.2 Cấu tạo mô học

Thành dạ dày được chia thành 5 lớp tính từ ngoài vào trong, bao gồm [22]:

- Lớp thanh mạc: là lá tạng, bao phủ hai mặt trước và sau của dạ dày,liên tiếp với các mạc nối lớn và mạc nối nhỏ

- Lớp dưới thanh mạc: là tổ chức liên kết rất mỏng, gần như dính chặtvào lớp cơ trừ phần ở gần hai bờ cong dạ dày, dễ bóc tách do chủ yếu là

mỡ và các bó mạch thần kinh

- Lớp cơ: rất dày, gồm 3 thớ cơ từ ngoài vào trong gồm lớp cơ dọc, lớp

cơ vòng và lớp cơ chéo

- Lớp dưới niêm mạc: là tổ chức liên kết lỏng lẻo không dính vào cơ vàniêm mạc, nhiều mạch máu.

- Lớp niêm mạc: lót mặt trong dạ dày, bao gồm biểu mô phủ, mô đệm,các tuyến và cơ niêm

1.3.3 Liên quan dạ dày

- Thành trước: Ở trên bờ sườn, dạ dày tiếp xúc với cơ hoành, phần dưới

bờ sườn nằm sau thành bụng trước, liên quan với gan

- Thành sau liên quan qua túi mạc nối với cơ hoành, tuyến thượng thậntrái, thận trái, góc đại tràng trái, động mạch lách, mặt trước tụy, mạctreo đại tràng ngang – cấu trúc này còn được gọi là “giường dạ dày”

1.3.4 Mạch máu của dạ dày

1.3.4.1 Động mạch nuôi dạ dày

Các nhánh của động mạch thân tạng là nguồn cấp máu chính cho dạ dày,tạo nên hai vòng mạch dọc theo hai bờ cong của dạ dày Vòng mạch bờ conglớn với động mạch vị mạc nối phải (từ động mạch vị tá tràng) và động mạch

vị mạc nối trái (từ động mạch lách) Vòng mạch bờ cong nhỏ được tạo thành

từ sự tiếp nối động mạch vị phải và động mạch vị trái Ngoài ra còn có độngmạch khác như các nhánh thực quản của động mạch vị trái, các động mạch vịngắn và động mạch vị sau của động mạch lách cấp máu cho đáy vị, phần trênthân vị và tâm vị

hạch nằm dọc theo các động mạch lớn: động mạch vành vị, động mạchgan và động mạch lách.

2 Chuỗi vành vị: thu nhận bạch huyết vùng vành vị, bao gồm tất cả bờ congnhỏ và 2/3 trên của phần ngang dạ dày Chuỗi có 3 nhóm: nhóm liềm độngmạch vành vị, nhóm sát tâm vị và thành, nhóm bờ cong nhỏ dạ dày

3 Chuỗi gan: thu nhận bạch huyết của tất cả bờ cong lớn, phần trên và phầnngang bờ cong nhỏ, góc bờ cong nhỏ, 1/4 dưới bờ cong nhỏ Chuỗi gồm 5nhóm: nhóm động mạch gan chung và động mạch gan riêng, nhóm độngmạch vị tá tràng, nhóm dưới môn vị và động mạch vị mạc nối phải, nhómđộng mạch môn vị và nhóm tá tụy

4 Chuỗi lách: thu nhận bạch huyết từ 2/3 trên phình vị lớn, khoảng 2cm phíatrên bờ cong lớn Chúng gồm 4 nhóm: nhóm vị mạc nối trái, nhóm của dâychằng vị - tỳ, nhóm rốn lách, nhóm động mạch lách

1.4 Đặc điểm bệnh học

1.4.1 Vị trí ung thư

UTDD có thể gặp ở tất cả các vị trí trên dạ dày Theo thống kê tại bệnhviện K, UTDD chủ yếu ở vùng hang môn vị (60-70%), tiếp đó là vùng BCN(18-30%) và đáy vị (12%) Các vị trí khác ít gặp hơn như tâm vị (9,5%) vàBCL với tỉ lệ khoảng 3% [23] Tuy nhiên, những bằng chứng gần đây ở Hoa

Kỳ, Nhật Bản và châu Âu cho thấy có sự thay đổi với sự tăng lên của tỷ lệung thư ở đoạn gần dạ dày (tâm phình vị) [24],[25]

1.4.2 Tổn thương đại thể

1.4.2.1 Phân loại của Hiệp hội nội soi tiêu hóa Nhật Bản [26]

Tổn thương đại thể được chia thành 6 típ:

- Típ 0: Khối u khu trú ở niêm mạc, hạ niêm mạc, hoặc nhô lên, hoặcphẳng, hoặc lõm xuống nhẹ và được chia thành 3 thứ típ:

- Típ I - dạng sùi: Tổn thương có giới hạn rõ, phát triển lồi vào trong

lòng dạ dày, có loét trợt, có thể có xước trên bề mặt u U có cuống hoặc

có thể có đáy rộng xâm lấn thành dạ dày

- Típ II - loét: Ổ loét hình đĩa, loét ở giữa bờ rõ và nhô cao Có sự xâmlấn tối thiểu cùa bờ ổ loét hay đáy ổ loét Đôi khi nền ổ loét có màu sắcloang lổ Thành ổ loét có thể nhẵn, thường gặp xước nông

- Típ III - loét xâm lấn: Loét không rõ giới hạn, bờ ổ loét lẫn với niêmmạc bên cạnh, đáy ổ loét xâm lấn dạ dày và niêm mạc bên cạnh

- Típ IV - xâm lấn lan toả: Còn gọi là ung thư xơ cứng dạ dày U pháttriển không có giới hạn rõ, lan toả toàn bộ hay phần lớn dạ dày: Vách

dạ dày cứng, lòng hẹp Trên vùng ung thư có thể gặp loét nông hay sâu,nhưng bờ ổ loét không rõ

- Típ V - những khối u về đại thể không thuộc những xếp loại trên

1.4.2.2 Phân loại của Borrmann (1962) [27]

Gồm 4 típ

- Típ 1: Dạng polyp có giới hạn rõ

- Típ 2: Dạng polyp có loét ở trung tâm

- Típ 3: Dạng loét nhưng ở rìa u có xâm nhập mô xung quanh

1.4.3.1 Phân loại của WHO (2000) [28]

Bảng 1.1: Phân loại của Tổ chức y tế thế giới năm 2000.

Các loại khác

Carcinoid ( u nội tiết biệt hóa cao) 8240/3

UTBM tuyến được chia thành 3 mức độ biệt hoá:

- Biệt hoá rõ: > 95% cấu trúc u hình thành tuyến, lòng tuyến rộng dễnhận biết, phủ bởi các tế bào u thành thục

- Biệt hoá vừa: 50- 95% cấu trúc u hình thành tuyến, thường các tuyến có

1 thể nang hoặc dạng sang với khối lượng mô đệm xen kẽ đa dạng

- Kém biệt hoá: Gồm 5- 50% cấu trúc u hình thành tuyến, mất sự dính

các tế bào, khuynh hướng tăng sinh lan toả thành cụm nhỏ tách rời,thường kích thích phản ứng xơ mạnh.

1.5 Đặc điểm lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của UTDD giai đoạn sớm thường không có hoặckhó đánh giá và không đặc hiệu, dễ nhầm với các triệu chứng của bệnh lànhtính Các triệu chứng chỉ điển hình khi UTDD đã tiến triển và ở giai đoạnmuộn [18]

Các triệu chứng ở giai đoạn sớm:

- Không có cảm giác ăn ngon miệng, chán ăn

- Ợ hơi, khó tiêu

- Đau thượng vị ở nhiều mức độ khác nhau

- Nôn và buồn nôn

- Gầy sút nhanh

- Thiếu máu: da xanh, niêm mạc nhợt

- Mệt mỏi

Giai đoạn muộn hơn có thể khám phát hiện các triệu chứng, biến chứng như:

- Tình trạng toàn thân yếu, suy kiệt, thiếu máu, mệt mỏi

- Khối u bụng

- Hẹp môn vị

- Thủng dạ dày

- Xuất huyết tiêu hóa

- Các triệu chứng di căn xa: hạch thượng đòn trái, cổ chướng, khối ubuồng trứng, [29]

1.6 Đặc điểm cận lâm sàng

1.6.1 X-quang dạ dày có thuốc cản quang

Đây là phương pháp kinh điển chẩn đoán ung thư dạ dày Tổn thương trênphim là hình khuyết, cắt cụt, thấu kính, thâm nhiễm cứng Ngày nay X-quang

dạ dày đã được thay thế bằng nội soi dạ dày chẩn đoán

1.6.2 Nội soi dạ dày

Nội soi là phương pháp khẳng định chẩn đoán UTDD, giúp phát hiện vị trítổn thương và hình ảnh đại thể như thể sùi, thể loét, thể thâm nhiễm, thể loét-thâm nhiễm, hoặc thể xơ chai Sinh thiết tổn thương qua nội soi giúp xác địnhchính xác kết quả mô bệnh học

1.6.5 Siêu âm nội soi

Là phương pháp kết hợp nội soi tiêu hóa và siêu âm đầu dò cho phép xácđịnh được mức độ xâm lấn của khối u qua thành dạ dày, tình trạng di cănhạch và các tổ chức xung quanh

1.6.6 Cắt lớp vi tính (CT Scan)

Cắt lớp vi tính giúp phát hiện khối u tại dạ dày, đánh giá mức độ xâm lấntrước mổ và phát hiện tình trạng di căn hạch và di căn xa

1.6.7 Tế bào học, mô bệnh học

Tế bào học là phương pháp có độ tin cậy khá cao với độ nhạy và độ đặc hiệu

trên 80% [30],[31] Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định ung

thư Mô bệnh học trước mổ giúp chẩn đoán xác định Mô bệnh học sau mổ giúp

chẩn đoán chính xác thể mô bệnh học, giai đoạn bệnh Kết quả này giúp bác sĩđưa ra được chiến lược và hướng điều trị tiếp theo hiệu quả nhất.

1.6.8 Các chất chỉ điểm khối u

Chất chỉ điểm khối u là những phân tử tự nhiên, có mặt ở trong dịch cơ thểhoặc từ mô tươi hay mô đã nhúng parafin Thay đổi nồng độ của những chấtnày thường liên quan đến sự phát triển bất thường của các khối u trong cơ thể.Tổng số lượng tế bào sinh ra chất chỉ điểm, phụ thuộc vào kích thước, độ lantỏa, giai đoạn của khối u Giá trị nồng độ chất chỉ điểm khối u phụ thuộc vàotốc độ tổng hợp, sinh sản, tốc độ giải phóng ra chất chỉ điểm u từ tế bào khối

u hoặc từ bề mặt khối u, mức độ hoại tử của khối u, tốc độ phân hủy của chấtchỉ điểm u…

Các chất chỉ điểm u lý tưởng cần phải đạt các tiêu chuẩn sau:

- Độ nhạy và độ đặc hiệu cao

- Nồng độ thay đổi theo giai đoạn bệnh

- Dự đoán được khả năng tái phát

- Tiên lượng được ung thư

Các chất chỉ điểm u hay được sử dụng nhất trong UTDD làCarcinoembryonic antigen (CEA), Cancer antigen 72-4 (CA 72-4) vàCarbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9) [7]

Carcinoembryonic antigen (CEA) là một β-1-glycoprotein có trọng lượngphân tử 200 kDA, được khám phá lần đầu tiên vào năm 1965 [32] CEA đượcsản xuất trong cấu trúc tiêu hóa trong thời kỳ phát triển của thai và ngừng sảnxuất sau khi sinh, đóng vai trò trong quá trình chết theo chương trình và sựgắn của tế bào [33] Trong quá trình sinh ung thư, CEA ức chế sự phát triểnbình thường của tế bào đường tiêu hóa, ức chế sự biệt hóa và gây dị sản (Hình1.2) [34] Chúng có thời gian bán hủy là 3-11 ngày [35] Ngưỡng bình thường

của CEA là 0-4,6 ng/ml, trên 5 ng/ml là bắt đầu biểu hiện ác tính CEA tăngcao ở bệnh nhân có di căn gan, xương.

Hình 1.2 Vai trò của CEA trong phát triển của tế bào [33]

CA 19-9 là tetrasaccharide (hình 1.3) được phát hiện lần đầu vào năm

1979 [36] Chúng thuộc kháng nguyên nhóm máu Lewis a đã sialic hóa, địnhlượng qua kháng thể đơn dòng sLeA glycan Cơ chế gây tăng CA 19-9 cònchưa rõ, người ta đặt giả thiết chúng là dạng chất gắn của E-selectin và phân

tử gắn liên bào, có vai trò quan trọng trong gắn các tế bào với nội mô mạchmáu để xâm lấn và di căn [37],[38] CA 19-9 có vai trò quan trọng trong sựgắn của tế bào, được thấy trên bề mặt của nhiều loại ung thư như đại tràng,tụy và dạ dày [39], [40] Giá trị bình thường của CA 19-9 dưới 33 UI/ml.Thời gian bán hủy từ 1-3 ngày [35]

Hình 1.3 Cấu trúc của phân tử CA 19-9 [39]

CA 72-4 là một loại glycoprotein ở bề mặt tế bào ung thư, có trọng lượngphân tử 200-400 kDA, được phát hiện lần đầu tiên qua kháng thể B72.3 vàonăm 1981 [41] CA 72-4 xuất hiện ở nhiều loại ung thư khác nhau như dạdày, tụy, buồng trứng, vú và đại trực tràng [35] Ngưỡng bình thường của CA72-4 là 0-6,9 UI/ml

Hình 1.4 Ảnh nhuộm huỳnh quang và hóa mô miễn dịch CA 72-4 [42]

1.6.9 Giai đoạn bệnh

Phân loại giai đoạn TNM theo UICC 2010

T (Primary - Tumor): Khối u nguyên phát

- Tx: không đánh giá được u nguyên phát

- T0: không có u nguyên phát

- Tis: ung thư tại chỗ

- T1: u khu trú ở lớp niêm mạc, cơ niêm và dưới niêm mạc

T1a: u khu trú ở lớp niêm mạc, cơ niêm

T1b: u xâm lấn lớp hạ niêm mạc

- T2: u lan tới lớp cơ

- T3: u xâm lấn mô liên kết dưới thanh mạc, chưa xâm lấn phúc mạc tạnghoặc cấu trúc lân cận

- T4: u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc cấu trúc lân cận

T4a: u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng)

T4b: u xâm lấn cấu trúc lân cận

N (Regional Lymph Nodes): hạch lympho vùng

- Nx: không đánh giá được hạch vùng

M (Distant Metastasis): di căn xa

- Mx: không đánh giá được di căn xa

- M0: không di căn xa

- M1: di căn xa

Bảng 1.2 Xếp giai đoạn ung thư dạ dày theo UICC 2010 [18]

1.7 Điều trị ung thư dạ dày

Điều trị ung thư dạ dày cũng giống như các ung thư hệ tiêu hóa khác: phẫuthuật đóng vai trò chủ yếu trong điều trị ung thư dạ dày giai đoạn sớm (khối ukhu trú, chưa di căn xa), hóa chất có tác dụng điều trị bổ trợ và điều trị triệuchứng, xạ trị chưa có nhiều tác dụng trong điều trị ung thư dạ dày

- R0: không còn tế bào ung sót lại mức vi thể

- R1: còn tế bào ung thư trên vi thể

- R2: còn tế bào ung thư sót lại mức đại thể

Chỉ định theo giai đoạn UTDD:

- Cắt dạ dày bán phần kèm theo vét hạch: được chỉ định cho những khối

u ở môn vị, hang vị hoặc bờ cong nhỏ

- Cắt toàn bộ dạ dày kèm theo vét hạch: được chỉ định cho những khổi u

ở 1/2 trên dạ dày

- Giai đoạn Ia: cắt bỏ niêm mạc (EMR: Endoscopic Mucosal Resection)hoặc cắt dạ dày bảo tồn thần kinh, cơ thắt môn vị

- Giai đoạn Ib-II: cắt dạ dày chuẩn + vét hạch D2

- Giai đoạn III: cắt dạ dày chuẩn, vét hạch D2 hoặc cắt dạ dày mở rộngnếu T4

- Giai đoạn IV: Phẫu thuật tạm thời (cắt dạ dày triệu chứng, phẫu thuậtnối vị tràng ) khi có di căn

Các phương pháp phẫu thuật triệt căn trong UTDD [43]:

- Cắt dạ dày chuẩn: Cắt ít nhất 2/3 dạ dày + vét hạch D2

- Cắt dạ dày không chuẩn: Phạm vi cắt dạ dày và/hoặc vét hạch thay đổitùy theo đặc điểm khối u

- Cắt dạ dày biến đổi: Phạm vi cắt dạ dày và/hoặc vét hạch ít hơn so vớiphương pháp cắt dạ dày chuẩn

- Cắt dạ dày mở rộng: (1) Cắt dạ dày kèm theo cắt các cơ quan lân cận(2) cắt dạ dày + vét hạch quá D2

1.7.2 Điều trị bổ trợ

Kết quả điều trị UTDD phụ thuộc vào giai đoạn bệnh Hóa trị bổ trợ đượcchỉ định với mục đích giảm tái phát bằng cách tiêu diệt các tế bào u còn sót lạisau phẫu thuật triệt căn Các nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của hóa trị

bổ trợ cho UTDD giai đoạn II, III (trừ T1) Các phác đồ hoá trị UTDD cănbản dựa trên thuốc 5FU như ECF, XELOX, FOLFOX [44],[45],[46].

1.8Một số nghiên cứu về chất chỉ điểm u trong UTDD

Một nghiên cứu tổng quan hệ thống của Nhật Bản đánh giá về ý nghĩa lâmsàng của các marker ung thư đã chỉ ra tỉ lệ dương tính của CEA là 21,1%, CA19-9 là 27,8% và CA 72-4 là 30% Chúng thường được dùng để đánh giá khảnăng tái phát và di căn xa, theo dõi sau điều trị và tiên lượng khả năng sống.Nhiều nghiên cứu được trích dẫn đã chỉ ra sự tương quan giữa mức độ xâmlấn u, mức độ di căn hạch, di căn xa, giai đoạn bệnh và các chất chỉ điểm unày [9] Tuy nhiên kết quả giữa các nghiên cứu còn có nhiều sự khác biệt về

độ nhạy, độ đặc hiệu của các chất chỉ điểm u [47],[48]

Nồng độ các marker tăng trước phẫu thuật làm tăng nguy cơ tái phát của

BN Tỉ lệ tăng marker CEA, CA 19-9 tại thời điểm tái phát ở nhóm BN nàylên đến hơn 90% Nồng độ các chất chỉ điểm u tăng sau phẫu thuật thường thểhiện khối u đã di căn, tối thiểu là đến lớp phúc mạc Nồng độ chất chỉ điểm ubình thường trước và sau phẫu thuật 2 tháng đều tương quan thuận với thờigian sống thêm của BN, đặc biệt là ở BN điều trị hóa chất [35]

Các chất chỉ điểm u còn được dùng trong điều trị hóa chất để theo dõi vàđánh giá đáp ứng điều trị Nhìn chung, nồng độ các chất chỉ điểm u sẽ giảmkhi BN đáp ứng tốt với hoá chất Những bệnh nhân này cũng sẽ có thời giansống thêm toàn bộ dài hơn Tuy nhiên, cũng có trường hợp giá trị CEA và CA19-9 tăng thoáng qua sau điều trị hóa chất (nồng độ tăng và giảm trên 20% sovới giá trị nền), tuy nhiên đây không phải biểu hiện UTDD tiến triển mà lại là

sự đáp ứng tốt với điều trị hóa chất

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành trên 63 bệnh nhân UTDD đã được phẫu thuật tạiBệnh viện Đại học Y Hà Nội trong giai đoạn từ tháng 8 năm 2016 đến tháng 3năm 2018

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Bệnh nhân UTDD được chẩn đoán xác định sau mổ là giai đoạn I-III

- Mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến dạ dày

- Đã được phẫu thuật cắt dạ dày (cắt dạ dày + vét hạch)

- Được làm xét nghiệm ít nhất một trong ba marker ung thư CEA, CA19-9 và CA 72-4 trước phẫu thuật

- Được mổ lần 1 tại các cơ sở y tế khác

- Mắc các bệnh nội khoa nghiêm trọng có khả năng gây tử vong gần

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả chùm bệnh.

2.2.2 Cỡ mẫu, cách chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện.

2.2.3 Thời gian, địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại bệnh viện Đại học Y Hà Nội với bệnh nhânvào viện từ tháng 8 năm 2016 đến tháng 3 năm 2018

2.3 Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu

2.3.1 Lâm sàng

- Tuổi, giới, tiền sử bản thân, gia đình, thời gian mắc.

- Lý do vào viện: Đau bụng, nôn, sút cân, u bụng, khác

- Triệu chứng lâm sàng: Đau thượng vị, buồn nôn/nôn, chán ăn đầybụng, ợ hơi ợ chua, xuất huyết tiêu hóa, gầy sút cân, sờ thấy u bụng,hẹp môn vị, khác

- Chỉ số CEA, CA 19-9 và CA 72-4 trước và sau điều trị

- Hình ảnh nội soi: vị trí u và hình ảnh đại thể của u

- Hình ảnh siêu âm: khả năng phát hiện u và hạch trên siêu âm

- Giai đoạn bệnh: theo TNM

2.4 Thu thâp, xử lý và phân tích dữ liệu:

Nghiên cứu sử dụng phần mềm R Studio và SPSS 16.0 để phân tích dữliệu

Các thuật toán được sử dụng:

- Thống kê mô tả: tỉ lệ, giá trị trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, giátrị max

- Phân tích tương quan: Dùng test 2 để kiểm định ý nghĩa thống kê.Trong trường hợp có tần suất kì vọng của 1 ô phần tử <5 thì dùng kiểmđịnh Fisher Exact với mức ý nghĩa thống kê p=0.05

- Thuật toán Paired Sample T-test: So sánh kết quả 3 marker ung thưtrước và sau điều trị

- Đồ thị ROC Curve: Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu của các marker ungthư.

2.5 Đạo đức nghiên cứu

Các thông tin cá nhân của các đối tượng đều được bảo mật Nghiên cứu đượclàm hồi cứu dựa trên hồ sơ bệnh án trong viện, không có can thiệp trên bệnhnhân với mục tiêu phân tích và tìm ra ý nghĩa của marker ung thư trongUTDD

2.6 Sơ đồ nghiên cứu

BN được phẫu thuật

Đánh giá sau mổ:

Nồng độ marker ung thư, giai đoạn bệnh

UTDD giai đoạn

I-III

Đánh giá bilan trước

mổ: nội soi dạ dày,

mô bệnh học, CLVT

XN CEA, CA 19-9,

Ca 72-4

Đặc điểm LS, CLS: tuổi, giới, tiền sử, lý

do vào viện, triệu chứng LS, CLS

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 3.1Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

- Tuổi trung bình: 57,79 ± 11,49 tuổi (thấp nhất là 22, cao nhất là 81)

- Nhóm tuổi mắc thường gặp nhất là 50-69 tuổi (61,9%)

- Ung thư dạ dày

- Ung thư khác

4 (6,3%)

4 (6,3%)Nhận xét:

- Tỉ lệ bệnh nhân có tiền sử phát hiện viêm dạ dày là 11,1%, chỉ có 1 bệnh

nhân (1,6%) được phát hiện nhiễm HP

- Có 8 bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc các bệnh lý ung thư, trong đó 4

trường hợp phát hiện tiền sử ung thư dạ dày và 4 trường hợp ung thư kháctrong gia đình với tỉ lệ lần lượt là 6,4%

3.2Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

3.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Bảng 3.4 Đặc điểm về triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng Số bệnh nhân (n=63) Tỷ lệ (%)

- Buồn nôn, nôn gặp ở 21 bệnh nhân với tỉ lệ 33,3%; 22,2% bệnh nhân có ợhơi, ợ chua; 19,0% bệnh nhân thấy chán ăn, đầy bụng

- Triệu chứng ít gặp nhất là nôn máu, đi ngoài phân đen và thấy u bụng,chiếm tỉ lệ lần lượt 9,5 và 4,8%.

3.2.2 Đặc điểm độ biệt hóa mô bệnh học

2.7%

0.2%

7.1%

Biệt hóa vừa Biệt hóa thấp Kém biệt hóa

Biểu đồ 3.1 Độ biệt hóa trên mô bệnh học

Nhận xét:

- Phần lớn số trường hợp mắc có độ biệt hóa trên mô bệnh học là kém biệthóa (71,4%)

- Mức độ biệt hóa vừa gặp ở 27% số bệnh nhân trong nghiên cứu

- Có 1,6% số bệnh nhân có kết quả biệt hóa mô bệnh học ở mức thấp

3.2.3 Đặc điểm hình ảnh nội soi