HIệU QUả điều TRị BệNH vảy PHấN DạNG LICHEN mạn TíNH (PLC) BằNG UốNG AZITHROMYCIN

Đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn trong điều trị bệnh vảy phấn dạng lichen mạn tính bằng uống azithromycin... Lịch sử bệnh và các thuật ngữ Bệnh vảy phấn dạng lichen lần đầu

NGUYỄN THỊ NHẬT LỆ

HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ BÖNH V¶Y

PHÊN D¹NG LICHEN M¹N TÝNH (PLC) B»NG UèNG AZITHROMYCIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hà Nội, 2016

NGUYỄN THỊ NHẬT LỆ

HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ BÖNH V¶Y

PHÊN D¹NG LICHEN M¹N TÝNH (PLC) B»NG UèNG AZITHROMYCIN

Chuyên ngành: Da liễu

Mã số: 60720152

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người Hướng Dẫn Khoa Học:

PGS.TS NGUYỄN DUY HƯNG

Hà Nội, 2016

trường Đại học Y Hà Nội Ban giám đốc và cán bộ, nhân viên các khoa, phòng Bệnh viện Da liễu Trung ương đã trực tiếp giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Duy Hưng, Bệnh viện Da liễu Trung ương đã tận tình chỉ bảo tôi trong quá trình học tập và hướng dẫn tôi thực hiện đề tài này.

Xin gửi lời cảm ơn trân trọng đến các thầy, cô giáo Bộ môn Da liễu Trường Đại học Y Hà Nội; các bác sỹ khoa khám bệnh, khoa xét nghiệm Bệnh viện Da liễu Trung ương, đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu.

Xin cảm ơn lãnh đạo bộ môn Da liễu, khoa Các chuyên khoa, ban giám hiệu trường Đại học Y – Dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện cho tôi tham gia khóa học này.

Xin cảm ơn tất cả các bệnh nhân đã cộng tác cùng tôi trong quá trình thực hiện và hoàn thành đề tài.

Tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè, đồng nghiệp cùng tập thể anh, chị em lớp cao học Da liễu khóa 23 đã động viên, ủng hộ tôi trong quá trình hoàn thành luận văn này.

Hà Nội, Ngày 06 tháng 12 năm 2016.

Nguyễn Thị Nhật Lệ

Tôi là Nguyễn Thị Nhật Lệ, học viên lớp Cao học khóa 23, Trường Đạihọc Y Hà Nội, chuyên ngành Da liễu, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Nguyễn Duy Hưng

2 Đề tài này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đượccông bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là trung thực và khách quan, đãđược xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội, tháng 12 năm 2016

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Nhật Lệ

PL : Pityriasis lichenoides Vảy phấn dạng lichen

PLC : Pityriasis lichenoides chronica Vảy phấn dạng lichen mạn tínhPLEVA : Pityriasis lichenoides et

varioliformis acutaFUMHD : Febrile ulceronecrotic Mucha

Habermann disease

Thể loét hoại tử có sốt của Mucha Habermann

EBV : Epstein-Barr virus

HIV : Human immunodeficiency virus Virus gây suy giảm miễn dịch ở

ngườiCMV : Cytomegalovirus

PCR : Polymerase Chain Reaction

CRP : C reactive protein Protein phản ứng C

UVA : Ultraviolet A

UVB : Ultraviolet B

PUVA : Psoralen ultraviolet A

NB-UVB : Narrowband Ultraviolet B

Eq : Equivocal evidence Bằng chứng chưa rõ ràng

MTX : Methotrexat

Chương 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Lịch sử bệnh và các thuật ngữ 3

1.2 Tình hình dịch tễ 4

1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 4

1.3.1 Nguyên nhân 4

1.3.2 Cơ chế bệnh sinh 11

1.4 Phân loại 12

1.5 Lâm sàng 12

1.5.1 Vảy phấn dạng lichen mạn tính 13

1.5.2 Vảy phấn dạng lichen và dạng đậu mùa cấp tính 13

1.6 Mô bệnh học 14

1.7 Chẩn đoán 16

1.7.1 Chẩn đoán xác định 16

1.7.2 Chẩn đoán phân biệt 16

1.8 Điều trị và tiên lượng 17

1.8.1 Điều trị 17

1.8.2 Tiên lượng 22

Chương 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 23

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 23

2.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán PLC 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24

2.2.2 Vật liệu nghiên cứu: Kháng sinh toàn thân 24

2.3.1 Địa điểm nghiên cứu 29

2.3.2 Thời gian nghiên cứu 29

2.3.3 Xử lý số liệu 29

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 29

2.5 Hạn chế của đề tài 30

Chương 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Tình hình và một số yếu tố liên quan 31

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 31

3.1.2 Tuổi khởi phát bệnh trung bình theo nhóm tuổi 32

3.1.3 Phân bố bệnh theo giới 32

3.1.4 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 33

3.1.5 Phân bố bệnh nhân theo địa dư 34

3.1.6 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 34

3.1.7 Phân bố bệnh nhân theo mùa 35

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân PLC 36

3.2.1 Tiền sử bệnh lý trước khi phát hiện là PLC 36

3.2.2 Các thuốc đã dùng 37

3.2.3 Triệu chứng cơ năng 37

3.2.4 Vị trí, phân bố tổn thương 38

3.2.5 Các thể lâm sàng 38

3.2.6 Hình thái tổn thương 39

3.2.7 Màu sắc tổn thương 39

3.2.8 Cạo Brocq 40

3.3 Cận lâm sàng 40

3.4.1 So sánh triệu chứng ngứa 41

3.4.2 Cải thiện diện tích tổn thương 42

3.4.3 Xuất hiện tổn thương mới 43

3.4.4 Kết quả sau 4 tuần và 8 tuần điều trị 43

3.4.5 Tác dụng không mong muốn 44

Chương 4:BÀN LUẬN 45

4.1 Tình hình và một số yếu tố liên quan 45

4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 45

4.1.2 Phân bố bệnh theo nghề nghiệp 46

4.1.3 Phân bố bệnh theo địa dư 47

4.1.4 Phân bố bệnh theo mùa 47

4.1.5 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 48

4.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân PLC 49

4.2.1 Tiền sử bệnh lý trước khi phát hiện là PLC 49

4.2.2 Các thuốc đã dùng 49

4.2.3 Triệu chứng cơ năng 50

4.2.4 Vị trí, phân bố tổn thương 50

4.2.5 Hình thái và màu sắc tổn thương 51

4.2.6 Cạo Brocq 52

4.3 Cận lâm sàng 53

4.4 Đánh giá hiệu quả điều trị PLC bằng azithromycin 54

4.4.1 So sánh triệu chứng ngứa 55

4.4.2 Cải thiện diện tích tổn thương và hiệu quả sau 8 tuần điều trị 55

4.4.3 Xuất hiện tổn thương mới 59

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Y

PLEVA, FUMHD 12

Bảng 1.2 Đặc điểm mô bệnh học trong PLC, PLEVA, FUMHD 15

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 31

Bảng 3.2 Tuổi khởi phát bệnh trung bình theo nhóm tuổi 32

Bảng 3.3 Phân bố bệnh theo giới 32

Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 33

Bảng 3.5 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 34

Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo mùa 35

Bảng 3.7 Tiền sử bệnh lý trước khi phát hiện là PLC 36

Bảng 3.8 Các thuốc đã dùng 37

Bảng 3.9 Triệu chứng cơ năng 37

Bảng 3.10 Vị trí, phân bố tổn thương 38

Bảng 3.11 Các thể lâm sàng 38

Bảng 3.12 Hình thái tổn thương 39

Bảng 3.13 Màu sắc tổn thương 39

Bảng 3.14 Cạo Brocq 40

Bảng 3.15 Xét nghiệm mô bệnh học 40

Bảng 3.16 Mô tả sự phối hợp PLC và các bệnh mãn tính khác 41

Bảng 3.17 So sánh triệu chứng ngứa trước trong và sau điều trị 41

Bảng 3.18 So sánh diện tích tổn thương sau điều trị 42

Bảng 3.19 Xuất hiện tổn thương mới 43

Bảng 3.20 Kết quả điều trị 43

Bảng 3.21 Tác dụng không mong muốn 44

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh theo giới 32

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 33

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo địa dư 34

Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 35

Biểu đồ 3.5 Phân bố bệnh nhân theo mùa 36

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vảy phấn dạng lichen (Pityriasis lichenoides – PL) nằm trong nhóm cácbệnh viêm da ít gặp mà căn nguyên chưa rõ ràng Bệnh hay gặp ở trẻ em vàthanh thiếu niên [1],[2] Về phương diện lâm sàng, vảy phấn dạng lichen đượcchia thành 2 nhóm chính với biểu hiện lâm sàng đặc trưng: cấp tính (Pityriasislichenoides et varioliformis acuta-PLEVA-vảy phấn dạng lichen và dạng đậumùa cấp tính), mạn tính (Pityriasis lichenoides chronica-PLC-vảy phấn dạnglichen mạn tính) Trong PLEVA còn còn có một thể với tính chất rầm rộ vàtiên lượng nặng là thể loét hoại tử cấp tính của Mucha Habermann (Febrileulceronecrotic Mucha Habermann disease-FUMHD) [1],[2],[4],[5] Nguyênnhân gây bệnh đến nay chưa rõ, tuy nhiên có nhiều giả thuyết về phản ứngviêm gây ra bởi các tác nhân nhiễm trùng, rối loạn đáp ứng của tế bào lympho

T hoặc là do lắng đọng phức hợp miễn dịch [3]

Vảy phấn dạng lichen mạn tính tuy lành tính và có thể tự thoái lui trongmột số trường hợp nhưng thông thường bệnh tiến triển mạn tính, có thể kéo dàitrong nhiều năm với tỷ lệ tái phát cao, ảnh hưởng lớn đến hoạt động, thẩm mỹ

và chất lượng sống của người bệnh Hiện tại, các phương pháp điều trị vảyphấn dạng lichen mạn tính còn đa dạng, chưa được thống nhất Do cănnguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh còn chưa được sáng tỏ nên điều trị chủyếu là điều trị triệu chứng, không có điều trị đặc hiệu Các biện pháp điều trịbệnh căn cứ vào mức độ nặng của tổn thương lâm sàng, có thể kết hợp giữa điềutrị tại chỗ (corticoid, tacrolimus, kem dưỡng ẩm…) và điều trị toàn thân (khángsinh nhóm cyclin, macrolid, thuốc ức chế miễn dịch methotrexate, dapsone…)hoặc quang liệu pháp [1],[6],[7],[8],[9]

Trên thế giới có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị bệnh PLC bằngkháng sinh nhóm marcrolid, cyclin và gần đây nhất là dùng azithromycintrong 2 tháng liên tục, do không chỉ có tác dụng kháng khuẩn mà còn có tácdụng chống viêm, điều hòa miễn dịch [10] Tuy nhiên, chưa có báo cáo nào với

số lượng lớn bệnh nhân, mà chủ yếu dựa vào các ca lâm sàng riêng biệt và ở ViệtNam vẫn chưa có một nghiên cứu nào về vấn đề này Vì vậy, chúng tôi tiến hành

thực hiện đề tài: “Hiệu quả điều trị bệnh Vảy phấn dạng lichen mạn tính (PLC) bằng uống azithromycin” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát tình hình, các yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh vảy phấn dạng lichen mạn tính từ tháng 10/2015 đến tháng 9/2016 tại Bệnh viện Da liễu trung ương.

2 Đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn trong điều trị bệnh vảy phấn dạng lichen mạn tính bằng uống azithromycin.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Lịch sử bệnh và các thuật ngữ

Bệnh vảy phấn dạng lichen lần đầu tiên được Neisser and Jadassohn mô

tả vào năm 1894 thông qua những ca lâm sàng riêng biệt mà ngày nay chúng

Victor Mucha lần đầu tiên phân biệt 2 thể cấp tính và mạn tính của vảyphấn dạng lichen vào năm 1916 và sau này thể cấp tính được biết đến với têngọi vảy phấn dạng lichen và dạng đậu mùa cấp tính – PLEVA bởi một bác sĩngười Đức là R Habermann [14]

Năm 1966, Degos báo cáo một trường hợp bệnh nhân với triệu chứnglâm sàng có loét, hoại tử và sốt, sau này được coi như một phân týp của vảyphấn dạng lichen, có tên gọi là bệnh loét hoại tử có sốt của Mucha

Habermann (Febrile ulceronecrotic Mucha Habermann disease - FUMHD)

[5] Nhưng theo quan điểm hiện nay, các tác giả vẫn cho rằng PLEVA (vảyphấn dạng lichen và đậu mùa cấp tính) và PLC (vảy phấn dạng lichen mạntính) là 2 týp chính của vảy phấn dạng lichen, còn FUMHD chỉ là trường hợpnặng của PLEVA chứ không được coi như một thể riêng biệt [3] Năm 1981,Lambert và Everett tách vảy phấn dạng lichen ra khỏi phân nhóm của bệnh ávảy nến và coi đây là hai bệnh hoàn toàn riêng biệt

1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

1.3.1 Nguyên nhân

Nguyên nhân của bệnh vảy phấn dạng lichen cho đến nay vẫn chưa rõràng Hiện tại có 3 giả thuyết chính về cơ chế bệnh sinh của bệnh bao gồm:

- Phản ứng viêm bị các kích hoạt bởi các tác nhân nhiễm khuẩn.

- Phản ứng viêm thứ phát do loạn sản tế bào T.

- Lắng đọng phức hợp miễn dịch.

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu đề cập đến các giả thuyết vềnguyên nhân gây bệnh vảy phấn dạng lichen mạn tính như:

* Nhiễm khuẩn: Các tác nhân gây bệnh thường gặp nhất liên quan là virus

Epstein-Barr (EBV), Toxoplasma gondii, và HIV.

- Epstein-Barr virus:

Hiện vẫn chưa bằng chứng thuyết phục khẳng định nhiễm Epstein-Barrvirus (EBV) có thể kích hoạt PLEVA hay PLEVA dẫn đến rối loạn miễn dịchlàm tái hoạt tình trạng nhiễm EBV trước đó

+ Năm 1978, Boss và cộng sự mô tả ca lâm sàng một bệnh nhân PLEVA

có tải lượng EBV rất cao và giảm nhanh sau khi các triệu chứng lâm sàng tổnthương da không còn nữa [20] Một nghiên cứu hồi cứu khác trên 9 bệnh nhânPLEVA và nhóm đối chứng gồm 11 bệnh nhân da liễu khác (hồng ban đadạng và vảy nến thể giọt), cho thấy 4/10 bệnh nhân PLEVA có nồng độ IgGvới EBV cao trong khi tỷ lệ này là 1/11 bệnh nhân ở nhóm bệnh da khác.+ Năm 1989, Edwards và cộng sự báo cáo ca lâm sàng bệnh nhân nữ 12tuổi tiền sử 3 tuần đau khớp, viêm khớp, viêm họng, viêm tai giữa, sốt cao và tổnthương da hướng tới PLEVA Kết quả monospot test dương tính, và xét nghiệmvirus huyết thanh cho kết quả phù hợp với tình trạng tái hoạt EBV [21]

+ Năm 2000, Almagro và cộng sự báo cáo ca lâm sàng bệnh nhân 43 tuổi

có tổn thương da và hình ảnh mô bệnh học phù hợp với PLEVA Kết quả xétnghiệm huyết thanh cho thấy bệnh nhân nhiễm EBV cấp tính.Sau điều trị 7ngày bằng acyclovir, tổn thương da đã sạch [27]

-Toxoplasma gondii: đã được chứng minh ở một số bệnh nhân bị bệnh

Mucha-Habermann Mặc dù trong các ca báo cáo và loạt bệnh không có dấu hiệu nhiễmtrùng trên lâm sàng, hơn 80% các ca nhiễm Toxoplasma thường không có triệuchứng, và Toxoplasmavẫn được coi như là một tác nhân gây bệnh

+ Năm 1969, Andreev và cộng sự là những người đầu tiên đưa ra đề nghị

về mối liên quan giữa Toxoplasma và PLEVA ở bệnh nhân nhiễm Toxoplasmahoạt tính [22] Tổn thương ở da báo cáo đáp ứng tích cực với pyrimethamine.+Năm 1972, Zlatkov và Andreev báo cáo 11 bệnh nhân được chẩn đoánPLC, trong đó có 6 bệnh nhân cho kết quả xét nghiệm dương tính vớiToxoplasma (55%) sử dụng test bổ sung, định hình, test da với toxoplasmin,

và nhuộm soi Sabin-Feldman [23] Những bệnh nhân kết quả xét nghiệmhuyết thanh dương tính cho phản ứng tích cực với pyrimethamine, trong khikhông có cải thiệnvới các tổn thương da của 3 bệnh nhân có kết quả âm tínhvới Toxoplasma.

+ Báo cáo ca lâm sàng của tác giả Rongioletti F (1999) trên bệnh nhânvảy phấn dạng lichen có xét nghiệm Elisa (IgG và IgM) dương tính vớiToxoplasma, được điều trị bằng Spiramycin 3.000.000 UI 2 lần/ ngày trong 2tháng, kết quả không xuất hiện tổn thương mới [24]

+ Năm 1997 Nassef và Hammam báo cáo 22 bệnh nhân được chẩn đoánlâm sàng là PLC Khám lâm sàng các dấu hiệu nhiễm Toxoplasma chỉ pháthiện 2 bệnh nhân có hạch nách 2 bên Trong 22 bệnh nhân trên, phát hiện 8trường hợp nhiễm Toxoplasma (chiếm 36,36%), 5 trong số 8 bệnh nhân nàyđáp ứng tốt với điều trị bằng pyrimethamine và trisulfapyrimidine, xét nghiệmhuyết thanh âm tính sau 2 tháng Không ai trong số các bệnh nhân âm tính vớiToxoplasma đáp ứng với điều trị [25]

+ Các tác giả Zlatkov NB, El-Gothamy Z cũng báo cáo các ca lâm sàng

đề cập đến Toxoplasma như một nguyên nhân gây ra vảy phấn dạng lichenmạn tính [18],[19]

- HIV

+ Nhiễm HIV với đặc điểm gây suy giảm miễn dịch có thể dẫn đến vảyphấn dạng lichen theo một trong hai cơ chế liên quan đến việc hình thànhphức hợp miễn dịch hoặc thông qua miễn dịch trung gian tế bào [26]

+ Mối liên hệ giữa vảy phấn dạng lichen và nhiễm HIV lần đầu tiên đượcOstlere và cộng sự báo cáo vào năm 1992 Bệnh nhân nam, 48 tuổi, 6 thángsau khi phát hiện nhiễm HIV, bệnh nhân xuất hiện tổn thương lâm sàng và môbệnh học phù hợp với PLEVA Trong giai đoạn bệnh tiến triển số lượng tế bàoCD4 là 208 tế bào/µl [26]

+ Năm 1997, Smith và cộng sự báo cáo 5 trường hợp bệnh nhân nhiễmHIV giai đoạn đầu và đều biểu hiện lâm sàng của PLEVA [28].

+ Năm 1998, Griffiths báo cáo một ca lâm sàng bệnh nhân HIV dươngtính và có triệu chứng PLC (lâm sàng và mô bệnh học), số lượng tế bào TCD4 của bệnh nhân giảm từ 200 còn 20 tế bào/µl [29] Trong trường hợp này,điều trị bằng thuốc kháng histamin, ánh sáng liệu pháp và corticoid đều khônghiệu quả, tuy nhiên bệnh nhân có đáp ứng và các triệu chứng cải thiện đáng kểkhi dùng cyclosporin Điều trị duy trì bằng cyclosporine giúp kiểm soát đượccác triệu chứng của PLC.Ngoài ra, điều trị bằng thuốc kháng virus làm tăng

số lượng tế bào CD4 và cũng làm thuyên giảm các triệu chứng của PLC

- Một số tác nhân khác:

Một số tác nhân khác cũng được cho là có liên quan tới nguyên nhânsinh bệnh của bệnh vảy phấn dạng lichen Cơ chế nhiễm virus dẫn đến vảyphấn dạng lichen có thể khởi đầu bằng viêm mạch do nhiễm khuẩn dẫn đếnbiểu hiện ngoài da sau đó hoặc phản ứng miễn dịch ở da đối với các tế bàonhiễm virus [30]

+ Năm 2001, Tsai và cộng sự đã phát hiện kháng thể IgG vớicytomegalovirus (CMV) ở bệnh nhân bị bệnh sốt, hoại tử của Mucha-Habermann Sử dụng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch cho phép xácđịnh sự có mặt của kháng nguyên CMV trong nội mô tế bào và phương pháplai tại chỗ xác định gen CMV sớm Ngoài ra sự có mặt của CMV tại tổnthương da cũng được của khẳng định bằng PCR [30]

+ Năm 2003, Boralevi và cộng sự nghiên cứu phát hiện sự có mặt củavirus Varicella Zoster trên 2 nhóm đối tượng: nhóm 1 gồm 13 bệnh nhân vảyphấn dạng lichen (chẩn đoán xác định dựa vào mô bệnh học) và nhóm 2 –nhóm đối chứng gồm 22 người khỏe mạnh Kết quả 12/13 bệnh nhân nhóm 1

và 19/22 bệnh nhân nhóm đối chứng có tiền sử bệnh thủy đậu Sử dụng kỹ

thuật PCR xác định trình tự bộ gen của virus Varicella Zoster tại tổn thương

da, tỷ lệ phát hiện được ở nhóm 1 là 8/13 (61,5%) và không có trường hợpnào trong nhóm chứng (0%) (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,0001) Điều trị thuốc kháng virus cho 12 bệnh nhân vảy phấn dạng lichenmạn tính, 8 bệnh nhân có cải thiện trên 50% [31]

+ Năm 1996, Sabarthe và cộng sự báo cáo ca lâm sàng một bệnh nhânvảy phấn dạng lichen có tổn thương loét ở lưỡi, xét nghiệm huyết thanhdương tính với parvovirus B19 [32]

+ Takahashi và Atsumi báo cáo trường hợp bệnh nhân PLC có viêmamidan mạn tính Tổn thương da thuyên giảm sau khi bệnh nhân được mổ cắtamidan Kết quả nuôi cấy tại amidan cắt bỏ, có tụ cầu vàng và liên cầu tanhuyết beta nhóm A mọc [33]

+ Năm 1992, Torinuki báo cáo trường hợp bệnh nhân trẻ em 2,5 tuổixuất hiện tổn thương PLEVA 5 ngày sau khi tiêm vacxin phòng sởi Tuynhiên, đây là trường hợp duy nhất được báo cáo trong y văn cho thấy mối liênquan của vảy phấn dạng lichen với việc tiêm phòng [34]

*Tăng sinh lympho

Nhiều tác giả cho rằng vảy phấn dạng lichen là khởi đầu của quá trìnhtăng sinh lympho do cónhững điểm tương đồng giữa PLEVA và sẩn dạnglympho (lymphomatoid papulosis)

Đặc điểm của tế bào T biến đổi ác tính có thể bao gồm các đặc điểm: + Sự mất một số kháng nguyên tế bào T (đặc biệt là CD5 và CD7);

+ Biểu hiện của CD30;

+ Sự hiện diện của các tế bào T lớn không điển hình;

+ Và sắp xếp lại các receptor của tế bào T (TCR)

Tác giả Wood năm 1994 và sau đó là Margo năm 2002 đã đưa ra nhữngquan điểm về tế bào lympho T ung thư có những đặc điểm của tế bào lympho

T CD8 gây độc [35],[36] Magro và cộng sự nhận thấy sự chiếm ưu thế củaCD8 tế bào lympho ở biểu bì của các tổn thương u sùi dạng nấm (mycosisfungoides – MF) giai đoạn sớm Đồng thời tác giả cũng cho rằng phản ứngđộc tế bào chống lại các tế bào lympho bất thường có thể dẫn đến sự tựthuyên giảm các tổn thương và phù hợp với đặc điểm lâm sàng của vảy phấndạng lichen [36] Từ năm 1987, Wood và cộng sự đã cho rằng PLEVA và PLC

là biểu hiện của sự rối loạn tăng sinh tế bào lympho T, tùy thuộc vào đáp ứngmiễn dịch của cơ thể vật chủ mà bệnh có thể thoái lui hoặc tiến triển thành u

tế bào lympho thực sự [40] Đây là một trong những tác giả đầu tiên đưa ragiả thuyết về sự chiếm ưu thế của tế bào T CD8 là biểu hiện của đáp ứng miễndịch có hiệu quả ở cơ thể vật chủ và thực tế đã cho thấy sự giảm tế bào T CD8trong bệnh sẩn dạng u lympho – bằng chứng của đáp ứng miễn dịch kém hiệuquả, là biểu hiện của bệnh lý ác tính Varga và cộng sự cho rằng tế bào T CD8hoạt hóa giải phóng các cytokine là nguyên nhân gây ra tổn thương thượng bì

và thậm chí cả tế bào CD4 cũng đóng một vai trò nhất định trong gây độc tếbào và sự biểu hiện HLA – DR của tế bào sừng thượng bì Giả thuyết nàyđược củng cố bởi các bằng chứng cho thấy một số dưới nhóm của tế bào CD4tiết ra yếu tố gây độc tương tự tế bào CD8 tiết ra bao gồm cả IFN γ - gây ra sựbiểu hiện HLA – DRcủa tế bào sừng thượng bì ở trong ống nghiệm [37]

- PLEVA

+ Weiss và cộng sự nghiên cứu 3 trường hợp bệnh nhân PLEVA cho thấyviệc sắp xếp lại các dòng của gen TCR 2 trong số 3 trường hợp được sinhthiết có sự sắp xếp giống nhau.Tuy nhiên, ở cả 3 bệnh nhân đều có sự thâmnhiễm tế bào không điển hình và khi nhuộm hóa mô miễn dịch cho kết quả là

tế bào lympho T [38]

+ Panhans và cộng sự báo cáo trường hợp bé trai 7 tuổi bị PLEVA trêntiêu bản sinh thiết da có thâm nhiễm CD30 Xét nghiệm PCR phân tích gen

TCR cho thấy có sự sắp xếp lại các alen của gen Mặc dù sẩn dạng u lymphocũng là một chẩn đoán phân biệt được đưa ra ở bệnh nhân này (do có sự thâmnhiễm của CD30) Tuy nhiên, do có mặt nhiều tế bào viêm nên các tác giả vẫnhướng nhiều đến PLEVA, từ đó các tác giả đưa ra giả thuyết rằng liệu PLEVA

có phải là một rối loạn tăng sinh lympho CD30 dương tính hay không? [39].+ Dereure và cộng sự công bố những phát hiện của họ vào năm 2000,nghiên cứu 20 tiêu bản sinh thiết PLEVA cho thấy sự chiếm ưu thế của tế bào

T ở 13 tiêu bản sử dụng phương pháp PCR và phương pháp lai dị hợp trêngen γ TCR [40] Các tác giả này cho rằng PLEVA là một ví dụ điển hình cho

cơ chế gây độc tế bào chống lại các dòng tế bào T, do đó ngăn ngừa sự hìnhthành các khối u lympho da

+ Weinberg và cộng sự đã chứng minh trên 14 bệnh nhân PLEVA có sựsắp xếp lại gen TCR, gợi ý rằng các tổn thương của vảy phấn dạng lichen làbiểu hiện của đáp ứng miễn dịch của cơ thể vật chủ với một loạt các yếu tốgây bệnh Biểu hiện của PLEVA hay PLC có thể chỉ là giai đoạn khác nhaucủa cùng một phản ứng đáp ứng miễn dịch Trên một bệnh nhân có thể cóbiểu hiện của cả PLC và PLEVA [41]

1.3.2 Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của PL vẫn chưa được biết rõ Một vài nghiên cứu thấy

có hiện tượng giảm sự biểu lộ kháng nguyên CD1a ở các tế bào Langerhanstrong lớp biểu bì trung tâm tại vị trí tổn thương Cũng như thấy biểu lộ genHLA-DR+ tại tế bào sừng và tế bào nội mô Những điều này giải thích rằng

có thể các phản ứng tại da được kích hoạt bởi các cytokine của tế bào lympho

T khi đáp ứng với các tác nhân nhiễm khuẩn như: EBV, Toxoplasmo gondii,

Adeno virus….Trong PLC thì các tế bào TCD4+ chiếm ưu thế, trong khi ởPLEVA thì chủ yếu là các tế bào TCD8+ Lắng đọng phức hợp miễn dịchIgM, C3 hay fibrin trong hay xung quanh mạch máu ngoại vi hay gặp trongcác tổn thương da cấp tính Một số nghiên cứu cho thấy sự liên quan giữa PLvới tăng sinh tế bào lympho lành tính ở da Người ta thấy có sự hiện diện của

tế bào lympho TCD30+ lớn và một số tế bào bạch huyết không điển hình(CD2, CD5, CD3) đặc trưng cho u lympho lành tính ở khoảng 60% cáctrường hợp [42]

Bảng 1.1 Quần thể thâm nhiễm lympho bào trên mô bệnh học của PLC,

PLEVA, FUMHD

Nghiên cứu mẫu Số Thượng bì Trung bì

PLC PLEVA FUMHD PLC PLEVA FUMHD

- Vảy phấn dạng lichen mạn tính - PLC (pityriasis lichenoides chronica).

- Vảy phấn dạng lichen và dạng đậu mùa cấp tính – PLEVA (Pityriasislichenoides et varioliformis acuta)

Thể loét hoại tử cấp tínhcủa Mucha Habermann (FUMHD –FebrileMucha Habermann ulceronecrotic disease) là một biến thể hiếm gặpcủa PLEVA

Tổn thương có thể tự thoái triển trong vài tuần: Lớp vảy da bong đi một

cách tự nhiênkhi khỏi không để lại sẹo, có thể có dát tăng, giảm sắc tố Dátnày mất dần sau vài tháng.

Vị trí tổn thương hay gặp ở thân mình, mông, cánh tay và chân, nhưngcũng có thể gặp ở bàn tay, bàn chân, mặt và da đầu [3]

Tùy theo phân bố vị trí tổn thương, chia làm 3 thể lâm sàng khác nhau:+ Thể ngoại vi: tổn thương chỉ khu trú ở các chi (tay, chân)

+ Thể trung tâm: tổn thương khu trú ở mặt, thân mình và bẹn, không có

1.5.2 Vảy phấn dạng lichen và dạng đậu mùa cấp tính

- PLEVA là thể lâm sàng cấp tính nặng hơn so với PLC được đặc trưngbởi các dát, sẩn, mụn nước xuất huyết hoại tử ở giữa

Khởi đầu là các dát đỏ kích thước 2-3mm nhanh chóng phát triển thànhsẩn phủ vảy Những sẩn này sau xuất hiện mụn nước, mụn mủ ở trung tâmtiếp đến hoại tử xuất huyết, có thể bị loét, tổn thương khô để lại lớp vảy tiếtmàu đỏ nâu Tổn thương khi lành để lại sẹo lõm giữa giống dạng đậu mùa,tăng hoặc giảm sắc tố có thể gặp [37] PLEVA ở phụ nữ mang thai có nguy cơgây đẻ non nếu có thương tổn ở cổ tử cung [19]

Vị trí hay gặp nhất là ở thân mình, tứ chi, vùng quanh rốn, nhưng có thểlan rộng ra toàn thân Các tổn thương xuất hiện đa hình thái, đa lứa tuổi Cuốicùng bệnh sẽ thuyên giảm sau vài tuần, vài tháng hoặc vài năm Ở mặt vàlòng bàn tay, bàn chân không có tổn thương Niêm mạc hiếm khi bị

Triệu chứng cơ năng: Có thể có cảm giác ngứa, bỏng rát tại tổn thương.Triệu chứng toàn thân có thể có sốt nhẹ, hạch ngoại biên to, máu lắng tăng

- Hình thái nặng, hiếm gặp: Vảy phấn dạng lichen và đậu mùa có sốt,loét hoại tử của Mucha Habermann

FUMHD là thể lâm sàng nặng nhất, khởi phát cấp tính với thương tổn da

là các sẩn hoại tử tiến triển nhanh chóng, tạo thành những ổ loét, hoại tử lớnchứa đầy máu, mủ, nguy cơ bội nhiễm cao, tổn thương lan tỏa Niêm mạcmiệng, sinh dục cũng có thể bị tổn thương Hậu quả là để lại sẹo tăng, giảmsắc tố, sẹo do loạn dưỡng

Triệu chứng cơ năng: Đau nhiều

Triệu chứng toàn thân nặng nề, rầm rộ biểu hiện bao gồm sốt cao, đauhọng, đau bụng, các tổn thương thần kinh trung ương, viêm phổi kẽ, đaukhớp, nhiễm khuẩn huyết, thiếu máu hồng cầu khổng lồ, loét kết mạc, nặngnhất có thể dẫn tới tử vong [53]

Cho đến nay, chỉ có một vài trường hợp FUMHD được báo cáo và chủyếu ở lứa tuổi trưởng thành

Cận lâm sàng bao gồm bạch cầu tăng, hematocrit tăng, máu lắng tăng,CRP tăng, tăng men gan và LDH, thiếu máu

Bệnh tiên lượng rất nặng, nguy cơ tử vong cao (có thể lên đến 25%).Các đặc điểm tổn thương cấp và mạn tính có thể xảy ra đồng thời tạicùng một thời điểm trên một bệnh nhân hoặc có thể diễn biến đơn lẻ

1.6 Mô bệnh học

PLC và PLEVA là hai thể lâm sàng có liên hệ mật thiết, sự khác nhau là

ở mức độ tổn thương trên cả lâm sàng, diễn biến bệnh và mô bệnh học

Bảng 1.2: Đặc điểm mô bệnh học trong PLC, PLEVA, FUMHD [3],[15],

bào sừng keratin hoại

tử và thoái hóa không

bào lớp đáy Xâm nhập

viêm của tế bào

Á sừng từng ổ, xốp bào, dị sừng, tăng gai nhẹ đến trung bình, tế bào sừng keratin hoại tử, thoái hóa không bào lớp đáy, đôi khi mụn nước ở thượng bì, hoại tử thượng bì thành ổ,

Tương tự PLEVA nhưng hoại tử lan rộng hơn

viêm lympho quanh

mạch máu nối trung bì

– thượng bì, đôi khi có

hiện tượng hồng cầu

thoát mạch Giãn mạch

máu nông, không có

thâm nhập viêm vào

thành mạch.

Phù nề, thâm nhập viêm nhiều lympho quanh mạch máu nối trung bì lên sát màng đáy, hồng cầu thoát mạch và lympho nhập thượng bì, giai đoạn muộn

có mụn nước dưới thượng

bì, có thế có xơ hóa ở tổn thương cũ

Thâm nhập viêm dày đặc của lympho quanh mạch (không có lympho không điển hình), các đặc điểm khác tương tự.

Tương tự PLEVA

Viêm

Thâm nhập của tế bào viêm vào thành mạch, hiếm có lắng đọng fibrin, rất hiếm leukocytoclasic.

Hoại tử fibrin thành mạch, viêm mạch leukocytoclasic.

1.7 Chẩn đoán

1.7.1 Chẩn đoán xác định

Lâm sàng: Biểu hiện đặc trưng với sẩn nhỏ màu đỏ nâu, trung tâm cóvảy dính mica, cạo theo phương pháp Brocq khó bong tạo dấu hiệu “gắn xi”.Tổn thương không đau, thường ngứa ít hoặc không ngứa, vị trí hay gặp: thânmình, mông, cánh tay và chân

Mô bệnh học: Sinh thiết da được coi là tiêu chuẩn để xác định PLC mặc

dù việc chẩn đoán chính xác là rất khó Theo kinh điển thì mô bệnh học củaPLC có hiện tượng á sừng, xốp bào từng ổ, tăng gai mức độ nhẹđến trungbình Một vài tế bào sừng keratin hoại tử và thoái hóa không bào lớp đáy.Trung bì có hiện tượng phù nề, thâm nhập viêm lympho quanh mạch máu nối

trung bì – thượng bì, đôi khi có hiện tượng hồng cầu thoát mạch Giãn mạchmáu nông, không có thâm nhập viêm vào thành mạch.

1.7.2 Chẩn đoán phân biệt

- Á vảy nến mảng nhỏ: Tổn thương chủ yếu là những đám màu hồng nâuhoặc đỏ, hình ovan, số lượng nhiều, giới hạn rõ phẳng với mặt da lành, trên cóvảy da mỏng, sắp xếp theo cùng một hướng ở mạng sườn, ngực hoặc mặttrong các chi Mô bệnh học: viêm da không đặc hiệu

- Vảy nến thể giọt: Tổn thương da là những dát đỏ kích thước dưới 1

cm, giới hạn rõ với da lành, trên phủ vảy dễ bong Cạo vảy theo phươngpháp Brocq thấy hình ảnh: Màng bong – giọt sương máu Sinh thiết da giúpchẩn đoán xác định

- Vảy phấn hồng Gibert: Thương tổn da thường khởi phát là một tổn thươngriêng lẻ gọi là tổn thương “mẹ”, có màu thịt cá hồi, màu đỏ, hình tròn hay hìnhbầu dục, giới hạn khá rõ, trên có vảy da mỏng ở phía trong bờ rìa tổn thương

- Lichen phẳng: Tổn thương da là các sẩn đa giác, dẹt, bóng, màu hồngtím, vị trí hay gặp là ở mặt trước cổ tay, ít khi thấy thương tổn ở mặt, da đầu,bàn tay

- Giang mai 2: Sẩn chắc, ít vảy, hay gặp thương tổn ở lòng bàn tay, bànchân, xét nghiệm huyết thanh giang mai dương tính

- Lymphomatoid papulosis:Về lâm sàng sẩn trong sẩn dạng lympho lành

tính là những mảng sẩn thoái triển chậm, kéo dài hơn PLC vài năm[3] Cả sẩn

dạng lympho và PLC đều có sự tăng sinh tế bào dòng lympho Tuy nhiên,hình ảnh mô bệnh học và hóa mô miễn dịch có sự khác nhau giữa chúng Tráivới PLC, sẩn lympho lành tính được đặc trưng bởi các tế bào không phảilympho lớn, không điển hình giống như tế bào Reed-Sternberg, rất nhiều bạchcầu đa nhân trung tính, một vài tế bào lympho, rất ít hoặc không có tế bàosừng keratin hoại tử [56]

- Hội chứng Gianoti – Crosti: Ít có tổn thương sẩn, thường xảy ra ởngười viêm gan, liên quan đến tiêm chủng Mô bệnh học xuất hiện khôngđáng kể của hồng cầu thoát mạch hoặc hoại tử thượng bì.

1.8 Điều trị và tiên lượng

1.8.1 Điều trị

Bệnh Vảy phấn dạng lichen không có thuốc điều trị đặc hiệu, cácphương pháp điều trị hiệu quả không rõ ràng mà chủ yếu dựa vào các ca lâmsàng đã báo cáo Các biện pháp điều trị căn cứ vào mức độ nặng, nhẹ, diễnbiến của tổn thương, có thể kết hợp điều trị tại chỗ với điều trị toàn thân.Theo khuyến cáo của M Morren và cộng sự:

Tetracyclin : 2g/ ngày x 2 - 4 tuần

+ Lựa chọn thứ 2: UVB, UVA

+ Lựa chọn thứ 3: MTX trường hợp nặng FUMHD

Theo khuyến cáo của Lebwohl và cộng sự:

- Lựa chọn thứ 1: liệu pháp ánh sáng (UVB, PUVA, kết hợp UVB và UVA)

- Lựa chọn thứ 2: Tetracyclin, nhóm Marcolid.

- Lựa chọn thứ 3:

 Thuốc ức chế miễn dịch: methotrexat, cyclosporin,…

 Acitretin

 Acitretin kết hợp PUVA

 UVA1

 Thuốc bôi tại chỗ: tacrolimus

 Quang động lực

1.8.1.1 Tại chỗ

- Corticosteroids: Các thuốc corticosteroides bôi tại chỗ nếu sử dụng đơn

lẻ thường hiếm khi có hiệu quả trong điều trị PLC và không làm thay đổi tìnhtrạng bệnh, chỉ có tác dụng giảm triệu chứng ngứa [16],[58]

- Các thuốc kháng viêm không steroids, điều chỉnh miễn dịch tại chỗ nhưTacrolimus hoặc Pimecrolimus cũng có thể được dùng: bôi 2 lần/ngày [3]

- Thuốc ức chế Calci tại chỗ: ít có báo cáo về tác dụng của nhóm thuốcnày trong điều trị PLC

- Kem dưỡng ẩm da: có thể dùng bôi 2 lần/ngày

1.8.1.2 Toàn thân

* Kháng sinh: Trên thế giới có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị bệnh

PLC bằng kháng sinh nhóm Marcrolid, Cyclin

- Tetracyclin và Erythromycin là 2 kháng sinh thường được sử dụngtrong điều trị và kiểm soát PLC Nhưng tetracyclin chống chỉ định cho trẻ emdưới 8 tuổi, nên erythromycin vẫn là lựa chọn đầu tay trong điều trị PLC ở trẻ

em Các báo cáo về erythromycin:

+1998, Romani và cộng sự nghiên cứu 16 BN chẩn đoán PLC, 6 BNchẩn đoán PLEVA, 61,5% số BN được điều trị bằng erythromycin, 70% trong

số bệnh nhân nghiên cứu không tái phát bệnh sau khi dùng liều nhắc lại cho2-3 tháng tiếp theo [57]

+ 2007, Eroys-Evans, Greco MF và cộng sự: nghiên cứu 46 bệnh nhânPLC, 66,6% đáp ứng điều trị với erythromycin sau 2 tháng, sạch tổn thươngchiếm 61% ở những bệnh nhân này [58]

+2007, Wahie và cộng sự: 8 bệnh nhân được điều trị bằng erythromycin,2/8 sạch tổn thương sau đợt điều trị [15].

+ 2012, Hapa A và cộng sự: 15 bệnh nhân PLC được điều trị bằngerythromycin, 64% đáp ứng tốt trong tháng đầu tiên, 73% sau 2 tháng, 83%sau 3 tháng [59]

Liều sử dụng: 40-60mg/kg/ngày

Erythromycin đường uống thường được dung nạp tốt, hiếm có báo cáo

về gây rối loạn tiêu hóa, tác dụng phụ đáng kể được đưa ra [58],[59],[60]

- Azithromycin: Azithromycin là một kháng sinh hoạt động phổ rộng

thuộc nhóm Macrolide Erythromycin A được phân lập từ một mẫu đấtPhilippine vào những năm 1940 và lần đầu tiên được bán trên thị trường vàonăm 1952 như là một liệu pháp thay thế để điều trị các bệnh nhiễm trùng vớicầu khuẩn Gram dương Trong những năm 1990 clarithromycin,roxithromycin, và azithromycin được giới thiệu Thuốc có tác dụng diệt khuẩnmạnh bằng cách gắn với ribosom 50s của vi khuẩn gây bệnh, ngăn cản quátrình tổng hợp protein của chúng [61]

Azithromycin được sử dụng rộng rãi để điều trị nhiễm trùng mô mềm vàđường hô hấp do hiệu quả chống lại các vi khuẩn Gram âm và Gram dương, baogồm cả Chlamydia và Legionella Chúng được coi là an toàn và dễ dàng chấpnhận được Tác dụng phụ chủ yếu là buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, đau bụng.Azithromycin sau khi uống được phân bố rộng rãi trong cơ thể, sinh khảdụng khoảng 40% Sau khi dùng thuốc, nồng độ đỉnh huyết tương đạt đượctrong vòng 2 ÷ 3 giờ, thải trừ qua nước tiểu trong vòng 72h dưới dạng khôngbiến đổi Nửa đời thải trừ cuối cùng ở huyết tương tương đương nửa đời thảitrừ trong các mô mềm đạt được sau khi dùng thuốc từ 2 ÷ 4 ngày

+ Có một vài ca báo cáo về hiệu quả điều trị của azithromycin trongbệnh PL [10],[66]

Skinner và Levy [10] đã báo cáo 2 trường hợp PL không đáp ứng vớitetacyclin và erythromycin, sau đó được thay thế điều trị bằng azithromycinhai tuần một lần trong 5 ngày.

Trường hợp đầu tiên, bệnh nhân nữ, 51 tuổi Ban đầu được điều trị bằngtetracyclin2g/ngày, doxycyclin 100mg 2 lần mỗi ngày trong 2 tháng nhưngthất bại Sau đó tiếp tục được điều trị bằng azithromycin cách tuần 1 lần,500mg ngày đầu, 250mg ngày thứ 2 đến thứ 5 Một tuần sau điều trị cô đượcbáo cáo là không xuất hiện tổn thương mới, tổn thương cũ tiến triển tốt Sau 3tuần với 2 đợt điều trị bằng azithromycin, đã sạch tổn thương

Trường hợp thứ 2, bé trai 5 tuổi, được điều trị bằng erythromycin trong 3tháng không cải thiện tổn thương Tác giả bắt đầu dùng azithromycin với liềunhư trên Sau 8 tuần với 4 đợt điều trị, tổn thương cải thiện rõ ràng, chỉ còn 1vài sẩn nhỏ, mịn Bệnh nhân tiếp tục được dùng azithromycin 1 đợt nữa, sau 1tháng theo dõi các tổn thương cũ đã sạch

+ Trong các nghiên cứu chỉ ra rằng azithromycin hấp thu tốt hơn và thâmnhập mô sâu hơn so với erythromycin Điều trị bằng azithromycin có thể cóhiệu quả hơn bởi vì việc tuân thủ liều dùng duy nhất mỗi ngày (5 ngày liêntục, cách tuần 1 lần) dễ dàng thực hiện hơn so với việc dùng 2 đến 3 lần mộtngày của erythromycin trong 4-6 tháng

* Liệu pháp ánh sáng: Một số nghiên cứu báo cáo có sự đáp ứng tuyệt

vời với liệu pháp ánh sáng Có thể điều trị bằng broadband UVB 320nm), narrowband UVB (311nm), PUVA (320-400nm) Trong đó NB-UVBđược báo cáo có hiệu quả cao hơn và an toàn hơn ở trẻ nhỏ [7],[8]

(290-Cơ chế trong điều trị PL không rõ ràng

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra tính hiệu quả và dung nạp cao của điều trịbằng ánh sáng trong bệnh vảy phấn dạng lichen Trong đó, PLC nhìn chungđáp ứng tốt hơn với UVB, đạt hiệu quả sạch hoàn toàn tổn thương trung bình

sau 20-30 lần chiếu Tuy nhiên, tái phát là thường gặp, có thể xảy ra sau nhiềutháng hoặc vài năm ngừng điều trị duy trì Do đó điều trị duy trì để kéo dàithời gian ổn định bệnh là cần thiết.

- Năm 2006, nghiên cứu của Baum và cộng sự trên 15 bệnh nhân PLđiều trị bằng NB-UVB cho thấy 92.9% đạt hiệu quả sạch hoàn toàn tổnthương da sau thời gian điều trị trung bình 9 tuần, tương đương 27 lần chiếu,với tổng liều UVB tích lũy trung bình là 15 J/cm2[75]

So sánh với nhóm điều trị bằng BB-UVB (n=14), để đạt tỷ lệ sạch tổnthương tương đương cần thời gian điều trị trung bình dài hơn (11 tuần), tươngđương 33 lần chiếu; tác dụng phụ ghi nhận cũng nhiều hơn, 46.2% BN xuấthiện đỏ da nhẹ trong quá trình điều trị[75]

- Năm 2010, nghiên cứu của Farnaghi và cộng sự tiến hành điều trị bằngNB-UVB cho 8 bệnh nhân được chẩn đoán PLC bằng lâm sàng và mô bệnhhọc Kết quả: 7/8 BN (87.5%) đáp ứng sạch hoàn toàn thương tổn, chỉ có 1

BN đáp ứng một phần với điều trị (12.5%) với số lần chiếu trung bình là37±11 lần Tác dụng phụ nhẹ, bao gồm đỏ da nhẹ (12.5%), cảm giác bỏng rát(37.5%) Không ghi nhận tác dụng phụ nghiêm trọng nào Tuy nhiên, tỷ lệ táiphát sau ngừng điều trị duy trì khá cao (42.8%) [74]

- Năm 2013, nghiên cứu của Jung-Min P và cộng sự trên 37 bệnh nhân

PL điều trị bằng NB-UVB đơn độc, cho kết quả hiệu quả cao và dung nạp tốt.91.9% BN sạch hoàn toàn tổn thương sau trung bình 11 lần chiếu với tổngliều tích lũy trung bình UVB là 5900 mJ/cm2, 81.1% duy trì ổn định bệnhtrong thời gian theo dõi trung bình 20 tuần Chỉ có 1/37 BN (2.7%) đau đầunhẹ, tự hết sau khi giảm liều UVB[73]

* Một số thuốc ức chế miễn dịch như: Methotrexat, acitretin, dapson,cyclosporin cũng được cân nhắc sử dụng khi không đáp ứng với các phương

pháp trên Methotrexat được báo cáo là có hiệu quả trong điều trị 1 bệnh nhânPLEVA 3 tuổi [9].

* Corticoid đường toàn thân có thể cân nhắc sử dụng trong trường hợpnặng của PLEVA

1.8.2 Tiên lượng

Phần lớn các tác giả thống nhất ý kiến cho rằng vảy phấn dạng lichen làbệnh lành tính Nghiên cứu của Gelmetti và cộng sự theo dõi trên 89 BN vảyphấn dạng lichen trong 13 năm cho thấy không có trường hợp nào chuyểnthành ác tính [2] Tuy nhiên, một số ít báo cáo cho thấy tiến triển thành MF ởmột số bệnh nhân PLC kết hợptổn thương poikiloderma lan rộng hoặc PLCkèm theo bệnh lý u ác tính nguyên phát như: u lympho Hodgkin, khôngHodgkin, ung thư phổi,

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân bị bệnh Vảy phấn dạng lichen mạn tính (PLC) đến khám vàđiều trị tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương (BVDLTW) từ 10/2015 đến09/2016

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

+ Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là PLC phù hợp lâm sàng và môbệnh học

+ Bệnh nhân >5 tuổi

+ Tại thời điểm khám không theo phác đồ điều trị khác

+ Không có các tiêu chuẩn loại trừ

+ Không có tiền sử dị ứng azithromycin

+ Đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Những trường hợp PLC không có chẩn đoán mô bệnh học hoặc chẩnđoán lâm sàng và mô bệnh học không phù hợp

Có thai hoặc đang cho con bú

Bệnh nhân đã được điều trị bằng azithromycin nhưng thất bại

Có bệnh lý nội khoa phối hợp: suy gan, suy thận, suy giảm miễn dịch,các bệnh mãn tính khác

Bệnh nhân không tuân thủ điều trị

2.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán PLC

PLC là thể lâm sàng mạn tính nhẹ nhất trong các thể bệnh Chẩn đoánbệnh chủ yếu dựa vào lâm sàng, cận lâm sàng

- Lâm sàng:

+ Ban đầu xuất hiện sẩn nhỏ màu đỏ nâu, trung tâm có vảy dính mica,cạo theo phương pháp Brocq khó bong tạo dấu hiệu “gắn xi”.

+ Bệnh tiến triển từ từ, có thể tự thoái triển trong vài tuần

+ Tổn thương không đau, thường ngứa ít hoặc không ngứa

+ Vị trí hay gặp: thân mình, mông, cánh tay và chân nhưng cũng có thểgặp ở bàn tay, bàn chân, mặt và da đầu

+ Khi khỏi không để lại sẹo, có thể để lại dát tăng, giảm sắc tố Dát nàymất dần sau vài tháng

- Cận lâm sàng:

+ Mô bệnh học:

> Thượng bì: Á sừng, xốp bào từng ổ, tăng gai mức độ nhẹ đến trungbình Một vài tế bào sừng keratin hoại tử và thoái hóa không bào lớp đáy.Xâm nhập viêm của tế bào lympho và hồng cầu thành ổ nhỏ

> Trung bì: Phù nề, thâm nhập viêm lympho quanh mạch máu nối trung

bì – thượng bì, đôi khi có hiện tượng hồng cầu thoát mạch Giãn mạch máunông, không có thâm nhập viêm vào thành mạch

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu tình hình, các yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng, cậnlâm sàng: mô tả cắt ngang

- Đánh giá hiệu quả điều trị: thử nghiệm lâm sàng không nhóm chứng,đánh giá kết quả trước – sauđiều trị

2.2.2 Vật liệu nghiên cứu: Kháng sinh toàn thân

- Azithromycin 250mg, biệt dược Azitomex 250mg

- Nhà sản xuất: Etex Pharm Inc – Hàn Quốc

- Số đăng ký: VN-11630-10

- Trong quá trình nghiên cứu do hết biệt dược Azitomex chúng tôi cóthay thế bằng biệt dược khác Azindus 250mg, 500mg Nhà sảnxuất:Vintanova Pharma Pvt Ltđ - Ấn Độ Số đăng ký: VN-11732-11

Azithromycin là một kháng sinh hoạt động phổ rộng thuộc nhómMacrolid Thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh bằng cách gắn với ribosom 50scủa vi khuẩn gây bệnh, ngăn cản quá trình tổng hợp protein của chúng

Azithromycin sau khi uống được phân bố rộng rãi trong cơ thể, sinh khảdụng khoảng 40% Sau khi dùng thuốc, nồng độ đỉnh huyết tương đạt đượctrong vòng 2÷3 giờ, thải trừ qua nước tiểu trong vòng 72h dưới dạng khôngbiến đổi Nửa đời thải trừ cuối cùng ở huyết tương tương đương nửa đời thảitrừ trong các mô mềm đạt được sau khi dùng thuốc từ 2 ÷4 ngày

Tác dụng không mong muốn: Azithromycin là thuốc được dung nạp tốt,

và tỷ lệ tác dụng không mong muốn thấp (khoảng 13% số người bệnh)

+Hay gặp nhất là rối loạn tiêu hóa (khoảng 10%) với các triệu chứng nhưbuồn nôn, đau bụng, co cứng cơ bụng, nôn, đầy hơi, ỉa chảy, nhưng thườngnhẹ và ít xảy ra hơn so với dùng erythromycin

+ Có thể thấy biến đổi nhất thời số lượng bạch cầu trung tính hay tăngnhất thời enzym gan, đôi khi có thể gặp phát ban, đau đầu và chóng mặt.+Ảnh hưởng thính giác: Sử dụng lâu dài ở liều cao, azithromycin có thểlàm giảm sức nghe có hồi phục ở một số người bệnh

Công thức tính cỡ mẫu

n= Z2 1-α/2

Trong đó:

p: Tỉ lệ đáp ứng điều trị mong muốn

: Khoảng sai lệch mong muốn

- Chọn bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu

- Khám, giải thích các xét nghiệm cần làm và thu thập các thông tin cần thiết+ Tuổi: Tính bằng số tuổi bệnh nhân

+ Triệu chứng cơ năng: ngứa

+ Triệu chứng toàn thân:

+ Diện tích thương tổn

+ Màu sắc thương tổn

+ Vị trí, phân bố tổn thương:

Thể trung tâm: Mặt, thân mình, bẹn

Thể ngoại vi: tứ chi

Thể lan tỏa: toàn thân

+ Cạo Brocq

- Các xét nghiệm

+ Sinh thiết da tại tổn thương

+ Sinh hóa máu:

- Đánh giá các triệu chứng lâm sàng sau 4 tuần, 8 tuần điều trị, theo dõitái phát trong vòng 4 tuần sau khi dừng điều trị.

- Đánh giá triệu chứng ngứa trên lâm sàng

+ Cách đánh giá: dựa vào tiến triển của triệu chứng ngứa theo 4 mức độ

1 = không ngứa

2 = ngứa nhẹ

3 = ngứa trung bình

4 = ngứa nhiều

- Đánh giá có xuất hiện tổn thương mới hay không.

Tỷ lệ bệnh nhân đạt kết quả sạch tổn thương tính theo % diện tích cơ thểsạch thương tổn:

Bệnh nhân được theo dõi, đánh giá %diện tích (S) cơ thể sạch tổn thương

ở thời điểm nghiên cứu và sau 4tuần, 8 tuần điều trị

% S cơ thể sạch tổn thương được tính theo công thức:

=

Đánh giá đáp ứng điều trị trên lâm sàng:

Sạch hoàn toàn tổn thương (Complete response-CR): > 90% Ssạch tổn thương

Sạch một phần tổn thương (Partial response-PR): 50%≤ % S sạchtổn thương ≤ 90%

Không đáp ứng (No response-NR): < 50% S sạch tổn thương.Thất bại điều trị khi bệnh nhân được đánh giá là không đáp ứng với điềutrị hoặc xuất hiện thêm ít nhất 10 thương tổn mới của PLC trong quá trìnhđiều trị

- Cải thiện triệu chứng vảy da, đỏ da trên lâm sàng.

- Kết quả điều trị

+ Đáp ứng tốt: Bệnh nhân hết tổn thương, không ngứa, không xuấthiện tổn thương mới.

+ Có đáp ứng: Diện tích tổn thương giảm đi có ý nghĩa thống kê sovới trước điều trị, bệnh nhân không ngứa hoặc ngứa ít, không xuấthiện tổn thương mới

+ Không đáp ứng: Diện tích tổn thương không giảm so với trước điềutrị, còn ngứa, xuất hiện tổn thương mới

Đánh giá các tác dụng không mong muốn của thuốc

+ Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đầy hơi, ỉa chảy, đau bụng, buồn nôn

+ Toàn thân: Mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt

+ Da: Phát ban, ngứa

2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.3.1 Địa điểm nghiên cứu

Đề tài tiến hành tại Bệnh viện Da liễu Trung ương

2.3.2 Thời gian nghiên cứu

Từ 10/2015 đến 09/2016

2.3.3 Xử lý số liệu

Theo chương trình SPSS 16.0

Các số liệu định lượng được biểu hiện dưới dạng trung bình ± SD

Các số liệu định tính được biểu hiện dưới dạng tỉ lệ %

So sánh các số liệu trước và sau điều trị của từng nhóm, kết quả được coi

là có ý nghĩa thống kê với p<0,05

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu

Đề tài nghiên cứu được hội đồng khoa học Bệnh viện Da liễu trungương, bộ môn Da liễu-trường Đại học Y Hà Nội thông qua

Các bệnh nhân được tư vấn và tự nguyện tham gia nghiên cứu mới đưavào danh sách