Luận văn thạc sĩ hóa học: Nghiên Cứu Tổng Hợp Và Hoạt Tính Sinh Học Của Các Dẫn Xuất 2–Oxa–6–Azabenzobicyclononane​

Nghiên cứu phát triển phương pháp mới tổng hợp các dị vòng có ý nghĩa quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hóa dược. Khám phá và phát triển các phản ứng tổng hợp mới thúc đẩy và bổ sung vào nền tảng kiến thức và các kỹ thuật thực nghiệm. Trên cơ sở các phương pháp mới có thể ứng dụng để tổng hợp các vật liệu mới cho các ngành khoa học khác nhau. Các hợp chất có chứa vòng piperidin là thành phần của nhiều hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên và tổng hợp, có hoạt tính sinh học lý thú, nhiều dẫn xuất đã được ứng dụng làm thuốc chữa bệnh, chất bảo vệ thực vật, các chất điều hòa sinh trưởng … nên lớp chất này đã và đang được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu 16. Hiện nay, các nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất piperidin mới, nhất là các hợp chất γ–piperidon, có cấu trúc đa dạng, phong phú và thử nghiệm hoạt tính sinh học nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính sinh học cao, cũng như phát triển các phương pháp mới, hiệu quả, thân thiện với môi trường được chúng tôi rất quan tâm nghiên cứu.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LUẬN VĂN THẠC SỸ HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS TS Nguyễn Văn Tuyến

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn T.S Đặng Thị Tuyết Anh và GS.TS Nguyễn Văn Tuyến đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện đề tài

Em xin chân thành cảm ơn TS Trương Hồng Hiếu và PGS Lê Tuấn Anh và các cán bộ phòng Hóa Dược đã giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình thực nghiệm và hoàn thành luận văn

Tôi xin cảm ơn các anh chị, các bạn học viên lớp K8Đ- lớp Cao học Hóa đã trao đổi và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình tôi, bạn bè tôi

- những người đã luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận văn này

Hà nội, ngày 25 tháng 12 năm 2016

Học viên

Từ Đức Hùng

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan về các hợp chất chứa nhân γ-piperidon 2

1.1.1 Khái quát về dẫn xuất γ-piperidon 2

1.1.2 Một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất chứa nhân γ-piperidon 4

1.2 Một số tính chất hóa học quan trọng của γ-piperidon 7

1.2.1 Phản ứng C-ankyl hóa, C-vinyl hóa và C-aryl hóa tại nhóm carbonyl 7

1.2.2 Phản ứng tạo liên kết C-N từ nhóm carbonyl 9

1.2.3 Phản ứng tại nguyên tử nitơ trong vòng γ-piperidon 10

1.3 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP DOMENO 12

1.3.1 Tổng quan tình hình nghiên cứu ở nước ngoài 12

1.3.2 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng của các anion 14

1.3 3 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng thế SN2 và phản ứng Michael 15 1.3.4 Phản ứng domino trên cơ sở xúc tác palladi 15

1.3.5 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng cộng hợp vòng Diels-Alder 16

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 29

2.1.Hóa chất và thiết bị 29

2.1.1.Hóa chất và dung môi 29

2.1.2 Thiết bị xác định cấu trúc 29

2.1.3 Xác định cấu trúc, định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các sản phẩm tổng hợp được 30

2.2.Tổng hợp các dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane 30

2.2.1 Tổng hợp chất ban đầu (150): Tên 2,3,5,6-tetraaryl-γ-piperidon 30

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 40

3.1 Tổng hợp dẫn xuất 2,6-di(2-hydroxyphenyl)-3,5-diphenylpiperidin-4-one (150) 40

3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane 41

3.2.1 Tổng hợp chất (152a) 41

3.2.2 Tổng hợp chất (152b-152e) 44

KẾT LUẬN 47

TÀI LIỆU THAM KHẢO 48

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

13C- NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic

Resonance)

DMSO Dimethyl sulfoxide

1H- NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic

Resonance)

HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao

IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)

MS Phổ khối lượng va chạm điện tử (Electron Impact-Mass

Spectrometry)

H, C Độ chuyển dịch hóa học của proton và cacbon

ppm Phần triệu (parts per million)

1

MỞ ĐẦU

Nghiên cứu phát triển phương pháp mới tổng hợp các dị vòng có ý nghĩa quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hóa dược Khám phá và phát triển các phản ứng tổng hợp mới thúc đẩy và bổ sung vào nền tảng kiến thức và các kỹ thuật thực nghiệm Trên cơ sở các phương pháp mới có thể ứng dụng để tổng hợp các vật liệu mới cho các ngành khoa học khác nhau

Các hợp chất có chứa vòng piperidin là thành phần của nhiều hợp chất

có nguồn gốc thiên nhiên và tổng hợp, có hoạt tính sinh học lý thú, nhiều dẫn xuất đã được ứng dụng làm thuốc chữa bệnh, chất bảo vệ thực vật, các chất điều hòa sinh trưởng … nên lớp chất này đã và đang được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu [1-6] Hiện nay, các nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất piperidin mới, nhất là các hợp chất γ-piperidon, có cấu trúc đa dạng, phong phú và thử nghiệm hoạt tính sinh học nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính sinh học cao, cũng như phát triển các phương pháp mới, hiệu quả, thân thiện với môi trường được chúng tôi rất quan tâm nghiên cứu

Mục tiêu chính của luận văn là nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất γ-piperidon thành các hợp chất mới 2-oxa-6-azabenzobicyclononane

và xác định hoạt tính sinh học của chúng Đây là hướng nghiên cứu mới trong

lĩnh vực hóa học piperidin, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao

Vì vậy chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp

và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất cua azabenzobicyclononane” có ý nghĩa rất lớn về khoa học và thực tiễn

2-oxa-6-CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về các hợp chất chứa nhân γ-piperidon

1.1.1 Khái quát về dẫn xuất γ-piperidon

Các dẫn xuất chứa nhân γ-piperidon (Hình 1 là thành phần cấu trúc của nhiều loại thuốc hóa dược được ứng dụng trong thực tiễn điều trị bệnh và ứng dụng trong nông nghiệp (thuốc diệt trừ dịch hại và điều hóa tăng trưởng)

NO

RHình 1 Đặc biệt từ các dẫn xuất γ-piperidon, đã tổng hợp được nhiều loại thuốc

hóa dược hữu ích Cụ thể, phentanil (2) (Sơ đồ 1) - một trong những loại

thuốc giảm đau mạnh nhất piperidin (nó có tác dụng giảm đau mạnh gấp 50 lần so với tác dụng của morphin) và phentanyl được tổng hợp bằng cách khử

imin (1), thu được bằng phản ứng trùng ngưng anilin với

N-phenetyl-γ-piperidon, và cuối cùng thực hiện propionyl hóa thu được phenatyl 7]

Ph

Ph

N N

3

Tất cả các loại thuốc giảm đau họ piperidin nói trên đều có tác dụng lên

cơ quan thụ cảm thần kinh opiat (opioid receptor) tương tự như morphin,

cũng tạo sự phụ thuộc thuốc và gây nghiện Việc nghiên cứu tổng hợp những chất tương tự với mức độ phụ thuộc thuốc thấp, (tính gây nghiện thấp, nhưng

tăng mạnh tác dụng giảm đau) đã cho ra chất picenadol (10) (Sơ đồ 2) – quá

trình tổng hợp cũng xuất phát từ dẫn xuất ban đầu là γ-piperidon [1-7]

n-C3H7Ar

6 5

4 3

7

CH2OH

N Me

n-C3H7Ar

8

CH2NMe2

N Me

n-C3H7Ar

Me cis-picenadol

10

Sơ đồ 2

Sử dụng rộng rãi trong điều trị tâm thần là thuốc droperodol (15) (Sơ

đồ 3) - Hoạt chất này cũng được dùng kết hợp với phentanil cho mục đính an thần và gây mê Trong quá trình tổng hợp dẫn xuất tetrahydropyridin,

phenylendiamin được ngưng tụ với chất ban đầu γ-piperidon (11) [1-7]

1.1.2 Một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất chứa nhân piperidon

γ-Các dẫn xuất γ-piperidon có nhiều ứng dụng trong thực tiễn, đặc biệt là thành phần chính của nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học cao, vì vậy việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, nâng cao hiệu xuất tạo thành γ-piperidon luôn là tâm điểm chú ý của các nhà hóa học [7-11]

Phương pháp phổ biến được sử dụng tổng hợp γ-piperidon (18) (Sơ đồ

Sơ đồ 4

Srinivasan và các cộng sự đã tổng hợp thành công 2,6-diarylpiperidon

(21) (Sơ đồ 5) - Khi sử dụng dung dịch amoniac trong môi trường rượu với sự

có mặt của xúc tác L-prolin [12] Xúc tác L-prolin làm tăng đáng kể tốc độ phản ứng và tăng hiệu suất phản ứng lên từ 1,5 đến 5 lần so với phương pháp thông thường

N H

O R O

R = H, Me, CHMe2, COOEt

R1=H, 4-Me, 4-Cl, 2-Cl, 4-OMe, 2-OMe

aminoaxit (22) thành γ-piperidon (23) (Sơ đồ 6) - Với các nhóm thế tại vị trí

2, 6 Phản ứng tổng hợp sử dụng phương pháp chiếu xạ vi sóng với xúc tác là dimetyltitanocen [13]

Xiao Dong Jia cùng các cộng sự đã thực hiện thành công phản ứng

Mannich kép (cross double Mannich reaction), sử dụng xúc tác I2 tạo thành

sản phẩm γ-piperidon (24a, b) (Sơ đồ 7) với hiệu xuất cao [14]

N Ph

Sơ đồ 7

Yan-Hong He lần đầu tiên đã áp dụng phản ứng Diels-Alder từ ba tác

nhân là andehit thơm, amin thơm và 2-cyclohexen-1-on với xúc tác là enzyme

HEWL (Hen Egg White Lysozyme) nhận được γ-piperidon (25) (Sơ đồ 8 ) -

Với hiệu xuất 98% và độ chọn lọc lập thể endo/exo tương ứng là 90:10 [15]

O

Comment [HT1]: ()

Comment [HT2]: ()

7

Qua các tài liệu nghiên cứu tổng quan, có thể nhận thấy các hợp chất

γ-piperidon thu hút được sự quan tâm của các nhà hóa học tổng hợp hữu cơ…

Ngày càng nhiều các phương pháp tổng hợp mới đã được áp dụng: Phản ứng

one-pot, phản ứng domino, phản ứng sử dụng xúc tác dị thể, phản ứng sử

dụng xúc tác enzyme… Tất cả các phương pháp đều nhằm mục đích nâng cao

hiệu suất, giảm thiểu chi phí hóa chất, thời gian, năng lượng … Có được

những thành công nhất định

1.2 Một số tính chất hóa học quan trọng của γ-piperidon

1.2.1 Phản ứng C-ankyl hóa, C-vinyl hóa và C-aryl hóa tại nhóm

carbonyl

Do có khả năng phản ứng cao nên các hợp chất γ-piperidon có thể được

chuyển hóa thành nhiều dẫn chất có cấu trúc phong phú và chờ đợi nhiều hoạt

tính sinh học lý thú Các công trình nghiên cứu chuyển hóa các dẫn xuất

γ-piperidon chủ yếu theo các hướng sau đây [7-9]

* Phản ứng C-ankyl hóa:

Nhóm carbonyl dễ dàng tham gia phản ứng với các hợp chất cơ kim và tạo

sản phẩm C-ankyl hóa Harriman và các đồng sự đã nghiên cứu phản ứng của

piperidon (26) với dung dịch MeLi (29) trong ether thu được sản phẩm (27)

với hiệu xuất 51%; tuy nhiên, khi đảo ngược trình tự các tác nhân, cho từ từ

MeLi vào dung dịch piperidone (26) chỉ thu được sản phẩm dimer duy nhất

(28) (Sơ đồ 9) với hiệu xuất 55% [16]

Comment [HT3]: …

Comment [HT4]: () không in đậm

Comment [HT5]: ()

N Bn

OH Me

Phản ứng của γ-piperidon với hợp chất (30) tạo thành các hợp chất

xyanovinylpiperidin (31) ( Sơ đồ 10 ), khi có mặt của natri hyđrua và hiệu

xuất phản ứng đạt 95% [17]

N

O +

P O

O

O CN

9

* Phản ứng C-aryl hóa:

T M Linders đã aryl hóa thành công γ-piperidon với dẫn xuất

1,4-dimethoxybenzen khi có mặt của bazơ mạnh BuLi tạo thành sản phẩm (33) (Sơ đồ 11), với hiệu xuất 44% [19]

Me

N HO

Me

Me

Me BuLi

0 o C

N Me

O

O Me

1.2.2 Phản ứng tạo liên kết C-N từ nhóm carbonyl

Phản ứng amin hóa kết hợp với khử hóa nhóm carbonyl dẫn xuất piperidon bởi các hợp chất indolenine sẽ cho sản phẩm chứa N-(piperidin-4-

γ-yl) (35) [21] (Sơ đồ 13) - Là sản phẩm trung gian điều chế hoạt chất có tác

dụng chống loạn thần

1.2.3 Phản ứng tại nguyên tử nitơ trong vòng γ-piperidon

Hoạt chất kính thích đường tiêu hóa (ruột và dạ dày) (38) đã được tổng

hợp từ hợp chất γ-piperidon qua một số bước phản ứng như được mô tả trong

N O

N OMe

OH MeO

R = F CH2-CH2

-O-PhMe, TEA, 16h MeOH/NaOH20o C, 14h OCH0o2C, 3hI, DMF,

N

OMe

OMe MeO

N

NOBn OMe

H H PhMe, Py, 3h

R OMe

H H O

N O

C

N C

N OEt

C6H4Br-4

Ar =

N Me Me

N N Me Me ,

39

40

Sơ đồ 16

Tóm lại, qua các ví dụ về khả năng phản ứng của các trung tâm hoạt động trong nhân γ-piperidon, có thể nhận thấy rằng các hợp chất có độ hoạt động hóa học cao, dễ dàng tham gia vào các quá trình chuyển hóa, hứa hẹn tạo ra nhiều sản phẩm, nhiều hợp chất mới có cấu tạo, tính chất và ứng dụng hữu ích (thể hiện hoạt tính sinh học tốt)

1.3 TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP DOMENO

1.3.1 Tổng quan tình hình nghiên cứu ở nước ngoài

Khái niệm phản ứng domino được đưa ra bởi Tietze, đó là phản ứng tạo

ra nhiều liên kết mới xảy ra trong cùng một điều kiện phản ứng mà không cần

bổ sung thêm tác nhân hoặc xúc tác do kết quả tương tác của các trạng thái trung gian hình thành từ giai đoạn trước đó

Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng domino trong tổng hợp các hợp chất dị vòng có cấu trúc lập thể phức tạp Ưu điểm nổi bật của phản ứng domino là độ chọn lọc lập thể cao, phản ứng chỉ qua một bước duy nhất mà không cần phân lập các hợp chất trung gian Hơn nữa, phản ứng này thân thiện với môi trường do tránh sử dụng các tác nhân và dung môi độc hại, quá trình phản ứng xảy ra êm dịu

1.3.1.Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng Michael

Phản ứng Michael domino được sử dụng rất hiệu quả trong tổng hợp các hợp chất thiên nhiên đặc biệt là tổng hợp bất đối xứng Scheerer và các cộng

sự tổng hợp lập thể diterpen salvinorin A là một hoạt chất hướng thần gây ảo giác mạnh [1] (Sơ đồ 17) Trong chuỗi phản ứng tổng hợp, trải qua hai phản

ứng Michael liên tiếp tạo thành chìa khóa trung gian từ chất đầu (43) sử dụng

xúc tác tetra-n-butylamoni florua (TBAF) Hiệu suất phản ứng tạo thành

diastereome (44) đạt 99% và độ chọn lọc lập thể 99%

13

O

O O

O BOMO

CH(OMe)2

-78 o C to 5 o C

O O

O O

OH BOMO

CH(OMe) 2

O

O O

OH AcO

O O

O O

O BOMO

CH(OMe)2Michael

lập thể và diankyl manolat tạo thành đối quang tinh khiết (46) với hiệu suất và

R = CN: 68%

de > 99%

Sơ đồ 18

Năm 2010, Lu và cộng sự công bố con đường tổng hợp Tamiflu xuất

phát từ dietyl D-tactrat [3] (Sơ đồ 19) Giai đoạn chìa khóa là phản ứng

domino Michael Horner Wadsworth Emmons xuất phát từ nitroankan lập thể

(47) Sản phẩm là hợp chất vòng cyclohexen (48) với tỷ lệ hai đồng phân 3:1 Hỗn hợp (48) chuyển thành Tamiflu qua ba giai đoạn nữa

i-Pent

+

DBU, LiCl MeCN

NO 2

AcHN

CO 2 Et O

NO 2 AcHN

2 Et O

NO 2 AcHN

i-Pent

+

CO 2 Et O

NH 2 AcHN

oxazolidinon và N-acyliminium ion trung gian được sinh ra từ phản ứng

Phản ứng trải qua giai đoạn tạo phức iodo titanium enolat (50), trung gian (50) tham gia phản ứng Michael tạo thành indolizidin lập thể (51) chứa 3

trung tâm bất đối với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể chấp nhận được

TiCl 4 (3 equiv.) TBAl (1.5 equiv.)

AcOEt/CH 2 Cl 2 -20 o C to 40 o C

N

H N

O O

O O

R H

1.3.2 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng của các anion

Đây là con đường sử dụng rất hiệu quả trong tổng hợp toàn phần Giai đoạn đầu là phản ứng tạo thành anion trung gian hoặc tác nhân nucleophil do kết quả của quá trình cộng hợp Michael, tiếp theo anion tạo thành sẽ tham gia

15

benzyliden- 3-oxobutanoat (53) tạo thành piperidin (54) chứa hai trung tâm

bất đối ở vị trí 2 và 6 với độ chọn lọc lập thể trên 98% ee

H

p-Tol Ar

Ph

OLi OEt O

aza-Michael

N

OLi OEt O

S

p-Tol

O N

O OEt OLi

S

p-Tol

O N

OH OEt O

1.3 3 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng thế S N 2 và phản ứng Michael

Gharpure và Reddy sử dụng phản ứng domino để tổng hợp lập thể tetrahydropyran thế tại các vị trí 2,3,3,6 (Sơ đồ 22) [6] Phản ứng trải qua hai giai đoạn là phản ứng thế SN 2 dưới tác dụng của xúc tác kiềm Cs2CO3 và phản ứng cộng hợp Michael tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao và độ chọn lọc

1.3.4 Phản ứng domino trên cơ sở xúc tác palladi

Năm 2007, Roy đã phát triển phương pháp tổng hợp lập thể mannopyranosyl coumarins dựa trên phản ứng domino Heck và lacton hóa

(Sơ đồ 23) [7] Phản ứng được xúc tác bởi Palladium thu được coumarins lập thể với hiệu suất 86% và độ chọn lọc lập thể trên 90%

OH I

O BnO

OBn

OH O MeO

O BnO

OBn

O O

Pd(OAc)2NaHCO3TBABr, DMF

58

59

Sơ đồ 23

Pfeffer phát triển phản ứng tổng hợp tetrahydroisoquinolin chứa các nhóm

thế lập thể ở vị trí 1,3 dựa trên phản ứng Heck của phenylalanin lập thể (60)

và α,β-cacbonyl không no, tiếp theo là phản ứng cộng aza-Michael nội phân

tử Phản ứng có hiệu suất tương đối cao và độ chọn lọc lập thể cao (Sơ đồ 24) [8]

K 2 CO 3 , toluen

110 o C

NHTs OTBS

O R

NTs OTBS

O R

61

R = Me: 68%, de = 85%

R = n-Bu: 73%, de = 92%

Sơ đồ 24

1.3.5 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng cộng hợp vòng Diels-Alder

Boger phát triển phản ứng domino lập thể xuất phát từ 1,3,4-oxadiazole

N N

OBn H

H O

S

NaOAc

O

Cl Br

S NH S

để tổng hợp thành công các dẫn xuất pentacyclic thiopyrano indole-annulated

benzo--sultone (73) và (74) từ các dẫn xuất indoline-thione (72) và

2-formylphenyl (E)-phenylethenyl sulfonate (71) (Sơ đồ 27) Phản ứng thực

hiện trong dung môi nước cho hiệu suất cao (>80%)

S N

R 1

R 2

R 3

H H Ph H

SO2O

S N

R 1

R 2

R 3

H H Ph H

OSO2H

O +

19

O

O

S NHS

S NH

O

S N

O

S NO

phản ứng domino Knoevenagel-hetero-DielseAlder giữa O-acrylated

salicylaldehyde (84) với 4-hydroxydithiocoumarin (85) trong dung môi nước

(Sơ đồ 30) Sử dụng dung môi nước có nhiều thuận lợi: an toàn, thân thiện với môi trường và chi phí thấp Phản ứng xảy ra trong thời gian ngắn, hiệu suất tạo sản phẩm cao và không cần sử dụng xúc tác

S

S S O

R 2

R 1 O O

R 3

O S S

R 2

R 1 O O

R 3

S S

R 2

R 1 O O

O

R 3

O S

R 2

R 1 O S

O H

H H

S

R 2

R 1 O S

O H

H H

Sơ đồ 30

Nhóm nghiên cứu của K C Majumdar [15] đã tổng hợp thành công

benzopyran-annulated thiopyranothiochromen-5(4H)-one (94) (Sơ đồ 30)

O

H2O

O O

R 2

R 1

Sơ đồ 31

Nhóm nghiên cứu Saeed Balalaie [16] sử dụng xúc tác CuI cho phản

ứng domino Knoevenagel-hetero-Diels-Alder của các dẫn xuất

O-propargylated salicylaldehyde với 1,3-dimethylbarbituric acid để tổng hợp

hiệu quả các dẫn xuất polycyclic pyran (97) (Sơ đồ 32)

H2O

N N

O O

H 3 C O

CH3X

Sơ đồ 32

Nhóm nghiên cứu của K C Majumdar [17] đã tổng hợp thành công

indole-annulated thiopyranobenzopyran (100) qua một bước phản ứng

domino-Knoevenagel-hetero-Diels–Alder với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể

heterocycle từ nguyên liệu đầu là dẫn xuất O-prenylated sugar aldehyde và

1,3-dione (Sơ đồ 34) Phản ứng có độ chọn lọc lập thể cao, sản phẩm chủ yếu

là cis-annelated heterocycle Đây là phương pháp tổng hợp mới hiệu quả để thu được các đồng phân lập thể cis-annelated tricyclic-, tetracyclic- và

O O O R'

R

O H H

N S

X O

O

O H

H

R 1 R 2

+ N

X O

O

O H

H

R 1 R 2 coumarin chromone

110

111 112

vi sãng

Sơ đồ 36

Nhóm nghiên cứu của Yong Rok Lee [21] đã tổng hợp thành công các

dẫn xuất tetrahydroquinoline (117) và (118) qua phản ứng domino Knoevenagel-hetero Diels-Alder từ nguyên liệu đầu 1,3-dicarbonyl (113) và aminoaldehyde (114) (Sơ đồ 37)

N

O

thioxo-1,3-thiazolidine-2-one (Sơ đồ 38)

S

S H

O

O H

H

S

H S

O

O CHO

R 1 O CHO

S

O

S

H O H

R 1

O O

CHO Cl

R 3 S

O

S

H O

R3O

Cl

H H

H3C O CHO

R 2 S

O

S

H O

a Phản ứng domino trên cơ sở đóng-mở vòng

Hurd phát triển phương pháp tổng hợp hợp chất kháng sinh PNU-286607

89 thế hệ mới xuất phát từ andehit bất đối và axit barbituric (Sơ đồ 39) [23]

Giai đoạn chìa khóa là phản ứng domino khởi nguồn từ phản ứng ngưng tụ Knoevenagel, tiếp theo là phản ứng chuyển vị proton [1,5] kèm theo quá trình đóng vòng Hiệu suất phản ứng đạt 74% và chỉ tạo thành một đồng phân lập thể duy nhất

O NH H

O H

O2N

O O

n-BuOH

117 o C

(-)-PNU-286607 74%, ee > 98%

O 2 N

N O

NH HN O

O

2 N

N O

NH HN O

O O

Sơ đồ 39

b) Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng của các cation

Ankaloid haouamin A là hợp chất có hoạt tính sinh học cao đƣợc tổng

hợp từ chìa khóa trung gian (132) Sản phảm domino (131) đƣợc tạo thành từ hợp chất (90) bằng phản ứng domino theo kiểu Prins-Friedel Crafts với hiệu suất 65% Oxi hóa sản phẩm domino (131) thu đƣợc sản phẩm (132) (Sơ đồ

40) [24]

N Cbz Br MeO

OMe

OH

N OMe

Br

MeO

OH

Cbz H

Friedel -Crafts Prins

65%,     

N OMe

Br

MeO

Cbz H O

Sơ đồ 40

c) Phản ứng domino trên cơ sở đóng-mở vòng aziridin với xúc tác đồng

Ghorai và Tiwari phát triển phản ứng tổng hợp lập thể γ-lactam (134) dựa

trên phản ứng domino đóng-mở vòng aziridin sử dụng xúc tác đồng Phản ứng

có hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao (Sơ đồ 41) [25]

NaH (3 equiv) Cu(OTf)220% mol) THF, -60 o C

Cơ chế phản ứng đƣợc mô tả theo sơ đồ 42: Phản ứng trải qua giai đoạn

mở vòng aziridin tiếp theo là phản ứng đóng vòng nội phân tử tạo thành sản

R 2

R 1

Sơ đồ 42

Các công trình nghiên cứu trên thế giới tập trung về các phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa hai nhóm quan trọng aminochromene và imidazolisoquinoline:

1.3.7 Tổng hợp aminochromene

Shanthi, G và các cộng sự đưa ra phương pháp đơn giản để tổng hợp

2-aminochromene đi từ salicylaldehyde (135), malononitrile (136) và Hantzsch dihydropyridine este (137) trong hệ dung môi H2O:Ethanol (1:1, v/v), sử dụng

xúc tác indium trichloride thu được các sản phẩm 2-aminochromene

Sơ đồ 43

Sản phẩm được tạo thành qua 2 giai đoạn: đầu tiên hợp chất (135) phản ứng với (136) tạo thành imine (139) sau đó imin (139) tác dụng với hợp chất (137) được các sản phẩm (138a-138e) (Sơ đồ 44 )[26]

CHO

CHO X

CN CN +