ĐÁNH GIÁ kết QUẢ BAN đầu điều TRỊ UNG THƯ BIỂU mô tế bào GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP nút MẠCH BẰNG hạt VI cầu TANDEM

So sánh giữa tắc mạch hóa chất cổ điển và tắc mạch hóa chất bằng hạt vi cầu tải thuốc trên các nghiên cứu quốc tế...23 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...26 2.1... Để tận dụ

MAI VĂN HẢI

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ BAN ĐẦU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ

TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP NÚT MẠCH

BẰNG HẠT VI CẦU TANDEM

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Hà Nội – 2019

MAI VĂN HẢI

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ BAN ĐẦU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ

TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP NÚT MẠCH

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp tôi

đã nhận được sự giúp đỡ quý báu của các quý thầy cô, bạn bè, gia đình

Với lòng biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm ơn:

Đầu tiên tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn Chẩn đoán hình ảnhTrường đại học Y Hà Nội, Phòng Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y HàNội, Ban Giám đố-Phòng Kế hoạch tổng hợp và lưu trữ hồ sơ Bệnh viện BạchMai, các bác sĩ-kỹ thuật viên đang công tác tại Trung tâm Điện quang Bệnhviện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thànhkhóa luận này

GS.TS Phạm Minh Thông, Thầy đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôitrong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ths Ngô Lê Lâm, Ths Trịnh Hà Châu

đã tận tình giúp đỡ, trực tiếp hướng dẫn và động viên tôi trong suốt quá trìnhnghiên cứu và hoàn thành khóa luận này

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biêt ơn sâu sắc tới bố mẹ tôi, người đã sinhthành nuôi dưỡng, đến toàn thể người thân, bạn bè, những người đã giúp đỡ, độngviên tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Mai Văn Hải

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi trực tiếp tiến hànhdưới sự hướng dẫn của thầy hướng dẫn Các số liệu kết quả nghiên cứu trìnhbày trong khóa luận là trung thực và chưa từng được công bố trong bất Kìcông trình khoa học, khóa luận hay tài liệu tham khảo nào.

Hà Nội, ngày tháng năm 2019

Mai Văn Hải

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan 3

1.1.1 Trên thế giới 3

1.1.2 Tại Việt Nam 3

1.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ 4

1.2.1 Virus viêm gan 4

1.2.2 Xơ gan 4

1.2.3 Các yếu tố nguy cơ khác 5

1.3 Giải phẫu động mạch gan 5

1.3.1 Nguyên ủy và đường đi 5

1.3.2 Phân nhánh 5

1.3.3 Biến thể giải phẫu 6

1.3.4 Các mạch máu ngoài gan lân cận có thể cấp máu cho khối u gan 7

1.4 Các phương pháp chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 7

1.4.1.Phương pháp lâm sàng 7

1.4.2 Xét nghiệm dấu ấn ung thư 8

1.4.3 Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh 10

1.4.4 Phương pháp chẩn đoán tế bào học, mô bệnh học 13

1.5 Phân chia giai đoạn bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 14

1.6 Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 14

1.6.1 Phẫu thuật 14

1.6.2 Các phương pháp phá huỷ khối u tại chỗ (local ablation) 16

1.6.3 Can thiệp vào khối u qua đường động mạch 17

1.6.4 Các phương pháp điều trị toàn thân 19

1.7.1 cTACE 20

1.7.2 Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt TANDEM trong điều trị UTBMTBG 21

1.7.3 So sánh giữa tắc mạch hóa chất cổ điển và tắc mạch hóa chất bằng hạt vi cầu tải thuốc trên các nghiên cứu quốc tế 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Đối tượng 26

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn BN 2 nhóm 26

2.1.3 Tiêu chuẩn loai trừ 26

2.1.4 Cỡ mẫu 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 27

2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 29

2.2.3 Phương pháp thu thập thông tin 34

2.2.4 Các tiêu chí và chỉ số cần nghiên cứu 34

2.2.5 Xử lý số liệu 38

2.3 Đạo đức nghiên cứu 39

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị 40

3.1.1 Đặc điểm tuổi và giới 40

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 41

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 43

3.1.4 Một số đặc điểm về kĩ thuật can thiệp 45

3.1.5 Diễn biến lâm sàng và kết quả sớm sau can thiệp 47

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 56

4.1.2 Yếu tố nguy cơ 56

4.1.3 Triệu chứng lâm sàng 57

4.1.4 Xét nghiệm cận lâm sàng 57

4.1.5 Đánh giá giai đoạn trước điều trị 60

4.2 Mục tiêu 1: Đánh giá kết quả ban đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp nút mạch bằng hạt vi cầu TANDEM 60

4.2.1 Tính hiệu quả 60

4.2.2 Tính an toàn 63

4.2.3 Mục tiêu 2: Nhận xét kỹ thuật tắc mạch bằng hạt vi cầu TANDEM trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 68

KẾT LUẬN 73

KIẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

PIVKA II Protein induced by vitamin K absence or antagonists IITACE Tắc mạch hóa chất qua đường động mạch

(Transarterial Chemoembolization)c-TACE Tắc mạch hóa chất kết hợp với dầu Lipiodol qua đường

động mạch(Conventional transarterial chemoembolization)Deb-TACE Tắc mạch bằng hạt vi cầu thải thuốc qua đường động mạch

(Drug-eluting bead transarterial chemoembolization) PEIT Liệu pháp tiêm cồn qua da

(Percutaneous ethanol injection therapy)RFA Đốt nhiệt bằng song cao tần

(Radiofrequency ablation)ALT Alanine aminotransferase

AST Aspartate aminotransferase

Bil TP Bilirubin toàn phần

DSA Chụp mạch số hóa xóa nền

(Digitals subtraction Angiography)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.2 Phân loại BCLC 35

Bảng 2.3 Bảng thang điểm toàn trạng PST 35

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi và giới 40

Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng trước điều trị 41

Bảng 3.3 Phân chia giai đoạn bệnh trước điều trị 42

Bảng 3.4 Các chỉ số xét nghiệm máu ngoại vi trước điều trị 43

Bảng 3.5 Hàm lượng AFP huyết thanh trước điều trị 43

Bảng 3.6 Hình ảnh đặc điểm u gan 44

Bảng 3.7 Mức độ can thiệp tắc mạch 45

Bảng 3.8 Liều lượng Famorubicin 1 lần can thiệp 46

Bảng 3.9 Kích cỡ hạt TANDEM dùng ở nhóm Deb-TACE 46

Bảng 3.10 Hội chứng tắc mạch sau can thiệp 47

Bảng 3.11 Biến đổi xét nghiệm cận lâm sàng ở nhóm Deb-TACE 48

Bảng 3.12 Biến đổi xét nghiệm cận lâm sàng ở nhóm c-TACE 49

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa kích thước hạt và đáp ứng u gan 51

Bảng 3.14 Mối liên quan kích thước u và đáp ứng u gan 52

Bảng 3.15 Tỉ lệ đáp ứng AFP ở BN tăng AFP trước điều trị 54

Bảng 3.16 Điều trị sau nút mạch lần một 54

Hình 1.1 Sơ đồ biến đổi giải phẫu ĐM gan 6

Hình 1.2 Các đặc điểm của UTBMTBG trên siêu âm 10

Hình 1.3 Hình ảnh điển hình của UTBMTBG 11

Hình 1.4 Hình ảnh cộng hưởng từ điển hình của UTBMTBG trên các chuỗi xung 12

Hình 1.5 Hình ảnh khối gan phải và hạch rốn gan trên CT và PET/CT 13

Hình 1.6 Hình minh họa nút hóa chất động mạch chọn lọc và siêu chọn lọc khối ung thư gan 18

Hình 1.7 Cơ chế tải hóa chất của hạt TANDEM 22

Hình 1.8 Tốc độ giải phóng hóa chất phụ thuộc vào nống độ hóa chất và kích cỡ hạt tải thuốc 22

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu bệnh-chứng 27

Hình 2.2 Máy Xquang mạch máu số hóa xóa nền 28

Hình 2.3 Máy bơm dùng trong can thiệp 28

Hình 2.4 Bộ dụng cụ can thiệp 29

Hình 2.5 Hạt TANDEM và hóa chất 29

Hình 2.6 Quy trình trộn Famorubicin và hạt TANDEM 32

Hình 3.1 Mức đô can thiệp tắc mạch 45

Hình 3.2 Biến đổi giải phẫu trên phim chụp DSA 47

Hình 3.3 Hình ảnh MRI BN có khối u hạ phân thùy VI 53

Hình 3.4 Phim CT bệnh nhân minh họa 55

Hình 3.5 Hình CT trước can thiệp, DSA và CT sau can thiệp 55

Biều đồ 3.1 Các yếu tố nguy cơ của UTBMTBG 41Biều đồ 3.2 Tỉ lệ nồng độ AST, ALT, Bilirubin toàn phần sau điều trị 2-5

ngày và trước điều trị giữa 2 nhóm Deb-TACE và nhóm TACE 50Biều đồ 3.3 Tỉ lệ đáp ứng khối u ở hai nhóm 51Biều đồ 3.4 Nồng độ trung bình AFP ở hai nhóm sau 1-2 tháng điều trị.53

c-ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTG) là một bệnh ác tính phát sinh từ

sự đột biến tế bào gan, bệnh đứng thứ 6 về tỉ lệ mắc phải và đứng thứ 2 về tỉ

lệ tử vong trong các loại ung thư [1]

Về điều trị lý tưởng nhất đối với UTBMTBG là phẫu thuật cắt gan hoặcghép gan Tuy nhiên đa số BN được phát hiện muộn và 85-90% có xơ gankèm theo với những rối loạn chức năng gan làm cho phẫu thuật không hoặcrất ít kết quả [2],[3]

Hiện nay với sự phát triển của chuyên ngành điện quang can thiệp, cónhiều phương pháp điều trị trực tiếp vào khối u qua da như: Liệu pháp tiêmcồn qua da (PEIT), đốt sóng cao tần (RFA), đốt bằng vi sóng (MA), Cácphương pháp này được đánh giá rất cao, đã và đang được áp dụng tại nhiềunước vì tính hiệu quả của nó Tuy nhiên, chỉ định điều trị lại hạn chế vớinhững tổn thương kích thước lớn hoặc tổn thương kích thước nhỏ nhưng vị tríkhông thuận lơi (sát tĩnh mạch cửa, nằm sát rốn gan) Thêm vào đó, điều trịcũng khó loại bỏ được collagen là chất cầu tạo nên các vách trong khối u và

vỏ khối u, đó chính là nơi tiềm ẩn của nhiều tế bào ung thư còn sống sót sauđiều trị Đây cũng là nguyên nhân làm cho tỉ lệ tái phát tại chỗ còn khá cao[3],[4]

Tắc mạch hóa chất qua đường động mạch (TACE) điều trị UTBMTBG

đã đem lại kết quả kéo dài thời gian sống kể cả những khối u kích thước lớn

và bênh ở giai đoạn tiến triển [5],[6]

Trong TACE, phương pháp sử dụng đầu tiên và phổ biến là tắc mạch vớihỗn hợp hóa chất và Lipiodol (c-TACE) Tuy nhiên sự gắn kết này là đơnthuần nên hóa chất được giải phóng ồ ạt khó có thể định lượng, thời gian lưutrữ trong tổ chức ung thư ngắn khoảng 5-12 tuần [7]

Để tận dụng những ưu điểm và khắc phục nhược điểm của phương phápTACE truyền thống, người ta không ngừng cải tiến kỹ thuật và dụng cụ cũngnhư thay đổi chất liệu trong nút mạch mà hiện nay hạt vi cầu với kích cỡ địnhsẵn Embozene TANDEM là một chất liệu mới đang được đưa vào sử dụng,đem lại hiệu quả tốt.

Trên thế giới hạt vi cầu TANDEM đã đưa vào sử dụng từ năm 2015 ởnhiều quốc gia như Mỹ, Đức, Hy Lạp, Đến nay mới có một vài nghiên cứu

và báo cáo về sử dụng hạt vi cầu TANDEM trong điều trị UTBMTBG và chokết quả khả quan [8],[9]

Tại Việt Nam, hạt vi cầu TANDEM được đưa vào sử dụng từ cuối năm

2016 và cũng chỉ mới áp dụng điều trị ở một số bệnh viện lớn trong đó cóTrung tâm điện quang Bệnh viện Bạch Mai Tuy nhiên đến nay vẫn chưa cómột báo cáo khoa học có liên quan được công bố

Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Đánh giá kết quả ban đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch bằng hạt vi cầu TANDEM” với 2 mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả ban đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp nút mạch bằng hạt vi cầu TANDEM.

2 Nhận xét kỹ thuật tắc mạch bằng hạt vi cầu TANDEM trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan.

1.1.1 Trên thế giới

UTBMTBG là loại ung thư tiên phát gặp nhiều nhất tại gan Theo Globocannăm 2012, có khoảng 782000 ca mắc mới, đứng thứ 5 ở nam, đứng thứ 9 ở nữtrong số các bệnh ung thư hay gặp Bệnh còn đứng thứ 2 về tỷ lệ tử vong trong sốcác loại ung thư, khoảng 746.000 người tử vong trong năm 2012 Các quốc gia có

tỷ lệ mắc bệnh cao nhất (>10/100000 ca/năm) là Trung Quốc, Đông Nam Á, miềnTây và miền Đông khu vực hạ Sahara của châu Phi [1]

Tại Mỹ, UTBMTBG là một trong những bệnh ung thư có tỷ lệ tử vongcao và có tỷ lệ mắc tăng nhanh nhất Theo thống kê tỷ lệ mắc tăng từ 1.6 /

100000 người giai đoạn 1975– 1977 lên đến 4.8/100000 dân giai đoạn 2005–

1.1.2 Tại Việt Nam

Ở nước ta chưa có một nghiên cứu thống kê về dịch tễ học UTBMTBGtrong phạm vi cả nước Tuy nhiên có một số báo cáo dịch tễ khu vực trên cơ

sở điều tra số liệu tại một số bệnh viện

Theo kết quả nghiên cứu dịch tễ từ 2001-2004 tại 5 tỉnh thành (HàNội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ), tổng số camắc mới là 3068, chiếm 9.3% các loại ung thư Trong đó ung thư gan xếp vịtrí thứ nhất ở Thừa Thiên Huế và Cần Thơ Tại Cần Thơ, ung thư gan ở cả 2

giới đều có tỷ lệ mắc mới cao nhất (ở nam: 27.4/100000 dân đứng hàngđầu trong 10 loại ung thư phổ biến nhất; ở nữ: 7.9 / 100000 dân đứng hàngthứ 3) Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc mới ở nam là 19.8 / 100000 dân xếp thứ 3, nữ

là 4.8 / 1000000 dân đứng hàng thứ 8 [13]

Phạm Hoàng Anh giai đoạn từ 1990-1993, với tỷ lệ mắc ước tính15.9/100 000 dân ở nam giới và 4.24/100.000 dân ở nữ giới, đứng thứ 3trong các loại ung thư và lứa tuổi mắc nhiều nhất là 55-64 tuổi [14]

Theo nghiên cứu của Đoàn Hữu Nghị, UTBMTBG đứng hang thứ 3 sauung thư phế quản và ung thư dạ dày [15]

Theo số liệu thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư thuộc tổ chức Y tếthế giới thì với UTBMTBG tỉ lệ mắc bệnh chuẩn hóa theo tuổi ở Việt Nam là23.8/100000 dân /năm với nam và 5,8/100.000 dân/năm với nữ [1]

1.2 Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ.

1.2.1 Virus viêm gan

1.2.1.1 Nhiễm vi rút viêm gan B

Năm 2015, tỉ lệ mắc viêm gan B (HBV) trong dân số toàn thế giới đạt3.5% Tỉ lệ mắc cao nhất ở các quốc gia châu Phi (6.1%) và phía Tây TháiBình Dương (6.2%) Ước lượng có khoảng 257 triệu người trên thế giới đangnhiễm vi rút viêm gan B và đây có thể là nguyên nhân dẫn dến UTBMTBG[16],[17] Hàng năm trên thế giới có khoảng 500000 BN nhiễm HBV tử vongliên quan đến các biến chứng của bênh và khoảng 10% BN có tiến triển thànhUTBMTBG [18]

1.2.1.2 Nhiễm vi rút viêm gan C

1.2.2 Xơ gan

Xơ gan là bệnh gan mạn tính được đặc trưng bởi sự thay thế mô gan bằng

mô xơ sẹo và sự hình thành độc lập các nốt tân sinh dẫn đến mất chức nănggan [19] Các nguyên nhân thường gặp bao gồm: viêm gan vi rút B và C,

nghiện rượu,… tùy theo nguyên nhân mà ung thư hóa nhiều hay ít Ở Pháp80% xơ gan do rượu, ung thư gan chủ yếu ở BN xơ gan rượu Ở Việt Nam, xơgan đa số là do viêm gan vi rút và viêm gan mạn, ung thư hóa chủ yếu xảy ra

ở loại xơ gan này

1.2.3 Các yếu tố nguy cơ khác

Tại Mỹ, nhiều trường hợp UTBMTBG xuất phát trên nền gan không có

xơ gan Vị dụ bệnh gan nhiễm mỡ gan không do rượu (Nonalcoholic fattyliver disease: NAFLD) là nguyên nhân hay gặp nhất dẫn đến tình trạng bệnh

lý gan mạn tính, và cũng đang được đánh giá về vai trò của yếu tố chuyển hóatrong bệnh, có thể là con đường phát triển dẫn đến UTBMTBG [20],[21].Nhiều BN NAFLD có tình trạng xơ hóa nhu mô gan ở các mức độ khác nhau,nhưng có rất ít phát triển thành bệnh lý xơ gan thực sự [22],[23]

1.3 Giải phẫu động mạch gan

1.3.1 Nguyên ủy và đường đi

ĐMG chung được tách ra từ ĐM thân tạng, sau đó chạy ra trước sang phải

và hơi xuống dưới bắt chéo bờ trái tĩnh mạch cửa để ra trước tĩnh mạch chiathành hai nhánh là ĐM gan riêng và ĐM vị tá tràng

1.3.2 Phân nhánh

ĐM gan riêng chạy ngược lên trên trong cuống gan, tách ra nhánh ĐM vịphải quặt ngược về phía môn vị và bờ cong nhỏ của dạ dày chia thành haingành cùng trước sau đi ngược lên nối tiếp với ĐM vị trái để tạo thành vòngđộng mạch bờ cong bé Khi lên đến gần cửa gan thì tận hết bằng cách chiathành hai ngành phải và trái Ngành trái cấp máu cho gan bằng ba nhánh là

ĐM phân thùy giữa, ĐM phân thùy bên và nhánh cho thùy vuông (nhánh nàyđược coi như ngành giữa có thể tách ra từ ngành trái hoặc từ ngành phải vàđôi khi là từ chỗ chia đôi của ĐM gan riêng) ĐM vị tá tràng đi dưới và chiathành hai nhánh ĐM vị mạc nối phải và ĐM tá tụy trên

1.3.3 Biến thể giải phẫu

Theo Frank H Netter ĐMG ngoài gan gồm có 8 biến thể:

 Dạng 1: ĐMG chung thay thế xuất phát từ ĐM mạc treo tràng trên

 Dạng 2: Sự phân đôi sớm của ĐM gan chung

 Dạng 3: ĐM gan phải thay thế xuất phát từ ĐM mạc treo tràng trên

 Dạng 4: ĐM gan trái thay thế xuất phát từ ĐM vị trái

 Dạng 5: ĐM gan phải phụ xuất phát từ ĐM mạc treo tràng trên

 Dạng 6: ĐM gan trái phụ từ ĐM vị trái

 Dạng 7: ĐM gan trái phụ xuất phát từ ĐM gan phải

 Dạng 8: ĐM gan phải bắt chéo trước ống gan chung thay vì bắt chéo sauTheo phân loại của Mitchel, biến đổi giải phẫu động mạch gan chia thành

10 loại Trong đó giải phẫu cổ điển của động mạch gan là thường gặp nhất từ55-76% tùy từng nghiên cứu [24]

Hình 1.1 Sơ đồ biến đổi giải phẫu ĐM gan chia thành 10 loại [24]

1.3.4 Các mạch máu ngoài gan lân cận có thể cấp máu cho khối u gan

Mạch phụ cấp máu cho khối u ngoài gan phổ biến trong trường hợp khối

u to, nằm ở ngoại vi Theo nghiên cứu của Kim trên 2104 mạch máu trong số

860 bệnh nhân trong 5,5 năm Các mạch máu phụ ngoài gan quan sát được cónguồn gốc từ: ĐM hoành dưới, nhánh mạc nối, động mạch thượng thận, độngmạch gian sườn, động mạch túi mật, động mạch vú trong, động mạch thận vàbao thận, nhánh của ĐM mạc treo tràng trên, động mạch vị phải và trái, và

ĐM thắt lưng Khi cả mạch máu trong gan và ngoài gan cùng cung cấp máucho khối u, thì nút thêm các nhánh mạch ngoài gan sẽ làm tăng hiệu quả điềutrị TACE cho UTBMTBG

1.4 Các phương pháp chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan.

1.4.1.Phương pháp lâm sàng

1.4.1.1 Triệu chứng cơ năng

- Đau hạ sườn phải: ban đầu đau ít, thường đau âm ỉ, về sau đau nhiềumức độ tăng lên thời gian kéo dài hơn do khối u xâm lấn, chèn ép, một số cóthể có cơn đau dữ dội do vỡ nhân ung thư Khi cơn đau xuất hiện nhiều vàliên tục là một biểu hiện tiên lượng xấu của bệnh Chỉ 20% BN đau thực sự,60% chỉ thấy tức vùng gan và 20% không đau

- Kém ăn, đầy bụng sau ăn

- Mệt mỏi, tăng lên sau khi ăn

- Vàng da tắc mật, do khối u xâm lấn hoặc chèn ép đường mật, hoặchiếm hơn do chảy máu đường mật

- Rối loạn tiêu hoá: đi ngoài nhiều lần, phân nát hoặc sền sệt, có thể lẫnnhầy [25]

- Sốt (do hoại tử trong khối u)

- Đau xương hoặc khó thở (do di căn)

- Các triệu chứng của chảy máu trong phúc mạc do vỡ u: thường có đau bụng

dữ dội và đột ngột, trướng bụng kèm theo tụt huyết áp và các triệu chứng của thiếumáu cấp Đây là biến chứng đe dọa tính mạng của BN , đòi hỏi phải kiểm soátchảy máu bằng nút mạch can thiệp hoặc thậm chí phẫu thuật

1.4.1.2 Triệu chứng thực thể

- Gan to là triệu chứng thường gặp nhất Gan thường có tính chất như: bềmặt không đều, lổn nhổn, bờ không đều, mật độ cứng hoặc chắc, ấn khôngđau hoặc đau tức nhẹ Nếu khối u bị áp xe hoá thì mềm, nắn đau nên dễ nhầmvới áp xe gan

- Dịch tự do ổ bụng

- Tiếng thổi trên bề mặt gan được mô tả ở 5 -25% bệnh nhân, có thể thấytiếng thổi tâm thu hoặc thổi liên tục do tăng lưu lượng máu đến gan

- Dịch ổ bụng, phù do suy gan

- Lách to (do tăng áp lực tĩnh mạch cửa)

- Nếu UTBMTBG kèm theo xơ gan thì có thêm các triệu chứng của xơ gan:

 Thay đổi ở da (hay gặp 60-70%): da sạm, sẹo đen, sao mạch, bàntay son…

 Cổ trướng, 20% dịch cổ trướng có máu

 Lách to

 Tuần hoàn bàng hệ kiểu cửa – chủ

 Xuất huyết tiêu hoá do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản

1.4.2 Xét nghiệm dấu ấn ung thư

1.4.2.1 AFP

Alpha foetoprotein Alpha foetoprotein (AFP) là chất chỉ điểm UTBMTBGrất thường được sử dụng Đây là một glycoprotein chỉ hiện diện trong huyếtthanh ở thai Kì và một thời gian ngắn sau sinh Giá trị bình thường của AFPtrong huyết thanh người lớn là dưới 15 -20ng/ml [26] Trong UTBMTBG,

khoảng 75% trường hợp AFP >500 ng/ml là rất gợi ý, nếu >1000 ng/ml là hầunhư chắc chắn Trong bệnh gan mạn, theo dõi AFP thấy tăng cao, nhất là lầnsau cao hơn lần trước trong thời gian 1 -2 tuần thì rất gợi ý ung thư hóa TăngAFP có độ đặc hiệu khoảng 75 – 91%, nhưng độ nhạy thường thấp, dưới 45%

[27] Giá trị AFP trên 400ng/ml có thể chẩn đoán xác định UTBMTBG trong

trường hợp lâm sàng phù hợp, kết hợp với triệu chứng chẩn đoán hình ảnhđiển hình

AFP cũng tăng trong các bệnh lý ngoài gan, như trong ung thư bào thai,ung thư dạ dày, ung thư phổi Hơn nữa, AFP cũng không thể hiện tăng ở mức

độ cao đối với tất cả BN UTBMTBG nên độ nhạy của chẩn đoán cũng bịgiảm, đặc biệt là khi kích thước u còn nhỏ Do vậy cần có những dấu ấn ungthư đặc hiệu hơn, có độ nhạy cao hơn so với AFP huyết thanh trong chẩnđoán xác định và chẩn đoán phân biệt UTBMTBG với bệnh gan mãn tính

1.4.2.2 Protein induced by vitamin K absence (PIVKA II)

PIVKA II (Protein được tạo ra khi có sự vắng mặt của vitamin K ở gan)hay còn gọi là Des gamma carboxy prothrombin (DCP), là một cấu trúcprothrombin bất thường đặc hiệu trong ung thư biểu mô tế bào gan Khi sosánh giữa 2 nhóm UTBMTBG giàu mạch nuôi dưỡng và nhóm còn lại,Matsubara và cộng sự đã nhận thấy sự sản xuất DCP có liên quan đến sự tăngsinh mạch của khối u Trong một nghiên cứu khác, Yuan và cộng sự báo cáorằng mức độ tăng của PIVKA II ở những BN UTBMTBG có xâm lấn tĩnhmạch cửa là cao hơn so với những BN không có sự xâm lấn tĩnh mạch cửa

[28] Thêm nữa, các nghiên cứu gần đây cho thấy chính DCP lại là yếu tố

tăng trưởng và thực sự liên quan đến quá trình phát triển của khối u [29].Durazo và cộng sự nhận thấy PIVKA II có mối tương quan trực tiếp với kích

thước của khối u [30] Theo nhiều nghiên cứu với ngưỡng chẩn đoán là

40mAU/ml thì độ nhạy và độ dặc hiệu của PIVKA II với UTBMTBG là 87%

và 93,8%

1.4.2.3 AFP-L3

Việc chẩn đoán sớm UTBMTBG trên nền gan xơ luôn là vấn đề được cácnhà lâm sàng quang tâm Trên phương diện này, định lượng AFP – L3 đối vớicác BN thuộc nhóm nguy cơ cao là rất có giá trị Các nghiên cứu lâm sàng đãchứng minh AFP-L3 có thể phát hiện UTBMTBG với kích thước nhỏ hơn2cm ở nhóm BN có nguy cơ cao như viêm gan B mạn tính, viêm gan C mạntính cũng như những BN xơ gan [26] Phần trăm của AFP-L3 được tính bằng

tỷ lệ AFP-L3 chia tổng AFP Việc đánh giá tỷ lệ AFP-L3/AFP này không phụthuộc vào mức tăng tổng nồng độ AFP trong UTBMTBG Khi sử dụng giá trịphần trăm của AFP-L3 là 15% để chẩn đoán UTBMTBG, độ nhạy và độ đặchiệu của AFP-L3 lần lượt là 93,9% và 55,3% [31]

1.4.3 Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh

1.4.3.1 Siêu âm

Siêu âm là thường là phương pháp đầu tiên và thông dụng nhất để sànglọc UTBMTBG do rẻ tiền, sẵn có và không xâm lấn Hiệu quả của siêu âmtrong phát hiện UTBMTBG biến đổi rất đa dạng với độ nhạy từ 33 đến 96%

và độ đặc hiệu có thể lên tới 90% [32] Trên siêu âm, các khối UTBMTBG cókích thước nhỏ hơn 30 mm điển hình là các tổn thương giảm hồi âm, một số

có thể tăng âm do chứa mô mỡ Các tổn thương lớn có xu hướng chèn ép cácmạch máu lân cận và xâm lấn tĩnh mạch cửa, chúng có thể xuất hiện với viềngiảm âm xung quanh gợi ý sự phát triển ra xung quanh hoặc có bờ viền mờ,ranh giới không rõ khi khối u thâm nhiễm nhu mô lân cận

Hình 1.2 Các đặc điểm khác nhau của UTBMTBG trên siêu âm: điển hình

nhỏ, giảm âm (a), tổn thương lớn, hỗn hợp âm (b và c) [33]

Siêu âm cản âm: Việc ra đời của kỹ thuật siêu âm với chất tương phản

siêu âm (Contrast-enhanced ultrasonography – CEUS) được APSLD quan tâm

và đánh giá cao vai trò trong chẩn đoán xác định HCC, đặc biệt là các khối ukhông giàu mạch Việc sử dụng siêu âm cản âm với chất cản quang Sonazoidtrong phát hiện tổn thương ác tính tại gan có độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báodương tính của siêu âm cản âm là 89-96%, 60-67% và 96% [34]

1.4.3.2 Chụp cắt lớp vi tính

CT hiện nay là phương tiện được sử dụng rộng rãi nhất để chẩn đoánUTBMTBG, với quy trình chụp nhiều pha, bao gồm thì trước tiêm, độngmạch (sau tiêm 30 giây), tĩnh mạch (sau 60 giây) và thì muộn (sau 180 giây).Chụp cắt CT đa dãy (Multislice Computed Tomography) đã gần như thay thếhoàn toàn chụp CT đơn dãy trong chẩn đoán các khối u gan Kỹ thuật này cóthể dựng được hình ảnh động mạch gan và động mạch nuôi khối u, tính đượcthể tích u/thể tích gan giúp định hướng điều trị can thiệp cũng như phẫu thuật

Hình 1.3 Hình ảnh điển hình của UTBMTBG [33]

1.4.3.3 Chụp cộng hưởng từ

Chụp cộng hưởng từ cho hình ảnh với độ tương phản tốt hơn so với chụp

CT Những tiến bộ về kỹ thuật hiện nay trong chụp MRI bao gồm kỹ thuậtchụp ảnh song song, kỹ thuật 3D tăng độ phân giải và hình ảnh không gian 3chiều, chụp MRI 3Tesla tăng tỷ lệ tín hiệu/nhiễu (signal-to-noise ratio) Tuynhiên độ nhạy của MRI vẫn còn thấp khi đánh giá các khối u gan có kíchthước nhỏ [35] Các chất đối quang từ được sử dụng để tăng độ nhạy và độđặc hiệu của MRI trong chẩn đoán UTBMTBG, nhằm đánh giá đặc điểmngấm thuốc -thải trừ thuốc của tổn thương so với nhu mô gan lành, đánh giáchức năng tạo mật của tế bào gan và thành phần lưới nội mô của tổn thương;

so sánh các loại tổn thương khác nhau Kỹ thuật chụp MRI khuếch tán-DWI(diffusion – weighted MRI) có thể giúp phân biệt nốt ác tính với các tổnthương lành tính khác của gan, theo dõi đáp ứng điều trị sau hoá tắc mạch vàtăng khả năng phát hiện UTBMTBG trên nền xơ gan khi có sử dụng thuốc đốiquang từ gadolinium

Hình 1.4 Hình ảnh cộng hưởng từ điển hình của UTBMTBG trên các chuỗi xung: T2W (a), T1W (b), thì ĐM (c), thì muộn

(d) và thì gan mật (e) [33]

1.4.3.4 Chụp PET/CT.

Chụp cắt lớp phát xạ positron (Positron Emision Tomography-PET) vàchụp cắt lớp vi tính phát xạ positron -PET/CT (Positron EmisionTomography/ Computed Tomography) sử dụng F18-FDG hiện nay cũng làmột trong các phương pháp có giá trị trong chẩn đoán, đánh giá giai đoạn, tiênlượng, phát hiện tái phát và đánh giá kết quả điều trị trong nhiều loại ung thưkhác nhau, trong đó có UTBMTBG Sự kết hợp PET/CT cho phép khai tháctối ưu các lợi thế của PET là xác định chuyển hoá của tổ chức kết hợp với cácthông Hiện nay, 18-F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) là một chất có cấutrúc tương tự như glucose đang được sử dụng phổ biến nhất như là một chấtđánh dấu sử dụng cho chụp PET/CT tin xác định vị trí, biến đổi cấu trúc củatổn thương trên hình ảnh CT Tuy nhiên do giá thành cao nên phương nàyhiện tại chưa được áp dụng một cách rộng rãi trong thực hành lâm sàng ởnhiều nước trên thế giới Nghiên cứu vai trò của PET/CT trong chẩn đoán vàtheo dõi điều trị UTBMTBG đang là một hướng nghiên cứu đầy triển vọngtrong tương lai

Hình 1.5 Hình ảnh khối gan phải và hạch rốn gan trên CT (hình trái) Khối u gan và hạch bắt FDG không đồng nhất trên hình ảnh PET (hình

giữa) và trên hình ảnh PET/CT [36]

1.4.4 Phương pháp chẩn đoán tế bào học, mô bệnh học

Chẩn đoán tổn thương gan dựa trên sinh thiết gan đã được thực hành quahơn nửa thế kỷ nay Chọc tế bào và mảnh sinh thiết có thể được lấy qua chọc

hút kim nhỏ (fint – needle aspiration – FNA) hoặc sinh thiết lõi, dưới hướngdẫn của siêu âm hoặc CT có độ nhạy và độ đặc hiệu vượt trội hơn so vớinhững phương pháp chẩn đoán khác (96% và 95%) [37] Không cần thiết phảisinh thiết gan trong trường hợp chẩn đoán UTBMTBG đã chắc chắn dựa trênlâm sàng, xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh.

1.5 Phân chia giai đoạn bệnh ung thư biểu mô tế bào gan

Khác với đa số các loại ung thư khác sử dụng hệ thống phân loại TNM đểđánh giá giai đoạn trước điều trị, trong UTBMTBG hệ thống phân loại này ít

ý nghĩa và không được sử dụng rộng rãi do bỏ qua yếu tố xơ gan-một yếu tốrất quan trọng ảnh hưởng đến tiên lượng cũng như điều trị Gần đây có nhiều

hệ thống phân loại mới như: hệ thống phân chia giai đoạn Okuda (Okudastaging system), hệ thống phân loại CUPI của Trung Quốc (ChineseUniversity Prognostic Index), hệ thống cho điểm của Italia -CLIP (Cancer ofthe Liver Italian Program), hệ thống phân chia giai đoạn theo Barcelona(Barcelona Clinic Liver Cancer -BCLC), Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có

hệ thống phân loại nào coi là toàn diện và chưa có đồng thuận quốc tế về sửdụng hệ thống nào để đánh giá giai đoạn bệnh trong thực hành lâm sàng cũngnhư sử dụng trong các nghiên cứu về UTBMTBG trên toàn thế giới Trongnghiên cứu này chúng tôi sử dụng hệ thống phân loại bệnh UTBMTBG theoBarcelona, đánh giá chức năng gan theo phân độ Child-Pugh

1.6 Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

1.6.1 Phẫu thuật

1.6.1.1 Cắt gan

Phẫu thuật cắt gan là lựa chọn tối ưu cho các trường hợp UTBMTBGcòn chỉ định phẫu thuật, với một chức năng gan tốt, mang lại thời gian sốngthêm 5 năm đến 40% Tuy nhiên chỉ có khoảng 20% BN có thể cắt gan dokhi phát hiện khối u đã quá lớn, di căn ngoài gan hoặc bệnh lý gan nền

Phẫu thuật cắt gan điều trị ung thư gan nguyên phát được chỉ định trongnhững trường hợp sau:

-U gan đơn độc hoặc nhiều u nhưng khu trú

-Kích thước: không hạn chế

-Chưa xâm lấn các mạch máu lớn như tĩnh mạch chủ dưới, thân tĩnhmạch cửa

-Chưa có biểu hiện di căn xa: cơ hoành, phổi, não

-Nhu mô gan còn lại lành hoặc xơ nhẹ

Đối với Child Pugh A, B và C, nguy cơ tử vong sau các phẫu thuật ổ bụnglần lượt là 10%, 30% và 82% vì vậy phẫu thuật cắt gan được chỉ định ở BNChild Pugh A [38] Những BN xơ gan có TALTMC (>10mmHg) tiềm tàng saukhi cắt gan có nguy cơ biến chứng cao hơn vì thế những BN có dấu hiệu củaTALTMC phẫu thuật cắt gan là chống chỉ định

1.6.1.2.Ghép gan

Hiện nay, tiêu chuẩn Milan là tiêu chuẩn được sử dụng phổ biến trên toànthế giới Tuy nhiên do tiêu chuẩn quá chặt chẽ và một số BN dù nằm ngoàitiêu chuẩn Milan nhưng khi ghép vẫn đem lại hiệu quả, trong những năm gầyđây, nhiều nghiên cứu nỗ lực để mở rộng chỉ định ghép gan Đại họcCalifornia tại San Francisco đã mở rộng các tiêu chuẩn Milan và đề xuất sửdụng tiêu chuẩn UCSF Với chỉ tiêu chọn lựa như vậy, tỷ lệ sống thêm sau 5năm đạt 60-75% [40]

Bảng 1.1 Các tiêu chuẩn ghép gan ở BN UTBMTBG [39], [40].

Tiêu chuẩn MILAN-1 khối  5cm hoặc

-2-3 khối 3cm

Tiêu chuẩn UCSF-1 khối  6,5cm hoặc

-2-3 khối u  4,5cm và đường kính tổng  8cm

Nhược điểm của phương pháp này bên cạnh các khó khăn về kỹ thuật

là nguồn hiến tạng cho phẫu thuật còn hạn chế, và các BN UBTG có thể phảichờ đợi trong một thời gian dài để được ghép Quá trình chờ đời tạng ghéplàm tăng nguy cơ tử vong do sự phát triển của khối u

1.6.2 Các phương pháp phá huỷ khối u tại chỗ (local ablation)

Phá huỷ tại chỗ (local ablation) cũng là một phương pháp điều trị mangtính chất triệt căn cho các khối UTBMTBG nhỏ không phù hợp cho điều trịphẫu thuật Các trường hợp UTBMTBG kích thước dưới 5cm và tối đa 3 khối

u là những chỉ định tốt nhất cho các phương pháp phá huỷ tại chỗ, mặc dùmột số trường hợp khối u kích thước lớn hơn cũng có thể điều trị được bằngphương pháp này

1.6.2.1 Đốt nhiệt sóng cao tần u gan (Radiofrequency ablation-RFA).

Đây là phương pháp sử dụng dòng điện xoay chiều để tạo ra nhiệt pháhuỷ khối u Một mạch điện khép kín được tạo bởi nguồn phát, điện cực, kim,người bệnh và điện cực phân tán Do điện trở giữa đầu kim (bằng kim loại) và

mô trong cơ thể có sự khác biệt rất lớn, nên khi dòng điện xoay chiều đi qua,các ion liên tục và đập vào đầu kim với tốc độ rất cao làm cho đầu kim nónglên và sinh ra nhiệt tiêu diệt tổ chức u Để đạt được vùng rìa khối u an toàn vàngăn ngừa di căn, cần đốt rộng hơn rìa ngoài khối u từ 0.5-1cm

1.6.2.2 Đốt nhiệt vi sóng (Microwave thermal ablation – MWA)

Về mặt nguyên lý, đây là phương pháp phá huỷ khối u bằng nhiệt sửdụng vi sóng có tần số  900MHz Hiện tại, hai tần số hay được sử dụngtrong các hệ thống máy là 915 MHz và 2450MHz Nguyên lý vi tạo sóng tạonhiệt ở tổ chức là (1) dịch chuyển các electron và ion tự do theo các trườngđiện từ, (2) phân cực các nguyên tử và phân tử, (3) phân cực các thành phầnlưỡng cực Chính sự dịch chuyển của các electron, ion tự do và sự phân cựccủa các thành phần lưỡng cực giúp tạo ra năng lượng động học gây tăng nhiệt

độ ở tổ chức tạo nên sự phá huỷ do nhiệt

So sánh với RFA:

 Cùng một giới hạn nhưng đường kính phá huỷ lớn hơn

 Có thể huy động nhiều kim một lúc cho khối lớn

 Truyền năng lượng không bị giới hạn bởi carbon hoá

 Không có hiện tưởng tản nhiệt, do đó tổn thương gần mạch máu vẫnhoại tử đông đồng đều

1.6.2.3 Phương pháp đốt nhiệt Laser.

Về mặt nguyên lý, ánh sáng với cường độ rất cao có thể sinh nhiệt vàphá huỷ tỏ chức Khi các mô mềm hấp thụ dần năng lượng, nhiệt độ trong các

mô sẽ tăng dần Khi nhiệt độ càng cao, nước sẽ ở khoảng kẽ và trong các tếbào bốc hơi và mô dần bị phá huỷ Hiện vẫn chưa có nhiều thử nghiệm lâmsàng ngẫu nhiên, có đối chứng về kỹ thuật này được công bố

1.6.2.4 Phương pháp áp lạnh phá huỷ khối u ( Cryoablation)

Về mặt nguyên lý, khi hạ nhiệt độ tổ chức u xuống thấp, nước trong tếbào – ngoài tế bào và máu đông vón lại Các tế bào chết do hoại tử đông.Phương pháp này hiện vẫn chưa được áp dụng phổ biến Đặc biệt hộichứng “shock lạnh” đặc trưng bởi suy đa tạng, rối loạn đông máu năng, tụthuyết áp, Shock có thể gặp ở 1% số BN khi đốt lạnh hơn 30-35% thể tích nhu

mô gan

1.6.3 Can thiệp vào khối u qua đường động mạch

1.6.3.1 Phương pháp nút hóa chất động mạch TACE (transarterial chemoembolization)

TAE (transarterial embolization) có đích là cắt nguồn cấp máu từ độngmạch tới máu u Dựa theo đặc tính tắc mạch, có 2 loại vật liệu sử dụng trongTACE là vật liệu nghẽn mạch tạm thời và vật liệu nghẽn mạch vĩnh viễn Cácvật liệu gây tắc tạm thời được ưa dùng hơn vì sự tái thông của chúng làmgiảm tuần hoàn bàng hệ đến khối u và cho phép điều trị lặp lại

- Spongel là vật liệu gây tắc mạch tạm thời được sử dụng rộng rãi nhất,mạch máu tái thông sau nút mạch khoảng 2-6 tuần.

- Các hạt cồn polyvinyl (PVA), có kích thớc 150-500 mcm, có tác dụnggây tắc mạch vĩnh viễn thường chỉ được chỉ định trong điều trị khối ung thưgan vỡ, gây chảy máu ổ bụng

Hiện nay, TAE thường được kết hợp với bơm hóa chất động mạch tạo thành

kỹ thuật nút hóa chất động mạch TACE (transarterial chemoembolization),hay dược chất phóng xạ diệt ung thư

Hình 1.6 Hình minh họa nút hóa chất động mạch chọn lọc và siêu chọn lọc khối ung thư gan Hóa chất nút mạch đọng trong khối u, động mạch nuôi (màu vàng) và trào một phần sang tĩnh mạch cửa (màu xanh) [26].

Nguyên lý của phương pháp: Qua đường mạch máu, đưa các vật liệu gâytắc mạch, hoá chất tiêu diệt tế bào u hoặc hạt phóng xạ Dưới máy DSA( chụp mạch số hóa xóa nền), vi ống thông được luồn vào mạch máu nuôikhối u, sau đó vật liệu nút mạch sẽ được bơm vào động mạch để gây tắc mạchnuôi khối u mà không làm ảnh hưởng đến nhu mô gan lành Tuỳ thuộc vậtliệu sử dụng để điều trị sẽ có tên gọi khác nhau:

- Lipiodol + hoá chất: c- TACE

- Hạt vi cầu gắn hoá chất: Deb- TACE

1.6.3.2 Truyền hóa chất chống ung thư qua động mạch gan (Hepatic artery infusion chemotherapy HAIC).

Mục đích của phương pháp là đưa trực tiếp các hóa chất chống ung thưvới độ tập trung cao hơn cho vùng ung thư và làm giảm tác dụng phụ củathuốc đối với các cơ quan khác

Đường vào có thể tạm thời qua ống thông động mạch qua da hay kéo dàihơn bằng ống thông được để lại sau chụp mạch hay đặt bằng phẫu thuật.Thuốc được đưa vào một hay nhiều lần, đơn độc hay phối hợp tùy theo từngphác đồ điều trị Do động mạch gan không phải là động mạch tận (có tuầnhoàn bên qua đám rối động mạch quanh đường mật trong gan) nên khi thựchiện phương pháp này đòi hỏi phải gây tắc mạch các nhánh bàng hệ lân cận,điển hình là động mạch vị tá tràng

1.6.3.3 Xạ trị chiếu trong chọn lọc (SIRT)

Tắc mạch xạ trị (Radioembolization) hay xạ trị chiếu trong chọn lọc(Selective internal radiation therapy) sử dụng các hạt vi cầu có gắn dược chấtphóng xạ (Ytrium-90) đưa vào khối u gan theo đường động mạch cũng là mộtphương pháp điều trị can thiệp hiện đại, đang được áp dụng ngày càng phổ biếnhơn trong những năm gần đây Kỹ thuật này là một hình thức chiếu xạ trongchọn lọc nhằm tập trung liều xạ cao ở trong khối u trong khi hạn chế được tổnthương gan lành do tia xạ (viêm gan do tia xạ) Một ưu điểm của tắc mạch xạtrị là có thể phá hủy được huyết khối di căn, do vậy chỉ định được cho cả cáctrường hợp UTBMTBG có xâm lấn tĩnh mạch cửa (nhánh, phân nhánh)

1.6.4 Các phương pháp điều trị toàn thân

Đối với các trường hợp UTBMTBG giai đoạn tiến triển mà không phùhợp với điều trị can thiệp qua đường động mạch, cho đến nay điều trị hoá chấttoàn thân vẫn mang lại kết quả hạn chế trong khi độc tính lại cao do tình trạng

xơ gan kèm theo ở hầu hết các BN này Hoá chất toàn thân truyền thống sửdụng các chất gây độc tế bào như doxorubicin, cisplatin, 5 FU, mitomycin C (đơn thuần hoặc kết hợp)

Hiện nay điều trị nhắm trúng đích (Targeted therapy) đang là một tiến bộmới trong chuyên ngành ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng Các chất

ức chế tăng sinh mạch (các chất có trọng lượng phân tử nhỏ hoặc các khángthể đơn dòng được sử dụng để điều trị trên cơ sở sinh lý bệnh là UTBMTBG

là dạng ung thư tăng sinh mạch mạnh) Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

có đối chứng với giả dược đã chứng minh hiệu quả của Sorafenib (là một chất

có trọng lượng phân tử nhỏ, ức chế yếu tố phát triển nội mạc mạch VEGF) kéo dài được thời gian sống thêm cho các BN UTBMTBG giai đoạntiến triển Tuy nhiên hiệu quả vẫn đang còn hạn chế và giá thành đắt chonên cũng chưa thực sự được sử dụng một cách rộng rãi ở nhiều nước trênthế giới

máu-1.7 Tắc mạch hóa chất cổ điển và tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu TANDEM.

1.7.1 cTACE (conventional transarterial chemoembolization)

Phương pháp này được tiến hành dưới máy X quang có màn tăng sánghoặc máy chụp mạch máu số hóa xóa nền Ống thông được luồn từ độngmạch đùi qua động mạch chủ bụng vào động mạch gan riêng, rồi vào nhánhcấp máu cho khối u Vật liệu gây tắc thờng sử dụng là Lipiodol siêu lỏng kếthợp với hóa chất chống ung thư như Doxorubicn, Famorubicin, Ciplastin tạothành hỗn dịch Nhờ vậy, TACE đạt được 2 mục đích cơ bản là gây tắc mạch

và hóa chất diệt ung thư tại chỗ Lipiodol là chế phẩm thu được do cộng hợpiot vào dầu thực vật Lipiodol siêu lỏng (Lipiodol ultra fluide) có tính chấtlinh động hơn do ngời ta chuyển axit béo của dầu ra este etylic Trong TACE,Lipodol siêu lỏng được trộn với hóa chất chống ung thư tạo thành dạng nhũtương để bơm vào động mạch gan

Lipiodol siêu lỏng được chứng minh là một chất được các tế bào ungthư chiếm giữ một cách chọn lọc Do vậy, khi đưa Lipiodol vào động mạch

gan sẽ có tác dụng chuyên chở hóa chất chống ung thư ngấm vào tế bào khối

u, đồng thời xuất hiện nhanh ở xoang tĩnh mạch quanh u gây tắc mạch tại chỗ.Hỗn hợp phổ biến được sử dụng trong TACE là doxorubicin hoặc cisplatin trộnvới lipiodol Tại Vệt Nam, Thái Doãn Kì (2015) tiến hành TACE trên 105 BN ,trong đó tới 41/105 BN có khối u > 8 cm cho kết quả thời gian sống thêm trungbình là 28 tháng, BN có cải thiện cả về chất lượng cuộc sống [41]

1.7.2 Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt TANDEM trong điều trị UTBMTBG

1.7.2.1 Cấu tạo và hóa chất dược động học của hạt TANDEM

TANDEMTM (CeloNova BioSciences Inc, San Antonio, USA) là hạt vicầu tải thuốc có lõi là một dạng hydrogel được tạo nên từ các phân tử Natripoly – metacrylat, chứa điện tích âm Có nhiều kích thước hạt khác nhau đượcđịnh sẵn về đường kính 40 ± 10, 75 ± 15, 100 ± 25 µm, sự co nhỏ kích thướchạt nhỏ hơn 5% sau tải thuốc [41], [42] Các hạt này có khả năng gắn kết vớihóa chất ung thư (mang điện tích dương) và giải phóng hóa chất một cách ổnđịnh trong môi trường khối u Sự gắn kết và phóng thích hóa chất theo cơ chếtrao đổi ion: các hạt TANDEM mang điện tích âm, còn hóa chất chống ungthư mang điện tích dương nên sẽ gắn kết khi trộn lẫn; ở trong môi trường vậtchất có điện tích (plasma, NaCl, ) hóa chất sẽ được đẩy từ từ ra khỏi hạtTANDEM do tương tác điện tích Khả năng gắn kết tối đa của các hạtTANDEM với Doxorubicin là 50mg/ml và đòi hỏi cần khoảng 1h để đạt khảnăng tải thuốc tối đa 98 ± 2% [43] Sau khi gắn kết nồng độ hóa chất có thểgiữ ổn định trong các hạt hàng tuần trong điều kiện bảo quản ở nhiệt độ 2-8oCtránh ánh sáng, mà không làm thay đổi tính chất lý hóa của hóa chất

Hình 1.7 Cơ chế tải hóa chất của hạt TANDEM [45]

Tốc độ giải phóng hóa chất phụ thuộc nống độ muối trong môi trường vậtchất và nồng độ hóa chất hòa tan trong môi trường nên theo thời gian tốc độgiải phóng hóa chất sẽ giảm đi Bên cạnh đó tốc độ giải phóng hóa chất cònphụ thuộc vào kích cỡ hạt, các hạt lớn (75µm và 100µm) sẽ giải phóng hóachất chậm hơn hạt có kích thước nhỏ (40µm) [44]

Hình 1.8 Tốc độ giải phóng hóa chất phụ thuộc vào nống độ hóa chất và

kích cỡ hạt tải thuốc [44].

1.7.2.2 Hiệu quả lâm sàng trên các nghiên cứu quốc tế

Hiện trên thế giới và Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu sâu về đánh giáhiệu quả của hạt vi cầu TANDEM với UTBMTBG không còn chỉ định phẫuthuật

Theo nghiêu cứu của Katerina M và cộng sự (2016) về “Đánh giá tácdụng hóa học, độ an toàn và tính hiệu quả của TADEM kích thước nhỏ vớiHCC” trên 52 BN được theo dõi dọc, tiến cứu và ngẫu nhiên được nút mạchvới hỗn dịch TANDEM (kích cỡ hạt ≤100µm) tải thuốc Doxorubicin (chia 2nhóm liều 100 hoặc 150mg) cho thấy TANDEM đạt tỷ lệ cao về đáp ứng củakhối u theo tiêu chuẩn mRECIST: đáp ứng điều trị của khối u ở 2 nhóm sau 2lần nút mạch ở đạt 61.22% và 63.82% sau 6 tháng, trong đó 28.7% đáp ứnghoàn toàn (Complete Response-CR) Nghiên cứu còn đưa ra kết luận không

có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự đáp ứng khối u giữa 2 nhóm nhậnliều hóa chất thấp (100mg) và liều cao (150mg) cũng như các nhóm có kích

cỡ hạt khác nhau [44]

Nghiên cứu đa trung tâm của Go¨tz R và cộng sự (2018) về “Đánh giá độ antoàn và khả năng ứng dụng của hạt vi cầu TANDEM kích thước nhỏ trong điềutrị HCC” trên 25 BN có 41 khối u được điều trị nút mạch bằng hỗn hợpTANDEM 75um và Doxorubicin cho thấy kết quả đáp ứng khối u tại chỗ tốt, tỷ

lệ đáp ứng u gan (tumour response đạt 95%) Độ tin cậy nghiên cứu 2b [45]

1.7.3 So sánh giữa tắc mạch hóa chất cổ điển và tắc mạch hóa chất bằng hạt vi cầu tải thuốc trên các nghiên cứu quốc tế.

Hiện nay chưa có nghiên cứu trong nước hoặc quốc tế so sánh kết quảđiều trị UTBMTBG giữa phương pháp nút mạch bằng hạt vi cầu TANDEM

và nút mạch hóa dầu Vì vậy, chúng tôi xin trình bày một số nghiên cứu quốc

tế xuất bản trong những năm gần so sánh giữa các loại hạt vi cầu khác (DCBeads, Calisphere, ) và c-TACE

Nghiên cứu của Baolin Wu và cộng sự (2018) với tiêu đề “Hạt vi cầu tảithuốc Calisphere và nút mạch hóa dầu trong điều trị UTBMTBG: nghiên cứungắn hạn về tính hiệu quả và tính an toàn” tiến hành hồi cứu trên 54 BN từtháng 6/2016 đến tháng 2/2017 trong đó 24 BN Deb-TACE và 30 BN c-

TACE Nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ kiểm soát khối u và tỉ lệ phản ứng khối u ởnhóm Deb-TACE cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm c-TACE tại 3 và

6 tháng sau điều trị (p<0.05) Tại thời điểm 1 tháng sau điều trị, nồng độ AFP

ở nhóm Deb-TACE giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm c-TACE(p=0.008) Nồng độ AST, ALT và Bil TP ở nhóm Deb-TACE tốt hơn nhómc-TACE (p<0.05) Tỉ lệ mắc phải các biến chứng liên quan đến hóa chấtDoxorubicin sau can thiệp ở nhóm Deb-TACE thấp hơn nhóm c-TACE(p<0.05) [46]

Nghiên cứu của Roman Kloeckner và cộng sự (2015) với tiêu đề TACE và Deb-TACE trong điều trị UTBMTBG” tiến hành nghiên cứu hồicứu từ tháng 11/2002 đến tháng 7/2013 trên 250 BN trong đó 76 BN Deb-TACE và 174 BN c-TACE t Sô lần TACE trung bình ở nhóm c-TACE là 4 ±3.1m, ở nhóm Deb-TACE là 2.9 ± 1.8, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê(p=0.01) Số ngày sống trung vị ở nhóm Deb-TACE là 409 ngày (95 % CI:321–488 ngày) cao hơn có nghĩa so vơi nhóm c-TACE số ngày trung vị là

“c-369 days(95 % CI: 310–589 ngày) Nhóm BN Child-Pugh A có trung vị thờigan sống là 602 ngày (484–792 ngày) với cTACE và 627 ngày (364–788ngày) với DEB-TACE, sự khác biệt không có ý nghĩa thông kể (p = 0.39).Nhóm BN Child-Pugh B/C có thời gian sống toàn bộ thấp hơn: thời gian sốngtrung vị là 223 ngày (165–315 ngày) với cTACE và 226 ngày (114–335 ngày)với DEB-TACE (p = 0.53) [47]

Nghiên cứu Mohamma Arabi và cộng sự (2015) với tiêu đề “Hạt vi cầu tảithuốc Doxorubicin và c-TACE trong điều trị UTBMTBG không có chỉ địnhphẫu thuật” tiến hành nghiên cứu hồi cứu giai đoạn 2006-2014 trên 2 nhóm:nhóm Deb-TACE có 51 BN và nhóm c-TACE có 19 bệnh nhân.Trung vị thờigian theo dõi ở nhóm Deb-TACE là 61 ngày (24-538 ngày), ở nhóm c-TACE

là 86 ngày (3-152 ngày) Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng khối u (OR),

kiểm soát bệnh (DC), bệnh tiến triển (PD) ở nhóm Deb-TACE lần lượt là11%, 24%, 53%, 47%; ở nhóm c-TACE lần lượt là 4%, 32%, 64% và 36%.

Tỉ lệ sống 2 năm của BN c-TACE là 60% và 58% ở BN Deb-TACE [48].Nghiên cứu Myeong Jun Song và cộng sự (2011) với tiêu đề “Hạt vi cầutải thuốc Doxorubicin và c-TACE trong điều trị UTBMTBG: một nghiên cứubệnh-chứng ở nhóm BN Châu Á” tiến hành nghiên cứu bệnh chứng từ tháng7/2008 đến tháng 3/2010 trên 20 BN Deb-TACE, 20 BN c-TACE Tỉ lệ OR

ở nhóm Deb-TACE là 80% cao hơn có ý nghĩa thống kê so với c-TACE là30% (P=0.001) Nhóm BN có kích thước khối u >5cm hoặc có nhiều khối ughi nhận tăng đáp ứng khối u cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm Deb-TACE so với c-TACE (p=0.003, p=0.005) Với liều Famorubicin 50mg,không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nhiễm độc gan trên xét nghiệm(AST, ALT, Bil TP) giữa hai nhóm [49]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng

Gồm các BN được chẩn đoán UTBMTBG và thực hiện kỹ thuật điều trịnút mạch bằng hạt vi cầu tải thuốc TANDEM hoặc tắc mạch hóa dầu tạiTrung tâm Điện quang, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 12/2016 đến tháng5/2019

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn BN 2 nhóm

BN lựa chọn vào nghiên cứu phải đáp ứng các tiêu chuẩn sau:

• Chẩn đoán xác định UTBMTBG theo hướng dẫn của Bộ Y Tế, có mộttrong ba tiêu chuẩn sau:

◦ Có bằng chứng mô bệnh học là ung thư biểu mô tế bào gan

◦ Hình ảnh điển hình trên CT ổ bụng có cản quang hoặc MRI cản từ + AFP >

400 ng/ml

◦ Hình ảnh điển hình trên CT ổ bụng có cản quang hoặc MRI cản từ + AFPtăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) + có nhiễm virus viêmgan B hoặc C

• Các khối u gan có đặc điểm tăng sinh mạch trên CT và DSA

• BN mới phát hiện UTBMTBG và chưa từng điều trị phương pháp nào kháctrước đây

• Số lượng và kích thước u trên một bệnh nhân: từ 1-2 khối và có ít nhất mộttổn thương có kích thước chiều lớn nhất từ 3-6cm

• Chức năng gan Child – Pugh A, B Giai đoạn bệnh BCLC A, B

2.1.3 Tiêu chuẩn loai trừ

Chúng tôi không nhận vào nghiên cứu các trường hợp sau:

• Bệnh lý nặng toàn thân kèm theo như suy tim, suy thận.

• Có huyết khối thân hoặc nhánh chính tĩnh mạch cửa

• Rối loạn đông máu: TC < 50G/L hoặc PT < 50%

• Đã điều trị bằng phương pháp can thiệp khác trước đó

• Không đồng ý hoặc không theo dõi được trong quá trình điều trị

2.1.4 Cỡ mẫu

Cỡ mẫu thuận tiện, lấy tất cả BN đủ tiêu chuẩn nghiên cứu nêu trên

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu kết hợp hồi cứu và tiến cứu, can thiệp đối chứng 2 nhóm

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu bệnh-chứng

2.2.1.1 Phương tiện nghiên cứu

• Máy Xquang mạch máu số hóa xóa nền (DSA) Philips Allura của Đức

đặt tại khoa chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Bạch Mai

Hình 2.2 Máy Xquang mạch máu số hóa xóa nền

• Máy bơm thuốc cản quang Mark V Provis, Mỹ

Hình 2.3 Máy bơm dùng trong can thiệp

• Thuốc cản quang iod tan trong nước (OMNIPAQUETM 300 mgI/ml,Xenetic)

• Kim chọc và bộ dụng cụ vào lòng mạch 5Fr, Yashiro 5Fr Catheter, Progreat2.7 đồng trục