Luận văn thạc sĩ hóa học: Tổng hợp, chuyển hóa một số xetone α, β–không no thành các hợp chất benzothiazepine đi từ p–cresol

Các cấu trúc nano dị chất thường được phân thành loại I và loại II, tùy thuộc vào vị trí tương đối của các mức năng lượng cơ bản của điện tử và lỗ trống trong các thành phần của các NC. Trong cấu trúc nano loại I, cả hai mức năng lượng cơ bản của điện tử và lỗ trống của chất bán dẫn này nằm bên trong vùng cấm của một chất bán dẫn khác. Trong trường hợp này, cặp điện tử – lỗ trống được tạo ra gần miền chuyển tiếp dị chất sẽ có xu hướng định xứ trong chất bán dẫn có độ rộng vùng cấm nhỏ. Khác với các cấu trúc nano loại I, sự sắp xếp các vùng năng lượng của hai vật liệu bán dẫn trong cấu trúc nano loại II sẽ tách các hạt tải được kích thích quang vào các miền không gian khác nhau

Trang 1

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

LÂM THỊ THU

TỔNG HỢP, CHUYỂN HÓA MỘT SỐ

XETONE α,β-KHÔNG NO THÀNH CÁC HỢP CHẤT

BENZOTHIAZEPINE ĐI TỪ p-CRESOL

Ngành: Hóa Hữu cơ

Mã số: 8 44 01 14

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS Dương Ngọc Toàn

THÁI NGUYÊN - 2019

Trang 2

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn của TS Dương Ngọc Toàn, sự giúp đỡ của các cán bộ giáo viên trường Đại học

Sư phạm- Đại học Thái Nguyên Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực, có xuất xứ rõ ràng Một phần kết quả đã được công bố trên các tạp chí chuyên ngành, phần còn lại chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những số liệu trong luận văn này

Thái Nguyên, tháng 05 năm 2019

Tác giả luận văn

Lâm Thị Thu

Trang 3

LỜI CẢM ƠN

Luận văn này được thực hiện tại Khoa Hóa học trường Đại học Sư Phạm-

Đại học Thái Nguyên Trong thời gian thực hiện luận văn , tôi đã nhận được rất

nhiều sự giúp đỡ và động viên vô cùng quí báu từ phía các thầy cô giáo, bạn bè,

đồng nghiệp và gia đình

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Dương Ngọc Toàn

người thầy đã tận tụy dành nhiều công sức,thời gian hướng dẫn và giúp đỡ tôi

trong suốt quá trình thực hiện luận văn “Tổng hợp, chuyển hóa một số xetone

α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine đi từ p-cresol”

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể thầy, cô giáo trong khoa Hóa học, tổ bộ

môn Hữu cơ, khoa Sau đại học- Đại học Sư phạm Thái Nguyên đã tạo mọi điều

kiện giúp đỡ cho tôi nghiên cứu, học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, các học viên đã

luôn động viên, khuyến khích giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành

luận văn

Thái Nguyên, tháng 05 năm 2019

Tác giả luận văn

Lâm Thị Thu

Trang 4

MỤC LỤC

Lời cam đoan i

Lời cảm ơn ii

Mục lục iii

Danh mục các bảng iv

Danh mục các hình, sơ đồ v

MỞ ĐẦU 1

Chương 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Sơ lược về xetone , -không no 2

1.2 Các phương pháp để tổng hợp xetone , -không no 3

1.2.1 Tổng hợp xetone , -không no từ phản ứng ngưng tụ cuả andehit thơm và acetophenon (phản ứng ngưng tụ Claisen Schmidt) 3

1.2.2 Tổng hợp xetone , -không no từ phản ứng trên các cơ sở Mannich sử dụng paladi làm chất xúc tác (Phản ứng Heck) 3

1.2.3 Tổng hợp xetone , -không no từ trimethoxyphenol 4

1.2.4 Tổng hợp xetone , -không no từ diarylpropinon 4

1.2.5 Tổng hợp xetone ,-không no từ 4-hydroxy-3-methoxy cinnamal dehyd 5

1.2.6 Tổng hợp xetone , -không no từ ,3-epoxy-l, 3-diarylpropan-1-on 5

1.3 Tính chất của xetone , -không no 6

1.3.1 Phản ứng của xetone , -không no với brom 6

1.3.2 Phản ứng của xetone , -không no với hydrazine monohydrat 6

1.3.3 Phản ứng của xetone , -không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine 7

1.3.4 Phản ứng của xetone , -không no với hydroxylamin hydrochloride 7

1.3.5 Phản ứng của xetone , -không no với guanidine 8

Trang 5

1.3.6 Phản ứng của xetone , -không no với 2-Aminothiophenol 8

1.3.7 Phản ứng của xetone , -không no với thiourea 9

1.4 Hoạt tính sinh học của xetone , -không no 9

1.4.1 Hoạt tính chống viêm 9

1.4.2 Hoạt tính kháng khuẩn 10

1.4.3 Hoạt tính chống oxy hóa 10

1.4.4 Hoạt tính chống ung thư 11

1.4.5 Hoạt tính chống sốt rét 11

1.4.6 Hoạt tính chống vi trùng 12

1.4.7 Hoạt tính chống HIV 12

1.5 Sơ lược về benzothiazepine 12

1.6 Các phương pháp tổng hợp benzothiazepine 13

1.6.1 Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine 13

1.6.2 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta 14

1.6.3 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa 14

1.6.4 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin 15

1.6.5 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine từ phản ứng của aminothiophenol và phenyl vinyl xetone 15

1.6.6 Tổng hợp benzothiazepine từ propiolic acid [24] 15

1.6.7 Tổng hợp benzothiazepine từ acetoacetic este [5] 16

1.6.8 Tổng hợp benzothiazepine từ acetylinic xetone [49] 16

1.6.9 Tổng hợp benzothiazepine từ aziridine [30] 16

1.7 Hoạt tính sinh học của benzothiazepine 16

1.7.1 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư 16

1.7.2 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan 17

1.7.3 Hoạt tính kháng khuẩn và nấm 18

1.7.4 Hoạt tính chống HIV 18

1.7.5 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận 19

Trang 6

1.7.6 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh 19

Chương 2: THỰC NGHIỆM 21

2.1 Sơ đồ phản ứng 21

2.2 Tổng hợp p – Tolyl axetat (giai đoạn 1) 22

2.3 Tổng hợp 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (giai đoạn 2) 22

2.4 Tổng hợp các xetone α,β -khߊng no (giai đoạn 3) 24

2.4.1 Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5’-methylphenyl)-3-(4’’-methylphenyl)prop-2-en-1-on (H1) 25

2.4.2 Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-bromphenyl)prop-2-en-1-on (H5) 25

2.4.3 Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-metoxyphenyl)prop-2-en-1-on (H6) 26

2.4.4 Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-phenyl)prop-2-en-1-on (H7) 26

2.5 Chuyển hóa xetone α,β -không no được tổng hợp từ 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on thành các dẫn xuất benzothiazepine (giai đoạn 4) 26

2.5.1 Tổng hợp 2-(4’-methyl4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E1) 27

2.5.2 Tổng hợp 2-(4’-bromphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E5) 27

2.5.3 Tổng hợp 2-(4’-metoxyl4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E6) 28

2.6 Xác định các tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được 28

2.6.1 Sắc kí bản mỏng 28

2.6.2 Nhiệt độ nóng chảy 28

2.6.3 Phổ hồng ngoại (IR) 29

2.6.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 29

2.6.5 Phổ khối lượng (MS) 29

Trang 7

2.7 Thăm dò hoạt tính độc tế bào 29

Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31

3.1 Tổng hợp các chất đầu 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on 31

3.2 Tổng hợp các xetone α,β-không no từ 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on 32

3.3 Chuyển hóa xetone α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine 38

3.3.1 Về phản ứng tổng hợp 38

3.3.2 Phổ IR của các hợp chất benzothiazepine 39

3.4 Thử nghiệm hoạt tính độc tế bào 49

KẾT LUẬN 51

TÀI LIỆU THAM KHẢO 52 PHỤ LỤC

Trang 8

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

10 HSQC Heteronuclear single quantum correlation

11 HMBC Heteronuclear multiple-bond correlation

Trang 9

cresol 38Bảng 3.4 Phổ MS của các hợp chất benzothiazepine 48Bảng 3.5 Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng KB (ung thư biểu mô) và

HepG2 (ung thư gan) của xetone ,- không no H5, H7 49Bảng 3.6 Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng KB (ung thư biểu mô) và

HepG2 (ung thư gan) của hợp chất benzothiazepine 50

Trang 10

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ HÌNH

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tổng quát của xetone , -không no 2

Sơ đồ 1.2 Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon 3

Sơ đồ 1.3 Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon với sự có mặt của K 2 CO 3 trong DMF 3

Sơ đồ 1.4 Phản ứng Heck 3

Sơ đồ 1.5 Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ trimethoxyphenol 4

Sơ đồ 1.6 Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ diarylpropinones 4

Sơ đồ 1.7 Phản ứng tổng hợp xetone ,-không no từ 4-hydroxy-3-methoxycinnamaldehyd 5

Sơ đồ 1.8 Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ 3-epoxy-l, 3-diarylpropan-1-on 6

Sơ đồ 1.9 Phản ứng của xetone , -không no với brom 6

Sơ đồ 1.10 Phản ứng của xetone , -không no với hydrazine monohydrat 7

Sơ đồ 1.11 Phản ứng của xetone , -không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine 7

Sơ đồ 1.12 Phản ứng của xetone , -không no với hydroxylamin hydrochloride 8

Sơ đồ 1.13 Phản ứng của xetone , -không no với guanidin 8

Sơ đồ 1.14 Phản ứng của xetone , -không no với 2-Aminothiophenol 9

Sơ đồ 1.15 Phản ứng của xetone , -không no với thiourea 9

Sơ đồ 1.16 Hợp chất có hoạt tính chống viêm 10

Sơ đồ 1.17 Hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn 10

Sơ đồ 1.18 Hợp chất có hoạt tính chống oxy hóa 11

Sơ đồ 1.19 Hợp chất có hoạt tính chống ung thư 11

Sơ đồ 1.20 Hợp chất có hoạt tính chống sốt rét 12

Sơ đồ 1.21 Hợp chất có hoạt tính chống vi trùng 12

Sơ đồ 1.22 Hợp chất có hoạt tính chống HIV 12

Sơ đồ 1.23 Các đồng phân của benzothiazepine 13

Trang 11

Sơ đồ 1.24 Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine 13

Sơ đồ 1.25 Cơ chế chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine 14

Sơ đồ 1.26 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepinee theo Gupta 14

Sơ đồ 1.27 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa 14

Sơ đồ 1.28 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin 15

Sơ đồ 1.29 Tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ aminothiophenol và phenyl vinyl xetone 15

Sơ đồ 1.30 Tổng hợp benzothiazepine từ propiolic acid 15

Sơ đồ 1.31 Tổng hợp benzothiazepine từ acetoacetic este 16

Sơ đồ 1.32 Tổng hợp benzothiazepine từ acetylinic xetone 16

Sơ đồ 1.33 Tổng hợp benzothiazepine từ aziridine 16

Sơ đồ 2.1.Quy trình este hóa p – cresol 22

Sơ đồ 2.2 Quy trình thực hiện phản ứng chuyển vị Fries 24

Hình 3.1 Phổ 1H NMR của hợp chất xetone ,- không no H5 36

Hình 3.2 Phổ 1H NMR của hợp chất xetone ,- không no H7 37

Hình 3.3 Phổ IR của hợp chất E1 40

Hình 3.4 Phổ 1 H NMR của hợp chất benzothiazepine E1 42

Hình 3.5 Phổ 1 H NMR của hợp chất benzothiazepine E5 42

Hình 3.6 Phổ 1H NMR của hợp chất benzothiazepine E6 43

Hình 3.7 Phổ 13 C NMR của hợp chất benzothiazepine E1 44

Hình 3.8 Phổ HSQC của hợp chất benzothiazepine E1 45

Hình 3.9 Phổ HMBC của hợp chất benzothiazepine E1 45

Hình 3.13 Phổ MS của hợp chất benzothiazepine E6 48

Trang 12

MỞ ĐẦU

Trong những thập kỉ gần đây, hóa học hữu cơ đã có những bước phát triển vượt bậc Một trong những hướng phát triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại những căn bệnh nguy hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng con người, cũng như phục vụ tốt hơn các nhu cầu trong cuộc sống của con người Đã có nhiều công trình nghiên

cứu về tổng hợp chuyển hóa và ứng dụng của các hợp chất xetone α,β-không no

trong nhiều lĩnh vực của đời sống xã hội, tuy nhiên các sản phẩm chuyển hóa của chúng là các benzothiazepine thì ít được đề cập đến trong các tài liệu tham khảo

Với mong muốn tìm ra những chất mới, xét cấu trúc và tính chất phổ của những hợp chất benzothiazepine có hoạt tính sinh học cao, ứng dụng nhiều trong

đời sống, chúng tôi đã thực hiện đề tài: “Tổng hợp, chuyển hóa một số xetone

α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine đi từ p-cresol”

Trang 13

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Sơ lược về xetone , -không no

Các hợp chất xetone α,β-không no là những hợp chất được tìm thấy nhiều

trong thiên nhiên trong đó điển hình nhất là các hợp chất mang màu như chalcone, flavone và những chất có liên quan Các hợp chất này có phổ hoạt tính sinh học rộng, đặc biệt là hoạt tính chống ung thư, các nghiên cứu đều chỉ ra rằng

nhóm xetone α,β-không no có vai trò quyết định đến hoạt tính sinh học của chúng Ngoài sự xuất hiện trong thiên nhiên, các xetone α,β-không no có thể

được tổng hợp bởi rất nhiều con đường khác nhau để tạo ra một số lượng lớn các chất với cấu trúc đa dạng và các hoạt tính sinh học quý được ứng dụng trong thực tế Xetone , -không no được sử dụng để tổng hợp một số dẫn xuất vòng dị vòng như cyanopyridine, pyrazolinee,isoxazole, benzodiazepine, benzothia zepine, pyrimidine … và hệ thống vòng dị vòng

khác nhau [7] (sơ đồ 1.1)

O NH

Ar Ar

Ar

Ar'

NH2N

CN Ar'

Ar

NH2NH2

N H N

Ar' Ar

Pyrimidine Cyanopyridine

Pyrazoline

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tổng quát của xetone , -không no

Trang 14

1.2 Các phương pháp để tổng hợp xetone , -không no

1.2.1 Tổng hợp xetone , -không no từ phản ứng ngưng tụ cuả andehit

thơm và acetophenon (phản ứng ngưng tụ Claisen Schmidt)

Theo phản ứng ngưng tụ Claisen Schmidt để tổng hợp xetone ,-không

no giữa phản ứng của andehit thơm và acetophenon với sự có mặt của xúc tác khác nhau có thể là acid hoặc bazơ [44]

Sơ đồ 1.2 Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon

Phản ứng ngưng tụ với sự có mặt của số mol acetophenon tương đương và andehit thơm với sự có mặt của K2CO3 trong DMF ở nhiệt độ phòng [46] (Sơ đồ 1.3)

sử dụng paladi làm chất xúc tác (Phản ứng Heck)

Xetone ,-không no được Mannich tổng hợp trên các cơ sở sử dụng

paladi làm chất xúc tác hiệu suất phản ứng từ 24% đến 65% [42]

Trang 15

1.2.3 Tổng hợp xetone , -không no từ trimethoxyphenol

Phản ứng acyl hóa của trimethoxyphenol là đã thành công với sự hiện diện của boron trifluoride diethyl phức hợp ether (BF3-Et2O) trong acid axetic Rồi

Claisen Sự ngưng tụ của Schmidt của benzaldehyd được theo sau bằng cách sử

dụng KOH làm chất xúc tác (a) (sản lượng: 66%) (sơ đồ 1.5) Các tài liệu tương

tự đã báo cáo rằng sản phẩm được tổng hợp xen kẽ thông qua quá trình acyl hóa trực tiếp (b) trimethoxyphenol với cinnamoyl clorua với sự hiện diện của BF3-

Et2O với hiệu suất cao hơn (hiệu suất 90%) [23]

a: acid acetic,BF3-Et2O,15 phút, benzaldehit, EtOH, KOH hiệu suất 66%

b: cinnamonylcloride, BF3-Et2O hiệu suất99%

Sơ đồ 1.5 Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ trimethoxyphenol 1.2.4 Tổng hợp xetone , -không no từ diarylpropinon

2-Arylxetone không no được tổng hợp bằng phản ứng của diarylpropinon với aryl iodide với sự hiện diện của bis (dibenzylideneacetone) palladi (Pd (dba) 2), triphenylphosphine (PPh3), Tributyl halide (n-Bu3SnH) [31]

OMe R MeO

OMe (ArI)

R: H hoac OCH3

a

a: Pd(dba)2,PPh3,nBu3SnH,THF,Ar-I

Sơ đồ 1.6 Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ diarylpropinones

Trang 16

1.2.5 Tổng hợp xetone ,-không no từ 4-hydroxy-3-methoxy cinnamal dehyd

Xetone , -không no được tổng hợp theo phản ứng của methoxycinnamaldehyd với phenyl magiê halogenua thông qua phản ứng Grignard Hủy bảo vệ nhóm hydroxyl thơm của 4-hydroxy-3-methoxy cinnamaldehyd được bảo vệ bằng tert-butyl dimethyl silyltrifluoro methane sulfonate (TBSOTf) được thực hiện với tetrabutyl ammonium fluoride (TBAF) vào cuối phản ứng [26] (sơ đồ 1.7)

4-hydroxy-3-TBSO

OMe

H O

a: THF,-780C,20-30 phut hiệu suất 82-90%,(b)MnO2, n-pentan, 2h hiệu suất

85-92%,(c) TBAF, THF,10 phút hiệu suất86-95%

Sơ đồ 1.7 Phản ứng tổng hợp xetone ,-không no từ

4-hydroxy-3-methoxycinnamaldehyd 1.2.6 Tổng hợp xetone , -không no từ ,3-epoxy-l, 3-diarylpropan-1-on

(Z) -2-Chloro-1,3-diarylpropen-l-cái được tổng hợp bằng cách xử lý

2,3-epoxy-l, 3-diarylpropan-1-on với thuốc thử Vilsmeier, có nguồn gốc từ bis

(trichloromethyl) carbonat (BTC, triphosgene) và DMF trong sản lượng vừa phải (sơ đồ 1.8) Đề xuất cơ chế phản ứng liên quan đến tuần hoàn phản ứng halogen hóa và loại bỏ [52]

Trang 17

O O

Cl

O BTC/DMF

800C

Sơ đồ 1.8 Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ epoxy-l,

3-diarylpropan-1-on 1.3 Tính chất của xetone , -không no

1.3.1 Phản ứng của xetone , -không no với brom

Dibromide của benzyliden acetophenon đơn giản nhất được điều chế bởi

Claisen và clorarede [35] Tác dụng của brom trên xetone không no có nguồn gốc từ một số ohydroxyacetophenon được nghiên cứu bởi Vanderwalla và Jadhav [8] Một phân tử của brom được tìm thấy hoạt động ở liên kết ethyle nic

Dibromide được điều chế bằng môi trường acid

Sơ đồ 1.9 Phản ứng của xetone , -không no với brom

1.3.2 Phản ứng của xetone , -không no với hydrazine monohydrat

Dẫn xuất 2-pyrazoline được điều chế bằng cách sử dụng hai kỹ thuật khác nhau Trong kỹ thuật đầu tiên, 2-pyrazoline thu được bằng phản ứng của Xetone không no với Hydrazine Monohydrat trong acid axetic băng Trong kỹ thuật thứ hai, 2-pyrazoline được hình thành bằng cách hồi lưu Xetone không no với Hydrazine Monohydrat trong ethanol hoặc pyridin Sau đó, các hợp chất này được acetyl hóa với acid axetic hoặc anhydrid acetic / pyridin , được benzen hóa với benzoyl clorua trong pyridin 2-pyrazoline được xử lý bằng sulphonyl chloride đã cho dẫn xuất sulphonamide và với natri nitrit, dẫn xuất nitroso thu được [41]

Trang 18

Sơ đồ 1.10 Phản ứng của xetone , -không no với hydrazine

monohydrat 1.3.3 Phản ứng của xetone , -không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine

Phản ứng của xetone không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine trong acid axetic băng tạo ra phenyl hydrazon tương ứng mà ở nhiệt độ cao chuyển thành 1,3,5-triphenyl-2-pyrazoline [21]

Các dẫn xuất 2-Isoxazolin được điều chế bằng phản ứng của xetone , không no với hydroxylamin hydrochloride, có lẽ thông qua sự hình thành của một oxime Tuy nhiên, phản ứng không đơn giản Bên cạnh oxime và isoxazolin, các sản phẩm khác như hydroxylamine ketone, hydroxylamino oxime, hydroxylamin bị loại bỏ, vv có thể được hình thành tùy thuộc vào bản chất của các nhóm thế và tỷ lệ các chất phản ứng [50]

Trang 19

-Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn

Jain và Gupta đã chuẩn bị 2 dẫn xuất amniopyrimidin bằng cách phản ứng 2-arythydrazone-1-phenylaminobutane-1-3-diones với guanidin nitrat Greg và Singh cũng tổng hợp arylpyrimidin bằng guanidin nitrat

2-hydroxyacetophenon được ngưng tụ với benzoylchlorid để có được 2- hydroxy dibenzoyl -methan đã ngưng tụ với urê trong etylen glycol để thu được các dẫn xuất pyrimidin xetone không no khi phản ứng với guanidin nitrat với sự hiện diện của natri hydroxit (40%) trong ethanol đã tạo ra các dẫn xuất 2-aminopyrimidin [4] Natri nitrit với sự hiện diện của acid axetic băng đã cho các dẫn xuất 2-pyrimidinon tương ứng Hơn nữa phản ứng của các dẫn xuất 2-amino, pyrimidin với anhydrid acetic trong acid axetic đã cho các dẫn xuất diacetyl tương ứng

O EtOH/KOH H2N NH2H2O

NH

N N

R' R

NH2

NaNO2/CH3COOH

AC2O/CH3COOH

N R

O N R'

N N

R' R

N(AC)2

Sơ đồ 1.13 Phản ứng của xetone , -không no với guanidin

1.3.6 Phản ứng của xetone , -không no với 2-Aminothiophenol

Trang 20

2-Aminothiophenol tác dụng với xetone , không no trong methanol với

sự hiện diện của acid axetic băng đã cho propiophenon ngay lập tức trải qua chu trình tạo ra các dẫn xuất 1, 5-benzothiazepine [12]

O

NH2CSNH2 /C2H5OH

N R

R' NH S

Sơ đồ 1.15 Phản ứng của xetone , -không no với thiourea

1.4 Hoạt tính sinh học của xetone , -không no

1.4.1 Hoạt tính chống viêm

Won và đồng nghiệp [43] đã tổng hợp

(E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3-(thiophen-2-yl)prop-2-en-1-on (sơ đồ 1.16a), đây là một dẫn xuất xetone , không no được công bố hoạt tính chống viêm trên các tế bào rất tốt

-2’-hydroxy-3,4-dichloro xetone , -không no (sơ đồ 1.16b), cũng được báo cáo khả năng chống viêm và chống ung thư khá đáng kể [15]

Trang 21

S

CH3OH

O

Cl Cl

OH

a b

Sơ đồ 1.16 Hợp chất có hoạt tính chống viêm 1.4.2 Hoạt tính kháng khuẩn

Một số nitrofuryl xetone , -không no đã được tổng hợp và thử nghiệm

cho hoạt động kháng khuẩn của chúng bởi Devaux và các cộng sự [17] Hợp chất (sơ đồ 1.17a), là hiệu quả nhất trong số tất cả các dẫn xuất được tổng hợp Dandia

và đồng nghiệp [2] đã tổng hợp xetone , -không nó chứa một nửa indol (sơ đồ 1.17b) và thử nghiệm chúng cho hoạt động kháng khuẩn và kháng nấm

-không no (sơ đồ 1.18b) đã tổng hợp bởi Kostova và các cộng sự [6] đã chứng

minh hoạt động chống oxy hóa

Các chất tương tự khác nhau của xetone , -không no và phức chất

đồng và kẽm của chúng đã được chuẩn bị bởi Aly và các cộng sự [33] và đã

Trang 22

được sàng lọc chất chống oxy hóa Đánh giá hiệu quả chống béo phì và độc

tế bào cũng được báo cáo

O (H3C)2C=HC-H2C

đồng nghiệp [3] đã tổng hợp một di-hydrochalcone (sơ đồ 19b) có hoạt động chống ung thư

và các cộng sự [14] và đã được thử nghiệm cho các đặc tính chống sốt rét của chúng

OCH3

O

Trang 23

Sơ đồ 1.20 Hợp chất có hoạt tính chống sốt rét 1.4.6 Hoạt tính chống vi trùng

Sivakumar và các cộng sự [30] đã tổng hợp xetone , -không no (sơ đồ 1.21a) có khả năng chống vi trùng rất tốt Một dẫn xuất xetone , -không no đã

tổng hợp (sơ đồ 1.21b) bởi Sivakumar and và cộng sự cũng báo cáo hoạt tính

H

a

b

Sơ đồ 1.21 Hợp chất có hoạt tính chống vi trùng 1.4.7 Hoạt tính chống HIV

Xu và đồng nghiệp [22] đã báo cáo dẫn xuất xetone , -không no có hoạt tính chống HIV Một số hợp chất xetone , -không no từ chi Desmos được phân

lập bởi Nakagawa và các cộng sự [18], và cho thấy hoạt động chống HIV

b

Sơ đồ 1.22 Hợp chất có hoạt tính chống HIV

1.5 Sơ lược về benzothiazepine

Các hợp chất thiazepin là những hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa đồng thời

2 dị tố là nitơ và lưu huỳnh Có ba loại đồng phân của thiazepin [32]

Trang 24

S N

1 2 3 4 5 6

N

1 2 3 4 5 6

N

1 2 3 4 5 6 7

1,2-thiazepine 1,3-thiazepine 1,4-thiazepine

Sơ đồ 1.23 Các đồng phân của thiazepine

Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzen gắn trực tiếp với dị

vòng 7 cạnh của thiazepin Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của thiazepin ở trên thì chúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chất benzothiazepine khi gắn vòng benzen vào các vị trí như sau:

S

N 1-2

2-3

3-2 2-1

S

N 1-3

2-4 3-1

S

N

1-4 4-1

1-5

1.6 Các phương pháp tổng hợp benzothiazepine

1.6.1 Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine

Quy trình phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng benzothiazepine là cho 1,3-diarylprop-2-enon phản ứng với các dẫn xuất của 2-aminothiophenol Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel,acid acetic, acid trifluoroacetic… [38]

1,3-diarylprop-2-one

Sơ đồ 1.24 Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine

Theo tài liệu [11], phản ứng xảy ra như sau:

Trang 25

S

NH2

H R

Ar1

O

Ar2+

-H2O

Sơ đồ 1.25 Cơ chế chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine

1.6.2 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta

Sơ đồ 1.26 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepinee theo Gupta

Năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất methyl-1,5benzothiazepine-4(5H)-one từ ethyl acetoacetat và 2-aminothiophenol có gắn nhóm thế [20]

2-1.6.3 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa

Năm 1990, Junjappa và cộng sự đã tổng hợp thành công benzothiazepine từ phản ứng của anpha-oxoketene-S,S-acetal với 2-aminothio

Sơ đồ 1.27 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa

Trang 26

1.6.4 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin

Masquelin và cộng sự vào năm 1997 đã báo cáo về các hợp chất 1,5-

benzothiazepine được tổng hợp từ các acetylenic acetal và 2-aminothio phenol [34]

+

Sơ đồ 1.28 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin 1.6.5 Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine từ phản ứng của

aminothiophenol và phenyl vinyl xetone

Hợp chất 1,5-benzothiazepine được điều chế từ phản ứng của aminothiophenol và phenyl vinyl xetone [55]

SH

NH2

S

N +

O

Cl

EtOH pyridin

Cl

Sơ đồ 1.29 Tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ aminothiophenol và phenyl

vinyl xetone 1.6.6 Tổng hợp benzothiazepine từ propiolic acid [24]

Sơ đồ 1.30 Tổng hợp benzothiazepine từ propiolic acid

Trang 27

1.6.7 Tổng hợp benzothiazepine từ acetoacetic este [5]

COOEt

O H

C

H3

Sơ đồ 1.31 Tổng hợp benzothiazepine từ acetoacetic este

1.6.8 Tổng hợp benzothiazepine từ acetylinic xetone [49]

SH

NH2

S

N R

C6H5

+ O

R1

NHSO2R +

Sơ đồ 1.33 Tổng hợp benzothiazepine từ aziridine 1.7 Hoạt tính sinh học của benzothiazepine

Những hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng, phân tử chiếm vị trí hàng đầu trong hóa dược vì thế mà các nhà hóa học đã và đang không ngừng tìm cách tổng hợp ra nhiều loại hợp chất mới chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine và có thể ứng dụng trong điều chế dược phẩm, các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine đã được biết đến để thể hiện chống loạn nhịp tim, chống co thắt, tạo mạch, kháng khuẩn, giảm đau, chống ung thư, chống viêm, chống trầm cảm,thuốc chống co giật, hạ huyết áp, hạ sốt và chống oxy hóa

1.7.1 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư

Trong nhiều năm trở lại đây đã xuất hiện thêm nhiều công trình nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine có hoạt tính

chống lại nhiều loại tế bào ung thư ở người Điển hình như các hợp chất (1) [9],

(2) [53], (3) [54]

Trang 28

S

N

O H

1.7.2 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan

Trong cơ thể gan là một bộ phận quan trọng cho sự sống, khi gan bị tổn thương sẽ ảnh hưởng đến nhiều cơ quan còn lại trong cơ thể Chứng bệnh xơ gan

và gan nhiễm mỡ là những căn bệnh thường gặp và ảnh hưởng nhiều đến chất

lượng cuộc sống Guo và cộng sự cũng đã tổng hợp thành công một dẫn xuất của

1,5-benzothiazepine (4), dẫn xuất này có tác dụng tích cực trong việc điều trị căn

bệnh viêm gan siêu vi B [19]

(4)

Trang 29

1.7.3 Hoạt tính kháng khuẩn và nấm

Theo nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy nhiều loại hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine có hoạt tính sinh học trên các chủng vi khuẩn khác nhau Đặc biệt, trong thời gian gần đây nổi lên vấn đề về việc xuất hiện ngày càng nhiều những vi khuẩn kháng lại các thuốc kháng sinh họ β-Lactam, họ macrolide,

họ quinolone và vancomycin [47] Đây là một vấn đề lớn về sức khỏe trên thế giới và thu hút nhiều nhà nghiên cứu quan tâm Những công trình nghiên cứu gần đây về các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine cho thấy đây là các hợp chất rất có tiềm năng trong việc kiểm soát và điều trị nhiễm khuẩn.Một vài ví dụ cụ

thể là công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự trên dẫn xuất của

1,5-benzothiazepine (5) và nhận thấy hợp chất (6) có hoạt tính kháng khuẩn lớn nhất

[51]

S

N X

Việc khám phá ra hiệu quả giúp tăng cường hiệu lực chống HIV cao của

hạt nhânpyridine trong 'Nevirapine' đã cung cấp ý tưởng cho Gupta và cộng sự

tổng hợp nên hợp chất (7) Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất

này có hoạt tính chống lại HIV tốt [48]

Trang 30

S

N H

N O

N SH

O

O O

(7)

1.7.5 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận

Sau khi tiến hành các thử nghiệm trên chuột, Kamble và cộng sự [29] thấy

rằng hợp chất (8) có tác dụng lợi tiểu rất tốt

N

N O

O HA

(8) 1.7.6 Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh

Có rất nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine

có tác dụng tích cực đến các bộ phận của não và điều trị nhiều căn bệnh có liên quan đến não bộ và hệ thần kinh Trong dãy các hợp chất có tác dụng an thần có thể kể đến

hợp chất 7-acetoxy-4-chloro-6-phenylpyrrolo [2,1d] [1,5] benzothiazepine (9) và 7 [(di

methyllcarbamoyl)oxy]-6-(p-methoxyphenyl)pyrrolo[2,1-d] [1,5]benzothiazepinee

(10) do Fiorini và cộng sự [47] tổng hợp Hay hợp chất NF-44 (11) và pyrrolo [2,1d]

[1,5]benzothiazepinee-5-carboxamide (12) do Nacci [37] tổng hợp cho thấy có

hoạt tính rất mạnh tương tự như diazepam

Trang 31

Trang 32

Chương 2 THỰC NGHIỆM

Br

 Dụng cụ dùng trong các thí nghiệm : Cột Vigrơ, sinh hàn thẳng, bình cầu đáy tròn 250 ml, máy khuấy từ, phễu lọc chân không, phễu chiết, máy cất chân không, ống dẫn nước, chậu thủy tinh

Trang 33

2.2 Tổng hợp p – Tolyl axetat (giai đoạn 1)

- H2O

t0

p-tolyl axetat p-cresol anhidrit axetic

+ (CH 3 CO)2O OH

CH3

OCOCH3

CH3

Hóa chất:p-cresol, anhidrit axetic, NaHCO3,Na2SO4, đietyl ete, nước cất

Cách tiến hành: Cho vào bình cầu đáy tròn cỡ 250 ml: 10,4 ml p-cresol(0,1

mol); 23,6 ml anhidrit axetic (25.0,1 mol) Lắp cột Vigrơ 20 cm và sinh hàn thẳng Đun hỗn hợp phản ứng ở 1300C với thời gian 4 giờ, khuấy ở tốc độ 250 vòng/phút, sau đó để nguội hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ phòng Hỗn hợp sau phản ứng rửa bằng dung dịch NaHCO3, chiết bằng đietyl ete ta thu được dung dịch nước (lớp dưới), dung dịch đietyl ete (lớp trên) Sau đó ta làm khan dung dịch đietyl ete bằng Na2SO4, lọc và thu hồi dung môi bằng máy cất chân không

Sơ đồ 2.1.Quy trình este hóa p – cresol

2.3 Tổng hợp 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (giai đoạn 2)

- Rửa bằng dung dịch NaHCO 3

- Chiết bằng đietyl ete

p – cresol + Anhidrit axetic

Trang 34

p-tolyl axetat

AlCl3 (khan) OCOCH3

Cách tiến hành: Cho vào bình cầu đáy tròn 250 ml(trên gắn hoàn lưu)một

hỗn hợp gồm: 37,5 ml p – tolyl axetat (0,25 mol ) và 83,4 gam AlCl3 khan (0,625 mol), được chuẩn bị ở nhiệt độ phòng Đun khuấy hỗn hợp đến 120oC trong thời gian 1 giờ Khí HCl thoát ra mạnh dẫn vào chậu nước Sau khi kết thúc, rót hỗn hợp vào dung dịch nước đá chứa acid HCl đặc, khuấy trong nước đá rồi để qua đêm.Cô lập sản phẩm bằng phương pháp chưng cất lôi cuốn hơi nước.Dung dịch hỗn hợp thu được sau khi chưng cất lôi cuốn hơi nước được chiết bằng CH2Cl2 Dung dịch nước ở lớp trên, dung dịch CH2Cl2 ở lớp dưới ta rửa lại bằng nước, làm khan bằng Na2SO4 Sau đó lọc và thu hồi dung môi bằng máy cất chân không

Trang 35

Sơ đồ 2.2 Quy trình thực hiện phản ứng chuyển vị Fries

2.4 Tổng hợp các xetone α,β -không no (giai đoạn 3)

Hóa chất: 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on, anđehit thơm, acid axetic, NaOH 40%, ethanol, đimethylfomamit (DMF)

Ar-CHO OH

CH3

COCH3

O

H2+

- đun hồi lưu 1200C , 1h

- Khuấy trong nước đá chứa HCl đặc

- Làm khan bằng Na 2 SO 4

- Lọc, thu hồi dung môi

Este p-tolylaxetat +AlCl 3

Trang 36

Cách tiến hành:Cho vào bình cầu hỗn hợp 0,01 mol anđehit thơm và 0,01

mol 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan 1-on (1,5 gam) và 20ml dung dịchC2H5OH Trong sự khuấy trộn và làm lạnh đến 0oC nhỏ từ từ từng giọt 10

ml dung dịch NaOH 40% Hỗn hợp đã được thêm khuấy cơ học ở nhiệt độ phòng

để có được màu da cam đậm và giữ qua đêm Sau đó hỗn hợp được acid hóa bởi acid axetic 1:1 được tính toán sẵn sao cho tới môi trường trung tính.Kết tủa tách

ra được lọc hút, rửa sạch bằng nước lạnh và để khô ngoài không khí Sau đó kết tinh lại từ hỗn hợp ancol etylic hoặc DMF (N,N – đimethylfomamit) trong tỷ lệ 1:1

2.4.1 Tổng hợp 2-en-1-on (H1)

1-(2’-hydroxy-5’-methylphenyl)-3-(4’’-methylphenyl)prop-Từ 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (0,01mol; 1,5gam), p-CH3

-C6H4-CHO (1,2 gam) Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng với hiệu suất 65% (1,638gam), điểm nóng chảy 252-2530C

Xetone α,β-không no thu được:

1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-bromphenyl)prop-2-Từ 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (0,01mol; 1,5gam),

p-Br-C6H4-CHO (1,85 gam) Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng da cam, hiệu suất 55% (1,74g) (nóng chảy 273-2740C

Trang 37

2.4.3 Tổng hợp 2-en-1-on (H6)

1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-metoxyphenyl)prop-Từ 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (0,01mol; 1,5gam), p-CH3

O-C6H4-CHO (1,36 gam) Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất 63% (1,68gam), điểm nóng chảy 245-2460C

-Xetone α,β-không no thu được:

Trang 38

Hóa chất: xetone α,β-không no, o-aminothiophenol, ethanol, acid axetic

băng, n-hexan, etylaxetat

Cách tiến hành: Đun sôi hồi lưu hỗn hợp của 1,5 10-3mol xetone α,β-không

no tương ứng với 1,5 10-3mol , o-aminothiophenol trong 30 ml ethanol và có vài

giọt acid axetic trong suốt 20 - 30 giờ Sản phẩm tách ra ở dạng kết tủa ngay khi đun sôi hỗn hợp phản ứng Lọc hút kết tủa và rửa bằng ethanol nóng, kết tủa tách

ra được sắc kí bản mỏng silicagel trong hệ chạy bản dung môi n-hexan:etylaxetat cho một vết tròn gọn

2.5.1 Tổng hợp 2-(4’-methylphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl

phenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E1)

Từ H1 (1,5 10-3 mol; 0,378 gam) và o-aminothiophenol (1,5.10-3 mol; 0,1875 gam) Sản phẩm thu được là tinh thể màu vàng, hiệu suất 56% (0,28728gam).1,5-Benzothiazepine thu được

S

N

CH3OH

Trang 39

S

N

CH3OH Br

S

N

CH3OH

H3CO

E6

2.6 Xác định các tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được

2.6.1 Sắc kí bản mỏng

Sắc kí bản mỏng được thực hiện với các bản mỏng làm từ silicagel 60 F254

tráng trên lá nhôm của hãng Merck (Đức)

2.6.2 Nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy của các sản phẩm tổng hợp được đo theo phương pháp mao quản với máy xác định nhiệt độ nóng chảy STUART SMP3

Trang 40

2.6.3 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của các chất đo ở dạng ép viên với KBr trên máy Impact 410-Nicolet – Mỹ, hoặc được đo trên máy GX-Perkin Elmer-Mỹ tại các đơn vị: Viện Hóa học -Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam, Khoa Hóa học trường Đại học Khoa học Tự nhiên- Đại học Quốc gia Hà Nội

2.7 Thăm dò hoạt tính độc tế bào

Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính độc tế bào của các sản phẩm nghiên cứu tại Phòng thử nghiệm sinh học – Viện Công nghệ sinh học- Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.Phương pháp thử hoạt tính độc tế bào được tiến hành theo tài liệu [16, 45]

Phương pháp thử độ độc tế bào in vitro được Viện Ung thư Quốc gia Hoa

kỳ (NCI) xác nhận là phép thử độ độc tế bào chuẩn nhằm sàng lọc, phát hiện các

chất có khả năng kìm hãm sự phát triển hoặc diệt tế bào ung thư ở điều kiện in vitro

Các dòng tế bào ung thư nghiên cứu được nuôi cấy trong các môi trường nuôi cấy phù hợp có bổ sung thêm 10% huyết thanh phôi bò (FBS) và các thành

Định dạng
Số trang	86
Dung lượng	2,33 MB