ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ HOÁ xạ TRỊ ĐỒNG THỜI PHÁC đồ PC BỆNH UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn III tại BỆNH VIỆN k

Hóa xạ đồngthời được xem là phương pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân UTPKTBN giaiđoạn III không mổ được và được thế giới đồng thuận trong các hướng dẫnthực hành lâm sàng của Hội Ung thư

TẠ MAI LOAN

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ HO¸ - X¹ TRÞ §åNG THêI PH¸C §å PC BÖNH UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá

GIAI §O¹N III T¹I BÖNH VIÖN K

Chuyên ngành : Ung thư

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới TS Trần Thắng, là người Thầy đã hướng

dẫn và tận tình chỉ dạy tôi trong toàn bộquá trình nghiên cứu và hoàn thànhluận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, khoa Hóa chất - Bệnh viện ĐKBắc Ninh nơi tôi công tác, sự chia sẻ động viên của mọi người đã giúp tôi thêmđộng lực hoàn thành tốt luận văn này

Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và ngườithân của họ đã và đang phải trải qua

Đặc biệt tôi xin kính trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố, Mẹ và giađình, những người thân yêu nhất đã ủng hộ, động viên tôi học tập, phấn đấu,những người đã luôn bên tôi, là chỗ dựa vững chắc nhất để tôi có được ngàyhôm nay

Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 20 tháng 07 năm 2019

Tạ Mai Loan

Tôi là Tạ Mai Loan, học viên Cao học khóa 26, chuyên ngành Ung thư,Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa TS Trần Thắng

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứucho phép lấy số liệu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội, ngày 20 tháng 7 năm 2019

Người viết cam đoan

Tạ Mai Loan

Chữ

AJCC American Joint Commitee on

Cancer

Hiệp hội Ung thư Mỹ

ASCO American Society of Clinical Oncology Hiệp hội Ung thư học lâm sàng Mỹ

CLS

Computerised Tomography Chụp cắt lớp vi tính

Cận lâm sàng CTCAE

CTV

ĐM

Common Terminology Criteria for Adverse Events

Clinical Target Volume

Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng phụ

Thể tích lâm sàng Động mạch ECOG Eastern Cooperative Oncology Group Nhóm hợp tác ung thư phương Đông ESMO European Society for Medical

Oncology Hội nội khoa ung thư châu Âu GTV

Mô bệnh học MRI

NCCN

Magnetic Resonance Imaging National Comprehensive Cancer Network

Chụp cộng hưởng từ Mạng lưới Ung thư Quốc gia Mỹ

PET/CT

Positron Emission Tomography Computed Tomography Chụp cắt lớp bằng bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp

vi tính

RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng

trên khối u đặc SPECT

STKTT

Single Photon Emission Computed Tomography

Chụp cắt lớp bằng bức xạ đơn photon

Sống thêm không tiến triển TB

TC

TK

Trung bình Tiểu cầu Thần kinh UICC Union for International Cancer Control Uỷ ban phòng chống Ung thư Quốc tế UTBM

UTBMT

UTBMV

Ung thư biểu mô Ung thư biều mô tuyến Ung thư biểu mô vảy UTP

UTPKTBN

Ung thư phổi Ung thư phổi không tế bào nhỏ WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ 3

1.1.1.Dịch tễ học 3

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ 4

1.2 Sơ lược giải phẫu và sinh lý học của phổi 5

1.2.1 Cây phế quản 5

1.2.3 Tĩnh mạch phổi 6

1.2.4 Động mạch và tĩnh mạch phế quản 6

1.2.5 Thần kinh của phổi 7

1.2.6 Hệ bạch huyết của phổi 7

1.2.7 Màng phổi và khoang màng phổi 9

1.2.8 Liên quan với trung thất và thành ngực 9

1.3 Các phương pháp chẩn đoán UTPKTBN 9

1.3.1 Chẩn đoán lâm sàng 9

1.3.2 Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng 11

1.4 Đặc điểm mô bệnh học 14

1.5 Chẩn đoán 15

1.5.1 Chẩn đoán xác định 15

1.5.2 Chẩn đoán giai đoạn 16

1.6 Các phương pháp điều trị UTPKTBN 18

1.6.1 Vai trò của phẫu thuật trong điều trị UTPKTBN 18

1.6.2 Vai trò của xạ trị trong điều trị UTPKTBN 19

1.6.3 Điều trị hoá chất UTPKTBN 20

1.6.4 Vai trò của điều trị đích 21

1.8.1 Paclitaxel - Cơ chế tác dụng 27

1.8.2 Carboplatin 28

1.9 Liều xạ trị trong HXTĐT 29

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.2 Phương pháp nghiên cứu: 31

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 31

2.4 Thu thập, phân tích, xử lý số liệu 31

2.5 Quy trình nghiên cứu 31

2.5.1 Thu thập thông tin chẩn đoán, thông tin lâm sàng và cận lâm sàng 31

2.5.2 Quy trình xạ trị và hóa chất 32

2.6 Biến số và các chỉ số nghiên cứu 35

2.6.1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 35

2.6.2 Đáp ứng chủ quan 35

2.6.3 Đáp ứng khách quan 36

2.6.4 Các tác dụng không mong muốn 36

2.7 Các bước tiến hành nghiên cứu 38

2.8 Đạo đức nghiên cứu 38

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 40

3.2 Đặc điểm điều trị 45

3.3 Độc tính điều trị 45

3.3.1 Độc tính huyết học, gan và thận 45

3.4.2 Liên quan đáp ứng khách quan với một số yếu tố khác 48

3.4.3 Tỉ lệ kiểm soát bệnh 48

Chương 4: BÀN LUẬN 49

4.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 49

4.1.1 Đặc điểm tuổi và giới 49

4.1.2 Chỉ số hoạt động cơ thể 50

4.1.3 Triệu chứng lâm sàng lúc nhập viện 51

4.1.4 Tiền sử hút thuốc 52

4.1.5 Đặc điểm mô bệnh học 52

4.1.6 Đặc điểm vị trí u nguyên phát 53

4.1.7 Kích thước khối u 54

4.1.8 Đặc điểm chất chỉ điểm khối u CEA 54

4.1.9 Đặc điểm giai đoạn bệnh 55

4.2 Đặc điểm điều trị 56

4.2.1 Về lựa chọn phác đồ hóa trị 56

4.2.2 Về xạ trị 58

4.3 Độc tính điều trị 59

4.4 Đáp ứng điều trị 61

4.4.1 Đáp ứng chủ quan 61

4.4.2 Đáp ứng khách quan 61

KẾT LUẬN 63

KIẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 2.1 Phân độ độc tính của thuốc với hệ thống tạo máu 37

Bảng 2.2 Phân độ độc tính của thuốc với gan, thận 37

Bảng 2.3 Phân độ viêm thực quản theo NCI-CTC phiên bản 2.0 37

Bảng 2.4 Các độc tính khác 38

Bảng 3.1 Tuổi 40

Bảng 3.2 Bảng chỉ số hoạt động cơ thể 41

Bảng 3.3 Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện 42

Bảng 3.4 Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào 42

Bảng 3.5 Đặc điểm mô bệnh học 43

Bảng 3.6 Vị trí tổn thương phổi 43

Bảng 3.7 Kích thước u trên CLVT 43

Bảng 3.8 Giai đoạn bệnh 44

Bảng 3.9 Nồng độ CEA trước điều trị 44

Bảng 3.10 Liều xạ trị 45

Bảng 3.11 Chu kỳ hóa trị đông thời xạ trị 45

Bảng 3.12 Độc tính trên hệ tạo huyết 45

Bảng 3.13 Độc tính trên gan, thận 46

Bảng 3.14 Độc tính ngoài huyết học, gan thận 46

Bảng 3.15 Tỉ lệ đáp ứng khách quan 47

Bảng 3.16 Liên quan đáp ứng khách quan với một số yếu tố khác 48

Bảng 4.1 Lứa tuổi mắc ung thư phổi trong một số nghiên cứu 49

Bảng 4.2 Tần suất triệu chứng ung thư phổi trong một số nghiên cứu 51

Bảng 4.3 Vị trí khối u trong một số nghiên cứu 54

Bảng 4.4 Kết quả điều trị theo tổng liều xạ trị 59

Biểu đồ 3.2 Tỉ lệ đáp ứng chủ quan 47Biểu đồ 3.3 Tỉ lệ kiểm soát bệnh 48

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Bản đồ hạch vùng rốn phổi và trung thất 8Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 39

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) không những là bệnh ung thư phổ biến nhất mà còn

là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở Việt Nam cũng như trêntoàn thế giới Theo tổ chức ghi nhận ung thư thế giới Globocan 2018, kết hợp

cả hai giới, loại ung thư hàng đầu thế giới 2018 là ung thư phổi với 2.093.876

ca chiếm 11,6% các loại bệnh ung thư nói chung Ở nam giới nói riêng, UTPcũng đứng hàng đầu với tỉ lệ mắc là 14,5% Tại Việt Nam, theo Globocan

2018 có 164.671 ca ung thư mới và 114.871 ca tử vong vì ung thư và hơn300.000 bệnh nhân đang sống chung với ung thư, trong đó UTP chiếm 14,4%đứng thứ hai chỉ sau ung thư gan[1]

Ung thư phổi có tiên lượng xấu, tỉ lệ sống trên 5 năm khoảng 15%, sànglọc và phát hiện sớm đem lại hiệu quả rất thấp ngay cả khi khối u được pháthiện sớm Trong thực hành lâm sàng, UTP được chia làm 2 nhóm chính dựatrên đặc điểm mô bệnh học là ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm khoảng 15% vàung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85% Hai nhómnày có phương pháp điều trị và tiên lượng khác nhau [2]

Trong luận văn này, chúng tôi chỉ giới hạn nghiên cứu vào UTPKTBNtiến triển tại chỗ, tại vùng không mổ được, chiếm khoảng 25 - 30% UTP tạithời điểm chẩn đoán, bao gồm giai đoạn IIIB (mọi T, N3M0 và T4N2M0),giai đoạn IIIA không mổ được (T1-3,N2M0 và T4N0-1M0) [3] Hóa xạ đồngthời được xem là phương pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân UTPKTBN giaiđoạn III không mổ được và được thế giới đồng thuận trong các hướng dẫnthực hành lâm sàng của Hội Ung thư nội khoa châu Âu (ESMO) và Mạnglưới quản lí toàn diện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) [4] Việc phối hợphoá xạ trị có hai ý nghĩa, một là hoá chất làm tăng tác dụng của xạ trị, điềunày đã được minh chứng qua nhiều nghiên cứu [5] [6] [7]; hai là hoá chất có

tác dụng tiêu diệt các ổ vi di căn xa mà các phương tiện chẩn đoán có thểchưa phát hiện được Trong các phác đồ kết hợp hóa xạ thì việc kết hợp hóa

xạ đồng thời cho kết quả đáp ứng tốt hơn cả Nghiên cứu của Auperin và cộng

sự 2010 phân tích trên 1205 bệnh nhân UTPKTBN so sánh hóa xạ trị đồngthời và hóa xạ trị tuần tự cho thấy hóa xạ trị đồng thời làm giảm nguy cơ tửvong tương đối lên tới 16% và tăng tuyệt đối tỉ lệ sống còn sau 3 năm lên5,7%, tỉ lệ sống còn sau 5 năm đạt 4,5 %[8] Vì vậy phác đồ phối hợp hóa xạtrị đồng thời được coi là điều trị chuẩn hiện nay cho UTPKTBN giai đoạn IIIkhông còn khả năng phẫu thuật được hướng dẫn trong thực hành lâm sàngung thư tại Mỹ và Châu Âu [4]

Vì vậy chúng tôi làm nghiên cứu "Đánh giá kết quả hóa xạ trị đồng thời phác đồ PC bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III tại bệnh viện K" với 2 mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân

UTPKTBN giai đoạn III không mổ được.

2 Đánh giá đáp ứng và tác dụng không mong muốn phác đồ hóa xạ trị

đồng thời với Paclitaxel-Carboplatin trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không mổ được.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ

1.1.1.Dịch tễ học

Ung thư phổi (UTP) là khối u ác tính xuất phát từ niêm mạc phế quản,phế nang UTP chia làm hai loại: ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếmkhoảng 15 - 20% và ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếmkhoảng 80 - 85% [2]

Tại Việt Nam 2018, Globcan ước tính có 23.667 bệnh nhân UTP mớimắc và 17.583 bệnh nhân UTP tử vong và bệnh có xu hướng ngày càng giatăng [9] Tại Mỹ, ước tính năm 2015 có 221.200 trường hợp mới mắc và158.040 ca tử vong [2] Tại Việt nam (2012) ung thư phổi là loại ung thưđứng hàng đầu ở nam giới với tỷ lệ mắc 41,1/100.000 dân, ở nữ giới ung thưphổi đứng hàng thứ hai sau ung thư vú với tỷ lệ mắc 10,6/100.000 dân [1]

Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi cao nhất ở Trung và Đông Âu53,5/100.000 và Đông Á là 50,4/100.000 Tỷ lệ thấp được ghi nhận ở Trung

và Tây Phi (2,0 và 1,7/100.000) Tỷ lệ mới mắc cao nhất ở Bắc Mỹ33,8/100.000 và Bắc Âu 23,7/100.000 Tỷ lệ tương đối cao gặp ở Đông Á(19,2/100.000) và tỷ lệ thấp nhất gặp Tây và Trung Phi (1,1/100.000 và0,8/100.000) [40]

Về giới, nam mắc nhiều hơn nữ, một số nghiên cứu dịch tễ cho thấy tỉ lệnam/nữ khoảng 4/1[10] Tại Việt Nam, theo Ghi nhận Ung thư cho thấy ở namgiới, nơi có tỷ lệ mắc UTP cao nhất là Hà Nội và đứng thứ hai là TP Hồ ChíMinh Tỷ lệ mắcUTP ở nữ giới Hà Nội thấp hơn TP Hồ Chí Minh [24], [45]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

- Thuốc lá: hút thuốc lá là nguyên nhân hàng đầu gây UTP 85 - 90%trường hợp UTP là do hút thuốc [5],[11] Những người hút thuốc có nguy cơmắc UTP cao gấp 20 - 40 lần không hút thuốc Tỷ lệ mắc UTP tăng dần theo

số lượng thuốc hút / ngày, thời gian hút thuốc ở cả người hút thuốc chủ động

và thụ động Lê Tuấn Anh (2015) nghiên cứu 60 bệnh nhân UTP thấy tỉ lệ88% bệnh nhân nam giới hút thuốc

- Tuổi: Tỉ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần từ lứa tuối sau 40 Phần lớn bệnhnhân UTP được chẩn đoán ở độ tuổi 35-75, đỉnh cao ở lứa tuổi 55-69, đâycũng là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao[27] Bùi Công Toàn và

cs (2012) nghiên cứu 50 BN nữ UTPKTBN giai đoạn III thấy trung bình là 54tuổi(88%) tuổi>40) [23] Phan Lê Thắng (2017) nghiên cứu 81 bệnh nhânUTP thấy tuổi trung bình là 55,8 Tỷ lệ BN trên 40 tuổi là 98,8% Nhóm tuổimắc nhiều nhất là 50-59 tuổi (37,0%), tiếp theo là trên 60 tuổi (35,8%) và 40-

49 tuổi (25,9%) [24]

- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá đƣợc đề cập đến làarsen, amiăng, Chloromethyl methyl ether và Bis chloromethyl ether, crom,nickel

- Ô nhiễm không khí: chất benzopyrène, đioxit lưu huỳnh và oxit sắt,hiện diện trong không khí ô nhiễm gây ra ung thư ở động vật Nhiều thống kêcho thấy tỉ lệ tử vong do ung thư phổi ở vùng thành thị cao hơn ở nông thôn.Các bức xạ ion hóa trong môi trường như uranium, khí radon 222 phân rã từradium, polonium 218, 214 và 210 cũng được xem là các yếu tố nguy cơ dùhiếm gặp Tất cả các chất đồng vị phóng xạ này được phóng thích từ đất, đá

1.2 Sơ lược giải phẫu và sinh lý học của phổi

Phổi là cơ quan chủ yếu của hệ hô hấp, là nơi trao đổi khí trực tiếp giữamáu và không khí Phổi được tạo nên từ toàn bộ các nhánh phân chia trongphổi của phế quản gốc (cây phế quản), động mạch và tĩnh mạch phổi, độngmạch và tĩnh mạch phế quản, bạch huyết và các sợi thần kinh của đám rốiphổi; mô liên kết xen giữa các thành phần trên và bao quanh phổi[13], [14]

1.2.1 Cây phế quản

Cây phế quản được hình thành bắt đầu từ khí quản đến ngang gian đốtsống ngực D4-D5 thì phân chia thành hai là phế quản gốc phải và phế quảngốc trái, chỗ chia đôi gọi là carina

Phế quản gốc bên phải rất ngắn chỉ 15 - 18 mm và có đường kính 12 - 16

mm, chạy chếch xuống dưới rồi tách ra thành phế quản thùy trên và phế quảntrung gian, phế quản trung gian chạy chếch xuống dưới khoảng 10 mm rồitách ra hai nhánh là phế quản thùy giữa và phế quản thùy dưới Vì vậy trongUTP khi các khối u nằm ở thùy trên phổi phải hoặc u ở phế quản trung gian

có xâm lấn phế quản gốc thì việc cắt bỏ toàn bộ phổi phải cũng khó đảm bảotính triệt để (diện cắt theo khuyến cáo ≥ 20 mm), vì vậy trên lâm sàng rất ítkhi chỉ định cắt phổi phải [15] Hơn nữa, chức năng hô hấp của phổi phảichiếm đến 60 – 65%, phổi trái chỉ chiếm 35 – 40% nên nếu cắt toàn bộ phổiphải sẽ khó đảm bảo được chức năng hô hấp Trong những trường họp này,hóa xạ triệt căn thường được đặt ra [16]

Phế quản gốc trái thường dài hơn, nhỏ hơn và nằm ngang hơn so với phếquản gốc phải, có chiều dài khoảng 40 - 50 mm, đường kính từ 10 - 14 mm.Nằm sâu trong trung thất và bị che khuất bởi quai động mạch (ĐM) chủ vàthân ĐM phổi, phía sau liên quan tới ĐM chủ ngực và thực quản, rồi chia rathành phế phế quản thùy trên và phế quản thùy dưới Khi thực hiện cắt thùytrên phổi trái, việc kiểm soát các mạch máu chi phối sẽ phức tạp hơn bên phải

do việc che khuất của quai ĐM chủ và thân ĐM phổi Còn khi xạ trị nhữngkhối u vị trí này, các cơ quan lành, xung quanh chịu độc tính là tim, thựcquản làm giới hạn liều, gây khó khăn cho việc xạ trị[3], [5], [16], [17], [18].Mỗi phế quản thùy lại chia ra thành các phế quản phân thùy, hạ phânthùy… nhỏ dần và cuối cùng đến tiểu phế quản hô hấp, rồi ống phế nang, túiphế nang (thế hệ cấp 1 đến cấp 23) Chỉ từ tiểu phế quản hô hấp trở đi cho đếncác phế nang (từ thế hệ 17- 23) mới là phần phổi có tham gia vào chức năng

hô hấp, còn 16 thế hệ đầu tiên của cây phế quản cùng với khí quản chỉ là vùngkhông khí đi qua nên gọi là “khoảng chết” có thể tích từ 150- 200 cm³[19]

1.2.2 Động mạch phổi

Có hai động mạch phổi phải và trái tách ra từ thân động mạch phổi.Động mạch phổi phải chạy ngang sang phải, qua rốn phổi, bắt chéo mặt trướcphế quản chính phải ngay dưới phế quản thùy trên Động mạch phổi trái nhỏhơn và ngắn hơn, chạy chếch lên trên sang trái bắt chéo mặt trước phế quảnchính trái ở phía trên phế quản thùy trên Vào trong phổi, cả hai động mạchchạy xoắn quanh thân phế quản chính và cũng phân chia thành các nhánhthùy, các nhánh cho phân thùy rồi lại tiếp tục phân chia nhỏ dần cho tới mạngmao mạch quanh phế nang [13], [17]

1.2.3 Tĩnh mạch phổi

Các lưới mao mạch quanh phế nang tập trung dần để đổ vào các tĩnhmạch quanh tiểu thùy, các tĩnh mạch nhỏ hợp nên các tĩnh mạch lớn dần,cuốicùng tạo thành hai tĩnh mạch phổi trên và dưới ở mỗi bên và đổ vào tâm nhĩtrái[13],[17]

1.2.4 Động mạch và tĩnh mạch phế quản

- Động mạch nuôi dưỡng cho cây phế quản và mô phổi là các nhánh phếquản, nhánh của động mạch chủ ngực

- Tĩnh mạch phế quản: Các tĩnh mạch sâu dẫn máu từ trong phổi đổ vào

tĩnh mạch phổi, còn các tĩnh mạch nông dẫn máu từ phế quản ngoài phổi và

màng phổi tạng đổ vào tĩnh mạch đơn và bán đơn phụ [13], [14], [17].

1.2.5 Thần kinh của phổi

Hệ thần kinh ở phổi không phong phú, chi phối hoạt động là hệ TK phógiao cảm tách ra từ dây phế vị, các hạch giao cảm ngực từ D2 - D4 hình thànhnhững đám rối quanh rốn phổi rồi chia nhánh chạy theo PQ và mạch máu đểchỉ huy hoạt động các cơ trơn, các tuyến và cảm giác cho lớp niêm mạc PQ

1.2.6 Hệ bạch huyết của phổi

Hệ bạch huyết của phổi rất phong phú Hiện nay, người ta đã xác địnhđược rất rõ bản đồ hạch và những mạch bạch huyết dẫn lưu giữa các hạch,xác định được 14 nhóm hạch vùng được qui ước từ số 1 đến số 14 Trong bản

đồ từ nhóm 1- 9 là các nhóm hạch nằm trong trung thất được xếp N2, từ nhóm10- 14 là các nhóm hạch nằm tại phổi được xếp N1, từ đó chia ra các giaiđoạn bệnh, tiên lượng bệnh và xác định khả năng nạo vét hạch trong phẫuthuật[18], [20], [21]

* Nhóm N1 là những hạch ở vùng rốn phổi và ở trong phổi, bao gồm tất

cả các hạch N1 chạy xa màng phổi trung thất và nằm trong lá tạng của màngphổi Về nguyên tắc nếu chỉ có hạch N1, phẫu thuật là phương pháp đầu tiênđiều trị giai đoạn này Tuy nhiên, với nhóm hạch số 10, số 11 nếu hạch phá

vỡ vỏ dính chặt vào mạch máu hoặc tổ chức xung quanh gây chảy máu nguyhiểm khi phẫu tích hoặc thủng thực quản (bên trái) Vì vậy cần cân nhắcdừng lại để hóa xạ trị sau mổ[2], [20]

* Nhóm N2 (hạch trung thất, từ 1 - 9) Với những hạch N2 nhỏ, ranh giới

rõ, chưa phá vỡ vỏ và xâm lấn xung quanh thì phẫu thuật nạo vét hạch vẫn là

sự lựa chọn đầu tiên Tuy nhiên những hạch N2 đại thể, xâm lấn dính vào các

tổ chức quan trọng như mạch máu lớn, thực quản, thần kinh, qua nhiều nghiêncứu thì việc nạo vét hạch cũng không tăng thêm thời gian sống thêm, trái lại

có thể mang lại nhiều biến chứng nặng nề, nguy hiểm Vì vậy đối với N2 đạithể hóa xạ trị được ưu tiên hơn [18]

Hạch N 2 (N 2 Nodes) Nhóm hạch TT trên

1 Nhóm hạch TT trên cùng (Highest Mediastinal)

2 Nhóm hạch cạnh khí quản Trên (Upper Paratracheal)

3 Nhóm hạch trước TMC và sau KQ

4 Nhóm hạch cạnh KQ dưới (Lower Paratracheal including Azygos Nodws)

Nhóm hạch cửa sổ ĐM chủ (Aortic Nodes)

5 Nhóm hạch dưới ĐMC (Subaortic A-P window)

6 Nhóm hạch cạnh ĐMC (Para-aortic – ascending) Nhóm hạch TT dưới (Inferior Mediastinal Nodes)

7 Nhóm hạch dưới Carina (Subcarinal)

8 Nhóm hạch cạnh TQ (Paraesophageal - below carina)

9 Nhóm hạch dây chằng phổi (Pulmonary Ligamen)

Hạch N 1 (N 1 Nodes)

10 Nhóm hạch rốn phổi (Hilar)

11 Nhóm hạch liên thùy phổi (Interlobar)

12 Nhóm hạch thùy phổi (Lobar)

13 Nhóm hạch phân thùy phổi

14 Nhóm hạch hạ phân thùy phổi

Hình 1.1 Bản đồ hạch vùng rốn phổi và trung thất [21].

1.2.7 Màng phổi và khoang màng phổi

Màng phổi là một bao thanh mạc kín bọc lấy phổi Bao này gồm hai lá:

lá tạng và lá thành, giữa hai lá là một khoang ảo gọi là khoang màng phổi(pleural cavity) Bình thường khoang màng phổi chỉ có một ít dịch tạo điềukiện thuận lợi cho hai lá màng phổi dễ dàng trượt lên nhau khi thở và chỉ tách

xa nhau khi có dịch (tràn dịch màng phổi) hoặc khí (tràn khí màng phổi) trànvào [14] Tràn máu, tràn dịch màng phổi là hội chứng thường gặp trong ungthư phổi giai đoạn muộn

1.2.8 Liên quan với trung thất và thành ngực

Hai phổi nằm trong lồng ngực được ngăn cách nhau bởi trung thất.Trung thất bao gồm tim, các mạch máu lớn, khí quản, phế quản gốc, thựcquản, dây thần kinh số X, hệ tĩnh mạch đơn, ống ngực

Những khối u nằm trung tâm nếu xâm lấn các thành phần trung thất sẽgây khó khăn cho việc phẫu thuật Trong những trường hợp này hóa xạ trị sẽđược sử dụng tuy nhiên các cơ quan lành trong trung thất cũng có giới hạnchịu đựng liều xạ nhất định làm giới hạn liều xạ trị Nhờ những kỹ thuật mớicủa xạ trị như xạ trịtrong không gian ba chiều, xạ trị điều biến thể tích, xạtrịdưới hướng dẫn hình ảnh có thể cải thiện được nâng cao liều vào u và giảmthiểu liều tới các cơ quan trong trung thất

Những u ngoại biên có liên quan đến màng phổi và thành ngực, những unày tương đối di động theo nhịp thở, phẫu thuật thường được ưu tiên trongnhững trường hợp này Tuy nhiên, với những trường hợp u xâm lấn vào thànhngực việc cắt bỏ thành ngực cũng tương đối nặng nề, phức tạp[4], [18], [22]

1.3 Các phương pháp chẩn đoán UTPKTBN

1.3.1 Chẩn đoán lâm sàng

Biểu hiện triệu chứng lâm sàng của ung thư phổi rất khác nhau, tùythuộc vào giai đoạn bệnh hay vị trí khối u, kích thước và mức độ xâm lấn của

khối u, hạch hay cơ quan bị di căn Giai đoạn sớm bệnh thường ít triệu chứngnhất là những khối u ở vùng ngoại vi phổi Đa số bệnh nhân UTP ở Việt Namphát hiện bệnh ở giai đoạn muộn với những biểu hiện lâm sàng phong phú Các triệu chứng và hội chứng thường gặp là [1], [5], [28], [29],:

* Hội chứng hô hấp:

- Ho khan kéo dài

- Khó thở khi u to chèn ép, bít tắc đường hô hấp hoặc gây xẹp phổihoặc u gây tràn dịch màng phổi

*Các triệu chứng, hội chứng trung thất

- Đau ngực tương ứng với vị trí khối u

- Khàn tiếng do u đỉnh phổi chèn ép dây thần kinh quặt ngược

- Hội chứng phù áo khoác do chèn ép tĩnh mạch chủ trên

- Hội chứng tràn dịch màng phổi, màng tim

- Hội chứng chèn ép đám rối thần kinh cánh tay (Pancos Tobias)

- Hội chứng chèn ép giao cảm cổ (Claude Bernard Horner): sụp mimắt, thụt nhãn cầu, co đồng tử do u đỉnh phổi chèn ép hạch giao cảm cổ

*Các triệu chứng, hội chứng của di căn: tuỳ thuộc vị trí, kích thước ổ di căn

- Di căn hạch thượng đòn

- Di căn x ương: đau xương, gẫy xương bệnh lý

- Di căn não: hội chứng tăng áp lực nội sọ, hội chứng thần kinh khu trú

*Các hội chứng cận ung thư:

- Hội chứng nội tiết: hội chứng tăng tiết ADH không phù hợp tổ chức,tăng canxi huyết không do di căn, hội chứng Cushing, vú to ở nam giới

- Hội chứng về thần kinh: bệnh lí thần kinh cảm giác bán cấp, hội chứngnhược cơ Lambert-Enton, giả tắc ruột non, viêm não tủy

- Bệnh xương: bệnh xương khớp phì đại, to đầu chi

1.3.2 Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng

Bao gồm các phương pháp để chẩn đoán xác định, đánh giá mức độ,

giai đoạn bệnh và tình trạng toàn thân Chẩn đoán cận lâm sàng UTP bao gồmchẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm marker sinh học, gen, chẩn đoán tế bào và

MBH 1.3.2.1.Mô bệnh học: Đây là xét nghiệm có giá trị quyết định chẩn

đoán, là tiêu chuẩn vàng để chuẩn đoán UTPKTBN Bệnh phẩm được lấy làmảnh sinh thiết qua nội soi phế quản hoặc sinh thiết xuyên thành ngực dưới

sự hướng dẫn của CT

1.3.2.1 Nội soi phế quản sinh thiết làm mô bệnh học

Nội soi phế quản ống mềm dưới ánh sáng trắng và dưới ánh sáng huỳnhquang là phương pháp có nhiều giá trị trong chẩn đoán UTP, nhất là các tổnthương ở các phế quản đủ lớn mà ống soi mềm có thể qua được Kỹ thuật nàycho phép:

- Quan sát trực tiếp tổn thương: vị trí, kích thước, hình thái tổn thương(sùi, thâm nhiễm, loét, chít hẹp) Kỹ thuật này có thể cho phép xác định sớmcác tổn thương bề mặt phế quản mà nhiều khi CT không phát hiện ra được

- Tiến hành các kỹ thuật chẩn đoán tế bào học: chải, rửa niêm mạc phếquản phế nang

- Có thể tiến hành sinh thiết khối u, sinh thiết niêm mạc phế quản, sinhthiết kim nhỏ xuyên vách phế quản làm mô bệnh học

- Xác định vị trí khối u, qua đó xếp loại giai đoạn bệnh giúp đưa raphương pháp điều trị thích hợp

- Sinh thiết các hạch nghi ngờ ở trung thất qua kỹ thuật chọc xuyên váchphế quản

1.3.2.2 Nội soi trung thất sinh thiết chẩn đoán

Kỹ thuật này cho phép trực tiếp quan sát, bóc tách và sinh thiết các hạch,khối u ở trung thất làm mô bệnh học Giá trị của kỹ thuật này là:

- Đánh giá di căn hạch trung thất (N2, N3) Đây là tiêu chuẩn vàng đểxác định giai đoạn hạch.

- Đánh giá tình trạng xâm lấn khí quản, phế quản gốc của khối u

Tuy nhiên đây là một kỹ thuật khó không phải cơ sở y tế nào cũng làmđược và có chống chỉ định trong một số trường hợp như phồng động mạchchủ, cắt thanh quản, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên, tiền sử xạ trị vùngtrung thất, mở khí quản, thoái hóa cột sống cổ nặng

1.3.2.3 Chọc hút tế bào, sinh thiết các hạch ngoại vi: dịch màng phổi,

màngtim làm xét nghiệm tế bào, khối tế bào (cell block)

1.3.2.4 Các chất chỉ điểm u: CEA, CA 19.9, Cyfra 21-1

Các chất chỉ điểm u không có giá trị chẩn đoán xác định nhưng lại rất cógiá trị trong việc tiên lượng, theo dõi và đánh giá đáp ứng với điều trị Khichất chỉ điểm u tăng cao, bệnh thường ở giai đoạn muộn, tiên lượng xấu

- CEA (Carcino Embryonic Antigen): trong UTP, CEA thường tăng có

ý nghĩa, nghiên cứu của Tomita M và CS (2005) cho thấy hàm lượng CEAtăng có sự khác biệt giữa giai đoạn I và III, những BN có nồng độ CEA tăngcao trước phẫu thuật thì có tiên lượng xấu, đặc biệt là UTBM tuyến [27]

- SCC (Squamous Cell Carcinoma): độ nhạy của SCC trong UTP khôngcao, từ 25 - 60% và rất thấp ở UTBM tuyến của phổi < 5% [27]

- Cyfra 21 - 1 (Fragmens of Cytokeratin 19): tăng trong UTP, ung thưbàng quang xâm lấn tiến triển Độ nhạy của Cyfra 21 - 1 đạt từ 55 - 83% tùytheo từng týp mô bệnh học và kích thước khối u [27],[30]

1.3.2.5 Chụp XQ phổi thẳng, nghiêng:

Đây là xét nghiệm thường quy, ban đầu để chẩn đoán, đánh giá sơ bộtình trạng bệnh:

- Xác định sơ bộ vị trí, kích thước khối u

- Có kèm theo viêm phổi, xẹp phổi, tràn dịch màng phổi không

- Có thể xác định các tổn thương di căn nhu mô phổi với kích thướctrên 1 cm.

Ngoài ra đây còn là xét nghiệm sàng lọc UTP cho đối tượng có nguy cơcao (trên 45 tuổi, tiền sử hút thuốc nhiều > 1 bao/ ngày)

Nhược điểm của phương pháp này là có thể bỏ sót u phổi nhỏ nằm sáthoặc trong trung thất, di căn hạch trung thất

1.3.2.6 Chụp cắt lớp vi tính (chụp CT)

Chụp CT có nhiều giá trị trong chẩn đoán UTP Phương pháp này ngày

càng phát triển với sự ra đời của các thế hệ chụp đa dãy có độ phân giải cao,cắt lớp nhanh làm giảm nhiễu do sự di động của các cơ quan, cho phép tái tạohình ảnh trong không gian 3 chiều, giúp đánh giá chính xác vị trí, kích thước,mức xâm lấn của u, tình trạng hạch, phát hiện di căn xa

Chụp CT hướng dẫn sinh thiết xuyên thành ngực làm mô bệnh học quyếtđịnh chẩn đoán Kỹ thuật này được áp dụng rộng rãi với các khối u vùngngoại vi

Chụp CT mô phỏng xạ trị Đây là kỹ thuật đang được sử dụng rộng rãitrong lâm sàng, tuy nhiên còn một số hạn chế như khó phân biệt tổ chức u vàphổi xẹp, khả năng phát hiện di căn hạch vùng còn chưa cao

1.3.2.7 Siêu âm, chụp CT ổ bụng: đánh giá tình trạng di căn gan, tuyến

thượng thận, hạch ổ bụng

1.3.2.8 Chụp MRI sọ não: Là xét nghiệm rất có giá trị chẩn đoán di căn

não,cho phép đánh giá vị trí, số lượng, kích thước ổ di căn, tình trạng đè đẩycác cấu trúc xung quanh và phù não kèm theo MRI sọ não phát hiện sớm cáctổn thương di căn với kích thước nhỏ Hiện nay MRI sọ não là phương phápchuẩn mực được sử dụng trong việc lập kế hoạch xạ phẫu tổn thương di căn

1.3.2.9 Xạ hình xương:

Xạ hình xương là xét nghiệm rất có giá trị phát hiện tổn thương di cănxương, đánh giá toàn bộ hệ thống xương trong cơ thể Xạ hình xương chophép xác định sớm các tổn thương di căn xương mà trên phương tiện chẩn

đoán hình ảnh khác nhiều khi khó phát hiện Tỷ lệ UTPKTBN di căn xương rấtcao nên đây là xét nghiệm thường quy để đánh giá toàn thân trước khi điều trị.

1.3.2.10 Chụp PET/CT

Giá trị của PET/CT bao gồm:

- Phân loại giai đoạn ung thư một cách chính xác để lựa chọn phươngthức pháp điều trị tối ưu cũng như tiên lượng bệnh

- Theo dõi, tiên đoán đáp ứng và đánh giá hiệu quả các phương phápđiều trị

- Phát hiện và đánh giá tái phát, di căn ung thư sau điều trị

- Gần đây, ứng dụng lập kế hoạch xạ trị với hình ảnh PET/CT mô phỏnggiúp xác định sớm, chính xác, không bỏ sót tổn thương mang lại hiệu quảđiều trị cao [22]

1.4 Đặc điểm mô bệnh học

UTP gồm ung thư biểu mô tế bào nhỏ và ung thư biểu mô không phải tế

bào nhỏ

Mô bệnh học UTPKTBN bao gồm các loại chính sau:

- Ung thư biểu mô vảy

- Ung thư biểu mô tuyến Các loại:

+ Ung thư biểu mô tuyến nang

+ Ung thư biểu mô tuyến nhú

+ Ung thư biểu mô tuyến typ hỗn hợp

+Ung thư biểu mô tiểu phế quản phế nang.Bao gồm các loại: khôngnhày; nhày; hỗn hợp hoặc trung gian

+Ung thư biểu mô tuyến đặc chế nhày.Bao gồm các loại:tuyến bàothai; nhày (dạng keo);tuyến nang nhày;tế bào nhẫn; tế bào sáng [31],[32],[33]

- Ung thư biểu mô tế bào lớn Các loại:

+ Ung thư biểu mô tế bào sáng

+ Ung thư biểu mô dạng đáy

+ Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn

+ Ung thư biểu mô dạng biểu mô lympho

+ Ung thư biểu mô tế bào lớn dạng cơ vân

+ Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn tổ hợp

- Ung thư biểu mô vẩy - tuyến

-Các loại khác dị hình… Dù có nhiều typ mô bệnh học khác nhau nhưng

có đến 80% - 85% số bệnh nhân UTPKTBN thuộc 3 typ là UTBMV,UTBMT,UTBMTBL và trong đó

UTBMV, UTBMT chiêm tỉ lệ cao nhất

Độ mô học chia thành các loại sau:

- Gx: không đánh giá được độ mô học

- G1: biệt hóa cao

- G2: biệt hóa trung bình

- G3: biệt hóa kém

- G4: không biệt hóa

Hóa mô miễn dịch: Kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch giúp phân biệt

xác định rõ týp mô bệnh học trong một số trường hợp tổn thương không điểnhình hoặc khó xác định týp [54],[55],[56] Ngoài ra hóa mô miễn dịch thườngđược sử dụng để chẩn đoán phân biệt ung thư phổi với những loại ung thưbiệt hóa kém khác Trong UTP sử dụng một số loại dấu ấn sau:

- Ung thư biểu mô tế bào vẩy: Dương tính với p40, p63, CK5/6,desmoglein Âm tính với CK7 (thường xuyên)

- Ung thư biểu mô tuyến: Dương tính với TTF-1, napsin-A, CK7,mucicarmin, PSA-D [40]

1.5 Chẩn đoán

1.5.1 Chẩn đoán xác định

Dựa vào triệu chứng lâm sàng, phim X-quang ngực thẳng nghiêng, CTscanner, soi phế quản và sinh thiết u, nếu không có kết quả nên chọc hútxuyên thành ngực để làm chẩn đoán mô bệnh học

1.5.2 Chẩn đoán giai đoạn

1.5.2.1 Phân loại TNM(theo AJCC 2010) Unguyên phát (T) - Tx: Có thấy tế

bào ung thư trong dịch tiết phế quản nhưng không thấy u khi soi phế quản vàtrên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh

- To: Không có dấu hiệu u nguyên phát

- Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ

- T1: U có đường kính ≤ 3 cm, u được bao xung quanh bởi nhu mô phổihoặc màng phổi tạng, không có dấu hiệu xâm lấm phế quản thuỳ bằng nội soi

+ T1a: U có kích thước ≤ 2 cm

+ T1b: U có kích thước 2cm< u< 3cm

- T2: U có đường kính > 3cm nhưng ≤ 7 cm, hoặc u với mọi kích thướcnhưng xâm lấn tới phế mạc tạng hoặc gây xẹp phổi hoặc viêm phổi tắcnghẽndo u xâm lấn tới vùng rốn phổi Khi nội soi phế quản, độ xâm lấn của ugiới hạn ở phế quản thuỳ hoặc cách carina ≥ 2cm Xẹp phổi và viêm phổi tắcnghẽn có thể lan đến vùng rốn phổi nhưng không ảnh hưởng tới toàn bộ phổi

- T3: U > 7 cm hoặc U với mọi kích thước xâm lấn trực tiếp tới thànhngực, cơ hoành, hoặc phế mạc phần trung thất hoặc ngoại tâm mạc nhưngchưa xâm lấn tới tim, các mạch lớn, khí quản, thực quản hoặc thân đốt sống,hoặc u ở phế quản gốc cách carina dưới 2cm nhưng chưa xâm lấn tới carinahoặc có u vệ tinh ở cùng một thùy phổi

- T4: U với mọi kích thước, xâm lấn trung thất, tim, mạch máu lớn, khíquản, thực quản, thân đốt sống hoặc carina hoặc hoặc có u vệ tinh ở khác thuỳcùng một bên phổi

Hạch vùng (N):

- N0: Không có di căn hạch vùng

- N1: Di căn hạch cạnh phế quản thuỳ hoặc hạch rốn phổi cùng bên,hạch trong phổi bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp của u nguyên phát vàocác hạch này

- N2: Di căn hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina hoặc cả hai

- N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậcthang cùng hoặc đối bên hoặc hạch thượng đòn.

1.5.2.2 Xếp giai đoạn theo AJCC 2010 [2]

Trong nghiên cứu của chúng tôi hiện vẫn đang áp dụng phân loại TNMlần thứ 7 xuất bản năm 2009 [70]

Bảng 1.1 Xếp loại giai đoạn UTP theo AJCC 2010

N0N1

N1N2

1.6 Các phương pháp điều trị UTPKTBN

Điều trị UTPKTBN tùy thuộc vào thể mô bệnh học, giai đoạn bệnh, tìnhtrạng đột biến gien (EGFR, ALK, Kras…) cũng như toàn trạng chung củabệnh nhân Các phương pháp điều trị bao gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, điềutrị đích.Mỗi phương pháp đều có vai trò khác nhau trong các giai đoạn khácnhau của bệnh UTPKTBN

1.6.1 Vai trò của phẫu thuật trong điều trị UTPKTBN

Phẫu thuật (PT) là một trong những phương pháp cơ bản điều trị UTP.Vai trò của PT bao gồm

1.6.1.1 PT chẩn đoán: sinh thiết hạch.

1.6.1.2 PT điều trị bao gồm:

Theo phác đồ điều trị của NCCN và UICC, phẫu thuật là phương phápđược lựa chọn đầu tiên và cơ bản, thực hiện ở giai đoạn sớm (gđ I, II, IIIA).Phẫu thuật chuẩn được khuyến cáo là cắt thùy phổi nạo vét hạch vùng hệthống theo bản đồ ở các chặng N1, N2 với mục đích lấy được toàn bộ khối u

và hạch di căn, giảm tối đa di căn xa, tạo điều kiện cho kiện thuận lợi cho cácphương pháp điều trị bổ trợ [22]

a) PT triệt căn đơn thuần: giai đoạn I, thể mô bệnh học thuận lợi, không

có các yếu tố nguy cơ

b) PT triệt căn phối hợp:

- PT trước hóa, xạ: tiến hành cho BN giai đoạn IB, II, IIIA, sau đó phốihợp hóa chất và xạ trị (nếu diện cắt (+) và/ hoặc có di căn hạch, hay có cácyếu tố nguy cơ cao khác)

- PT sau hóa, xạ: cho những BN giai đoạn IIIA không mổ được, giaiđoạn IIIB được hóa xạ tiền phẫu chuyển sang có thể mổ được

Cách thức phẫu thuật trong UTPKTBN bao gồm cắt toàn bộ thùy phổivới diện cắt âm tính (R0), nạo vét hệ thống hạch trung thất Phẫu thuật làphương pháp điều trị cơ bản có thể chữa khỏi UTPKTBN giai đoạn sớm

c) PT tạm thời, điều trị triệu chứng: PT cầm máu, PT lấy u di căn, chẳnghạn trường hợp di căn não 1 ổ to, có thể tiến hành phẫu thuật lấy u sau đóphối hợp với các phương phương pháp khác.

1.6.2 Vai trò của xạ trị trong điều trị UTPKTBN

Xạ trị đóng một vai trò quan trọng trong điều trị UTPKTBN Xạ trị

bao gồm xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật với trường hợp diện cắt (+), hạch N2(+); xạ trị tiền phẫu làm giảm giai đoạn bệnh, hoặc xạ trị triệt căn phối hợpvới hoá chất

+ Xạ trị tiền phẫu: 40 Gy cho u + hạch rốn phổi + hạch trung thất

+ Xạ trị hậu phẫu: liều 60 Gy cho diện u + hạch rốn phổi + hạchtrung thất

+ Hoá xạ trị đồng thời triệt căn

+ Xạ trị triệt căn đơn thuần: Áp dụng cho trường hợp bệnh còn ở giaiđoạn khu trú, bệnh nhân từ chối hoặc không thể gây mê hồi sức, phẫu thuật vàđiều trị hóa chất phối hợp Liều xạ tử 65Gy- 70Gy

+ Xạ trị chống chèn ép, chống chảy máu, giảm đau: 3Gy/ngày x 10 ngàyhoặc 4Gy/ngày x 5 ngày

+ Xạ trị não trong trường hợp di căn não nhiều ổ: Xạ toàn não 2 Gy/ngày x 20 ngày hoặc 3 Gy/ngày x 10 ngày, hoặc 4 Gy/ngày x 5 ngày + Xạphẫu dao Gamma trong trường hợp di căn ít ổ (nhỏ hơn 3 ổ, kích thước nhỏhơn 3 cm) đạt tỷ lệ kiểm soát bệnh cao trên 90%, ít biến chứng, kéo dài thờigian sống thêm và nâng cao chất lượng cuộc sống

+ Xạ trị định vị phân liều cao (SBRT: Stereotatic Body RadiationTherapy): Áp dụng cho trường hợp u nhỏ T1 chưa di căn hạch, bệnh nhântừchối hoặc có chống chỉ định phẫu thuật, gây mê hồi sức Nhiều nghiên cứucho thấy kỹ thuật này mang lại kết quả tương đương với phẫu thuật [41],[42]

+ Một số kỹ thuật mới làm tăng phân liều chính xác hơn và an toàn hơn.Các kỹ thuật này như 4D – CT, PET/CT mô phỏng, IMRT/VMAT, IGRT,kiểm soát di động khối u và xạ trị hạt nặng[43],[44].

1.6.3 Điều trị hoá chất UTPKTBN

Hóa chất là một trong ba vũ khí cơ bản điểu trị UTPKTBN Vai trò củahóa chất ngày càng được chỉ định rộng rãi nhờ sự ra đời của các tác nhân mớinhư: Doxetaxel, Paclitaxel, Vinorelbine, Pemetrexed, …đã góp phần đáng kểcải thiện kết quả điều trị UTPKTBN

Điều trị hóa chất có thể là:

- Phối hợp điều trị triệt căn: Hóa chất bổ trợ sau PT, hóa chất phối hợp

xạ trị trong điều trị triệt căn UTP giai đoạn IB, II, III làm giảm tái phát và kéodài thời gian sống thêm [46], [47]

- Điều trị tiền phẫu: Việc điều trị tiền phẫu bằng hóa chất phác đồ cócisplatin, carboplatin sẽ đưa số bệnh nhân mổ được lên 65 - 75% Nếu hạchN2 còn tồn tại dai dẳng sau hóa trị thì không phẫu thuật được thường có tiênlượng xấu, tỷ lệ sống thêm 3 năm chỉ khoảng 2 - 5% [48],[49],[50]

- Điều trị tạm thời, triệu chứng cho bệnh giai đoạn tiến triển di căn xa:Đối với giai đoạn tiến triển tại vùng, di căn xa và tái phát (giai đoạn IIIB, IV)hóa trị cho đến nay vẫn đóng vai trò chủ chốt làm kéo dài thời gian sống vàcải thiện chất lượng sống cho BN Các tổ hợp thuốc với platinum cho kết quảkhả quan với tỷ lệ đáp ứng toàn bộ khoảng 25 - 35%, sống thêm trung bình 8 -

11 tháng, tỷ lệ sống sống thêm 1 năm 30 40%, tỷ lệ sống thêm 2 năm 10 15% [40], [51], [52], [53]

Các kết quả nghiên cứu cho thấy:

- Các yếu tố tiên lượng như giai đoạn, sụt cân, chỉ số toàn trạng, giớitính sẽ giúp tiên lượng thời gian sống

- Hoá chất điều trị có platinum giúp kéo dài thời gian sống thêm, cảithiện kiểm soát triệu chứng, nâng cao chất lượng sống

- Không có hoá chất nào phối hợp với platinum cho một kết quả cao hơn

rõ rệt cả Vì vậy khi phối hợp hóa xạ đồng thời, nên cân nhắc phác đồ hóachất có độc tính thấp Phác đồ Paclitaxel - Carboplatin cho hiệu quả tốt đồngthời độc tính tương đối thấp, cho phép hóa xạ đồng thời được tiến hành thuậnlợi, an toàn [2], [18]

- Hóa chất đơn trị là lựa chọn hợp lý cho những bệnh nhân thể trạng yếuhoặc những người già Ở bất kỳ lứa tuổi nào nếu thể trạng bệnh nhân yếu PS3-4 thì không có ích lợi gì khi sử dụng các thuốc độc tế bào, ngoại trừerlotonib (Tarceva) cho những trường hợp bệnh nhân có đột biến EGFRdương tính

Các phác đồ hoá chất thường dùng là: Etoposide-Cisplatin,

Paclitaxel-Cisplatin/Carboplatin, Docetaxel-Paclitaxel-Cisplatin/Carboplatin, Docetaxel đơn thuần,Cisplatin-Vinorelbine, Cisplatin-Gemcitabine, Cisplatin-Pemetrexed…

1.6.4 Vai trò của điều trị đích

UTP lan tràn theo 3 con đường: con đường kế cận, đường bạch huyết vàđường máu, UTPTBN thường di căn mạnh và sớm hơn UTPKTBN TrongUTPKTN, loại UTBM tuyến có tỷ lệ di căn xa cao hơn các loại khác Nhìnchung, di căn hạch thường xuất hiện sớm hơn so với di căn khác, 90% trườnghợp di căn xa kèm theo di căn hạch [5] Những nghiên cứu ở mức độ sinhbệnh học phân tử cho thấy có sự biểu hiện quá mức của các thụ thể yếu tốphát triển biểu mô (EGFR), thụ thể phát triển nội mô mạch máu (VEGF), độtbiến các gen như p53, các gen họ ras, myc là tiền đề cho các nghiên cứuphương pháp điều trị nhắm trúng đích

Sự phát triển của các chuyên ngành cận lâm sàng như mô bệnh học, tếbào học, sinh học phân tử đã giúp lựa chọn chính xác các bệnh nhân đượchưởng lợi ích từ điều trị đích, hay điều trị cá thể hóa Đó là các xét nghiệmđột biến gen EGFR, KRAS, BRAF, chuyển đoạn ALK, khuếch đại genROS1, MET

Có hai loại đột biến gen phổ biến được biết tới cho đến nay và được biếtđến trong điều trị đích đó là đột biến gen EGFR (Epithelial growfactorreceptor), và đột biến gen ALK (Anaplastic lymphoma kinase) Ung thưbiểu mô tuyến hoặc tế bào lớn xác định đột biến gen EGFR có tỷ lệ dươngtính caotừ 25 - 62% Ung thư biểu mô vảy tỷ lệ đột biến gen EGFR thấpkhoảng 5,4%[35],[37],[38] Đột biến ALK có tỷ lệ thấp khoảng 5 - 8% Các

kỹ thuật được sử dụng: phản ứng khuyếch đại chuỗi (Polymerase ChainReaction - PCR); giải trình tự chuỗi DNA (DNA sequencing);Pyrosequencing; ScorpionsARM [39], [40]

Với cơ chế phân tử của các thuốc nhắm đích, các tế bào lành không

mang các đích sẽ không bị ảnh hưởng Hầu hết các thuốc trong nhóm nàykhông gây chết tế bào một cách cấp tính mà làm cho các tế bào UT bị ức chế

về sự phát triển tự phát hoặc chuyển dạng sang tình trạng yên lặng[18]

Có nhiều loại thuốc tác động vào đích, vào các quá trình khác nhau đềkìm hãm sự phát triển của khối u Với các thuốc được phát hiện và nghiên cứucho đến nay, có thể phân nhóm theo cơ chế tác dụng chính như sau:

- Nhóm ức chế các gen kích thích tế bào phát triển

- Nhóm ức chế tăng sinh mạch máu

- Nhóm tác động theo cơ chế miễn dịch

- Các thuốc điều trị đích khác

Trong mỗi nhóm lại có những thuốc thuộc loại kháng thể đơn dòng, cónhững thuốc loại các phân tử nhỏ [18]

1.6.5 Điều trị bằng liệu pháp miễn dịch

Liệu pháp miễn dịch là một xu hướng mới trong điều trị ung thư phổi

không tế bào nhỏ Liệu pháp miễn dịch gắn liền với hệ thống miễn dịch tựthân Phương pháp này sẽ gây ức chế một hay nhiều yếu tố gây kìm hãm hệthống miễn dịch tự nhiên của cơ thể chống lại tế bào ung thư Liệu pháp miễn

dịch thành công sẽ giải phóng đáp ứng miễn dịch để hoàn thành chu trình chết

tế bào Ức chế “trạm kiểm soát” trên tế bào T, điều hòa đáp ứng miễn dịch,nhờ đó khôi phục đáp ứng miễn dịch đối với tế bào ung thư bao gồm khángthể kháng thụ thể chết theo chương trình - 1(PD - 1), kháng thể kháng với cácyếu tố thúc đẩy chết theo chương trình (PD L - 1) và kháng thể kháng vớiCTLA4 trên bề mặt tế bào T Các thuốc ức chế PD - 1 và PD L - 1 được sử

dụng trong điều trị UTPKTBN là nivolumab và pembrolizumab [40].

1.7 Các nghiên cứu về hóa xạ trị đồng thời

Trước khi hóa xạ trị đồng thời được đưa vào các hướng dẫn thực hànhlâm sàng cho điều trị bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không còn khả năngphẫu thuật, nhiều thử nghiệm lâm sàng và nhiều phân tích được tiến hành ởnhiều trung tâm và nhiều quốc gia Những nghiên cứu đầu tiên về phối hợphóa trị được thử nghiệm kết hợp sau xạ trị nhằm mục đích điều trị những dicăn vi thể mà xạ trị không giải quyết được cho kết quả khá thất vọng Điềunày được giải thích là do phổi bị xơ hóa sau xạ nên làm giảm tưới máu vàgiảm phân phối thuốc vào bướu Những nghiên cứu thời gian sau đó cho thấycải thiện đáng kể về kết quả điều trị của biện pháp kết hợp hóa xạ trị Banđầu, việc phối hợp tuần tự hóa trị trước xạ trị sau được sử dụng để tránh độctính chồng chéo của hai liệu pháp Hóa trị toàn thân dẫn đầu có tác dụng điềutrị sớm các ổ di căn vi thể, thu nhỏ thể tích u và hạch, do đó giảm thể tích xạtrị và nhờ đó làm giảm độc tính do xạ Bất lợi là thời gian điều trị kéo dài hơn,

xạ trị bắt đầu muộn hơn, hơn nữa nếu hóa trị gây biến chứng thì sẽ làm trìhoãn hoặc không thể xạ trị [25],[54]

- Furuse và cộng sự (2000) phân ngẫu nhiên 320 bệnh nhân từ 27 trungtâm thành nhóm HXTĐT (cisplatin-mitomycin-vindesine đồng thời xạ trị ngắtquãng hai liệu trình cách nhau mười ngày) và nhóm HXTTT (cùng phác đồhóa trị sau đó xạ trị 56Gy) Dù xạ trị ngắt quãng nhưng liệu pháp HXTĐT cho

kết quả rất khả quan so với HXTTT: tỷ lệ đáp ứng 84% so với 66%, thời giansống còn trung bình 17tháng so với 13 tháng, tỷ lệ sống còn 2 năm 35% sovới 17%, tỷ lệ sống còn 5 năm 16% so với 9% [55], [56].

- Curran và cộng sự (2003) tiến hành thử nghiệm lâm sàng RTOG 94-10cho 610 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không mổ được gồm 3 nhóm: + Nhóm A: hóa chất Cisplatin 100 mg/m2 ngày 1, 29, Viblastin 5mg/m2 hàng tuần, sau đó xạ trị 60Gy

+ Nhóm B: hóa xạ trị đồng thời cùng phác đồ trên

+ Nhóm C: hoá xạ đồng thời với Cisplatin 50 mg/m2 da và uống Etoposide

50 mg với tổng liều xạ lên tới 69,6 Gy, phân liều 1,2 Gy, 2 lần / ngày

Kết quả cho thấy nhóm hoá xạ đồng thời có tỷ lệ đáp ứng cao hơn,thờigian sống trung bình và tỷ lệ sống còn 4 năm lần lượt cho các nhóm A, B, C

là 14,6 tháng, 12%; 17 tháng, 21%; 15 tháng, 17% Hiệu quả điều trị củanhóm hóa xạ đồng thời B, C cao hơn, tuy nhiên các biến chứng cấp tính cũngcao hơn, nhưng biến chứng muộn giữa 3 nhóm là tương đương nhau [57] Belani và cộng sự (2005) nghiên cứu các hình thức phối hợp giữa hoáchất và xạ trị: hoá trị trước 2 đợt PC, sau đó xạ trị 63 Gy; hoá chất trước 2 đợt PCsau đó hoá xạ trị đồng thời; hoá xạ trị đồng thời 63 Gy sau đó hoá chất củng cố.Kết quả nghiên cứu cho thấy, nhóm hoá xạ đồng thời sau đó hoá trị củng cố chokết quả điều trị tốt nhất, tuy nhiên độc tính cao hơn các nhóm còn lại [58]

Zatloukal và CS (2004) nghiên cứu HXTĐT với phác đồ hóa trịcisplatin-vinorelbine trên 102 BN cũng cho thấy hiệu quả vượt trội củaHXTĐT với tỉ lệ đáp ứng là 80% so với 47% ở nhóm hóa-xạ trị tuần tự(p=0,001), trung vị thời gian sống còn dài hơn, 16,6 so với 12,9tháng(p=0,023), trung vị thời gian bệnh không tiến triển dài hơn, 11,9 so với8,5 tháng (p=0,024) Tuy nhiên, độc tính cũng tăng có ý nghĩa, giảm bạch cầu53% so với 19% (p=0,009) và nôn ói 39% so với 15% (p=0,044) [59]

Blackstock và cộng sự (2006) so sánh ngẫu nhiên 69 bệnh nhân HXTĐTvới 2 phác đồ khác nhau: carboplatin-paclitaxel hàng tuần và gemcitabine mỗi

2 tuần Trung vị thời gian sống còn là 24,2 tháng đối với nhóm paclitaxel và 17 tháng đối với nhóm carboplatin-gemcitabine Nhómgemcitabine có 13% bệnh nhân tử vong do độc tính hô hấp Nghiên cứu đãchứng minh kết quả bất lợi về mặt tác dụng phụ đặc biệt viêm phổi khi sửdụng gemcitabine phối hợp đồng thời với xạ trị [60]

Yamamoto và cộng sự (2010) thuộc nhóm nghiên cứu Ung bướu lồngngực Tây Nhật bản thực hiện một nghiên cứu pha III đa trung tâm so sánh cácphác đồ hóa trị thế hệ 2 liều lượng đầy đủ với các thuốc thế hệ 3 nhưng giảmliều trong phối hợp xạ trị đồng thời cho UTPKTBN giai đoạn III Tổng số 456bệnh nhân điều trị ở 3 nhóm:

+ Nhóm A: hóa chất 4 chu kỳ mitomycin (8 mg/m2 ngày 1)/vindesine (3mg/m2 ngày 1, 8)/cisplatin (80 mg/m2 ngày 1) phối hợp xạ trị đồng thời 60

Gy + Nhóm B: hóa chất hàng tuần irinotecan (20 mg/m2)/carboplatin(AUC 2)

x 6 tuần đồng thời xạ trị 60 Gy, hóa chất củng cố 2 chu kỳ irinotecan (50 mg/

m2 ngày 1, 8)/carboplatin (AUC 5 ngày 1)

+ Nhóm C: hóa chất hàng tuần paclitaxel (40 mg/m2)/carboplatin (AUC2) x 6 tuần phối hợp đồng thời xạ trị 60 Gy, hóa chất củng cố 2 chu kỳpaclitaxel (200 mg/m2 ngày 1)/carboplatin (AUC 5 ngày 1)

Kết quả từ những dữ liệu của nghiên cứu về hiệu quả và độc tính, nhómngh iên cứu đánh giá rằng hóa trị liệu đồng thời liên quan đến việc sử dụng kếthợp carboplatin cộng với paclitaxel và xạ trị mang lại kết quả tốt nhất trong số banhóm Nhóm Ung thư lồng ngực Tây Nhật Bản chọn phương pháp điều trị này

là phác đồ tham khảo cho các nghiên cứu pha III trong tương lai [61]

Mito A và cộng sự (2009) công bố nghiên cứu hồi cứu đánh giá hóa trịhồi cứu của carboplatin và paclitaxel hàng tuần với xạ trị đồng thời cho bệnh

nhân UTPKTBN giai đoạn III Từ tháng 1 năm 2000 đến tháng 3 năm 2008,

38 bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu bằng carboplatin và paclitaxelmỗi tuần một lần, lặp lại trong 6 tuần, với xạ trị lồng ngực 1 hoặc 2 lần mộtngày vào các ngày trong tuần Sau khi hóa trị đồng thời, lên kế hoạch hóa trịliệu củng cố carboplatin (AUC 5-6) và paclitaxel hàng tuần (70-80 mg / m(2)) vào ngày 1, 8 và 15, khi có thể Các bệnh nhân ghi danh là 31 nam và 7

nữ, với độ tuổi trung bình là 59 tuổi (39-76 tuổi), giai đoạn III A / III B:

10-28, UTBMT / UTBMV / UTBMT-V: 17/17/2/2 Tỷ lệ đáp ứng của hóa trị liệunày là 78 9% Thời gian sống trung bình và thời gian tiến triển lần lượt là 24

7 tháng và 8 1 tháng Độc tính huyết học độ 3 hoặc 4 trong quá trình hóa trịliệu đồng thời là giảm bạch cầu (5 2%) và giảm bạch cầu trung tính (5 2%).Độc tính không theo huyết học độ 3 hoặc 4 là viêm thực quản (2 6%) và viêmphổi (5 2%) Nhóm kết luận carboplatin và paclitaxel với xạ trị đồng thời chobệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III cho thấy đáp ứng tốt với tác dụng phụtương đối nhẹ, hóa trị liệu đồng thời sẽ là một lựa chọn hữu ích cho bệnhUTPKTBN giai đoạn III trên thực hành lâm sàng [68]

Một nghiên cứu của nhóm Eastern Cooperative Oncology Group (HoaKỳ) so sánh bốn phác đồ hóa trị thường dùng nhất trên lâm sàng choUTPKTBN giai đoạn tiến xa (cisplatin-paclitaxel, cisplatin-docetaxel,cisplatin-gemcitabine và carboplatin-paclitaxel) kết luận hiệu quả điều trịtương đương nhau về tỉ lệ đáp ứng, trung vị sống còn toàn bộ và tỉ lệ sống 1năm cho cả 4 phác đồ này Trong đó phác đồ phối hợp carboplatin/paclitaxelđược lựa chọn như phác đồ điều trị tham khảo cho các thử nghiệm lâm sàng

về sau của nhóm ECOG vì ưu thế hơn về kiểm soát độc tính [62]

Năm 2013 nhóm nghiên cứu của LiewMS và cộng sự đã công bố nghiêncứu so sánh độc tính và kết quả của hóa xạ trị đồng thời với carboplatin /paclitaxel (PC) hoặc cisplatin / etoposide (PE) trong UTPKTBN giai đoạn III

Cũng giống kết quả của nhiều nghiên cứu khác, phác đồ PC đã nhiều lần chothấy hiệu quả tương tự và khả năng dung nạp tốt hơn khi so sánh với phác đồ

PE.cũng đã chứng minh giảm bạch cầu trung tính (3% so với 14%) và giảmtiểu cầu (10% so với không) là phổ biến hơn đáng kể trong phác đồ PE [63] Như vậy, trong HXĐT chưa có phác đồ hóa chất nào có hiệu quả hơnhẳn, tuy nhiên phác đồ Paclitaxel/Carboplatin có ưu thế độc tính thấp hơn, dovậy tạo điều kiện cho việc xạ trị thuận lợi, ít bị gián đoạn, góp phần nâng caohiệu quả điều trị

1.8 Hoá chất Paclitaxel và Carboplatin sử dụng trong nghiên cứu

1.8.1 Paclitaxel - Cơ chế tác dụng: Paclitaxel là thuốc chống tạo các vi tiểu

quản do làm tăng quá trình trùng hợp các dimer tubulin của các vi tiểu quản,

ổn định chúng do ngăn cản quá trình giải trùng hợp, do đó, ức chế sự tái tổchức lại bình thường của mạng vi tiểu quản, một hiện tượng thiết yếu trongquá trình phân bào

- Dược động học: Thời gian tác dụng từ 3 đến 24 giờ Thời gian bán hủy

từ 5,3 đến 17,4 giờ Tỷ lệ gắn với protein huyết tương khoảng 89% Thuốcchủ yếuđược chuyển hóa bởi gan và thanh thải qua mật, một phần thải trừ quanước tiểu (1,9% - 12,7%)

- Chỉ định:

+ Ung thư phổi không tế bào nhỏ

+ Các bệnh khác: Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư vú, ung thưđầu mặt cổ, ung thư bàng quang, ung thư cổ tử cung, ung thư di căn chưa rõnguyên phát

- Chống chỉ định: + Tiền sử quá mẫn với paclitaxel

+ Bạch cầu đa nhân trung tính giảm nặng

- Liều lượng và cách dùng:

+ Liều lượng: 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch chậm trong 3 giờ, chu kỳ

21 ngày

+ Cách dùng: Dùng kèm với corticoid (dexamethason uống và tiêmtrước khi dùng thuốc) và thuốc kháng histamin H1 (ranitidin hoặc cimetidin)

và thuốc kháng histamin H2 (diphenhidramin)

- Tác dụng không mong muốn: + Ức chế tuỷ xương: hay gặp giảm bạch cầu và là độc tính giới hạn liều Ngoài ra: giảm tiểu cầu, hồng cầu + Phản

ứng quá mẫn: khó thở, nóng đỏ bừng, đau ngực, tăng nhịp tim, giảm huyết áp,

co thắt phế quản, mề đay + Tim mạch: có thể gây giảm huyết áp, chậm nhịp tim, bất thường trên điện tim

+ Các tác dụng không mong muốn khác có thể gặp: rối loạn cảm giác,rối loạn chức năng gan (hiếm gặp), đôi khi gây tiêu chảy nhẹ hoặc trung bình,đau cơ, khớp, động kinh…[64],[65].

1.8.2 Carboplatin: Là một platin thế hệ 2 sau Cisplatin

- Cơ chế tác dụng: Thuốc gắn với phân tử ADN qua liên kết alkyl Qua

đó ức chế quá trình tổng hợp qua sao chép hoặc tách đôi phân tử ADN, ức chếquá trình tổng hợp ADN và protein của tế bào

- Chống chỉ định: + Tiền sử quá mẫn với cisplatin và các hợp chấtchứa platin

+ Bạch cầu đa nhân trung tính giảm nặng

+ Suy thận

+ Phụ nữ có thai và cho con bú

- Liều lượng và cách sử dụng: + Liều lượng tính theo diện tích dướiđường cong (AUC: area under thecurve) với AUC=2 và AUC =5-6

1.9 Liều xạ trị trong HXTĐT

Nghiên cứu của Bradley và cộng sự từ 2007 đến 2011 trên 544 bệnh

nhân UTPKTBN giai đoạn III hóa xạ đồng thời liều tiêu chuẩn 60 Gy và liềucao 74 Gy.Thời gian theo dõi trung bình để so sánh xạ trị là 22,9 tháng Thờigian sống trung bình là 28,7 tháng (95% CI 24,1-36,9) đối với bệnh nhânđược xạ trị liều tiêu chuẩn và 20,3 tháng (17,7-25,0) đối với những ngườiđược xạ trị liều cao (tỷ lệ nguy hiểm [HR] 1,38, 95% CI 1,09 -1,76; p =0,004) Nhóm nghiên cứu nhận thấy hóa xạ trị đồng thời liều cao 74 Gykhông tốt hơn 60 Gy cộng với hóa trị đồng thời cho bệnh nhân ung thư phổikhông phải tế bào nhỏ giai đoạn III, và có thể có hại [69]

Việc tăng liều cao một cách đồng loạt (đặc biệt giai đoạn IIIB, có di cănhạch trung thất đối bên, cần trường chiếu thường rất rộng) không mang lại lợiích sống thêm, có thể do tác dụng phụ, độc tính của xạ trị lớn Nghiên cứuRTOG 0617 của Bradley [69] đã tuyên bố liều xạ cao 74 Gy không mang lạilợi ích về sống thêm so với liều xạ 60 Gy

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III được điều trị tại bệnh viện K trongkhoảng thời gian từ tháng 1/2018 đến tháng 7/2019

* Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân UTP loại không tế bào nhỏ có chẩn đoán xác định bằng môbệnh học

Giai đoạn IIIB; giai đoạn IIIA không còn khả năng phẫu thuật hoặc từchối phẫu thuật

Toàn trạng từ khá trở lên với chỉ số Karnofsky 80 - 100

Các BN được điều trị HXTĐT theo phác đồ chuẩn đã được thống nhất ởBệnh viện K

Bệnh nhân mới điều trị lần đầu, không có ung thư thứ 2 cùng lúc

BN có đầy đủ thông tin về hành chính, tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng,xét nghiệm cận lâm sàng và được lưu trữ trong hồ sơ bệnh án.

* Tiêu chuẩn loại trừ

Ung thư phổi loại tế bào nhỏ

Bệnh nhân trước đó đã điều trị bằng phương pháp khác như phẫu thuật,hoá chất, xạ trị

Có chống chỉ định của hoá chất hoặc xạ trị

Bệnh nhân có di căn xa

Mắc các bệnh phối hợp: nhồi máu cơ tim, suy tim ứ huyết, loạn nhịptim, suy gan, suy thận nặng, viêm gan virus B đang hoạt động, các bệnhnhiễm trùng nặng chưa kiểm soát được

Bệnh nhân có thai và cho con bú