NGHIÊN cứu VIỆC áp DỤNG THANG điểm RECIST sửa đối TRONG ĐÁNH GIÁ đáp ỨNG điều TRỊ UNG THƯ BIỂU mô tế bào GAN

Trong đánh giá hiệu quả điều trị ung thư, ngoài thời gian sống thêmtoàn bộ thì sự giảm kích thước khối u và thời gian tới khi bệnh tiến triển lànhững tiêu chí nòng cốt.. Những năm 1990,

HÀ THỊ KIM CHUNG

Nghiên cứu việc áp dụng thang điểm

RECIST sửa đối trong đánh giá đáp ứng điều trị

ung th biểu mô tế bào gan

Chuyờn ngành: Nội khoa

Mó số: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

GS.TS Đào Văn Long

HÀ N I – 2016 Ộ

- Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, Bộ môn Nội Trường Đại

Học Y Hà Nội.

- Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Đại Học Y Hà Nội

- Các thầy cô, bác sỹ, điều dưỡng viên khoa Tiêu hóa - Bệnh viện Bạch

Mai, khoa Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Bạch Mai và khoa Nội tổng hợp Bệnh viện Đại Học Y Hà Nội.

Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tới:

GS.TS Đào Văn Long, người thầy đã giảng dạy, dìu dắt, trực tiếp hướng

dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

Các Phó giáo sư, Tiến sỹ trong Hội đồng khoa học bảo vệ đề cương

và chấm luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình học tập và hoàn chỉnh luận văn tốt nghiệp.

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện 354, và các bác sĩ, điều dưỡng khoa A3 bệnh viện 354 đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập.

Tôi xin chân thành cảm ơn tới những Bệnh nhân đã tin tưởng đội ngũ

thầy thuốc chúng tôi, họ vừa là mục tiêu vừa là động lực để tôi phấn đấu học tập, nhờ có họ tôi có được những bài học quý giá trong chuyên môn

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố Mẹ, và tất cả những người

thân trong gia đình, cùng bạn bè đồng nghiệp đã luôn ở bên động viên,giúp

đỡ tôi trong học tập và cuộc sống.

Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 8 tháng 11 năm 2016.

Hà Thị Kim Chung

Tôi là Hà Thị Kim Chung, học viên cao học khóa 23, Trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:

1 Đây là Luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa GS.TS Đào Văn Long

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 8 tháng 11 năm 2016

Người viết cam đoan

Hà Thị Kim Chung

AFP Alpha Feto Protein

MRI Magnetic Resonance Imaging

RFA Radio Frequency Ablation

TACE Transcatheter Arterial ChemoEmbolization

UTBG Ung thư biểu mô tế bào gan

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 3

1.1.1 Trên thế giới 3

1.1.2 Ở Việt Nam 3

1.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ 4

1.2.1 Virus viêm gan B và C 4

1.2.2 Xơ gan 5

1.2.3 Aflatoxin 5

1.2.4 Rượu và các nguyên nhân khác 5

1.3 Sơ lược giải phẫu gan 6

1.3.1 Phân thùy gan 6

1.3.2 Mạch máu của gan 7

1.4 Chẩn đoán HCC 7

1.4.1 AFP huyết thanh 7

1.4.2 Chẩn đoán hình ảnh 8

1.4.3 Giải phẫu bệnh 14

1.4.4 Chẩn đoán xác định HCC 14

1.5 Chẩn đoán giai đoạn HCC 15

1.5.2 Phân loại Barcelona 15

1.6 Điều trị HCC 17

1.6.1 Phẫu thuật cắt gan 17

1.6.2 Ghép gan 18

1.6.3 Điều trị tại chỗ 18

1.6.4 Tắc mạch hóa chất qua đường động mạch 21

1.6.5 Xạ trị 22

1.6.6 Điều trị nội khoa 23

1.7.2 Tiêu chuẩn RECIST, EASL và mRECIST 24

1.7.3 Tiêu chuẩn RECICL 29

1.8 Một số công trình nghiên cứu 31

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Đối tượng nghiên cứu 33

2.2 Phương pháp nghiên cứu 34

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 34

2.2.2 Cỡ mẫu nghiêu cứu: cỡ mẫu thuận tiện 34

2.2.3 Các bước tiến hành 34

2.2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu 35

2.2.5 Phương tiện nghiên cứu 38

2.2.6 Xử lý số liệu 39

2.2.7 Đạo đức nghiên cứu 39

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 40

3.1 Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 40

3.1.1 Tuổi 40

3.1.2 Giới: 40

3.1.3 Virus viêm gan 41

3.1.4 Phân loại Child Pugh 41

3.1.5 Đặc điểm khối u 41

3.2.2 Triệu chứng thực thể 43

3.2.3 Các chỉ số xét nghiệm cơ bản trước điều trị 43

3.2.4 AFP trước điều trị 44

3.3 Theo dõi các chỉ số xét nghiệm sau điều trị 44

3.3.1 Thay đổi albumin huyết thanh 44

3.3.2 Thay đổi men gan của nhóm RFA 45

3.2.3 Thay đổi men gan của nhóm RFA+TACE 45

3.3 Đánh giá đáp ứng khối u sau điều trị 47

3.3.1 Thay đổi kích thước khối u toàn bộ sau 1 tháng điều trị 47

3.3.2 Đáp ứng khối u theo mRECIST sau 1 tháng 47

3.3.3 Đáp ứng khối u theo mRECIST sau 3 tháng 48

3.3.4 Đáp ứng khối u theo mRECIST sau 6 tháng 48

3.3.5 Đáp ứng u gan tại các thời điểm theo dõi theo mRECIST 49

3.3.6 Đáp ứng mRECIST theo giai đoạn bệnh 49

3.4 Tái phát tại chỗ, tổn thương mới, di căn trong quá trình theo dõi 50

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 51

4.1 Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 51

4.1.1 Phân bố tuổi 51

4.1.2 Phân bố giới 51

4.1.2 Các virus viêm gan 52

4.1.3 Phân loại Child pugh 52

4.1.4 Đặc điểm khối u 52

4.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị 53

4.2.1 Triệu chứng lâm sàng 53

4.2.2 Cận lâm sàng 54

4.3 Đánh giá và theo dõi sau điều trị 54

4.3.1 Thay đổi Albumin máu 54

4.3.1 Thay đổi men gan 55

4.3.2 Thay đổi AFP 55

4.3.3 Đánh giá đáp ứng khối u 56

4.4 Theo dõi biến chứng, khối mới, di căn 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1.2 Phân loại Okuda 15

Bảng 1.3 Phân loại Barcelona 16

Bảng 2.1 Phân loại xơ gan theo Child-Pugh 35

Bảng 2.2 Thang điểm đánh giá tình trạng hoạt động cơ thể 36

Bảng 3.1 Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B, C 41

Hình 1.1 Ước tính tỷ lệ mắc ung thư gan trên thế giới 3

Hình 1.2 Giải phẫu phân thùy gan: A: nhìn dưới, B: nhìn trước 6

Hình 1.3 A Khối HCC lồi ra ngoài trên nền gan xơ 9

Hình 1.4 a trước tiêm b thì ĐM c thì TMC d thì muộn 11

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư gan nguyên phát là ung thư đứng hàng thứ 5 ở nam giới vàhàng thứ 9 ở nữ giới Theo WHO (2012), số lượng bệnh nhân mới mắc ướctính trong năm là 782.000, số ca tử vong là 746.000, trong đó đại đa số là ungthư biểu mô tế bào gan (HCC) [1] Khu vực có tỉ lệ phát bệnh cao của thế giới

là Châu Á, Châu Phi Ở Việt Nam, HCC là loại ung thư đứng hàng thứ hai sauung thư phổi [1]

HCC diễn biến âm thầm, thường phát hiện muộn, tiên lượng củabệnh rất tồi Cứ 100 bệnh nhân chỉ khoảng 1 người sống được tới 5 năm sauchẩn đoán [4] Thời gian sống trung bình là 1 năm, nếu không được điều trịthích hợp thời gian sống thường dưới 5 tháng [5], [6]

Cắt gan và ghép gan được xem là hai phương pháp điều trị triệt để

và tốt nhất, tuy nhiên khả năng áp dụng chỉ cho 20-30% bệnh nhân tại thờiđiểm chẩn đoán [ kì] Hiện nay nhiều phương pháp mới đã được nghiên cứu

và đưa vào ứng dụng điều trị Các phương pháp điều trị hủy u qua da dướihướng dẫn hình ảnh học (tiêm cồn, đốt nhiệt cao tần…), trị liệu hóa dầu kếthợp thuyên tắc mạch qua đường catheter (TACE), điều trị đích phân tử đãđem lại nhiều kết quả đáng khích lệ, và đã được thực hiện ở một số cơ sở y tế

ở nước ta

Trong đánh giá hiệu quả điều trị ung thư, ngoài thời gian sống thêmtoàn bộ thì sự giảm kích thước khối u và thời gian tới khi bệnh tiến triển lànhững tiêu chí nòng cốt Từ năm 1981, tiêu chuẩn WHO ra đời lần đầu tiên đềcập đến phương pháp đánh giá sự đáp ứng điều trị của khối u dựa vào việc đokích thước của khối u trước và sau điều trị [7] Những năm 1990, Nhóm côngtác quốc tế đã họp và chuẩn hóa Tiêu chuẩn đánh giá sự đáp ứng của khối uđặc sau điều trị (RECIST, 2000), trong đó bao gồm định nghĩa về kích thước

nhỏ nhất của tổn thương đo được cũng như số lượng u được đánh giá, và đưa

ra cách lượng giá đơn giản hơn thang điểm WHO Tuy nhiên, được thiết kếvới mục tiêu ban đầu để đánh giá kết quả điều trị u bằng hóa chất gây độc tếbào, thang điểm WHO và RECIST đo hoạt tính kháng u chỉ dựa trên sự giảmkích thước của khối u mà không tính đến sự thay đổi mạch máu và hoại tử.Điều này dẫn tới những hạn chế về kết luận đáp ứng trong điều trị đích phân

tử hoặc điều trị tại chỗ của thang điểm Hội Gan mật châu Âu năm 2000 đưa

ra tiêu chuẩn EASL dựa trên tiêu chuẩn WHO khẳng định việc đánh giá đápứng điều trị khối u cần dựa vào phần u sống còn lại (viable tumour) [8] Năm

2008, Hiệp hội gan mật Hoa Kì (AASLD) thống nhất hướng dẫn đưa ra Tiêuchuẩn RECIST sửa đổi (mRECIST) Theo tiêu chuẩn sửa đổi, phương phápđánh giá tối ưu đáp ứng điều trị là lượng giá việc giảm kích thước tổ chức ungthư còn lại bằng hình ảnh học có tiêm thuốc tương phản Ở Việt Nam, điều trịUTBG đã có nhiều tiến bộ, đặc biệt là các biện pháp điều trị can thiệp tại chỗnhư đốt sóng cao tần và nút mạch hóa chất đã được ứng dụng ở một số bệnhviện Các nghiên cứu về thang điểm mRECIST trong đánh giá đáp ứng điều

trị UTBG còn ít Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu

áp dụng thang điểm RECIST sửa đổi trong đánh giá đáp ứng điều trị ung thư biểu mô tế bào gan” với hai mục tiêu sau:

- Nghiên cứu thang điểm RECIST sửa đổi trong đánh giá đáp ứng điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

- Đánh giá đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư biểu mô tế bào gan trước và sau điều trị.

CHƯƠNG 1:

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ bệnh ung thư biểu mô tế bào gan

1.1.1 Trên thế giới

Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBG) đứng hàng thứ 5 ở nam giới, thứ 9 ở

nữ giới về tần suất gặp và đứng hàng thứ 2 về số tử vong trong các loại ung thư,trong đó hơn 80% số người bệnh là người châu Á và châu Phi [1] Hàng nămtrên thế giới ước tính có khoảng 748.000 người mắc mới và khoảng 696.000người chết do UTBG [9] Ở nam giới, khu vực có tỉ lệ mắc cao là Đông Á vàĐông Nam Á (31,9 và 22,2/100.000) Tỷ lệ mắc bệnh ở nữ thấp hơn nhiều, khuvực mắc cao nhất là Đông Á và Tây Phi (10,2 và 8,1/100.000) [1]

Hình 1.1 Ước tính tỷ lệ mắc ung thư gan trên thế giới (GLOBOCAN 2012) 1.1.2 Ở Việt Nam

Ung thư gan đứng thứ 2 ở nam giới và đứng thứ 3 ở nữ giới về tỷ lệmắc bệnh, về tỷ lệ tử vong, ung thư gan đứng đầu trong số các ung thư ở nam

và đứng thứ hai trong các bệnh lý ung thư Trung bình mỗi năm tại nước taghi nhận gần 22000 ca ung thư gan mới mắc và gần 21000 ca tử vong

1.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ chủ yếu của HCC bao gồm viêm gan virus, rượu và nhiễm Aflatoxin Trên 80% nguyên nhân gây UTBG là do nhiễm virus viêm gan B và virus viêm gan C [10].

Ở Châu Phi và Đông Á yếu tố nguy cơ chính là virus viêm gan B

( chiếm 60%) Ở các nước phương Tây và Nhật Bản thì yếu tố nguy cơ chính

là virus viêm gan C (chiếm 60-70%) [15]

1.2.1 Virus viêm gan B và C

Nhiễm HBV mạn tính là yếu tố nguy cơ chính gây ung thư gan ở cácquốc gia châu Á Nghiên cứu quần thể tại Đài Loan của Beasley và c.s từ

1981 theo dõi 22.707 người trong thời gian 8-9 năm, thấy tỷ lệ mắc ung thưgan ở những người mang HBsAg cao gấp 100 lần so với người không mang[16] Một nghiên cứu khác ở Đài Loan năm 2010 cho thấy những người mangvirus viêm gan B không hoạt động có nguy cơ ung thư gan cao gấp 4 lần sovới người khỏe mạnh [17] Ở Việt Nam, theo Văn Tần và Hoàng Danh Tấn cókhoảng 74% UTGNP có HBsAg (+) [18] Trong một nghiên cứu về điều trịung thư gan của Đào Văn Long, tỷ lệ này là 70,7% [19] Khi nhiễm HBV mạntính, ADN của virus viêm gan B có thể hòa nhập vào bộ máy di truyền của tếbào gan, tạo thành tác nhân gây ung thư rất mạnh [20] Nhiều nghiên cứu đãchỉ ra rằng, khả năng gây ung thư của HBV type C là cao hơn HBV type Bgấp 2-3 lần [15] HbeAg (+), tải lượng virus cao và HBV type C là các yếu tốgóp phần tiên lượng tiến triển thành ung thư gan [21], [22], [23] Có thể nói,nguyên nhân gây ung thư gan ở Việt Nam chủ yếu là do HBV

Nhiễm virus viêm gan C mạn là nguyên nhân chính của UTBG ở cácnước phương Tây và Nhật Bản [15] Khoảng 2-4% những người nhiễm HCVmạn tính sẽ phát sinh UTBG [24] Trong một nghiên cứu cộng đồng trên

12008 người bệnh ghi nhận nguy cơ tiến triển thành UTBG ở nhóm có antiHCV dương tính cao gấp 20 lần so với nhóm có anti HCV âm tính [25] HCV

không xâm nhập vào bộ gen của tế bào gan, cơ chế sinh ung thư của HCV là

cơ chế gián tiếp thông qua phát triển xơ gan

Sự đồng nhiễm virus viêm gan B và C có thể làm tăng nguy cơ xuất hiệnUTBG [26]

1.2.2 Xơ gan

Xơ gan được coi là yếu tố tiền UTBG, khoảng 1/3 số bệnh nhân xơ gan

sẽ phát triển thành UTBG Các nghiên cứu dài hạn ghi nhận hàng năm cókhoảng 1-8% số bệnh nhân xơ gan tiến triển thành ung thư [27] Xơ gan lànguyên nhân gây tái tạo các tế bào gan Người ta cho rằng sự tái tạo tế bào ởcác nốt xơ gan là cơ sở dẫn đến biến đổi ác tính Nguyên nhân hay gặp nhấtcủa xơ gan là viêm gan mạn tính B, C và rượu, gan nhiễm mỡ không do rượu(NASH) Trên nền một bệnh nhân xơ gan, cần nghĩ đến ung thư khi bệnhnhân đau bụng, sút cân nhiều, cổ trướng nhiều hơn hoặc ít đáp ứng với điềutrị Phần lớn các trường hợp UTBG ở nước ta xuất hiện trên nền gan xơ(90%) [14]

1.2.3 Aflatoxin (AF).

Aflatoxin là độc tố vi nấm tiết ra bởi một số loài Aspergillus Người cóthể bị nhiễm độc AF do ăn các loại ngũ cốc bị ô nhiễm AF hoặc do ăn thịt cácđộng vật được nuôi bằng các ngũ cốc nhiễm AF Trên thực nhiệm động vật AF

là tác nhân gây ung thư, đặc biệt aflatoxin B1 Người ta cho rằng AF gây tácđộng đến gen p53 từ đó ảnh hưởng kiểm soát chu trình tế bào AF tương tácvới HBV làm tăng nguy cơ đáng kể UTBG [12], [28]

1.2.4 Rượu và các nguyên nhân khác

Cơ quan nghiên cứu về ung thư của WHO đã xếp rượu, acetaldehydevào nhóm 1 các yếu tố gây ung thư ở người Rượu gây bộc lộ các gen gây ungthư và làm suy giảm khả năng sửa chữa DNA của tế bào [14] Nghiên cứutrên người nghiện rượu cho thấy nguy cơ ung thư gan tăng gấp 4 lần ở những

người uống rượu nhiều ≥ 80 g/ngày [29] Rượu có thể tương tác với HBV vàHCV để tăng nguy cơ gây bệnh, điều này thấy rõ ở các nước có HCV là virusviêm gan chính [12].

Ngoài ra một số yếu tố khác như tiếp xúc thuốc trừ sâu, Dioxin, dùngthuốc tránh thai kéo dài, yếu tố gia đình…cũng được cho có liên quan đếnHCC

1.3 Sơ lược giải phẫu gan

1.3.1 Phân thùy gan

Phân thùy gan theo Tôn Thất Tùng (1962): Gan chia làm 2 nửa gan(hay gan) phải và trái ngăn cách nhau bởi khe chính (hay khe dọc giữa)

Mỗi nửa gan chia 2 phân thùy Nửa gan phải gồm: phân thùy trước vàsau Nửa gan trái gồm: phân thùy giữa và bên Riêng thùy đuôi cổ điển tạothành phân thùy lưng

A B

Hình 1.2 Giải phẫu phân thùy gan: A: nhìn dưới, B: nhìn trước [ ]

Các phân thùy lại được chia nhỏ hơn thành các hạ phân thùy, đánh số từ

I đến VIII

Như vậy:

- Phân thùy bên: gồm 2 hạ phân thùy II, III

- Phân thùy giữa: hạ phân thùy IV (thùy đuôi theo cách gọi cổ điển)

- Phân thùy lưng: hạ phân thùy I (thùy vuông theo cách gọi cổ điển)

- Phân thùy trước: gồm hạ phân thùy V và VIII

- Phân thùy sau: gồm hạ phân thùy VI và VII

1.3.2 Mạch máu của gan.

- Động mạch gan: Bình thường động mạch gan riêng (ĐMGR) chỉ cấpkhoảng 25% lượng máu tới gan, là động mạch tách ra từ động mạch ganchung (1 trong 3 nhánh của ĐM thân tạng), khi tới cửa gan thì ĐMGR chialàm 2 ngành phải và trái đi vào 2 thùy phải và trái, sau đó tiếp tục chia vàocác phân thùy, hạ phân thùy

- Tĩnh mạch cửa: cung cấp khoảng 75% lượng máu đến gan, là hợp lưucủa tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh mạch lách, có vai trò đưa máu từ hệtiêu hóa về gan TMC cùng với ĐMGR và ống mật chủ tạo thành cuống gan.Đến cửa gan TMC tách thành 2 nhánh phải và trái chạy vào 2 nửa gan phải vàtrái, sau đó tiếp tục phân nhánh vào các phân thùy và hạ phân thùy

- TM gan: bắt nguồn từ các tĩnh mạch gian tiểu thùy, chúng hợp lưu thành

3 tĩnh mạch lớn dẫn máu từ gan đổ vào TM chủ dưới là TM gan giữa, TM ganphải, TM gan trái

1.4 Chẩn đoán HCC

Phần lớn UTBG không có dấu hiện lâm sàng rõ rệt cho tới khi khối u đã lớnhoặc thậm chí đã di căn Có 3 triệu chứng khá nổi bật là: đau tức hạ sườn phải,gan to và chán ăn Ngày nay, 30-60% số ca HCC ở các nước phát triển được pháthiện ở giai đoạn sớm [30] Các phương pháp được sử dụng để chẩn đoán HCCbao gồm chẩn đoán hình ảnh, mô bệnh học và AFP huyết thanh

1.4.1 AFP huyết thanh

AFP (Alpha Feto Protein):

AFP là một glycoprotein của thời kì bào thai xuất hiện với nồng độ cao ởbệnh nhân ung thư gan và xơ gan Ngoài ra AFP còn tăng trong các trườnghợp u tinh hoàn, phụ nữ có thai, viêm gan cấp và mạn tính Mức AFP cho

phép chẩn đoán ung thư gan còn nhiều bàn cãi Theo Hiệp hội Châu Á TháiBình Dương 2010, ngưỡng chẩn đoán nên là 200 ng/ml, hơn là 20 ng/ml nhưtrước đây [31, 447] Nếu nồng độ AFP >200 ng/ml kết hợp với khối u trên nềngan xơ thì khả năng HCC là trên 90%, và chẩn đoán mô bệnh học là khôngcần thiết [32] Các nghiên cứu cho thấy nồng độ AFP huyết thanh có liên quanđến độ biệt hoá ung thư gan và kích thước khối u Đối với bệnh nhân có khối

u < 2 cm và có độ biệt hoá tế bào cao thường có hàm lượng AFP thấp hoặcbình thường [33] Tuy nhiên, vẫn có một tỷ lệ ung thư gan mà AFP khôngtăng (20-25%), điều này làm giảm độ đặc hiệu, độ nhạy của xét nghiệm [34]

Vì vậy tăng AFP đơn thuần không được khuyến cáo sử dụng để chẩn đoánUTBG Việc chẩn đoán HCC hiện nay phải dựa trên chẩn đoán hình ảnh và

mô bệnh học

Các trường hợp đáp ứng tốt với điều trị, nồng độ AFP giảm nhanh và sự tăngtrở lại của nồng độ AFP chỉ điểm bệnh tái phát, thất bại trong điều trị Vì vậyAFP là một chỉ tiêu quan trọng để đánh giá kết quả điều trị bệnh, theo dõi vàtiên lượng bệnh

AFP ái lực với lectin: phân loại theo ái lực với lectin, có 3 loại AFP là

AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3 Trong đó AFP-L3 gặp nhiều trong UTBG, giúp chẩnđoán phân biệt giữa UTBG với bệnh gan mạn tính

1.4.2 Chẩn đoán hình ảnh

1.4.2.1 Siêu âm

Siêu âm là phương tiện tầm soát ung thư gan được chọn lựa đầu tiên với nhiều

ưu điểm vì không xâm nhập, thăm dò được nhiều lần, rẻ tiền Siêu âm có thểnhận dạng các khối u nguyên phát hoặc các nốt loạn soản có nguy cơ thànhung thư ngay cả trên một gan xơ Các nốt tân tạo của gan xơ thường < 1cm, vìvậy, với các nốt > 1cm hoặc phát triển kích thước theo thời gian gợi ý đếnkhối ung thư [35] Hiệp hội Gan mật Hoa kỳ và Hiệp hội gan mật châu Âu

khuyến cáo sử dụng siêu âm là phương pháp sàng lọc UTBG ở nhóm đốitượng có nguy cơ (độ nhạy 58-89%, độ đặc hiệu >90%) [30], [36].

Trong ung thư gan, tổn thương có thể là các khối tăng âm, cũng có thể giảm âmhoặc xen kẽ giữa tăng âm và giảm âm Mật độ siêu âm của khối ung thư phụthuộc vào cấu trúc mô học của nó Có 3 hình ảnh điển hình của UTBG: hìnhkhảm; hình một viền giảm âm xung quanh một khối tăng âm và hình giảm âm ởhai bên kết hợp với sự tăng âm ở phía sau của một tổn thương khu trú Đặc điểmsiêu âm còn liên quan kích thước khối u Những khối u nhỏ 2-3 cm thường giảm

âm hơn so với nhu mô gan xung quanh, có ranh giới rõ ràng Thể khảm thườnggặp ở những khối u > 5 cm liên quan đến sự tạo vách và sự không đồng nhất củacác tổ chức bên trong khối Viền giảm âm bao quanh khối u kích thước 1-2 mm,trên mô bệnh học tương ứng là vỏ xơ và nhu mô gan lành bị ép khi khối u pháttriển Ngoài ra còn căn cứ các dấu hiệu gián tiếp của khối u và dấu hiệu của bệnh

lý gan nền như xơ gan để chẩn đoán

Hình 1.3 A Khối HCC lồi ra ngoài trên nền gan xơ

B HCC đa ổ (Nguồn: Abdominal Ultrasound)

Siêu âm Doppler: giúp thăm dò sự phân bố mạch trong khối u Hơn 75%

HCC thường thấy hình tăng mạch máu trong khối u, kèm theo hình mạch ởchu vi khối giống hình giỏ Trong trường hợp các mạch trong u nhỏ và dòng

chảy chậm cần dùng Doppler năng lượng để nhìn thấy rõ hơn.

Siêu âm cản âm (contrast enhanced ultrasound): người ta làm tăng các tín

hiệu cản âm bằng cách cho chùm siêu âm phản xạ trên nhiều bọt khí nhỏ bằngcách tiêm các vi bóng khí vào tĩnh mạch Đặc điểm điển hình của UTBG trênsiêu âm cản âm là ổ tăng âm mạnh ngay sau tiêm chất cản âm (15-20 giây) vàgiảm âm rõ ở thì tĩnh mạch và thì muộn (2-3 phút) khi so sánh với nhu môgan xung quanh Siêu âm cản âm làm tăng khả năng phát hiện và mô tả đặcđiểm của UTBG lên rất nhiều Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo dương tínhcủa siêu âm cản âm là 89-96%, 60-67% và 96% [37]

Chụp CLVT xoắn ốc 3 pha: Chụp CLVT đơn thuần dễ bỏ qua các tổn thương nhỏ, vì vậy người ta tiến hành chụp CLVT trước và sau khi tiêm thuốc cản quang tĩnh mạch Thuốc cản quang với liều 2ml/kg cân nặng được tiêm vào tĩnh mạch ngoại vi với tốc độ 3-5 ml/s Sau khi tiêm thuốc cản quang, thực hiện cắt 3 pha: thì động mạch, thì tĩnh mạch cửa và thì muộn Hình ảnh điển hình của UTBG là ngấm thuốc cản quang mạnh ở thì động mạch (sau tiêm 20-25 giây), thải trừ thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch cửa (sau tiêm 55-60 giây) và thì muộn (thì Kupffer, sau 120 giây) Ở pha động mạch khối u có thể ngấm thuốc không đồng đều do hoại tử, chảy máu trong khối Ngoài ra còn thấy một số đặc điểm đặc hiệu của HCC như: dấu hiệu bao giả, thể khảm, thông động tĩnh mạch, các biểu

hiện xâm lấn gây huyết khối mạch.

Ngoài ra, còn có các kỹ thuật mới gần đây như chụp tưới máu thể tích (volumeperfusion imaging) hoặc chụp CLVT năng lượng kép (Dual-energy CT) là các kỹthuật tiến bộ hơn càng nâng cao chất lượng chẩn đoán và điều trị

1.4.2.3 Chụp cộng hưởng từ

Đây là phương pháp chẩn đoán hình ảnh ưu việt nhất hiện nay trong đánh giácác khối u gan, nhất là các khối u nhỏ và không hoại tử, khối u trên nền gan

xơ hay nhiễm mỡ Chụp cộng hưởng từ (CHT) cho độ tương phản giữa khối u

và mô gan xung quanh tốt hơn CLVT Chúng ta có thể thăm dò cơ quannghiên cứu trên các mặt phẳng dọc, ngang và trán Nó cho phép phát hiện các

khối u < 2cm với độ nhạy 82% CHT nhận biết được các đặc điểm thoái hóa

mỡ trong u, bao của u, phù quanh u Hơn nữa nó còn cho phép đánh giá cácmạch máu, các liên quan của tổn thương với mạch máu [44] Các chuỗi xung

cơ bản trong chụp cộng hưởng từ gan mật gồm: xung T2W, T1 in-phase và T1out-phase, chuỗi xung DWI và các chuỗi xung tiêm thuốc thì động mạch, tĩnhmạch và thì muộn

Chụp cộng hưởng từ động học (dynamic MRI) sử dụng các chất đối quang từcung cấp rất tốt các đặc điểm tưới máu của UTBG, độ đặc hiệu có thể lên tới95-100% [45] Hình ảnh điển hình của UTBG trên phim MRI là ngấm thuốcthì động mạch, thải thuốc thì TMC và/hoặc thì muộn

* Trên xung T1 thường là hình ảnh giảm tín hiệu

* Trên xung T2 chủ yếu là hình ảnh tăng tín hiệu (90%) hoặc đồng tín hiệu,một số ít có thể giảm

* Với nốt loạn sản, trên xung T1 là hình ảnh tăng tín hiệu, giảm hoặc đồng tínhiệu trên xung T2

UTBG < 1,5 cm thường được phát hiện ở thì động mạch Với các tổn thươnglớn hơn 2cm trên nền xơ gan, ngấm thuốc thì động mạch và thải thuốc thìmuộn có thể chẩn đoán UTBG và không cần sinh thiết

MRI có vai trò quan trọng trong theo dõi, đánh giá điều trị các can thiệp điềutrị khối u do khả năng xác định mô u còn sót hay không

Một kỹ thuật chụp CHT mới khác có nhiều hứa hẹn trong chẩn đoán HCC là

kỹ thuật chụp CHT khuếch tán – DWI (diffusion weighted MRI) DWI có thểgiúp phân biệt nốt ác tính với các tổn thương lành tính khác của gan, theo dõiđáp ứng sau TACE và tăng khả năng phát hiện UTBG trên nền gan xơ

1.4.2.4 Chụp mạch máu kỹ thuật số xóa nền (Digiatal Subtration Angiography - DSA)

Khi chụp mạch ghi được hình ảnh hệ thống động mạch gan và hệ thống TMC

một cách độc lập giúp xác định đặc điểm tưới máu của khối u DSA là sự kếthợp giữa chụp mạch máu thông thường ( kỹ thuật Seldinger) với kỹ thuật xử

lý hình ảnh trên máy vi tính Chụp mạch gan được chỉ định để đánh giá tìnhtrạng TMC trước phẫu thuật và nhất là trước điều trị bằng phương pháp núthóa chất động mạch gan Phần lớn UTBG thuộc loại tăng mạch với hình ảnhcác động mạch cấp máu cho khối u giãn rộng, ngoằn ngoèo, lộn xộn Có thể

có hình ảnh đọng thuốc cản quang dạng hồ, hình thông động tĩnh mạch.Nhưng chụp mạch máu có thể bỏ sót các khối u không tăng sinh hoặc vômạch [46]

1.4.2.5 Xạ hình gan (Scintigraphy)

Xạ hình là phương pháp thể hiện bằng hình ảnh sự phân bố phóng xạ trong hệgan mật bằng cách ghi đo hoạt độ phóng xạ phát ra từ trong gan sau khi đưađồng vị phóng xạ thích hợp vào cơ thể Xạ hình không chỉ đánh giá đơn thuần

về hình thái, mà còn giúp ta đánh giá được chức năng gan Ngày nay có 2 loại

kỹ thuật ghi hình được ứng dụng là PET (Positron Emisssion Tomography) vàSPECT (Single Photon Computed Tomography) Dẫn chất phóng xạ hay được

sử dụng là 99mTc Sulfur Colloid, với chụp PET là 18 FDG Mặc dù không chochất lượng chẩn đoán với độ nhạy và độ đặc hiệu cao như CLVT và CHT, tuynhiên đây vẫn là phương tiện chẩn đoán hữu ích với các trường hợp khó.Chụp PET/CT là phương pháp hữu ích trong theo dõi điều trị và đánh giá dicăn ngoài gan vì nó đánh giá được đặc điểm chuyển hóa của tổ chức u, mànhững thay đổi về chuyển hóa có thể xảy ra trước khi có thay đổi về hình thái[31], [47]

1.4.2.6 Soi ổ bụng

Đây là phương pháp kinh điển trong chẩn đoán UTBG, hiện nay ít sử dụng vì

đã có nhiều phương tiện chẩn đoán hiện đại hơn như siêu âm, CT, MRI Ở

giai đoạn muộn, 75% trường hợp khối ung thư bộc lộ ra mặt ngoài của gan[48].

1.4.3 Giải phẫu bệnh

Sinh thiết gan và chọc hút tế bào là 2 phương pháp chẩn đoán

Chẩn đoán mô bệnh học (sinh thiết gan) được khuyến cáo thực hiện với tất cảcác nốt xuất hiện trên nền gan không xơ hoặc trong các trường hợp gan xơ màchẩn đoán hình ảnh UTBG không điển hình Độ nhạy của sinh thiết gan phụthuộc vị trí sinh thiết, kích thước khối và yếu tố kỹ thuật thành thạo, thay đổi

từ 70-90% [30, 918] Như vậy, kết quả giải phẫu bệnh dương tính giúp chẩnđoán xác định HCC, nhưng kết quả giải phẫu bệnh âm tính cũng không loạitrừ chẩn đoán Sinh thiết gan có nguy cơ làm phát tán khối u theo vết chọc với

1.5 Chẩn đoán giai đoạn HCC

Đánh giá giai đoạn HCC có vai trò quan trọng trong tiên lượng và lựa chọnphương pháp điều trị Hiện nay có nhiều bảng đánh giá phân loại, trong đóphân loại Okuda và Barcelona hay được sử dụng.

1.5.1 Phân loại Okuda

Tác giả Okuda (Nhật Bản, 1985) đề xuất cách phân chia giai đoạn UTTBGbao gồm cả đánh giá khối u cũng như chức năng gan Okuda dựa trên 4tiêu chí: cổ trướng, bilirubin huyết thanh, albumin huyết thanh và thể tích

u so với thể tích gan

Bảng 1.2 Phân loại Okuda (1985)

Các yếu tố cho thấy bệnh ở giai đoạn muộn

- Kích thước u > 50% gan

- Cổ chướng

- Albumin < 30 g/l

- Bilirubin > 50 µmol/l

Giai đoạn I Không có yếu tố nào kể trên

1.5.2 Phân loại Barcelona

Phân loại BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) được đề xuất năm

1999, sửa đổi năm 2003 Phân loại chia 5 giai đoạn bệnh dựa trên đánh giácác đặc điểm của khối u, tình trạng sức khỏe, giai đoạn xơ gan, xâm lấn mạchmáu và sự di căn ngoài gan

Bảng 1.3 Phân loại Barcelona (2003)

0 0 1 khối <2cm I TALTMC (-) &

Bil bình thườngA3 0 1 khối < 5 cm I TALTMC (+) &

Bil bình thườngA4 0 2 hoặc 3 khối,

mỗi khối < 3 cm

B (trung bình) 0

Khối lớn hoặc nhiều khối

C (Muộn) 1-2

Xâm lớn TMChoặc hạch di cănxa

D (Cuối) 3-4

Bất kì điểm nào ởtrên

1.6 Điều trị HCC

Sơ đồ1.1 Chỉ định điều trị UTBG theo phân loại BCLC

1.6.1 Phẫu thuật cắt gan

Phẫu thuật cắt gan là phương pháp triệt để trong điều trị ung thư gan vàđược ưu tiên hàng đầu Tuy nhiên, việc lựa chọn bệnh nhân phẫu thuật phảidựa trên những tiêu chí nhất định như: toàn trạng người bệnh, sự lan rộng củakhối u, giai đoạn ung thư, chức năng gan và thể tích gan còn lại sau khi cắt(future liver remnant – FLR) Chỉ định phẫu thuật là phù hợp khi phần ganlành còn trên 30% và chức năng gan còn tốt (Child Pugh A) Kích thước khối

u lớn không phải là chống chỉ định tuyệt đối vì nếu khối u lớn nhưng khôngxâm lấn mạch máu và gan không xơ nặng thì việc phẫu thuật vẫn cho kết quảtốt hơn không mổ Chống chỉ định cho các trường hợp có di căn ngoài gan,huyết khối tĩnh mạch chủ dưới, xâm lấn thân TM cửa hoặc TM gan chung và

những trường hợp có dấu hiệu của TALTMC.

Đây là phương pháp được lựa chọn cho những bệnh nhân ung thư gankhông có xơ gan Ngày nay, tỷ lệ sống trên 5 năm khoảng 30-50% ở nhữngbệnh nhân được phẫu thuật triệt để [53-55] Tuy nhiên, chỉ có 10-30% số bệnhnhân UTBG có thể phẫu thuật được ở thời điểm phát hiện ra bệnh

1.6.2 Ghép gan

Đối với bệnh nhân ung thư gan có xơ gan thì ghép gan là phương phápđiều trị tốt nhất [56] Hạn chế chủ yếu của phương pháp là khả năng tái phátsau ghép do bệnh nhân phải dùng thuốc ức chế miễn dịch chống thải ghép.Tiêu chuẩn ghép gan được áp dụng theo tiêu chuẩn Milan: 1 khối u ≤ 5cmhoặc 2-3 khối mỗi khối ≤ 3cm Tỷ lệ sống trên 5 năm là trên 70% [57] Nhưnghiện nay nhu cầu ghép nhiều hơn nguồn tạng rất nhiều cũng như ghép gan đòihỏi chi phí cao Nếu thời gian chờ đợi ghép dài trên 6 tháng, việc điều trị tiềnphẫu có thể được cân nhắc

1.6.3 Điều trị tại chỗ

1.6.3.1 Phá hủy u qua da.

Đây là lựa chọn tốt nhất cho những bệnh nhân ung thư gan giai đoạnsớm nhưng không cắt gan hoặc ghép gan được, hoặc được áp dụng trong cáctrường hợp chờ ghép tạng như một biện pháp cầu nối Sự phá hủy khối u cóthể dựa vào hóa chất (cồn, axit acetic) hoặc các tác nhân vật lý làm thay đổinhiệt độ (sóng cao tần, nước muối nóng, laser, sóng microwave, phương phápđông lạnh) và được thực hiện dưới sự hướng dẫn của chẩn đoán hình ảnh(siêu âm, CLVT)

* Tiêm cồn qua da (Percutanous Ethanol Injection - PEI): Được áp

dụng từ những năm 1980, ethanol khi tiêm vào một tổ chức của cơ quan nào

đó thì ngay lập tức gây đông vón tế bào, làm tắc các mạch máu nhỏ hoặc gâyđộc tế bào làm các tế bào bị chết tức thì, hoại tử mô và có tác dụng cầm máu

tại chỗ Các tổ chức có cấu trúc lỏng lẻo, nhiều mạch máu tân sinh (như tổchức ung thư) thì khả năng hoại tử càng cao [58]

Tiêm cồn qua da có thể đạt kết quả gây hoại tử 90-100% khối u có kíchthước < 2cm, giảm chỉ còn 70% ở khối u 2-3 cm, và 50% ở khối 3-5 cm Cácnghiên cứu dài hạn cho thấy các bệnh nhân Child Pugh A có kết quả sống trên

* Tiêm axit acetic qua da (Percutaneous acetic acid injection – PAAI)

Axit acetic có tính chất gây tổn thương không hồi phục các tế bào khối

u cũng như mô gan lành Axit acetic có thể qua được các vách trong khối u vàgây hoại tử tốt hơn ethanol do khả năng phân hủy lipid và chiết tách các thànhphần collagen Về mặt kỹ thuật, PAAI cũng thực hiện giống như tiêm cồn, tuynhiên liều lượng thì giảm 1/3 so với tiêm cồn do khả năng gây hoại tử mạnhhơn, do vậy giảm được số lần tiêm So sánh giữa PEI và PAAI thì PAAI cónhiều ưu điểm hơn Ở Việt Nam, PAAI được tiến hành ở Viện TW quân đội

108 từ năm 2003 cho kết quả khả quan, tỷ lệ tái phát thấp hơn so với phươngpháp PEI [59], [60] Tuy nhiên PAAI không thể chỉ định cho bệnh nhân suythận và có thể gây bỏng da tại chỗ

* Đốt u bằng sóng cao tần (Radiofrequency ablation - RFA)

Tổ chức các tế bào ung thư rất nhạy cảm với nhiệt độ so với tế bàolành, ở 46oC với thời gian đốt 8 phút thì các tế bào ung thư bị tiêu diệt hoàntoàn Vì vậy, người ta dùng dòng điện xoay chiều tạo nên nhiệt quanh mộtkim điện cực đã được đặt vào trong khối u để gây hoại tử khối u và một phần

tế bào lành xung quanh Tần số của dòng điện sử dụng nằm trong phạm vi củatần số radio (200-1200 MHz) Đầu đốt có thể là kim đơn cực hoặc kim đa cực.RFA có thể tiến hành qua da, trong phẫu thuật bụng hoặc nội soi ổ bụng, cóthể phối hợp RFA với các phương pháp khác như nút mạch hóa chất, tiêmcồn, phẫu thuật

 Chỉ định

o Có một khối u không quá 5cm hoặc có không quá 3 khối u, kíchthước mỗi khối không quá 3cm

o Xơ gan giai đoạn Child Pugh A hoặc B

o Phương pháp này thích hợp cả với người bệnh không thể phẫuthuật được do kích thước, vị trí, số khối u, do chức năng gan cònlại không đảm bảo hoặc có bệnh lý kèm theo

o Người bệnh UTBG khối nhỏ trên nền gan xơ, đây là phương phápđược áp dụng trong khi chờ ghép gan

o Với người bệnh có 2 khối ở 2 thùy gan, một bên phẫu thuật được,

có thể kết hợp phương pháp này ở bên còn lại để mở rộng chỉ địnhphẫu thuật

o Trên thực tế có thể tiến hành đốt sóng cả những khối u có kíchthước lớn hơn bằng cách đốt nhiều lần, đốt bằng nhiều kim đồngthời, hoặc đốt sóng cao tần phối hợp với các phương pháp khácnhư nút mạch hóa chất

 Chống chỉ định

o Chống chỉ định tuyệt đối: di căn ngoài gan, huyết khối tĩnh mạchcửa, rối loạn tâm thần không phối hợp được, đang nhiễm trùng,khối u xâm lấn đường mật chính, rối loạn đông máu.

o Chống chỉ định tương đối: khối u ở vị trí rốn gan nơi có nhiềunhánh đường mật chính, các nhánh đường mật rất nhạy cảm vớinhiệt độ vì thế nếu RFA có thể gây hẹp đường mật thứ phát hoặc

rò mật, khối > 5cm ở người xơ gan nặng, có trên 4 tổn thương,bệnh lý nội khoa nặng, rối loạn đông máu nặng

o Các tổn thương nằm gần mạch máu lớn, tổn thương sát cơ hoành,sát bao gan gần với các tạng rỗng vẫn có thể thực hiện việc đốtsóng cao tần với các kỹ thuật bổ sung như việc nút tắc tĩnh mạchcửa, bơm dịch ổ bụng hay bơm dịch màng phổi

Hiệu quả của RFA với các khối u kích thước ≤ 2 cm tương tự nhưphương pháp tiêm cồn qua da nhưng số lần điều trị ít hơn Với khối u > 2cmthì RFA cho hiệu quả cao hơn tiêm cồn [61], [62], [63]

Ở Việt Nam, RFA đã được bắt đầu áp dụng từ năm 2002 tại bệnh viện TWHuế, cho kết quả thời gian sống trung bình là 14 tháng [64] Theo Đào Việt Hằng

và cs, trong một nghiên cứu từ 2011-2014, tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trịsau 1 tháng là 90,6%, tỷ lệ bệnh nhân sống > 12 tháng là 77% [65]

1.6.4 Tắc mạch hóa chất qua đường động mạch (Transcatheter Arterial ChemoEmbolization-TACE) hoặc (Transarterial Oily ChemoEmbolization- TOCE)

Bình thường gan được nuôi bởi 2 nguồn máu: Tĩnh mạch cửa và hệthống động mạch gan Trong trường hợp ung thư thì khối u được nuôi dưỡng100% từ hệ thống động mạch gan, do vậy tiến hành nút hóa chất động mạchnuôi dưỡng u từ động mạch gan sẽ gây hoại tử khối u Các phương pháp nútmạch được sử dụng bao gồm: nút mạch qua động mạch (TAE), nút mạch hóa

chất qua động mạch (TACE), hóa trị qua động mạch (TAC) và nút xạ trị quađộng mạch (transarterial radioembolization) TACE truyền thống dùngLipiodol trộn với hóa chất chống ung thư tạo thành nhũ dịch sau đó bơm vàonhánh động mạch nuôi khối u và kết thúc bằng bơm chất làm tắc động mạch(gelfoam, coil, polivinyl alcol) Hóa chất được sử dụng nhiều nhất làDoxorubicin hoặc Ciplastin Phương pháp cải tiến dùng các hạt vi cầu (DC-Beads) vừa là chất mang thuốc vừa giải phóng thuốc một cách ổn định bêntrong môi trường khối u nhằm nâng cao hiệu quả điều trị.

TACE là biện pháp hàng đầu được chỉ định cho các trường hợp u không cóchỉ định điều trị triệt để (phẫu thuật, RFA), u nhiều khối nhưng chức nănggan và toàn trạng người bệnh còn đảm bảo, tổn thương chưa xâm lấn mạchmáu hay di căn ngoài gan Chống chỉ định khi người bệnh có suy gan nặng,thể tích vùng gan lành còn lại không đảm bảo, có cản trở tuần hoàn hệ cửa TACE gây hoại tử khối u rộng ở > 50% bệnh nhân [66] Có thể tiến hànhlặp lại khi có khối tái phát Năm 2002, Llovet đã tiến hành thử nghiệm lâmsàng ngẫu nhiên ghi nhận TACE mang lại hiệu quả có ý nghĩa đối với tỷ lệsống còn của người bệnh Tỷ lệ sống sau 1 và 2 năm ở nhóm điều trị TACE là82% và 63% so với 63% và 27% ở nhóm chứng chỉ điều trị hỗ trợ [67]

1.6.5 Xạ trị

Xạ trị ngoài ung thư gan còn nhiều hạn chế do sức chịu đựng của tế bàogan kém Mặt khác tế bào gan bình thường có tỷ lệ nhân/ bào tương lớn hơnnhiều các tế bào khác, nên sự chọn lọc của bức xạ là không thể thực hiệnđược

Xạ trị trong bằng dung dịch có đồng vị phóng xạ kết hợp với tắc mạchgan sử dụng Lipiodol gắn với Iod hoặc Yttrium 90 qua đường động mạch thuđược kết quả khá khả quan, an toàn

1.6.6 Điều trị nội khoa

Hóa chất: Hóa trị liệu ít có hiệu quả với điều trị UTBG, vì ung thư gan

thường xuất hiện trên nền gan xơ dẫn đến giảm khả năng chuyển hóa thuốccũng như làm suy giảm miễn dịch của cơ thể, đồng thời việc đưa thuốc đến bịhạn chế do tăng ALTMC hoặc có mạch máu nối tắt Tế bào gan kháng với hóachất, nếu chỉ sử dụng phác đồ 1 thuốc cho kết quả khá hạn chế Mặt khác,điều trị hóa chất gây nhiều tác dụng phụ Hóa chất tại vùng qua đường độngmạch gan cho hiệu quả không hơn nhiều so với dùng đường toàn thân [70]

Hormon: Nhận thấy UTBG hay gặp ở nam giới, có tới 30% số người

bệnh UTBG có bộc lộ thụ thể estrogen (ER) Vì vậy điều trị đích tác độngtheo hướng tác động vào thụ thể estrogen là một hướng đi, người ta đã dùngAnti androgen (tamoxifen) để điều trị HCC tuy nhiên thực tế không có hiệuquả rõ rệt

Sorafenib: Là một loại thuốc nhóm điều trị đích (tác động vào phân tử

đặc hiệu cần thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển khối u), thuốc làm

ức chế tăng trưởng mô u và tăng sinh mạch do ức chế men tyrosinkinase Quacác nghiên cứu nhận thấy, Sorafenib là biện pháp chỉ định cho ung thư gangiai đoạn muộn (BCLC C) mà chức năng gan còn tốt (Child A) làm tăng tỷ lệkiểm soát bệnh, kéo dài thời gian sống thêm

Bevacizumab:là kháng thể đơn dòng hướng đích phân tử, chống lại tính

sinh mạch của u, có thể điều trị đơn độc hoặc kết hợp TACE

1.7 Đánh giá đáp ứng điều trị UTBG

1.7.1 Tiêu chuẩn WHO [7].

Trong những năm cuối 1970 Hiệp hội chống ung thư quốc tế và WHO

đã đưa ra tiêu chuẩn đầu tiên dùng để đánh giá đáp ứng điều trị khối u đặcdựa trên đánh giá co rút kích thước khối u Tiêu chuẩn này ban đầu được thiết

kế cho việc đánh giá điều trị ung thư bằng hóa chất gây độc tế bào Việc đánhgiá dựa vào đo 2 chiều vuông góc của 2 đường kính lớn nhất của khối u, tính

tổng các kích thước và so sánh trước và sau khi điều trị, khoảng thời gian tốithiểu để đánh giá đáp ứng là sau 4 tuần Thang điểm WHO không quy định sốlượng tổn thương được đánh giá Kết quả đáp ứng phân làm 4 độ: đáp ứnghoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn định và bệnh tiến triển.

- Đáp ứng hoàn toàn (CR): biến mất bệnh, xác nhận bởi 2 người đọckhông dưới 4 tuần

- Đáp ứng một phần (PR): giảm > 50% tổn thương, xác nhận bởi 2 ngườiđọc không dưới 4 tuần

- Bệnh tiến triển (PD): tăng > 25% kích thước tổn thương, hoặc xuất hiệntổn thương mới

- Bệnh ổn định (SD): Không có PR hoặc PD

1.7.2 Tiêu chuẩn RECIST, EASL và mRECIST [8], [30], [71], [72], [73].

Năm 2000, Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị u đặc (RECIST) đượcEASL chuẩn hóa Trong thang điểm RECIST và WHO, khối u đặc được đovào thời điểm trước và sau khi điều trị để đánh giá đáp ứng với điều trị, và sự

co rút của khối u là tiêu chí để đánh giá hiệu quả điều trị mà không tính đếnyếu tố mạch máu và hoại tử u Thay vì đo 2 đường kính vuông góc như thangđiểm của WHO, thang điểm RECIST chỉ đo một đường kính lớn nhất củakhối u RECIST đưa ra các khái niệm kích thước khối u nhỏ nhất được đánhgiá, tổn thương đích, cũng như số lượng khối u được đánh giá

- Tổn thương được chia làm:

+ các tổn thương đo được: tổn thương đo được chính xác có ít nhất 1kích thước ≥ 1 cm trên CLVT

+ tổn thương không đo được: gồm các tổn thương khác, đường kínhlớn nhất < 1cm

+ tổn thương thực sự không đo được: dịch màng bụng, màng phổi…

- Từ các tổn thương đo được, phân thành 2 nhóm:

+ tổn thương đích:

RECIST (2000) đánh giá tổn thương đích: đo tối đa 10 khối u trong cơthể, tối đa 5 tổn thương ở mỗi tạng, sau đó tính tổng các đường kính lớn nhất(sum LD)

RECIST 1.1 (2008): giảm số lượng tổn thương đích đánh giá bằng lấytổng kích thước lớn nhất của nhiều nhất 5 tổn thương đo được, tối đa 2 tổnthương ở mỗi tạng

+ tổn thương không đích: là các tổn thương đo được còn lại

- Cộng các kích thước của tổn thương đích sau điều trị , sau đó so sánhvới trước điều trị (baseline) và tính tỷ lệ phần trăm thay đổi

- Thời gian chụp:

+ Các baseline: không quá 4 tuần trước đợt điều trị

+ Sau điều trị: thường sau baseline 6-8 tuần

Chỉ lượng giá kết quả điều trị dựa trên theo dõi thay đổi kích thước u,

do đó thang điểm WHO, RECIST không thể đánh giá được hiệu quả kháng ucủa các phương pháp điều trị HCC trực tiếp như tiêm cồn qua da, đốt sóngcao tần, nút mạch hóa chất hoặc điều trị đích phân tử do sự co nhỏ lại củavùng hoại tử thường diễn ra rất chậm Vào năm 2000, nhóm các chuyên giaHCC của Hội nghiên cứu gan Châu Âu (European Association for the study

of the Liver-EASL) đã sửa đổi tiêu chuẩn RECIST Theo tiêu chuẩn sửa đổi,phương pháp đánh giá tối ưu đáp ứng điều trị là lượng giá việc giảm vùng usống bằng hình ảnh học có tiêm thuốc tương phản Trong đó định nghĩa u

sống: là vùng ngấm thuốc cản quang trên thì động mạch khi chụp CLVT hoặc

MRI Nhóm chuyên gia HCC kết luận và đưa ra đồng thuận về tiêu chuẩn

EASL (2001): 1 Đo u bằng đường kính hai chiều đơn giản không đủ chínhxác vì hoại tử u do điều trị không được tính đến 2 Hoại tử u lan rộng khôngsong song với giảm đường kính tổn thương 3 Lượng giá giảm thể tích u sống

có thể xem là phương pháp tối ưu để đánh giá đáp ứng điều trị tại chỗ.

Theo tiêu chuẩn EASL, dựa vào mức độ ngấm thuốc của mô u trênphim chụp CT có tiêm thuốc cản quang để xác định mức độ đáp ứng điều trị:

- Đáp ứng hoàn toàn (CR): không còn vùng tổ chức u nào ngấm thuốc,phản ánh tình trạng hoại tử mô hoàn toàn

- Đáp ứng một phần (PR): giảm > 50% vùng u ngấm thuốc, phản ánhtình trạng hoại tử mô u một phần

- Tình trạng bệnh ổn định: giữa PR và PD

- Bệnh tiến triển (PD): Mô u ngấm thuốc tăng 25% về kích thước của 1hoặc nhiều tổn thươn đo được trên chụp cắt lớp, hoặc xuất hiện tổnthương mới

Sau đó, khái niệm về u sống (mô u) đã được sự đồng thuận của HộiGan mật Hoa Kỳ Hướng dẫn thực hành của Hiệp hội Gan mật Hoa Kỳ

(AASLD) về xử trí HCC (2005) đã đưa ra kết luận việc đánh giá đáp ứng điều

trị cần phải tính đến vùng hoại tử trong u để lượng giá giảm tải u mà khôngchỉ là giảm toàn bộ kích thước u

Năm 2008, Hiệp hội Gan mật Hoa Kỳ (AASLD) đã phát triển cáchướng dẫn đưa ra sửa đổi chính thức việc đánh giá đáp ứng điều trị u dựa trên

cơ sở tiêu chí RECIST cũ, với mục đích chuyển đổi sang khái niệm u sống,

gọi là thang điểm RECIST sửa đổi (mRECIST) mRECIST chỉ sử dụng một

đường kính lớn nhất mô u (thành phần bắt thuốc ở thì động mạch).

Tổn thương HCC đích được đánh giá trong mRECIST phải thỏa mãn:

1 Là tổn thương được xếp loại đo được trong tiêu chuẩn RECIST (kích thước

> 1cm, đo được chính xác ít nhất 1 chiều); 2 Thích hợp để đo lại; 3 Ngấmthuốc thì động mạch trên CLVT/ CHT

* Với tổn thương đích, mức độ đáp ứng sau điều trị được đánh giá như sau:

CR Khối u đích biến mất Không còn hình ảnh ngấm thuốc

thì động mạch trong bất kì khối unào

PR Giảm ít nhất 30% tổng kích

thước u đích so với trước điều trị

Giảm ít nhất 30% tổng kích thướctổn thương đích sống

SD Giữa giai đoạn đáp ứng một phần

và giai đoạn tiến triển

Giữa giai đoạn đáp ứng một phần

và giai đoạn tiến triển

PD Tăng ít nhất 20% tổng kích

thước tổn thương đích

Tăng ít nhất 20% kích thước tổnthương đích sống

* Với tổn thương không đích, m RECIST chia làm 3 mức độ đáp ứng sauđiều trị:

+ Đáp ứng hoàn toàn: không còn hình ảnh ngấm thuốc thì động mạchtrong bất kì khối u nào

+ Đáp ứng không hoàn toàn hoặc ổn định: vẫn tồn tại ngấm thuốc thì độngmạch trong 1 hoặc nhiều hơn các tổn thương không phải tổn thương đích.+ Bệnh tiến triển: xuất hiện 1 hoặc nhiều tổn thương mới và/ hoặc các tổnthương không phải tổn thương đích tiếp tục tiến triển

* Tổn thương mới:

- Nốt với đường kính lớn nhất > 1cm với hình ảnh HCC điển hình trênCLVT/CHT (ngấm thuốc ở thì động mạch, thải thuốc ở thì TMC hay thìmuộn)

- Tổn thương > 1cm không có hình ảnh ngấm thuốc điển hình có tăng kíchthước > 1 cm ở những lần chụp sau

- Bệnh tiến triển được xác định từ thời điểm lần chụp đầu tiên phát hiện thấytổn thương, nếu ở lần chụp sau tổn thương đó có hình ảnh HCC điển hình

* Đánh giá đáp ứng toàn bộ:

KhôngKhôngKhông Không

Có /KhôngCó/KhôngCó

CRPRPRSDPDPDPD

CR (complete response): đáp ứng hoàn toàn; PR (Partial response): đápứng một phần; IR (Incomplete response): đáp ứng không hoàn toàn; SD(stable disease): bệnh ổn định; PD (Progressive disease): bệnh tiến triển

Những trường hợp cần làm theo hướng dẫn:

- Khi có dịch màng phổi hoặc màng bụng: cần làm chẩn đoán tế bào học,nếu khẳng định có tế bào ác tính thì đánh giá là bệnh tiến triển

- Hạch ở vùng rốn gan: nếu đường kính nhỏ nhất > 2cm, thì coi là hạch

ác tính

- Huyết khối TMC: được xếp vào nhóm không phải tổn thương đích

- Tổn thương mới: Được định nghĩa khi đường kính lớn nhất > 1 cm và

có tính chất ngấm thuốc điển hình của HCC Tổn thương với tính chấtngấm thuốc không điển hình, nếu có bằng chứng tăng kích thước > 1

cm thì chẩn đoán là HCC

Hình Đánh giá đáp ứng khối u theo RECIST và mRECIST

A: Đo đường kính lớn nhất của khối u theo RECIST

B: Đo đường kính lớn nhất của mô u sống theo mRECIST

(Nguồn: Riccardo Lencioni and Josep M Llovet, Semin Liver Dis 2010;30:52–60)

Hiện hội Gan mật châu Âu khuyến cáo sử dụng tiêu chuẩn mRECISTtrong đánh giá điều trị UTBG do thích hợp hơn so với tiêu chuẩn cũ, và cótương quan với mô bệnh học cũng như tiên lượng điều trị [30] Hướng dẫnEASL-EORTC khuyên chụp CT hoặc MRI dynamic 4 tuần sau điều trị Dùngchẩn đoán hình ảnh (CT/MRI) để phát hiện tái phát và tổn thương mới mỗi 3tháng (trong năm đầu), và sau đó mỗi 6 tháng, theo dõi trong vòng ít nhất 2năm Tiếp theo đó, siêu âm mỗi 6 tháng

1.7.3 Tiêu chuẩn RECICL [74].

Những can thiệp như RFA và TACE làm triệt tiêu dòng máu tới nuôi u

và gây hoại tử khối, nhưng phải mất nhiều thời gian sau thì mới có biểu hiện

sự co nhỏ kích thước khối Và ngay cả khi sự hoại tử khối u được tính đếntrong đánh giá đáp ứng thì việc chỉ đo các kích thước là không thích hợp đểđánh giá hiệu quả điều trị trực tiếp Hội nghiên cứu ung thư gan Nhật Bản đềxuất thang điểm đánh giá đáp ứng điều trị ung thư gan (Response EvaluationCriteria in Cancer of the Liver-RECICL) từ năm 1994, và được sửa đổi vàonăm 2004, 2009

Dựa trên xem xét các đặc điểm sinh học của HCC như sự xuất hiện vớitần số cao của “di căn trong gan tái phát” và “sự sinh ung thư nhiều trungtâm”, việc đánh giá bệnh tiến triển chỉ dựa vào xuất hiện tổn thương mới đơnđộc có thể là không phù hợp, bởi “tổn thương mới” đó có thể là nốt tái phát